EA044002B1 - 1,2,4-оксадиазольные соединения в качестве ингибиторов сигнальных путей cd47 - Google Patents
1,2,4-оксадиазольные соединения в качестве ингибиторов сигнальных путей cd47 Download PDFInfo
- Publication number
- EA044002B1 EA044002B1 EA202091267 EA044002B1 EA 044002 B1 EA044002 B1 EA 044002B1 EA 202091267 EA202091267 EA 202091267 EA 044002 B1 EA044002 B1 EA 044002B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- imidazolyl
- indolyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 title claims description 42
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 title claims description 40
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 title description 4
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 221
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 159
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 159
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 117
- -1 2 -indolyl Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 65
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000235389 Absidia Species 0.000 claims description 2
- 241000224424 Acanthamoeba sp. Species 0.000 claims description 2
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 claims description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 2
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 claims description 2
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 claims description 2
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 claims description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 claims description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 2
- 241000295636 Cryptosporidium sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 2
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 claims description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 2
- 241000224466 Giardia Species 0.000 claims description 2
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 claims description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 2
- 241001245510 Lambia <signal fly> Species 0.000 claims description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 claims description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 claims description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 claims description 2
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 claims description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 2
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 claims description 2
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 claims description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 claims description 2
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 claims description 2
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 claims description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 2
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 2
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 2
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 claims description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 claims description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 2
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 claims description 2
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 claims 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 claims 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 claims 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 24
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Substances FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 3
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical class CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical class CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 101710098610 Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007614 Thrombospondin 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000025194 apoptotic cell clearance Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Chemical class 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 2
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical class [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical class CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- DNIWBFUPFRCSOX-KKUMJFAQSA-N (4S)-4-[3-[(1S)-1-amino-4-(diaminomethylideneamino)butyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-[[(1S)-1-carboxy-2-phenylethyl]carbamoylamino]butanoic acid Chemical compound N[C@@H](CCCNC(=N)N)C1=NOC(=N1)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O DNIWBFUPFRCSOX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXXRQOSDOIGIV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;(2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QSXXRQOSDOIGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000003737 Bright-Glo Luciferase Assay System Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150084532 CD47 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000916628 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940046176 T-cell checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012644 T-cell checkpoint inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036778 atheroma formation Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 229940042125 oral ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000005894 phagocytic removal Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- IUUYANMOEMBTBV-FJXQXJEOSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 IUUYANMOEMBTBV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Родственная заявка
Изобретение испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент Индии №
201841001438, поданной 12 января 2018 года; содержание которой включено в изобретение во всей полноте посредством ссылки.
Область техники
Изобретение относится к терапевтически эффективным 1,2,4-оксадиазольным соединениям формулы (I) в качестве ингибиторов сигнального пути CD47. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли или амиды или сложные эфиры или стереоизомеры.
Уровень техники
Для антагонистических антител, направленных на CTLA-4, PD-1 и PD-L1, которые воздействуют на адаптивную иммунную систему, преимущественно на Т-клетки, была показана впечатляющая клиническая эффективность в отношении широкого спектра раковых заболеваний. Несмотря на эффективность этих ингибиторов контрольных точек Т-клеток для подгруппы пациентов, у большинства пациентов попрежнему не наблюдается приемлемый клинический ответ. Также известно, что белки контрольных точек на поверхности клеток врожденной иммунной системы регулируют иммунный ответ. Повышающая регуляция CD47, который входит в число белков контрольной точки врожденной иммунной системы, наблюдается при широком спектре злокачественных образований, при которых происходит отрицательная регуляция фагоцитоза, опосредованного макрофагами. Опосредованный CD47 фагоцитоз происходит, главным образом, через взаимодействия с SIRP1a, экспрессируемым на поверхности макрофагов. Было показано, что блокирование SIRP1a/CD47 значительно усиливает фагоцитоз опухолевых клеток и созревание дендритных клеток для улучшенного представления антигена, что приводит к существенному усилению противоопухолевого ответа в доклинических моделях рака (М.Р. Chao et al., Curr Opin Immunol. 2012 (2): 225-232).
CD47 в качестве мишени для уничтожения опухолевых клеток.
CD47, также называемый интегрин-ассоциированным белком (IAP), антигеном рака яичника ОА3, Rh-связанным антигеном и MER6, представляет собой трансмембранный белок, который у человека кодируется геном CD47. CD47 принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов и взаимодействует с мембранными интегринами, а также связывает лиганды тромбоспондин-1 (TSP-1) и сигнальнорегуляторный белок альфа (SIRPa). Больше всего известна ключевая роль CD47 для предотвращения фагоцитарного удаления здоровых клеток за счет связывания с экспрессируемым фагоцитами сигнальнорегуляторным белком альфа (SIRPa). SIRPa, ингибиторный белок, экспрессируемый на поверхности макрофагов, после активации подавляет фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47. Указанная ось CD47/SIRPa является важным гомеостатическим механизмом, который предупреждает удаление здоровых нормальных клеток, экспрессирующих CD47. И наоборот, понижающая регуляция CD47 в поврежденных, старых и находящихся в избытке клетках обеспечивает их своевременное удаление.
CD47 экспрессируется практически во всех незлокачественных клетках, и блокирование CD47, или снижение экспрессии CD47, или изменения в распределении в мембране могут выступать маркерами старых или поврежденных клеток, в частности, красных кровяных телец (RBC). В качестве альтернативы, блокирование SIRPa также позволяет поглощать мишени, фагоцитоз которых обычно не происходит, в случае клеток, в которых также присутствуют префагоцитарные сигналы. CD47 представляет собой экспрессируемый в больших количествах трансмембранный гликопротеин, содержащий один Igподобный домен и пять трансмембранных областей, который действует в качестве клеточного лиганда SIRPa, связывание с которым опосредовано через NH2-концевой V-подобный домен в SIRPa. SIRPa экспрессируется, главным образом, на поверхности миелоидных клеток, включая макрофаги, гранулоциты, миелоидные дендритные клетки (DC), тучные клетки и их предшественники, включая гемопоэтические стволовые клетки.
Конститутивная повышающая регуляция CD47 также наблюдается при ряде раковых заболеваний, таких как неходжкинская лимфома (НХЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), рак молочной железы, толстой кишки, глиобластома, глиома, рак яичника, мочевого пузыря и предстательной железы. Повышенная экспрессия CD47 опухолевыми клетками эффективно помогает им избежать иммунологического надзора и уничтожения клетками врожденной иммунной системы.
Было показано, что CD47 можно рассматривать в качестве потенциальной мишени для лечения атеросклероза. Причина этого заключается в том, что процесс атерогенеза, т.е. образования атером на стенках артерий, связан с повышающей регуляцией CD47, которая придает злокачественным клеткам устойчивость к запрограммированному удалению клеток, или эффероцитозу. Указанный эффект эффероцитоза обращается вспять при введении антител, блокирующих CD47, которые нормализуют клиренс болезненной сосудистой ткани и ослабляют атеросклероз в нескольких мышиных моделях (Kojima Y., et al., Nature. 2016 Aug 4; 536 (7614): 86-90). Кроме того, сообщалось, что блокирование CD47 химерным белком CD47-Fc обеспечивает эффективную регуляцию при патологическом экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ), животной модели рассеянного склероза (PC), и предоставляет потен- 1 044002 циальную терапевтическую мишень для предотвращения и лечения PC (Gao Q et al., J Autoimmun. 2016
May; 69: 74-85).
Было опубликовано несколько публикаций, таких как US 20160304609, WO 2016188449, US
20170081407, WO 2017194627 и WO 2017194634, в которых описаны соединения (т.е. антитела и пептиды), модулирующие CD47.
Несмотря на некоторые последние достижения, по-прежнему сохраняется неудовлетворенная потребность в эффективных ингибиторах CD47, которые блокируют сигнальный путь SIRP1a-CD47, для лечения раковых заболеваний, опосредованных повышенным уровнем экспрессии CD47.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения могут подавлять и/или ингибировать сигнальный путь CD47.
Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I):
или их фармацевтически приемлемые соли или амиды или сложные эфиры или стереоизомеры; где
Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;
R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2СООН, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или амид или сложный эфир или стереоизомер, и к способам получения указанных композиций.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или нарушений, опосредованных CD47, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или амида или сложного эфира или стереоизомера.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены 1,2,4-оксадиазольные соединения и их производные в качестве терапевтических агентов, подходящих для лечения нарушений, опосредованных CD47.
Каждый вариант реализации предложен для объяснения изобретения, но не ограничения изобретения. Действительно, специалистам в данной области техники будет понятно, что можно проводить разнообразные модификации и изменения соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе, не выходя за рамки объема и сущности изобретения. Например, отличительные признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного варианта реализации, могут быть применены в другом варианте реализации с образованием еще одного дополнительного варианта реализации. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает указанные модификации и изменения и их эквиваленты. Другие задачи, отличительные признаки и аспекты настоящего изобретения описаны в последующем подробном описании или станут очевидными после его изучения. Специалисту в данной области техники следует понимать, что настоящее обсуждение приведено для описания исключительно примерных вариантов реализации, и его не следует рассматривать как ограничивающее более широкие аспекты настоящего изобретения.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где
Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(С^СООН, -СН2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Ra и R1
- 2 044002 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;
R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, СН2СООН, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2 или -СН2гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):
где
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где:
Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой водород, -СН2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2CONH2, -СН(СН3)-СН2-СН3 или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;
R2 представляет собой водород, -СН2-ОН или -СН2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой -СН2-арил, -СН(СН3)2, - СН2СООН, -СН(СН3)-СН2CH3, -СН2-СН(СН3)2, -(СН2)2СООН или -(CH2)4NH2; причем указанный арил является незамещенным.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I): где
Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -CH2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным;
R2 представляет собой; -(CH2)3NhC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН или -СН2-арил; причем указанный арил является незамещенным;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2 или -СН2гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2-арил или -СН2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2имидазолил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2 или -СН2-фенил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(СН2)2СООН, -СН2СООН, -CH2CONH2, -СН(СН3)-СН2-СН3 или -СН2-арил; причем указанный арил является незамещенным.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации Ra представляет собой водород. В определенных вариантах реализации Ra представляет собой ацил. В определенных вариантах реализации Ra представляет собой ацетил.
- 3 044002
В других вариантах реализации в формуле (I) Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -СН2-ОН,
-(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -СН2-фенил.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(СН2)2СООН или -СН2-фенил.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2,
-(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -СН2-фенил.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород или -(CH2)3NHC(=NH)NH2.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2СООН, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, СН2-индолил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-СН(СНз)2, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, СН3СООН или -СН2-гетероарил; причем указанный гетероарил является незамещенным.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(СН2)2СООН или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I): где
Ra представляет собой водород или ацил; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные фенил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;
R2 представляет собой водород, СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; причем указанный имидазолил является незамещенным;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -CH2COOH, -CH2-CH(CH3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные фенил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где:
Ra представляет собой водород; R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, (CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;
Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
- 4 044002
В определенных вариантах реализации соединение не является одним из но
н
и
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA):
(IA) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra и R2 такие, как определено для соединения формулы (I).
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -СН2-СООН, -CH2-CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -СН2-ОН -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH или -СН2-фенил.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -СН2-СООН, -CH2-CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные фенил, индолил и имидазолил являются незамещенными;
R2 представляет собой водород, -СН2-ОН -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH или -СН2фенил; причем указанный фенил является незамещенным.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2COOH, -CH2CONH2, -(CH2)4NH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -CH2-фенил, -СН2индолил или -СН2-имидазолил;
R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2имидазолил.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;
R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -СН2имидазолил.
- 5 044002
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA):
где Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН,
-(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2имидазолил.
В определенных вариантах реализации соединения формулы (IA) выбраны из
- 6 044002
или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров. В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны из
или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.
В определенных вариантах реализации настоящего изобретения соединение формулы (IA) также может быть изображено с указанием абсолютной стереохимии как
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (III):
- 7 044002
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, Rb и R3 такие, как определено для соединения формулы (I).
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA): где R1 представляет собой водород, -СН2-СООН, -CH2-CONH2, -СН(СН3)-СН2-СН3, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил, -СН2-имидазолил или -СН2-фенил;
Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -СН2-СООН, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2СН(СН3)2, -(CH2)4NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил, СН2-имидазолил или СН2-имидазолил; или Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -СН2-СООН, -CH2-CONH2, СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил, -СН2имидазолил или -СН2-фенил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -СН2-фенил.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В определенных вариантах реализации Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -СН2-СООН, -СН2-СН(СН3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)4NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2фенил, СН2-имидазолил или СН2-имидазолил; или Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород или -СН2-фенил.
В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IB) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (III), где:
R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород или -СН2-фенил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны из
или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IC):
- 8 044002 или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1,
Ra, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(СН2)2СООН, -(CH2)2CONH2,
-(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(CH2)3NH(C=NH)NH2.
В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Ra представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -СН2-имидазолил.
В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IC) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IC): где R1 представляет собой -(СН^СООН, -(C^^CON^, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(C^^N^; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IC): где
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо; и
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IC): где
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2 или -(CH2)3NH(C=NH)NH2; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены образуют пирролидиновое кольцо; и
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны из
или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.
- 9 044002
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID):
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).
В определенных вариантах реализации R1 представляет собой -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации в формуле (ID) Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (ID) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации, где Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID): где R1 представляет собой -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH^NH или -CH2CONH2;
Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID): где R1 представляет собой -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны из
или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IE):
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер, где R2, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-фенил или -СН2-индолил.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород или -(CH2)3NHC(=NH)NH2. В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID):
где R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-фенил или -СН2- 10 044002 индол;
R3 представляет собой водород, -СН2-СООН, -(СИЬСООИ, -СН2-СН(СНз)2, -СН(СНз)-СН2—СНз, -(CH2)4NH2, -СИ2-фенил, -СИ2-индолил или -СИ2-имидазолил, или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации в формуле (IE) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -(CИ2)3NHC(=NH)NH2, -CH2ОИ-(СИ2)2СООИ, -СИ2-фенил или -СИ2-индолил.
В других вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IE): где R2 представляет собой водород или -(CH2)3NHC(=NH)NH2; Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой водород, -СИ2-СООИ, -(СИ2)2СООИ, -СИ2-СИ(СИз)2, -СИ(СИз)-СИ2-СИз, -(C^dNHz, -СИ2-фенил, -СИ2-индолил или -СИ2-имидазолил, или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IF):
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R2, R3 и Rb такие, как определено для соединения формулы (I).
В определенных вариантах реализации R2 представляет собой водород, -СИ2-фенил, -(CИ2)3NHC(=NH)NH2 или -(СИ2)2СООИ.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой -СИ2-фенил, -(CИ2)2CONH2, -(СИ2)2СООИ или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации R3 представляет собой -СИ2-фенил, -(CИ2)2CONH2 или -(СИ2)2СООИ.
В определенных вариантах реализации в формуле (IF) Rb представляет собой водород. В определенных вариантах реализации в формуле (IF) Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IF): где
R2 представляет собой водород, -СИ2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СИ2)2СООИ; R3 представляет собой -СИ2-фенил, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -(CH2)4NH2.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IF): где
R2 представляет собой водород, -СИ2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СИ2)2СООИ;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой -СИ2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СИ2)2СООИ; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации соединения формулы (I) выбраны из
- 11 044002
или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.
В определенных вариантах реализации Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-арилили -СН2гетероарил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-арил или -СН2-гетероарил;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-гетероарил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил или -СН2-имидазолил;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из:
| Соединение | Структура |
| 1 | nh2 L o^nh2 Ч Ч О °γΌΗ |
- 12 044002
| 2 | HN^NH2 HN О^ОН Ч Ч о °%он |
| 3 | т о <40 °ч ZI СМ /И< γ А % Л % * § % λ--' Ζ // см О I |
| 4 | ΗΝγΝΗ2 HN CK/NH2 Ч Ч о °уон h2n%n% А 4 ν—о м А/ . |
| 5 | ι Р № ___// ц2 °Ч z >П' ю IZ >° о |
| 6 | ΟγΝΗ2 Ч о °уон η2ν%νΥ%ΛνΑ Ν—О 1—/ ; |
| 7 | X № / \ ζ \__/ I у < ю ζ% 1 ζ О лл Ί.-Ζ. >° ΙΖ °Чи> 1 \_/ |
| 8 | НМ^МНг О^^ОН Ο^Ν^ΑνΑν^40Η 7 ΰ н Π Η Ν-Ο Η Η Ο ; |
- 13 044002
| 9 | ΗΝγΝΗ2 νη2 ΟγΝΗζΗΝ % 0 J W Η Η 0 ; |
| 10 | ην^νη2 Ο^ΝΗζΗΝ. \ \ . <0 'ν-o' η η J ; |
| 11 | HN^Nhb О^Н2 й-о' Η Η ο ; |
| 12 | X ο χ Ζ >—ξ \—' ζχ Ο Op ζχ X /' ( ζ\ / ^9 ϊ ϊ J' ' ζ // tM ο χ |
| 13 | νη2 < ΟγΟΗ Ν HaN^^N^NV» Ν—0 И Μ 0 ; |
| 14 | 'λ X) Η = ο h^Y^nV” Ν—0 Μ Μ Ο ; |
| 15 | νη2 L Ο^ΟΗ I - 0 Ν—Ο Η Η Ο ; |
- 14 044002
| 16 | X ю Z IZ >° о X |
| 17 | О^ОН Ч О °у-он нЛхЛЗ .. |
| 18 | nh2 Ч о °у-он η2ν%·ν^νΛνΑ Ν—О И ; |
| 19 | N~T УС <'l L1 о N^> 0 V°H N—0 Н У/ ; |
| 20 | X О Έ~0ι °ц X / z /—ς \— Ζ. // <м О X |
| 21 | Ο^ΝΗ2 о^он Ч Ч о °у-он ΎήΛ·ο |
| 22 | °Y°H ΗΝ^ к о ΛΝ h2n\N^AVH Ν—0 И 0 ; |
| 23 | 1 9ч Ζ А° \ у X л /А °Ч Ζ XZ СЧа° о X |
- 15 044002
| 24 | X О + 0 ZI СЧ /ΙΙ< +° т X / X Z^< Z \л CXI о X |
| 25 | νη2 ΗΝγΝΗ2 C HN Ч Ч о °V0H wNVSl'S ? N-0 М <У ; |
| 26 | X О ο^Ό °ч ΖΙ £ // X Г г=( Z. / \ см 1 |
| 27 | ΗΝγΝΗ2ΗΝγΝΗ2 HN HN Ч \ о °уон A-xVc ., |
| 28 | ΐ ρ Ч 41 IZ >° о |
| 29 | X О О^~0 ZX X /Ч. \ Г-' Уо X . Vi X \ Г -----' -Z. см X |
- 16044002
| 30 | Л / Ν) \ ____/ ζ у» M'H' м ΙΖ >° ο X |
| 31 | X Μ Ζ ζ7 Τ - Πζ °Α г-' A ΙΖ >° ο X |
| 32 | Ο^ΟΗ Ο^ΟΗ 4 4 ο °γ0Η Ν—0 Μ 77 . |
| 33 | X ο °ΛΌ 0х >=2 X / \— 'Ζ- // CJ О I |
| 34 | χ Ο Μ // Ζ ,--Υ 7-7 ο :ί r>°to \>χ^0 1 Ο X |
| 35 | Ο^ΟΗ I Η0\ X Ν ? Ο θχ Η2Ν γΙΝ^^ л Voh Ν-0 Η Ν-4 |
- 17 044002
- 18 044002
| 42 | σι X X ζ Ο \ )=ο Ο ζχ °4 ζχ ζΧ σι X / Ζ у—< \—' ζ // σι Ο X |
| 43 | νη2 νη2 °γΝΗ2 X οΑ % о A Ν-0 Η Η 0 ; |
| 44 | ΗΝ^ΝΗ2 Ο^^ΗΗΝ^ ηΥυΥΥνΥΥ Ν—0 Η Η ο |
| 45 | ην^νη2 νη2 Ο^ΗΗΝ^ h2nVAA|X0H Ν—0 Η Η ο |
| 46 | ΗΝγΝΗ2 Ο^ΟΗ ΗΝ Τ 1 >C/NH η7υΥ'νΑ/ύ οη Μ Η Η 0 ; |
| 47 | ΗΝγΝΗ2 O^OHHN 0Η XyvX Ν---0 И И 0 ; |
| 48 | X о г ζχ °ч ζχ х~ /Ύ γΑ У? Α γ 1 1 ° /Λζ ' ζ // σι Ο χ |
- 19 044002
| 49 | т Р Z у--у z / ZE zA м ZEZ IZ ze \__/ |
| 50 | ο^νη2 о^он W н н s : |
| 51 | т т о о —у )=О О ( ZI О=( ZI т / \ Z /— λ-ο kz Ζϋ ζ ϊ >ζ ° Γ~\ \— 4 οι Ο Τ |
| 52 | I ο ΙΌ Д ζ ,—у О I ζ=< ϊ ζ Cz /ζ^ ул ΙΖ >° ΙΖ °ib |
| 53 | Ο °y-OH η2ν^·ν^νΛνΑ Ν—Ο Η Uy ;и |
| 54 | ΗΝ у- νη2 ΗΝ -Μ ο N^[fNy_y /Ν уОН nV νη4ο ζ |
или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из:
- 20 044002
- 21 044002
| 12 | т о £ >° z у—ς \ О О=( ZI см /И( 1 / \ %| У \ // см о I |
| 14 | °azi ZI А........А ^z z CM T |
| 16 | I ю z °V IZ о I |
| 17 | ΟγΟΗ k о °уон N—0 ” W ; |
| 18 | nh2 4 0 %-OH ηΖΥυΑ'·Λ N-0 H ^У . |
| 21 | o^nh2 o^oh Ч Ч о °y0H A A N-O M W ; |
| 41 | nh2 nh2 J U N N^.. .OH H2N X T Й Η Π N-0 M M 0 ; |
| 42 | o-_nh2 0^nh2 н2Л^ЛЛон N-0 0 ; |
| 43 | nh2 nh2 °γΝΗ2 А О У N-0 H H О ; |
| 49 | °γΝΗ2 Ν—О Н Н S :и |
| 50 | ο^νη2 О^он нХ^Лу°н Ν-0 Н Н О ; |
или их фармацевтически приемлемых солей или амидов или сложных эфиров или стереоизомеров.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединения, такие как описано в настоящем документе, необязательно в смеси
- 22 044002 с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В настоящем изобретении также предложены способы получения составов описанных соединений для фармацевтического введения.
Композиции и способы согласно настоящему изобретению можно применять для лечения индивидуума, нуждающегося в этом. В определенных вариантах реализации индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек, или млекопитающее, не являющееся человеком. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте реализации, если указанные фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, в частности, для инвазивных способов введения (т.е. способов, таких как инъекция или имплантация, при которых требуется преодоление эпителиального барьера для транспорта или диффузии), водный раствор является апирогенным или по существу апирогенным. Вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, для задержки высвобождения агента или селективного направленного действия на одну или более клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может присутствовать в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула (включая вскрываемую капсулу и желатиновую капсулу), гранула, лиофил для перерастворения, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекция и т.д. Композиция может также присутствовать в системе чрескожной доставки, например, в кожном пластыре. Композиция также может присутствовать в растворе, подходящем для местного применения, таком как глазные капли.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, действие которых, например, заключается в стабилизации, повышении растворимости или повышении всасывания соединения согласно настоящему изобретению. Указанные физиологически приемлемые агенты включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатообразующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или вспомогательные вещества. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Препарат фармацевтической композиции может представлять собой самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства или самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, в которую включено, например, соединение согласно изобретению. Липосомы, которые, например, содержат фосфолипиды или другие липиды, представляют собой нетоксичные физиологически приемлемые и метаболизирующиеся носители, которые относительно просто получать и вводить.
Фразу фармацевтически приемлемый используют в настоящем документе для описания соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных, не вызывая чрезмерную токсичность, раздражение, аллергический ответ или другую проблему или осложнение, и имеют приемлемое отношение польза/риск.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель в настоящем документе обозначает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующее вещество. Каждый носитель должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности для пациента. Некоторые примеры веществ, которые можно применять в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.
Фармацевтическую композицию (препарат) можно вводить субъекту любым из ряда способов введения, включая, например, пероральный (например, в жидких лекарственных формах, таких как водные или неводные растворы или суспензии, таблетках, капсулах (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), болюсах, порошках, гранулах, пастах для нанесения на язык); всасывание через слизистую оболочку полости рта (например, подъязычно); анальный, ректальный или вагинальный (например, в виде пессария, крем или пенки); парентеральный (включая внутримышечный, внутривенный, подкожный или интратекальный, например, в виде стерильного раствора или суспензии); интраназальный; интраперитонеальный; подкожный; чрескожный (например, в виде пластыря, нанесенного на кожу); и местный
- 23 044002 (например, в виде крема, мази или распыляемого состава, нанесенного на кожу, или в виде глазных капель). Соединение также может быть включено в состав, подходящий для ингаляции. В определенных вариантах реализации соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде.
Композиции для удобства могут присутствовать в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, который можно объединять с веществом-носителем для получения стандартной лекарственной формы для однократного введения, может быть разным в зависимости от пациента, которого лечат, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, который можно объединять с веществом-носителем для получения стандартной лекарственной формы для однократного введения, в целом, представляет собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. В общем случае, указанное количество находится в диапазоне от примерно 1 до примерно девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 процентов из ста процентов.
Способы получения указанных составов или композиций включают стадию объединения активного соединения, такого как соединение согласно настоящему изобретению, с носителем и необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного объединения соединения согласно настоящему изобретению с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями или с обоими указанными видами носителей и, при необходимости, последующего придания формы продукту.
Составы согласно изобретению, подходящие для перорального введения, могут иметь форму капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), крахмальных капсул, таблеток, леденцов (включающих ароматизированную основу, как правило, сахарозу или трагакант), лиофилов, порошков, гранул или раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа маслов-воде или вода-в-масле или эликсира или сиропа или пастилок (включающих инертную основу, такую как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь) и/или растворов для полоскания рта и т.д., каждый из которых содержит предварительно определенное количество соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения также можно вводить в виде болюса, кашки или пасты.
Для получения твердых лекарственных форм для перорального введения (капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток, пилюль, драже, порошков, гранул и т.д.) активный ингредиент смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или с любым из следующего: (1) наполнителями или объемообразующими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) смачивающими веществами, такими как глицерин; (4) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) агентами, препятствующими растворению, такими как парафин; (6) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммонийные соединения; (7) увлажнителями, такими как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразующими агентами, такими как, например, модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красителями. В случае капсул (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции схожего типа также можно применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением вспомогательных веществ, таких как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.д.
Таблетка может быть получена путем прессования или формования необязательно совместно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связывающего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмала гликолята или поперечно сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем аппарате смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая вскрываемые капсулы и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, необязательно могут содержать насечки или могут быть получены с использованием покрытий и оболочек, таких как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они также могут быть получены с возможностью медленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в разных отношениях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через фильтр,
- 24 044002 удерживающий бактерии, или включения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Указанные композиции также могут необязательно содержат замутнители и могут представлять собой композиции, которые высвобождают активный(-ые) ингредиенты(-ы) только или предпочтительно в определенном участке желудочно-кишечного тракта необязательно с задержкой. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может присутствовать в микроинкапсулированной форме при необходимости совместно с одним или более описанными выше вспомогательными веществами.
Жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофилы для перерастворения, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, агенты, повышающие растворимость, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.
Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические добавки, красители, ароматизаторы и консерванты.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Составы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть получен смешением одного или более активных соединений с одним или более подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, содержащими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
Составы фармацевтических композиций для введения в полость рта могут быть представлены в виде жидкости для полоскания полости рта, или перорального распыляемого состава или пероральной мази.
В качестве альтернативы или в дополнение, композиции могут быть получены с возможностью доставки через катетер, стент, проволочный интродьюсер или другое внутрипросветное устройство. Использование указанных устройств может быть особенно эффективным для доставки в мочевой пузырь, мочеиспускательный канал, мочеточник, прямую кишку или кишечник.
Составы, подходящие для внутривагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или распыляемые составы, содержащие известные носители, считающиеся пригодными в данной области техники.
Лекарственные формы для местного или чрескожного введения включают порошки, распыляемые составы, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные препараты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или вытеснителями, если это требуется.
Мази, пасты, кремы и гели помимо активного соединения могут содержать вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и распыляемые составы могут содержать помимо активного соединения вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Распыляемые составы могут дополнительно содержать стандартные вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Чрескожные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения согласно настоящему изобретению в организм. Указанные лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения в подходящей среде. Также можно применять усилители всасывания для повышения прохождения соединения через кожу. Скорость этого прохождения можно контролировать, либо обеспечивая контролирующую скорость мембрану, либо диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.
Фразы парентеральное введение и вводимый парентерально в настоящем документе обозначают
- 25 044002 способы введения, отличные от кишечного и местного введения, которые проводят, как правило, путем инъекции, и включают без ограничений внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более активных соединений в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые непосредственно перед применением можно перерастворять с получением стерильных инъекционных растворов или дисперсий, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого потребителя, или суспендирующие агенты или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно применять в фармацевтических композициях согласно изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и подходящие для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, с использованием материалов покрытий, таких как лецитин, сохраняя требуемый размер частиц в случае дисперсий, а также с использованием поверхностноактивных веществ.
Указанные композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения разных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.д. Также было бы желательным включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.д. Кроме того, пролонгирование всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть обеспечено путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства желательно следует замедлить всасывание лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего низкую растворимость в воде. Скорость всасывания лекарственного средства в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы, всасывание вводимой парентерально лекарственной формы задерживают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном наполнителе.
Инъекционные формы депо получают путем образования матриц биоразлагамых полимеров, таких как полилактид-полигликолид, микроинкапсулированных предложенными соединениями. В зависимости отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать высвобождение лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные составы депо также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
Для применения в способах согласно настоящему изобретению активные соединения можно вводить как таковые или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Способы введения также могут быть обеспечены с использованием перезаряжаемых или биоразлагаемых устройств. В последние годы были разработаны и испытаны in vivo разнообразные полимерные устройства с замедленным высвобождением для контролируемой доставки лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические препараты. Для получения имплантата для длительного высвобождения соединения в конкретном целевом участке можно применять разнообразные биосовместимые полимеры (включая гидрогели), включая как биоразлагаемые, так и небиоразлагаемые полимеры.
Фактическую дозировку активных ингредиентов в фармацевтических композициях можно изменять таким образом, чтобы получать количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения в отсутствие токсичности для пациента.
Выбранная дозировка зависит от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения или комбинации соединений или их сложных эфиров, солей или амидов, способ введения, время введения, скорость выведения конкретного(-ых) применяемого(-ых) соединения(-ий), продолжительность лечения, применение других лекарственных средств, возраст, пол, массу тела, состояние, общее состояние здоровья и анамнез пациента, которого лечат, и схожие факторы, хорошо известные в области медицины.
В целом, подходящая дневная доза активного соединения, применяемого в композициях и способах
- 26 044002 согласно изобретению, представляет собой такое количество соединения, которое соответствует наименьшей дозе, эффективно обеспечивающей терапевтический эффект. Указанная эффективная доза, в общем случае, зависит от факторов, описанных выше.
При желании, эффективную дневную дозу активного соединения можно вводить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз по отдельности с соответствующими интервалами в течение дня необязательно в стандартных лекарственных формах. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения активное соединение можно вводить два или три раза в день. В предпочтительных вариантах реализации активное соединение вводят один раз в день.
Пациентом, получающим указанное лечение, является любое животное, нуждающееся в этом, включая приматов, в частности человека, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; и домашняя птица, а также домашние животные, в целом.
В композициях также могут присутствовать увлажнители, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезионные агенты, агенты покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.д.; (2) растворимые в маслах антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.д.; и (3) агенты, образующие хелаты с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.д.
В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, усиливают фагоцитарную активность макрофагов в отношении раковой клетки, например, клетки ОМЛ. В других вариантах реализации фагоцитарная активность усиливается, например, на 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%, по сравнению с макрофагами в отсутствие соединений, описанных в настоящем документе.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, например, для лечения рака.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения рака, где способ включает введение соединений согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, субъекту, нуждающемуся в этом.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы подавления роста опухолевых клеток и/или метастазов путем введения соединения согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, субъекту, нуждающемуся в этом.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер для лечения рака, где
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2СООН, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -СН2-арил или -СН2гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;
R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2арил или -СН2-гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2СООН, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-СН(СНз)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2 или -СН2гетероарил; причем указанные арил и гетероарил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
Типовые опухолевые клетки включают клетки рака, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, рак почки, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак области анального отверстия, рак желудка, рак яичек, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, хронические или острые лейкозы, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детские солидные опухоли, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), первичную лимфому ЦНС, опухолевый ангиогенез, опухоль позвоночника, глиому ствола головного мозга, аденому
- 27 044002 гипофиза, саркому Калоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточную лимфому, Вклеточные лимфомы, раковые заболевания, вызванные факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому) и комбинации указанных раковых заболеваний.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, а также способы введения соединений согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, для лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции.
В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения инфекции путем блокирования пути CD-47, включающие введение соединения согласно настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, например, в терапевтически эффективном количестве.
В определенных вариантах реализации в изобретении предложены применения соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования пути CD-47.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения инфекционного заболевания у субъекта, включающие введение соединения согласно настоящему изобретению, например, в терапевтически эффективном количестве, для лечения инфекционного заболевания.
Типовые инфекционные заболевания включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ, грипп, герпес, жиардиаз, малярию, лейшманиоз, патогенную инфекцию, вызванную вирусом гепатита (A, B и C), вирусом герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II и CMV), вирусом Эпштейна-Барра, аденовирусом, вирусом гриппа, флавивирусами, эховирусом, риновирусом, коксакивирусом, респираторносинцитиальным вирусом, вирусом свинки, ротавирусом, вирусом кори, вирусом краснухи, парвовирусом, вирусом осповакцины, вирусом HTLV, вирусом денге, папилломавирусом, вирусом моллюска, полиовирусом, вирусом бешенства, вирусом JC и вирусом арбовирусного энцефалита, патогенную инфекцию, вызванную бактерией хламидией, бактерией рикеттсией, микобактерией, стафилококками, стрептококками, пневмококками, менингококками и конококками, клебсиеллой, протеусом, серратией, псевдомонадами, Е. coli, легионеллой, дифтерией, сальмонеллой, бациллами, бактериями холеры, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, чумы, лептоспироза и болезни Лайма, патогенную инфекцию, вызванную грибками Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum, и патогенную инфекцию, вызванную паразитами Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma bracei, Trypanosoma crazi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения или задержки прогрессирования атеросклероза или рассеянного склероза, опосредованного CD47, у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы (I).
В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения атеросклероза и рассеянного склероза у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Соединения можно применять как таковые или, предпочтительно, в составе фармацевтической композиции, в которой соединение смешано с одним или более фармацевтически приемлемыми веществами.
Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение общепризнан в данной области техники и включает введение хозяину одной или более предложенных композиций. Лечение, если его проводят до клинических проявлений нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), при этом, если его проводят после проявления нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).
В настоящем документе термин соединение(-я) включает соединения формулы (I), (IA), (III), (IC), (ID), (IE), (IF) и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.
Термин арил в настоящем документе включает, если конкретно не указано иное, замещенные или незамещенные состоящие из одного кольца ароматические группы, в которых каждый атом в кольце представляет собой углерод. Предпочтительно кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо. Термин арил также включает полициклические системы колец, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, а, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен и т.д. Предпочтительно термин арил включает фенил.
- 28 044002
Термин гетероарил включает, если конкретно не указано иное, замещенные или незамещенные ароматические структуры, содержащие одно кольцо, предпочтительно 5-7-членные кольца, более предпочтительно 5-6-членные кольца, в структуры которых включен по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома. Термины гетероарил и гетарил также включают полициклические системы колец, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, причем по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, а, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, индол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, бензимидазол, пиримидин и т.д. Гетероарильная группа может быть замещена по одному или более положениям, если это допускается валентностью, любыми необязательными заместителями, описанными в настоящем документе. Предпочтительно термин гетероарил включает имидазолил и индолил.
Термин ацил известен в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой алкил-С(О)-. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил и бутирил.
В настоящем документе терапевтическое средство, которое предупреждает нарушение или состояние, относится к соединению, которое в статистической выборке снижает число случаев нарушения или состояния в выборке после лечения по сравнению с контрольной выборкой без лечения или задерживает проявление или снижает тяжесть одного или более симптомов нарушения или состояния по сравнению с контрольной выборкой без лечения.
Термин лечение включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин профилактическое или терапевтическое лечение общепризнан в данной области техники и включает введение хозяину одной или более предложенных композиций. Лечение, если его проводят до клинических проявлений нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), при этом, если его проводят после проявления нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).
В настоящем документе фраза задержка прогрессирования относится к процедурами или применениям, которые предназначены для временной задержки развития заболевания или симптомов заболевания (включая временную задержку появления или возникновения по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания).
Предполагается, что термин пролекарство включает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты согласно настоящему изобретению (например, в соединение формулы (I)). Общим способом получения пролекарства является включение одного или более выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях и высвобождают целевую молекулу. В других вариантах реализации пролекарство превращается в результате ферментной активности животного-хозяина. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, сложные эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) являются предпочтительными пролекарствами согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации некоторые или все соединения формулы (I) в составе, представленном выше, могут быть заменены на соответствующее подходящее пролекарство, например, где гидроксил в исходном соединении присутствует в виде сложного эфира или карбоната, или группа карбоновой кислоты в исходном соединении присутствует в виде сложного эфира.
В настоящем документе термин содержать или содержащий, в общем случае, используются во включительном значении, то есть, допускают наличие одного или более дополнительных (неуказанных) отличительных признаков или компонентов.
В настоящем документе термин включающий, а также другие формы, такие как включать, включает и включая, являются неограничивающими.
В настоящем документе термин заболевание или нарушение относится к патологическому состоянию в организме, вызванному причинами или в условиях, включая, но не ограничиваясь ими, инфекции, приобретенные состояния, генетические состояния, и характеризующемуся симптомами, позволяющими идентифицировать его. Заболевания и нарушения также включают те, что вызваны в отсутствие соединений, таких как модуляторы TIGIT.
В настоящем документе пациент или субъект или индивидуум, которого лечат, включает человека и животных, не являющихся человеком, включая млекопитающих. Млекопитающие включают приматов, таких как человек, шимпанзе, гориллы и обезьяны; домашних животных, таких как собаки, лошади, кошки, свиньи, козы, коровы; и грызунов, таких как мыши, крысы, хомяки и песчанки.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению и их применение в композициях и способах согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются
- 29 044002 ими, соли алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмония. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли L-аргинина, бенэнтамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лития, L-лизина, магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1-(2гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты также могут существовать в виде разных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.д. Также можно получать смеси указанных сольватов. Источником образования указанного сольвата может являться использование кристаллизационного растворителя, использование для получения или кристаллизации растворителя, имеющего характерные свойства, или внесение затравки в указанный растворитель.
Предполагается, что в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль включает все соли, известные и применяемые в области фармацевтических препаратов. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли аминов, включая, но не ограничиваясь ими, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, аммоний, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1-пара-хлорбензил-2пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, включая, но не ограничиваясь ими, литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, включая, но не ограничиваясь ими, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, включая, но не ограничиваясь им, цинк; и соли других металлов, включая, но не ограничиваясь ими, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; а также включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных кислот, включая, но не ограничиваясь ими, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, включая, но не ограничиваясь ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камзилат, мукат, карбонат, нафзилат, бромид, хлорид, нитрат, клавуланат, соль Nметилглюкамина, цитрат, аммонийную соль, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдизилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликоллиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, соль гидрабамина, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, триэтиодид, лактат, паноат и валерат, которые можно применять в лекарственной форме для модификации растворимости или характеристик гидролиза или можно применять в составах с замедленным высвобождением или составах пролекарств. Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей более полно описано в Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977).
В определенных предпочтительных вариантах реализации настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению и их применение в композициях и способах согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли алкил-, диалкил-, триалкил- или тетраалкиламмония. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли L-аргинина, бенэнтамина, бензатина, бетаина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламина, диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лития, L-лизина, магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В определенных вариантах реализации предполагаемые соли согласно изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты также могут существовать в виде разных сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.д. Также можно получать смеси указанных сольватов. Источником образования указанного сольвата может являться использование кристаллизационного растворителя, использование для получения или кристаллизации растворителя, имеющего характерные свойства, или внесение затравки в указанный растворитель.
Термин стереоизомеры относится к любым энантиомерам, диастереоизомерам или геометрическим изомерам, например, соединений согласно изобретению. Если соединения согласно изобретению являются хиральными, то они могут существовать в рацемической или оптически активной форме. Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно изобретению может быть разной, то применение соединений, обогащенных одним из энантиомеров, могло бы быть желательным. В этих случаях конечных продукт или даже промежуточные вещества могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими средствами, известными специалистам в данной области техники, или же могут применяться как таковые в синтезе. В случае рацемических ами
- 30 044002 нов диастереомеры получают из смеси путем приведения во взаимодействие с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R- и S-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина) или разных оптически активных камфорсульфокислот. Кроме того, предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с использованием оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводов или превращенных в хиральные вещества метакрилатных полимеров, иммобилизованных на силикагеле).
Термин сложный эфир в настоящем документе относится к группе -C(O)OR11, где R11 представляет собой гидрокарбильную группу.
Термин амид в настоящем документе относится к группе -C(O)NH2.
В определенных вариантах реализации соединения согласно изобретению могут представлять собой рацематы. В определенных вариантах реализации соединения согласно изобретению могут быть обогащены одним из энантиомеров. Например, соединение согласно изобретению может иметь э.и. более 30, э.и. 40, э.и. 50, э.и. 60, э.и. 70, э.и. 80, э.и. 90 или э.и. 95% или более. В определенных вариантах реализации соединения согласно изобретению могут содержать более одного стереоцентра. В определенных из указанных вариантов реализации соединения согласно изобретению могут быть обогащены одним или более диастереомерами. Например, соединение согласно изобретению может иметь д.и. более 30, д.и. 40, д.и. 50, д.и. 60, д.и. 70, д.и. 80, д.и. 90 или даже д.и. 95% или более.
Термин субъект включает млекопитающих (в частности, человека) и других животных, таких как домашние животные (например, комнатные животные, включая кошек и собак) и неодомашненные животные (такие как дикие животные).
Сокращения, используемые в описании, в целом, приведены ниже и имеют конкретное указанное значение:
°С - градусы Цельсия; % - уровень в процентах; ACN - ацетонитрил, солевой раствор - раствор NaCl; СН2С12/ДХМ дихлорметан; Boc - трет-бутоксикарбонил; DIC - N,N'-диизопропилкарбодиимид; ДМФА - диметилформамид; EtOH - этанол; Et2NH - диэтиламин; ECF - этилхлорформиат, Fmoc - 9флуоренилметоксикарбонил; г - граммы; ч - часы; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; K2CO3 - карбонат калия; ЖХМС - жидкостная хроматография-масс-спектроскопия; ммоль - миллимоли; М - молярность; мкл - микролитр; мл - миллилитр; мг - миллиграмм; мин - минуты; NaHCO3 - бикарбонат натрия; NMM - N-метилморфолин; Na2SO4 - сульфат натрия; NH3 - аммиак, NH2OH-HQ - гидрохлорид гидроксиламина, HOBt - гидроксибензотриазол; преп-ВЭЖХ - препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография; ТЭА/Et3N - триэтиламин; ТГФ - тетрагидрофуран; ТФУК - трифторуксусная кислота; ТФУКА - ангидрид трифторуксусной кислоты, TIPS - триизопропилсилан; tR - время удерживания.
Экспериментальная часть
В настоящем изобретении предложены способы получения соединений формулы (I) согласно процедурам, приведенным в следующих примерах, с использованием соответствующих веществ. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для получения указанных соединений можно вносить известные изменения в условия и способы в последующих методиках получения. Кроме того, при помощи подробно описанных способов специалист в данной области техники сможет получить дополнительные соединения согласно настоящему изобретению.
Промежуточные соединения или исходные вещества, требуемые для синтеза, являются коммерчески доступными (из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich, USA или Germany; Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China, и Spectrochem, India), или, в качестве альтернативы, указанные промежуточные соединения или исходные вещества могут быть получены способами, известными из литературы. Изобретение более подробно описано в следующих конкретных примерах.
Способы аналитической ВЭЖХ.
Способ 1.
Колонка: ZIC-HILLIC (Sequant), C18 (4,6x250 мм, 5 мкм) 200А.
Расход: 1,0 мл/мин; темп, колонки: 25,0°С.
Подвижная фаза: А=5 мМ ацетат аммония РН-4,0 (уксусная кислота), IACN.
Градиент (время/% В): 0/85, 2/85, 20/40, 20,1/85, 30/85.
Способ 2.
Колонка: Phenomenex Aeris peptide C18 (2) 100А (250x4,6 мм, 3,6 мкм).
Расход: 1,0 мл/мин; темп, колонки: 25,0°С.
Подвижная фаза: А= 0,1% ТФУК (водн.), B=ACN.
Градиент (время/% В): 0/2, 2/2, 15/70, 20/95, 25/100, 30/100, 32/2, 42/2.
Способ препаративной ВЭЖХ.
Препаративную ВЭЖХ проводили на колонке Phenomenex Luna 5 мкм 100А (250 ммх21,2 мм, 5
- 31 044002 мкм), расход: 15,0 мл/мин. Используемые условия элюирования: буфер А: 0,1% муравьиная кислота в воде, буфер В: ацетонитрил, равновесие в колонке устанавливали с использованием 0% буфера В, элюировали с градиентом от 0 до 10% буфера В в течение 30 мин.
ЖХМС проводили на тройном квадрупольном спектрометре API 2000 LC/MS/MS с системой ВЭЖХ Agilent 1100 серии с использованием G1315 В DAD, колонки Mercury MS или на одноквадрупольном спектрометре Agilent LC/MSD VL с системой ВЭЖХ Agilent 1100 серии с использованием G1315 В DAD, колонки Mercury MS или на одноквадрупольном масс-спектрометре Shimadzu LCMS 2020 с системой СВЭЖХ Prominence UFLC с использованием SPD-20 A DAD.
ЖХМС проводили на тройном квадрупольном спектрометре API 2000 LC/MS/MS (Applied Biosystems) с системой ВЭЖХ Agilent 1100 серии с использованием G1315 В DAD, колонки Mercury MS или на одноквадрупольном спектрометре Agilent LC/MSD VL с системой ВЭЖХ Agilent 1100 серии с использованием G1315 В DAD, колонки Mercury MS или на одноквадрупольном масс-спектрометре Shimadzu LCMS 2020 с системой СВЭЖХ Prominence UFLC с использованием SPD-20 A DAD.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено получение соединений формулы (I) в соответствии со способами, приведенными в последующем(-их) примере(-ах), с использованием соответствующих веществ. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для получения указанных соединений можно вносить известные изменения в условия и способы в последующих методиках получения. Кроме того, при помощи подробно описанных способов специалист в данной области техники сможет получить дополнительные соединения согласно настоящему изобретению.
Исходные вещества, в общем случае, доступны в коммерческих источниках, таких как SigmaAldrich, India или Germany; Combi-Blocks USA, Ark PharmUSA, Chem-Impex USA; G.L. Biochem, China, и Spectrochem, India.
Пример 1. (((S)-4-амино-1 -(3-((S)-1,5-диаминопентил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4оксобутил)карбамоил)-L-пролин (соединение 1).
Синтез соединения 1b.
В раствор соединения 1а (6,0 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли этилхлорформиат (2,47 мл, 25,9 ммоль) и NMM (2,9 мл, 25,9 ммоль) и перемешивали при - 20°С в течение 20 мин. Через 20 мин к активно перемешиваемому ангидриду, полученному в результате указанного взаимодействия, добавляли 25% водн. аммиак (24 мл) и перемешивали реакционную массу при 0-5°С в течение 30 мин. Подтверждали полноту прохождения взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и этилацетате. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Сушили выделенный органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 5,6 г соединения 1b. ЖХМС: 346,4 [М+Н]+.
Синтез соединения 1с.
1Ь 1с
В раствор соединения 1b (5,6 г, 16,2 ммоль), пиридина (7,84 мл, 97,2 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (6,85 мл, 48,6 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и CH2Cl2. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем лимонной кислотой и солевым раствором. Сушили выделенный органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 5,42 г соединения
- 32 044002 с, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Синтез соединения 1d.
В раствор соединения 1с (5,4 г, 16,5 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3,43 г, 49,5 ммоль), воду (10 мл) и K2CO3 (4,54 г, 32,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. После завершения взаимодействия экстрагировали соединение из воды с использованием CH2Cl2, затем промывали органический слой водой, солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,8 г соединения 1d. ЖХМС: 361.3 [М+Н]+.
Синтез соединения 1f.
В раствор Fmoc-Gln(Trt)-OH (соединение 1е) (9,83 г, 16,1 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли HOBt (3,24 г, 24,0 ммоль) и DIC (3,36 мл, 24,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. В реакционную массу добавляли соединение 1d (5,8 г, 16,1 ммоль) при указанной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение часа при той же температуре, затем перемешивали при комнатной температуре еще 2 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Гасили реакцию ледяной водой; отфильтровывали осажденное твердое вещество; промывали водой (150 мл) и сушили при сильно пониженном давлении с получением 8,62 г соединения 1f. ЖХМС: 953,7 [М+Н]+.
Синтез соединения 1g.
В раствор соединения 1f (5,0 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре и кипятили реакционную массу с обратным холодильником при 85°С в течение 12 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении с получением неочищенного полутвердого вещества, которое разбавляли водой и этилацетатом. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем лимонной кислотой и солевым раствором. Сушили органический слой над Na2SO4; фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Очищали соединение путем колоночной хроматографии с получением 4,3 г указанного в заголовке соединения. ЖХМС: 935,6 [М+Н]+.
Синтез соединения 1h.
В 20% раствор пиперидина в ДМФА (20 мл) добавляли соединение 1g (4,3 г, 4,5 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную массу при той же температуре в течение часа. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. После завершения взаимодействия гасили реакцию ледяной водой и отфильтровывали полученный белый осадок и сушили в вакууме. Разбавляли полученный неочищенный продукт гексаном, перемешивали и фильтровали с получением 3,0 г соединения 1h. ЖХМС: 713,4
- 33 044002
[М+Н]+.
Синтез соединения 1i.
В раствор соединения 1h (1,5 г, 2,1 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли пиридин (0,33 мл, 4,2 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 10 мин. В полученную выше смесь добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (0,84 г, 4,2 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение часа. После завершения взаимодействия (подтверждали путем ТСХ) разбавляли смесь CH2Cl2 (50 мл) и промывали водой (100 млх2), 1н. HCl (100 млх2), водой, затем солевым раствором (100 млх2). Сушили органический слой над Na2SO4; фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 0,72 г соединения 1i, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХМС: 878,9 [М-100].
Синтез соединения 1j.
В раствор H-Pro-OtBu-HCl (0,21 г, 1,23 ммоль) и соединения 1i (0,72 г, 0,82 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ТЭА (0,34 мл, 2,46 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 12 ч. Выпаривали летучие вещества и разделяли в этилацетате и воде. Разбавляли реакционную смесь ледяной водой и экстрагировали EtOAc. Отделяли органический слой и сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали полученное неочищенное соединение путем колоночной хроматографии и элюировали соединение смесью 50% этилацетата в гексане. Выход: 0,5 г соединения 1. ЖХМС: 910,6 [М+Н]+.
Синтез соединения 1.
В специальную смесь (10 мл) ТФУК:TIPS:H2O (95:2,5:2,5) добавляли соединение 1j (0,5 г, 0,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпаривали полученную реакционную смесь при пониженном давлении, разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 0,2 г неочищенного соединения 1. Очищали неочищенное твердое вещество способом препаративной ВЭЖХ, описанным в экспериментальных условиях. ЖХМС: 412,2 [М+Н]+. ВЭЖХ tR (мин): 9,6.
Приведенные ниже соединения получали способом, схожим с тем, что описан в примере 1 (соединение 1), с использованием соответствующих измененных реагентов, растворителей и реакционных условий. Описательные данные соединений приведены ниже в таблице.
- 34 044002
Пример 2. (S)-4-(3-((S)-1-амино-4-гуанидинобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-(3-((S)-1-карбокси-2фенилэтил)уреидо)масляная кислота (соединение 7).
Синтез соединения 2b.
NMM/ECF/ΤΓΦ
25% водн. аммиак
В раствор соединения 2а (8,0 г, 15,18 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляли этилхлорформиат (1,75 мл, 18,23 ммоль) и NMM (2,0 мл, 18,23 ммоль) и перемешивали полученную смесь при -20°С в течение 20 мин. Через 20 мин к активно перемешиваемому полученному ангидриду добавляли 25% водный аммиак (25 мл) и перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Подтверждали полноту прохождения взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и этилацетате. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Сушили выделенный органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 7,1 г соединения 2b. ЖХМС: 526,3 [М+Н]+.
Синтез соединения 2с.
В раствор соединения 2b (7,1 г, 13,51 ммоль) в пиридине (7,08 г, 87,80 ммоль) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (ТФУКА) (2,83 мл, 20,26 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и этилацетате. Промывали органический слой лимонной кислотой и солевым раствором. Сушили выделенный органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Очищали неочищенное твердое вещество путем колоночной хроматографии (силикагель 60-120 меш) с получением 5,8 г соединения 2с. ЖХМС: 508,3 [М+Н]+.
- 35 044002
Синтез соединения 2d.
В раствор соединения 2с (5,8 г, 11,25 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,56 г, 22,50 ммоль), воду (30 мл) и карбонат калия (3,11 г, 11,25 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении и разделяли в воде и этилацетате. Промывали органический слой солевым раствором, сушили над Na2SO4, затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, промывали полученное твердое вещество 20% этилацетатом с получением 6,1 г соединения 2d. ЖХМС: 541,3 [М+Н]+.
Синтез соединения 1е.
В раствор Fmoc-Glu(OtBu)-OH (соединение 2е) (4,0 г, 9,02 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли HOBt (2,28 г, 16,9 ммоль) и DIC (2,62 мл, 16,9 ммоль) при 0°С и перемешивали полученную смесь в течение 15 мин. Затем в полученную выше смесь добавляли соединение 2d (6,1 г, 11,28 ммоль) при указанной температуре и продолжали перемешивать реакционную смесь в течение часа, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Гасили реакцию ледяной водой, отфильтровывали осажденное твердое вещество, промывали водой (150 мл) и сушили при сильно пониженном давлении. Помещали твердое вещество в 10% МеОН в ДХМ и промывали органический слой 10% NaHCO3, водой и солевым раствором. Сушили органический слой над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 8,0 г соединения 2f ЖХМС: 948,7 [М+Н]+.
Синтез соединения 2g.
В раствор соединения 2f (7,0 г, 7,38 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляли уксусную кислоту (7 мл) при комнатной температуре и кипятили полученную смесь с обратным холодильником при 70°С в течение 12 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Выпаривали летучие вещества при пониженном давлении с получением неочищенного полутвердого вещества, которое разбавляли водой и этилацетатом. Промывали органический слой раствором NaHCO3, затем солевым раствором. Сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Очищали соединение путем колоночной хроматографии (силикагель 60-120 меш) с получением 5,4 г соединения 2g. ЖХМС: 930,5 [М+Н]+.
Синтез соединения 2h.
В 50% раствор пиперидина в ДМФА (20 мл) добавляли соединение 2g (5,4 г, 5,80 ммоль) при 0°С и
- 36 044002 перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ. Гасили реакцию водой (100 мл), отфильтровывали полученный осадок. Растворяли полученное твердое вещество в этилацетате и промывали органический слой 10% NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли полученный неочищенный продукт гексаном и отфильтровывали полученный осадок, затем промывали гексаном с получением 3,0 г соединения 2h. ЖХМС708,6 [М+Н]+.
Синтез соединения 2i.
В раствор H-Phe-OtBu-HCl (2,0 г, 7,75 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли пиридин (0,75 мл, 9,3 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 10 мин. В полученную реакционную смесь добавляли раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,87 г, 9,30 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения взаимодействия (подтверждали путем ТСХ) разбавляли смесь CH2Cl2 (50 мл) и промывали водой (100 млх 2), 10% лимонной кислотой (100 млх2), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением 1,7 г соединения 2i, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Синтез соединения 2j.
В раствор соединения 2h (1,0 г, 1,41 ммоль) и соединения 2i (0,54 г, 1,41 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ТЭА (0,29 мл, 2,1 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Выпаривали летучие вещества и разделяли в EtOAc и воде. Разбавляли реакционную смесь ледяной водой и экстрагировали EtOAc, затем промывали 10% K2CO3 (100 млх4), водой и солевым раствором. Отделяли органический слой и сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли полученный неочищенный продукт гексаном и отфильтровывали полученный осадок, затем промывали гексаном с получением 0,98 г соединения 2j. ЖХМС: 955,6 [М+Н]+.
Синтез соединения 7.
В специальную смесь (5 мл) трифторуксусная кислота:TIPS:вода (95:2,5:2,5) добавляли соединение 2j (0,5 г, 5,2 ммоль). Перемешивали раствор для отщепления при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпаривали полученную реакционную смесь при пониженном давлении, разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 0,34 г неочищенного соединения 2. Очищали неочищенное твердое вещество способом препаративной ВЭЖХ, как описано в экспериментальных условиях. ЖХМС: 491,1 [М+Н]+. ВЭЖХ 1r: (мин): 11,1.
Приведенные ниже соединения получали способом, схожим с тем, что описан в примере 2 (соединение 7), с использованием соответствующих измененных реагентов, растворителей и реакционных условий. Описательные данные соединений приведены ниже в таблице.
- 37 044002
| Соединение | Структура | Наблюдаемая масса [M+H]+ |
| 8. | X о \=о X Z /--' ZX °Az 1 Vlo О Λ 1 | 441,25 |
| 9. | Т Οχ Z V—Z \__/ Т 2 ю z<=\ 1 ,z Р = IZ Z >° TZ /--' Z \__/ I 2 * ю о=\ о I | 457,2 |
| 10. | hn^nh2 o^nh2hn Ύ Ί О % + 0 kJ H H s | 490,6 |
| 11. | hn^nh2 HN O^.NH2 I - ° Ы H H A | 400,3 |
| 12. | ΗΝγΝΗ2 O^NH^N^ O^NH2 H2N X T N N γ N-O И И О | 471,7 |
| 13. | “ __/ x Z у ' ю Ζί=\ 1 ,z P xz -1· TZ o=\ | 453,8 |
| 14. | <X X) η!ν^ΗΥΛνΛν\οη N-О п n 0 | 400,2 |
| 15. | nh2 L O^OH I - 0 N—0 H H S | 373,0 |
Приведенные ниже соединения также получали способом, схожим с тем, что описан в примере 1 (соединение 1), с использованием соответствующих измененных реагентов, растворителей и реакционных условий. Описательные данные соединений приведены ниже в таблице.
- 38 044002
| Соединение | Структура | Наблюдаемая масса |
| 16 | 7Э 0 γοΗ η2ν\ν^νΛνΑ n-ο 7/ | 360,1 (М+1) |
| 17 | ο^,οη Ч о °у-он А А n-ο н ТУ | 342,3 (М+1) |
| 19 | X О 0-70 °А di г=< Ζ \ СМ | 439,9 (М+1) |
| 20 | X о о70 °Ч ζ у—ς \' х // CN О X | 431,0 (М+1) |
| 21 | Ο^ΝΗ2 О^ОН Ч Ч О V0H η2ν0ν0νΛνΑ ν—О М ТУ | 413,1 (М+1) |
| 22 | °Ύ°Η ΗΝ^ к О ΛΝ h2nV^n0VH N—О и и О | 382,0 (М+1) |
| 23 | X О 70 Ά ΖΧ tN ,11../ х / \ z, г-1 Uo Ui ii х Г X ° А О х | 427,0 (М+1) |
| 24 | X о °70 ί х - X / \ z7. ζ \д см О X | 473,4 (М+1) |
- 39 044002
| 25 | νη2 HNVNH2 C HN Ч 4 0 °y0H N-0 M UY . | 440,5 (M+l) |
| 27 | HN^NH^N^N^ HN HN Ч Ч О °^У0Н N-0 M Uy | 468,5 (M+l) |
| 28 | - о Ю \ / z 5=/ Vz z^ °-U z >41' ΙΌ IZ о I | 459,5 (M+l) |
| 29 | I Ю Z у-- T“> Mz о I | 425,4 (M+l) |
| 30 | hn^nh2 HN^ H% Д1 l о 9 \ 0 -уон 'UyAo | 498,4(M+1) |
| 31 | HN^NH2 HN Ч о °у°н η,ν^^ΛνΑ N-0 M U7 | 369,4 (M+l) |
- 40 044002
| 32 | о^он о^он Ч Ч о °уон Ν-0 п АУ | 414,3 (M+l) |
| 33 | О^ОН h2nA-n^% 9 °Voh Й-ci | 432,3 (M+l) |
| 35 | о^он Ч но\ h2n^yn%A д °Voh «% н 'А | 372,0 (M+l) |
| 36 | ^^zxo ч° ZI °у 5 ДЧ Ух \ 1 = 5 А // CN О X | 480,8 (M+l) |
| 37 | hn^nh2 Ο^ΌΗ ΗΝ^ Ν--0 Μ Μ 0 | 457,4 (M+l) |
| 38 | I О А0 °У ZI CN ) ( X / \ z\ ' 4o ZH Д 1 ° H \' ZI О O=^ | 483,4 (M+l) |
| 39 | hn^nh2 ! 1 ° °У°х Η2Ν%ΝγΑΛΝΑ N-ο Ay | 469,3 (M+l) |
| 40 | 1 P 143 // ту'Ц °У z \ / 1 / ' 143 IZ >° /° | 455,3 (M+l) |
Приведенные ниже соединения также получали способом, схожим с тем, что описан в примере 2 (соединение 7), с использованием соответствующих измененных реагентов, растворителей и реакционных условий. Описательные данные соединений приведены ниже в таблице.
- 41 044002
| Соединение | Структура | Наблюдаемая масса |
| 41 | nh2 o^nh2 J нЛа-'-АА™ Ы H H J | 372,3 (М+1) |
| 42 | o^nh2 O^.NH2 нДаЛа N—0 H H S | 372,3 (М+1) |
| 43 | nh2 nh2 °γΝΗ2 / = 0 f H2N X γ Ν Ν γ N-0 M M 0 | 429,3 (М+1) |
| 44 | hn^nh2 O^OHHN^ н2м\гыАА[|1у0Н Ν—О H н о | 457,3 (М+1) |
| 45 | hn^nh2 nh2 O^HHN^ н2ДгАЛ1у-он Ν—О H н о | 472,3 (М+1) |
- 42 044002
| 46 | ΗΝγΝΗ2 О^ОН ΗΝ О к к о Ν--О π π О | 530,3 (Μ+1) |
| 47 | ΗΝγΝΗ2 °γ0ΗΗ% он Ν--О И И О | 459,1 (Μ+1) |
| 48 | ΗΝγΝΗ2 Ο,^Η ΗΝ^ AvAA* Ц н н ί | 401,0 (Μ+1) |
| 49 | ΖΙ ъ σ. □Ζ / Ζ у—< \' ζ // σι ο χ | 491,3 (Μ+1) |
| 50 | ο^νη2 ο^οη Ν—О и и Ο | 373,2 (Μ+1) |
| 51 | ΗΝ^ΝΗ2 Οη^ΟΗΗΝ^ °^°Η Ν—Ο Η Η ο | 473,4 (Μ+1) |
| 52 | ΗΝ^ΝΗ2 Ο^ΟΗΗΝ ΑΑ ι - ° Ν—Ο Η Η ο | 473,4(Μ+1) |
Пример 3. Уровень восстановления фагоцитоза в процентах.
Реагенты.
DPBS (Gibco), RPMI 1640 С HEPES И L-GLN-500 ML (Lonza), рекомбинантный человеческий МКСФ (R& D systems), моноклональное антитело к CD47 (В6Н12), функциональное антитело (Ebioscience), мышиный изотипный контроль IgG1-каппа, Functional Grade (Ebioscience), вакутейнер (с наконечником Люэра для сбора нескольких проб) (BD), вакутейнер (гепарин натрия(NH) 158 единиц USP), пробирки для сбора крови (BD), Histopaque (плотность-1,077 г/мл) (SIGMA 1077), раствор трипанового синего (SIGMA-T8154), гемоцитометр (Bright line-SIGMA Z359629), набор для инфузии с иглойбабочкой (JMS), буфер для диссоциации клеток (Gibco), 48-луночные стерильные плоскодонные планшеты (Corning), клетки Raji, экспрессирующие люциферазу (получены в лаборатории трансфицированием гена люциферазы в клетки Raji) люминометр, гигромицин В (Invitrogen), система для исследования люциферазы Bright Glo (Promega), 96-луночный планшет, из полистирола, с высокой степенью связывания, с белыми плоскодонными лунками (Sigma CLS3912), АРС антимышиное/человеческое антитело к CD11b (Biolegend), клетки Н929, CFSE (Ebioscience), эмбриональная бычья сыворотка (Gibco, кат.№: 10437028), круглодонные пробирки FAC (BD), проточный цитометр BD FACS Verse, 96-луночные планшеты со сверхнизким прикреплением клеток (Corning).
Протокол 1. Исследование фагоцитоза на основе люциферазы.
Проводили исследование фагоцитоза in vitro для оценки способности исследуемых соединений усиливать фагоцитарную активность макрофагов. Выделяли моноциты из крови здоровых доноров и выращивали в течение 6-8 дней с использованием 10% среды RPMI (мемориальный институт РозуэллПарк) и рекомбинантного человеческого М-КСФ для дифференцировки в макрофаги. Заменяли среду через день. После дифференцировки собирали налипшие макрофаги, осторожно соскабливая их, и выращивали в 10% RPMI в течение ночи при плотности 0,1 миллиона клеток на лунку в 48-луночном планшете для тканевых культур. Одновременно с этим выращивали клетки Raji, экспрессирующие люциферазу, в 10% среде RPMI со 100 мкг/мл гигромицина В в колбе для тканевых культур. В день исследования фа
- 43 044002 гоцитоза макрофаги подвергали сывороточному голоданию в течение 2 ч. Инкубировали 0,4 миллиона клеток Raji, экспрессирующих люциферазу, на лунку совместно с античеловеческим очищенным антителом к CD47 В6Н12 или с мышиным антителом изотипного контроля IgG1 К или с разными концентрациями исследуемого соединения в бессывороточной среде в течение 30 мин при 37°С и добавляли в соответствующие лунки 48-луночного планшета с высеянными макрофагами. Через 2 ч дважды промывали клетки ФБР и в каждую лунку добавляли по 100 мкл бессывороточной RPMI. Кроме того, в каждую лунку добавляли по 50 мкл реагента Bright Glow, после чего перемешивали клетки и инкубировали в течение 5 мин без доступа света. Анализировали люминесценцию на анализаторе планшетов после переноса содержимого каждой лунки в белый планшет. Интенсивность люминесценции указывала на уровень фагоцитоза. Каждое экспериментальное условие исследовали в двух повторностях. Результаты для некоторых соединений согласно изобретению приведены ниже в таблице.
| Соединение | Нормированный фагоцитоз, % (при 10 мкМ) |
| 1 | 39 |
| 3 | 42 |
| 6 | 66 |
| 7 | 58 |
| 8 | 20 |
| 9 | 38 |
| 12 | 44 |
| 13 | 49 |
| 14 | 47 |
Протокол 2. Исследование фагоцитоза на основе FACS.
Выделяли моноциты из крови здоровых доноров и выращивали в течение 6-8 дней с использованием 10% среды RPMI (мемориальный институт Розуэлл-Парк) и рекомбинантного человеческого М-КСФ для дифференцировки в макрофаги. Заменяли среду через день. Одновременно с этим выращивали клетки Н929 в 10% среде RPMI совместно с 50 мкг/мл бета-меркаптоэтанола в колбе для тканевых культур. В день исследования фагоцитоза слипшиеся макрофаги подвергали сывороточному голоданию в течение 2 ч в среде RPMI. В это же время окрашивали клетки Н929 0,3 мкМ красителем CFSE. После промывки инкубировали 0,2 миллиона окрашенных CFSE клеток Н929 совместно с античеловеческим антителом к CD47 или мышиным антителом изотипного контроля IgG1 К или с различными концентрациями исследуемого соединения в бессывороточной среде в течение 30 мин при 37°С. После 2 ч сывороточного голодания диссоциировали макрофаги с использованием буфера для диссоциации клеток и собирали, осторожно соскабливая их, и добавляли в концентрации 0,05 миллиона клеток на лунку в соответствующие лунки 96-луночного планшета со сверхнизким прикреплением клеток, в который были высеяны клетки Н929. Проводили фагоцитоз течение 2 ч. Через 2 ч промывали клетки ФБР и окрашивали 1 мкл препарата античеловеческого антитела к CD11b-APC в 100 мкл ФБР в течение 30 мин при 4°С без доступа света. Дополнительно промывали клетки и фиксировали в 100 мкл фиксирующего буфера до сбора образцов методом проточной цитометрии. Измеряли уровень фагоцитоза клеток Н929 человеческими макрофагами путем сбора образцов методом проточной цитометрии. Образцы, полученные методом проточной цитометрии, анализировали при помощи программного обеспечения FlowJo. Каждое экспериментальное условие исследовали в двух повторностях. Клетки с положительным статусом FITC (CFSE) и CD11bAPC рассматривали как фагоцитированные макрофагами. Исходные данные уровня фагоцитоза макрофагами в % получали в виде листа Excel в FlowJo. Уровень фагоцитоза в % для изотипного контроля (фоновый фагоцитоз) вычитали из значения фагоцитоза в % для макрофагов, обработанных соединением, а также для других контрольных опытов для получения скорректированных значений фагоцитоза. Скорректированные значения фагоцитоза для образцов, обработанных соединением, нормировали по уровню фагоцитоза для положительного контроля (В6Н12) по формуле нормированный фагоцитоз, %=[(скорректированный фагоцитоз, %, для соединения)/(скорректированный фагоцитоз для В6Н12)х100]
- 44 044002
| Соединение | Нормированный фагоцитоз, % (при 10 мкМ) |
| 1 | 45 |
| 2 | 37 |
| 3 | 73 |
| 5 | 56 |
| 6 | 74 |
| 7 | 38 |
| 8 | 40 |
| 10 | 28 |
| 12 | 20 |
| 13 | 29 |
| 14 | 26 |
| 15 | 62 |
| 16 | 27 |
| 17 | 33 |
| 19 | 52 |
| 21 | 13 |
| 22 | 33 |
| 23 | 60 |
| 24 | 37 |
| 29 | 26 |
| 30 | 23 |
| 31 | 58 |
| 32 | 46 |
| 33 | 31 |
| 35 | 35 |
| 37 | 17 |
| 39 | 23 |
| 40 | 27 |
| 41 | 31 |
| 43 | 43 |
| 44 | 20 |
| 46 | 30 |
| 47 | 18 |
| 48 | 29 |
| 49 | 35 |
| 50 | 26 |
| 51 | 24 |
| 52 | 77 |
Пример 4. Эффективность соединения 6 в модели сингенной лимфомы А20.
В настоящем исследовании эффективности в модели сингенной лимфомы А20 использовали самок мышей Balb/c (BALB/cAnNTac) (возрастом 6-8 недель), выведенных в лаборатории. Всех животных мар кировали индивидуальными пометками на хвосте и выдерживали в клетках с прикрепленными идентификационными картами, которые включали код исследования, даты проведения эксперимента, пол и число животных. Во время эксперимента животных взвешивали ежедневно. Клеточную линию А20 (линия В-клеточной лимфомы, полученная из спонтанных образований из ретикулярных клеток, обнаруженных у старой мыши BALB/cAnN) приобретали в АТСС. Когда средний объем опухоли достигал при
Claims (38)
1
nh2
С
Ч Ч о °V0H
N-0 Н СУ ·
1. Соединение формулы (I):
(О или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где
Ra представляет собой водород или (C1-C3)алкил-С(О); и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН(СНз)СН2-СН3, -CH2-(С5-С7)арил, -СН2-индолил или -CH2-имидазолил; причем указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное оксо-группой;
R2 представляет собой водород, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2(С5-С7)арил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-(С5-С7)арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; причем указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
1
Носитель, контроль
0 мг/кг (bid)
-
2
О
°^0 V'to
О Z 1
V^Z Z i---' ζ
2Н * ζ
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН2-(С5-С7)арил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; где указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Ra и R1 совместно с атомами,
- 46 044002 к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо;
R2 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-(С5С7)арил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; где указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -СН2-(С5-С7)арил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; где указанные арил, индолил и имидазолил являются незамещенными; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
2
Соединение 6
3 мг/кг (bid)
53*
3
X
О
0^0? ζι £ /( ζ\ ' 0 У? М 1 ° f\
\—' Z
О
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.
3
Соединение 6
10 мг/кг (bid)
64**
4
hn^nh2
HN О^ЫНг
Ч Ч 0 °уон
Η2Ν0(ΝΥ0ΛνΛ ν-ο Н СУ ;
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.
4
Соединение 6
30 мг/кг (bid)
67**
Статистика: однофакторный ANOVA, критерий множественных сравнений Даннетта: *-р<0,05; **р<0,01.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
5
т о ο^Ό
°ц
ΖΖ СМ /П<
h У // см
О X
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -CH2COOH, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.
6
м //
Z ,--
С-У ζ
с
IZ о т
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
7
hn^nh2
HNx. 0<^0Н
Ν—0 М М 0 ;
7. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (I), где
Ra представляет собой водород; и R1 представляет собой -(CH2)2CONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил;
R2 представляет собой -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -СН2-(С5-С7)арил;
Rb представляет собой водород; и R3 представляет собой водород, -(CH2)2CONH2, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
8
т
О
4° см 1
\ Z /--f ZX As °А
1 V'to
О Z 1
с
8. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IA):
ν—о V (IA) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер, где R1, Ra и R2 такие, как определено по п.1.
9
hn^nh2
ΝΗ2 °γΝΗ 2 ΗΝ> 00 А О Ч
й-d Н Н S ;
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород, -CH2COOH, -СН2CONH2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил.
10
1? /°
°Л у $ 211/ ю
ΙΖ
>°
ΙΖ
°ЧУл т \_/
- 49 044002
10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, -CH2-OH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(СН2)2СООН, -СН2-фенил или -CH2-имидазолил.
11
hn^nh2
Hhk O^NH2
I - 0
hAvAV й-θ' H H S ,
11. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IB):
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, Rb и R3 такие, как определено по п.1.
12
X О
T /°
Z y—/
\--' ΣΣ.
d o=(
ZI if у \—' z // (N
О I
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород, -CH2COOH, -СН2CONH2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -СН2-индолил, -СН2-имидазолил или -СН2-фенил.
13
nh2
к °^0Н
\ X о
N-0 M M 0 ·
13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -CH2COOH, -СН2-СН(СНз)2, -СН(СНз)-СН2-СНз, -(CH^N^, -(CHz^CON^, -(С^^СООН, -CH2-фенил, -СН2-индолил или -СН2-имидазолил; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
14
4 ° r°
N—О О ;
14. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IC):
- 47 044002
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено по п.1.
15
nh2 к. о^он
hA'/n^VH
N-0 H H 0 ·
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что Ra представляет собой водород; R1 представляет собой -(СН2)2СООН, -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Ra и Ri совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
16
X о °4
ZT к z
CN X
16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2 или -(СН2)2СООН; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
17
O^OH
к о °-уон
N—0 H A/ ;
17. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (ID): o^nh2
Ri η О R3 nAAgOH
N-О M Rb (ID) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R1, Ra, R3 и Rb такие, как определено по п.1.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что R1 представляет собой (CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 или -CH2CONH2.
19
о °уон H 2 N A/ πγ4- N N A. LJ H M ;
- 50 044002
19. Соединение по п.17, отличающееся тем, что Rb представляет собой водород; R3 представляет собой водород, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(CH2)4NH2; или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
20
i P z /—\ рР
IZ о
20. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IE): о^ои | ^2 О R3
Η2Ν^ΧΝ%^νΆν^000Η '''НГ N-ο н (IE) или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R2, R3 и Rb такие, как определено по п.1.
21
Ο^ΝΗ2 о^он
η So °уон an^y^Aa
N-ο И СУ ·
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, -СН2-ОН, -(СН2)2СООН, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -СН2-фенил или -СН2-индолил.
22
°Ύ°Η ΗΝ-^
к О ΛΝ
Лулу
Ν—О Н М О ;
22. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород, -CH2COOH, -(СН2)2СООН, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН2-СН3, -(CH2)4NH2, -СН2-фенил, -СН2-индолил или -СН2имидазолил, или Rb и R3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
23
т
О θ^Ο °ч
ΖΙ
OJ /И<
I / \
у г-' У°
М т У
х
оУ
О т
23. Соединение по п.1, представленное соединением формулы (IF):
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер; где R2, R3 и Rb такие, как определено по п.1.
24
т о
Z у— Z
\—J ю Ζ
IZ
СаА о т
24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, -СН2-фенил, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 или -(СН2)2СООН.
25
νη2 ΗΝ<γΝΗ2
L HN
X So °уон
N-0 М СУ ;
25. Соединение по п.23, отличающееся тем, что R3 представляет собой -СН2-фенил, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH или -(CH2)4NH2.
26. Соединение, выбранное из
- 48 044002
Соединение
Структура
27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-26 и
- 54 044002 фармацевтически приемлемый носитель.
27
ΗΝγΝΗ2ΗΝγΝΗ2 HN. ΗΝ.
S So ογθΗ
Ν-0 1--/ ;
- 51 044002
28. Применение соединения по любому из пп.1-26 в качестве лекарственного средства.
28
τ о
ZI
СМ ,1 и <
1 / \
У? у! /=< и / \ СМ
W х
29. Способ модуляции фагоцитарной активности макрофагов в отношении раковой клетки или опухолевой клетки у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-26.
29
ΗΝγΝΗ2 ΗΝ
4х Ч о °уон
N-ο и СУ ;
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанная опухолевая раковая клетка представляет собой клетку рака, выбранного из меланомы, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой кишки и рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака области анального отверстия, рака желудка, рака яичек, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака пениса, хронических или острых лейкозов, включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детских солидных опухолей, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразований в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), первичной лимфомы ЦНС, опухолевого ангиогенеза, опухоли позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, Т-клеточной лимфомы, В-клеточных лимфом, раковых заболеваний, вызванных факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому) и комбинаций указанных раковых заболеваний.
30
HN^Nhb
ΗΝ-^ ΗΝη
АуЧ Ч 0 V0H Η,Ν^Νγ^ΛΝ A
Ν—0 H СУ ;
31. Способ лечения или задержки прогрессирования заболеваний или нарушений, опосредованных CD47, у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-26.
31
X
О oCQ °4
XX
X /C / Ao
z
CM
X
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное заболевание или нарушение, опосредованное CD47, представляет собой рак.
32
O^OH Ο^,ΟΗ
Ч Ч о °уон НгАуУЛД
N-ο м СУ ·
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание выбрано из меланомы, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой кишки и рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака области анального отверстия, рака желудка, рака яичек, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака пениса, хронических или острых лейкозов, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, детских солидных опухолей, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразований в центральной нервной системе (ЦНС), немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), первичной лимфомы ЦНС, опухолевого ангиогенеза, опухоли позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, Т-клеточной лимфомы, В-клеточных лимфом, раковых заболеваний, вызванных факторами окружающей среды, включая рак, вызванный асбестозом (например, мезотелиому) и комбинаций указанных раковых заболеваний.
33
TQ
Суму
34. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное заболевание или нарушение, опосредованное CD47, представляет собой бактериальную, вирусную и грибковую инфекцию.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что указанное инфекционное заболевание представляет собой ВИЧ, грипп, герпес, жиардиаз, малярию, лейшманиоз, патогенную инфекцию, вызванную вирусом гепатита (А, В и С), вирусом герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II и CMV), вирусом Эпштейна-Барра, аденовирусом, вирусом гриппа, флавивирусами, эховирусом, риновирусом, коксакивирусом, коронавирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом свинки, ротавирусом, вирусом кори, вирусом краснухи, парвовирусом, вирусом осповакцины, вирусом HTLV, вирусом денге, папилломавирусом, вирусом моллюска, полиовирусом, вирусом бешенства, вирусом JC и вирусом арбовирусного энцефалита, патогенную инфекцию, вызванную бактерией хламидией, бактерией рикеттсией, микобактерией, стафилококками, стрептококками, пневмококками, менингококками и конококками, клебсиеллой, протеусом, серратией, псевдомонадами, Е. coli, легионеллой, дифтерией, сальмонеллой, бациллами, бактериями холеры, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, чумы, лептоспироза и болезни Лайма, патогенную инфекцию, вызванную грибками Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum, и патогенную инфекцию, вызванную паразитами Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia mi-
- 55 044002 croti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi или Nippostrongylus brasiliensis.
35
O^-OH
Ч ho\
xA Ν ? θ 9\
h2n^yVx Voh
N~O Й N-A
- 52 044002
36. Способ лечения или задержки прогрессирования атеросклероза и рассеянного склероза, опосредованных CD47, у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-26.
36
hn^.nh2
r-N
Г N
ASh °7
h2n
,OH HN^ \v
N--0
0
4
H
ΗΝγΝΗ2
37
h2n
,OH HN^ A A
N--0
0 V H
Aoh H s ,
HN^NH
2
O<
^OH HN.
38
0
«A
HN^NH2
V
3 °V-oh V.
39
H2
Av
N—0 hn^nh2
A
V°\ A ; °Ί
/ОН HN.
40
H2b
Av
N—O
V
°A°\ A °ϊ
,nh2
nh2 у
41
h2n
AnV
N-0
Л H
Аон H J ,
42
0^
h2n'
nh2
\i /
N-0
0
Λ
H
0^nh2 n\oh н 0 ;
- 53 044002
43
nh2
νη2 °γΝΗ2 г
o') S 0 Λ u Μ Α^Ν,Ρ^ А Λ^ΟΗ h2n А 7 ΰ И Π
Ν-0 Η Η О ;
44
45
46
47
48
49
50
ην^νη2
О^ЮННМ^
N—О Н Н о ·
hn^nh2 nh2
O^HHN^ /
Η2Α%ΑΛΝ lA
Ν—0 Н Н о ·
ΗΝγΝΗ2
О^ОН ΗΝ хЧ)
L 1 JZ ΝΗ
А 4 0
ААЛА
А1—' н н Л ,
ΗΝγΝΗ2
ΟγΟΗΗΝ^ он
J-ί н I ,
hn^nh2
Ος^Η HN^
hAA+v
Ц H J ;
0 NH2
ΛΝ^Λν
N-0 M И О ;
0^νη2 о^он
hAn^AVh
N-0 Μ Μ О ;
51
ην^.νη2
Ο^ΟΗΗΝ^ θγ°Η
η,ν\ν^λΧ°η
Ν—Ο Η Η ο ·
52
А
ΖΞ οΑ
ΖΙ I /(
ζ Γ~^ Αζ ζ 1 δ
А!
О Τ
54
ΗΝ у- νη2 ΗΝ .О Л Q Η^(Ι Э—\ /Ν 7Г0Н Ν'Ο νη40 J или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер.
37. Соединение формулы:
hn^nh2
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер.
38. Соединение формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль или амид или сложный эфир или стереоизомер.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201841001438 | 2018-01-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044002B1 true EA044002B1 (ru) | 2023-07-18 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019206438B2 (en) | 1,2,4-oxadiazole compounds as inhibitors of CD47 signalling pathways | |
| JP7325483B6 (ja) | 免疫調節剤としての１，２，４－オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物 | |
| WO2018051254A1 (en) | Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators | |
| KR20170125931A (ko) | 면역조절제로서의 3-치환된 1,3,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물 | |
| CN107405336A (zh) | 作为免疫调节剂的1,3,4‑噁二唑和噻二唑化合物 | |
| KR20170123317A (ko) | 면역조절제로서의 3-치환된-1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물 | |
| CN107427491A (zh) | 作为免疫调节剂的治疗性环状化合物 | |
| EA044002B1 (ru) | 1,2,4-оксадиазольные соединения в качестве ингибиторов сигнальных путей cd47 | |
| EA040967B1 (ru) | 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов |