JP2021514345A - Cd47シグナル伝達経路の阻害剤としての1,2,4−オキサジアゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる、2018年1月12日出願のインド特許仮出願番号201841001438号の利益を主張するものである。
本発明は、CD47シグナル伝達経路阻害剤としての治療上有用な式(I)の1,2,4−オキサジアゾール化合物に関する。本発明はまた、前記化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を含む医薬組成物に関する。
CTLA−4、PD−1およびPD−L1を標的とするアンタゴニスト抗体は、適応免疫系、主にT細胞に影響を及ぼし、広範囲の癌で印象的な臨床有効性を示した。患者の亜集団では、これらのT細胞を基にしたチェックポイント阻害剤は成功したが、大部分の患者は、依然として充分な臨床応答を示さない。自然免疫系の細胞上のチェックポイントタンパク質はまた、免疫応答を調節することが知られている。自然免疫チェックポイントタンパク質のうち、CD47は、マクロファージ介在性食作用を負に調節する広範囲の悪性腫瘍において上方制御される。CD47介在性食作用は、マクロファージ上で発現されるSIRP1αとの相互作用を主に介する。SIRP1α/CD47の遮断は、より良好な抗原提示のための腫瘍細胞食作用および樹状細胞成熟を劇的に増進し、癌の前臨床モデルにおいて実質的に改善された抗腫瘍応答を導くことが示された(M. P. Chao et al. Curr Opin Immunol. 2012 (2): 225−232)。
インテグリン関連タンパク質(IAP)、卵巣癌抗原OA3、Rh関連抗原およびMER6としても知られるCD47は、膜貫通タンパク質であり、ヒトにおいて、CD47遺伝子によりコードされる。CD47は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、膜インテグリンと提携し、リガンドトロンボスポンジン−1(TSP−1)およびシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)も結合する。CD47は、食細胞に発現されたシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)への結合により健常な細胞の食作用性除去を予防する上でのその中枢的役割について最もよく知られる。マクロファージ上で発現される阻害性タンパク質であるSIRPαは、惹起されると、CD47発現細胞の食作用を抑制する。このCD47/SIRPαの軸は、CD47を発現する健常な正常細胞の除去を予防する重要な恒常性機構である。反対に、損傷細胞、加齢細胞および過剰細胞上でのCD47の下方制御は、それらの時宜を得た除去を確実にする。
本発明は、化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩を提供する。これらの化合物は、CD47シグナル伝達経路を抑制および/または阻害することが可能である。
Raは、水素もしくはアシルであり;かつR1は、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−アリール、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか;またはRaとR1は、それらが結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており;
R2は、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−アリール、または−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;
Rbは、水素であり;かつR3は、水素、−CH2−アリール、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか;またはRbとR3は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
本発明は、CD−47に介在される障害の処置に有用な治療薬としての、1,2,4−オキサジアゾール化合物およびそれらの誘導体を提供する。
Raは、水素もしくはアシルであり;かつR1は、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−アリール、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか;またはRaとR1は、それらが結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており;
R2は、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−アリール、または−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;
Rbは、水素であり;かつR3は、水素、−CH2−アリール、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか;またはRbとR3は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
Raが、水素であり;かつR1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH2−アリール、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表すか;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており;
R2が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−アリール、または−CH2−ヘテロアリールを表し;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素、−CH2−アリール、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−ヘテロアリールを表すか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(I)の化合物を提供する。
Raが、水素もしくはアシルであり;かつR1が、水素、−CH2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており;
R2が、水素、−CH2−OHまたは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記ヘテロアリールが、非置換であり;
Rbが、水素であり;R3が、−CH2−アリール、−CH(CH3)2−CH2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2COOH、または−(CH2)4NH2を表し;上記アリールが、非置換である、
式(I)の化合物を提供する。
Raが、水素またはアシルであり;R1が、−(CH2)2CONH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、または−CH2−ヘテロアリールを表し;上記ヘテロアリールが、非置換であり;
R2が、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOHまたは−CH2−アリールを表し;上記アリールが、非置換であり;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素、−(CH2)2CONH2、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記ヘテロアリールが、非置換であるか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(I)の化合物を提供する。
Raが、水素もしくはアシルであり;かつR1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−フェニル、−CH2−インドリル、もしくは−CH2−イミダゾリルを表し;上記フェニル、インドリルおよびイミダゾリルが、非置換であるか;またはRaとR1が、それら結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており;
R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、−CH2−インドリル、または−CH2−イミダゾリルを表し;上記イミダゾリルが、非置換であり;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2、−CH2−インドリル、もしくは−CH2−イミダゾリルを表し;上記フェニル、インドリルおよびイミダゾリルが、非置換であるか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(I)の化合物を提供する。
Raが、水素であり;かつR1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH2−フェニルもしくは−CH2−イミダゾリルを表すか;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており;
R2が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、または−CH2−イミダゾリルを表し;
Rbが、水素であり;R3が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2、もしくは−CH2−イミダゾリルを表すか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成している、
式(I)の化合物を提供する。
Raが、水素であり;R1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2−フェニルまたは−CH2−イミダゾリルを表し;
R2が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、または−CH2−イミダゾリルを表す、
式(IA)の化合物を提供する。
Raが、水素であり;R1が、水素、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2−フェニル、−CH2−インドリルまたは−CH2−イミダゾリルを表し;上記フェニル、インドリルおよびイミダゾリルが、非置換であり;
R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2COOH、または−CH2−フェニルを表し;上記フェニルが、非置換である、
式(IA)の化合物を提供する。
Raが、水素であり;R1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−CH2COOH、−CH2CONH2、−(CH2)4NH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−フェニル、−CH2−インドリルまたは−CH2−イミダゾリルを表し;
R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニルまたは−CH2−イミダゾリルを表す、
式(IA)の化合物を提供する。
Raが、水素であり;R1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−フェニル、または−CH2−イミダゾリルを表し;
R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニルまたは−CH2−イミダゾリルを表す、
式(IA)の化合物を提供する。
Raが、水素であり;R1が、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、または−(CH2)4NH2を表し;
R2が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニルまたは−CH2−イミダゾリルを表す、
式(IA)の化合物を提供する。
R1が、水素、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2−インドリル、−CH2−イミダゾリルまたは−CH2−フェニルを表し;
Rbが、水素であり;R3が、水素、−CH2−COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)4NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、CH2−イミダゾリルもしくはCH2−イミダゾリルを表すか;またはRbが、水素である、式(IA)の化合物を提供する。特定の実施形態において、式(IB)において、RbとR3は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
R1が、−(CH2)2CONH2または−(CH2)2COOHを表し;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素もしくは−CH2−フェニルを表すか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(IB)の化合物を提供する。
R1が、−(CH2)2COOH、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、または−(CH2)4NH2を表し;
R3が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)2CONH2、または−(CH2)2COOHを表す、
式(IC)の化合物を提供する。
Raが、水素であり;かつR1が、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、もしくは−(CH2)4NH2を表すか;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており;
Rbが、水素であり;かつR3が、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、もしくは−CH2−イミダゾリルを表すか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(IC)の化合物を提供する。
Raが、水素であり;かつR1が、−(CH2)2CONH2、もしくは−(CH2)3NH(C=NH)NH2を表すか;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、もしくは−CH2−イミダゾリルを表すか;またはRbとR3が、それらが結合さるた原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(IC)の化合物を提供する。
R1が、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、または−CH2CONH2を表し;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、もしくは−(CH2)4NH2を表すか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(ID)の化合物を提供する。
R1が、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、または−CH2CONH2を表し;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、もしくは−(CH2)4NH2を表すか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(ID)の化合物を提供する。
R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2−フェニルまたは−CH2−インドリルを表し;
R3が、水素、−(CH2)2COOH、−(CH2)2COOH、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)4NH2、−CH2−フェニル、−CH2−インドリルもしくは−CH2−イミダゾリルを表すか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(ID)の化合物を提供する。
R2が、水素、または−(CH2)3NHC(=NH)NH2を表し;RbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(IE)の化合物を提供する。
R2が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、または−(CH2)2COOHを表し;
R3が、−CH2−フェニル、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、または−(CH2)4NH2を表す、
式(IF)の化合物を提供する。
R2が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、または−(CH2)2COOHを表し;
Rbが、水素であり、かつR3が、−CH2−フェニル、−(CH2)2CONH2、もしくは−(CH2)2COOHを表すか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(IF)の化合物を提供する。
R2は、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−アリール、または−CH2−ヘテロアリールを表し;
Rbは、水素であり;かつR3は、水素、−CH2−アリール、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−CH2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−ヘテロアリールを表すか;またはRbとR3は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
R2は、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、または−CH2−イミダゾリルを表し;
Rbは、水素であり;かつR3は、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−CH2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−イミダゾリルを表すか;またはRbとR3は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
Raが、水素であり;かつR1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−アリール、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか;またはRaとR1は、それらが結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており;
R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−アリール、または−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素、−CH2−アリール、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
℃(摂氏度);%(パーセント値);ACN(アセトニトリル)、ブライン(NaCl溶液);CH2Cl2/DCM(ジクロロメタン);BOC(tert−ブチルオキシカルボニル);DIC:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;DMF(ジメチルホルムアミド);EtOH(エタノール);Et2NH(ジエチルアミン);ECF(クロロギ酸エチル)、Fmoc:(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル);gまたはgr(グラム);hまたはhr(時間);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);K2CO3(炭酸カリウム);LCMS(液体クロマトグラフィー・質量分析);nmol(ミリモル);M(モラー);μl(マイクロリットル);mL(ミリリットル);mg(ミリグラム);min(分);NaHCO3(炭酸水素ナトリウム);NMM(N−メチルモルホリン);Na2SO4(硫酸ナトリウム);NH3(アンモニア);NH2OH.HCl(ヒドロキシルアミン塩酸塩);prep−HPLC/分取HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール);HPLC(分取高速液体クロマトグラフィー);TEA/Et3N(トリエチルアミン);THF(テトラヒドロフラン);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(無水トリフルオロ酢酸)、TIPS(トリイソプロピルシラン);tR(保持時間)。
本発明は、適当な材料を用いて以下の実施例の手順に従い式(I)の化合物を調製するための方法を提供する。以下の調製手順の条件および工程の既知の変更を利用して、これらの化合物を調製し得ることは、当業者に理解されよう。その上、詳細に記載された手順を利用することによって、当業者は、本発明の追加的化合物を調製することができる。
方法−1:
カラム:ZIC−HILLIC(Sequant)、 C18(4.6×250mm、5μm)200A°
流速:1.0mL/分;カラム温度:25.0℃
移動相:A=5mM酢酸アンモニウムPH−4.0(酢酸)、IACN
勾配(Tim/%b): 0/85、2/85、20/40、20.1/85、30/85。
カラム:Phenomenex Aeris peptide C18(2) 100A(250×4.6mm、3.6μ)
流速:1.0mL/分;カラム温度:25.0℃
移動相:A=0.1%TFA(Aq)、B=ACN
勾配(Time/ % b):0/2、2/2、15/70、20/95、25/100、30/100、32/2、42/2
分取HPLCを、Phenomenex Luna 5μ 100A°カラム(250mm ×21.2mm、5μm)、流速:15.0mL/分で実施した。用いられた溶出条件:緩衝液A:水中の0.1%ギ酸、緩衝液B:アセトニトリル、0%緩衝液Bでのカラムの平衡化、30分間で0%から10%への緩衝液Bの勾配による溶出。
試薬
DPBS(Gibco)、HEPESおよびL−GLN含有RPMI 1640(500mL)(Lonza)、組換えヒトM−CSF( R& D systems)、CD47モノクローナル抗体(B6H12)、機能グレード抗体(Ebioscience)、マウスIgG1カッパアイソタイプ対照、機能グレード(Ebioscience )、Vacutainer(マルチサンプルルアーアダプター)(BD)、Vacutainer(ヘパリンナトリウム(NH)158USP単位、採血管(BD)、Histopaque(比重−1.077gm/ml)(SIGMA 1077)、トリパンブルー溶液(SIGMA−T8154)、ヘマサイトメータ(Bright line−SIGMA Z359629)、頭皮静脈輸液セット(JMS)、細胞解離緩衝液(Gibco)、48ウェル滅菌平底プレート(Corning)、ルシフェラーゼ発現Raji細胞(Raji細胞内のルシフェラーゼ遺伝子のトランスフェクションにより施設内で作製)ルミノメータ、ハイグロマイシンB(Invitrogen)、Bright Gloルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)、96ウェルプレート、ポリスチレン、ハイバンド、白色平底ウェル(Sigma CLS3912)、APC抗マウス/ヒトCD11b抗体(Biolegend)、H929細胞、CFSE(Ebioscience)、ウシ胎児血清(Gibco Cat#:10437028)、丸底FACSチューブ(BD)、フローサイトメータBD FACS Verse、96ウェルプレート、超低接着(Corning)。
インビトロ食作用アッセイを実施して、マクロファージの食作用活性を増進するテスト項目の能力を評価した。単球を健常なドナーの血液から単離し、10%RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培地および組換えヒトM−CSFを用いて6〜8日間培養して、マクロファージに分化させた。培地を1日おきに交換した。分化の後、接着したマクロファージを、穏やかなスクレーピングにより収集し、10%RPMI中で、48ウェル組織培養プレートのウェルあたり10万個の密度で一晩培養した。同時に、ルシフェラーゼ発現Raji細胞を、組織培養フラスコにおいて、100μg/mLハイグロマイシンBを含む10%RPMI培地中で培養した。食作用の当日に、マクロファージを2時間、無血清にした。ウェルあたり40万個のルシフェラーゼ発現Raji細胞を、無血清培地中で、抗ヒトCD47精製B6H12またはマウスIgG1 Kアイソタイプ対照抗体または様々な濃度のテスト項目と共に37℃で30分間インキュベートし、マクロファージを播種された48ウェルプレートの各ウェルに添加した。2時間後に、細胞をPBSで2回洗浄し、100μLの無血清RPMIを各ウェルに添加した。加えて、50μLBright Glow試薬を各ウェルに添加した後、細胞を混合し、暗所で5分間インキュベートした。各ウェルの内容物を白色プレートに移した後、ルシフェラーゼの読み取りを、プレートリーダーを用いて行った。ルミネッセンスの強度は、食作用の度合いを示した。各実験条件を、二重測定で実施した。選択された本発明の化合物の結果を、以下の表に与える。
単球を健常なドナーの血液から単離し、10%RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培地および組換えヒトM−CSFを用いて6〜8日間培養して、マクロファージに分化させた。培地を1日おきに交換した。同時に、H929細胞を、組織培養フラスコにおいて、50μg/mLベータメルカプトエタノールを含む10%RPMI培地中で培養した。食作用の当日に、接着したマクロファージをRPMI培地中で2時間、無血清にした。同時にH929細胞を、0.3μM CFSE染料で染色した。洗浄後に、20万個のCFSE染色H929細胞を、無血清培地中で、抗ヒトCD47またはマウスIgG1 Kアイソタイプ対照抗体または様々な濃度のテスト項目と共に、37℃で30分間インキュベートした。無血清の2時間後に、マクロファージを細胞解離緩衝液で解離し、穏やかなスクレーピングにより収集し、H929細胞を播種された超低接着96ウェルプレートの各ウェルに、ウェルあたり5万個の濃度で添加した。食作用を2時間行わせた。2時間後に、細胞をPBSで洗浄し、100μL PBS中で調製された1μL 抗ヒトCD11b−APC抗体により暗所において4℃で30分間染色した。細胞をさらに洗浄し、フローサイトメトリーにより捕捉されるまで、100μL固体緩衝液で固定した。ヒトマクロファージによるH929細胞の食作用の度合いを、フローサイトメトリーにより試料を捕捉することにより測定した。フローサイトメトリーにより捕捉された試料を、FlowJoソフトウエアを用いることにより分析した。各実験条件を、二重測定で実施した。FITC(CFSE)およびCD11b−APCについて陽性の細胞を、食作用されたマクロファージと見なした。マクロファージによる食作用率%の生データを、FlowJoからのExcelシートの形態で得た。アイソタイプ対照の食作用率%(バックグランド食作用)を、化合物および他の対照で処置されたマクロファージの食作用率%から差し引いて、補正された食作用値を得た。化合物で処置された試料の補正された食作用値を、式:
正規化された食作用率%=[(補正された化合物の食作用率%)/(補正されたB6H12の食作用率)×100]
を用いて陽性対照(B6H12)の食作用で正規化した。
施設内で育成された雌Balb/c(BALB/cAnNTac)マウス(6〜8週齢)を、A20シンジェニックリンパ腫モデルにおけるこの有効性試験に用いた。動物を、尾の標識により個別に標識し、試験コード、実験日、性別および動物数を示したケージカードにより同定されたケージ中で飼育した。実験の間、動物を毎日計量した。A20細胞株(老齢BALB/cAnNマウスに見出される自然な細網細胞新生物に由来するB細胞リンパ腫株)を、ATCCから取得した。平均腫瘍体積が、およそ75mm3に達したら、動物を、腫瘍体積に基づいて各群12匹の4群に無作為化した。様々な処置群への無作為化に続いて、ビヒクルおよび化合物6の投与を開始した。全ての処置は、3mg/kg、10mg/Kgおよび30mg/Kgの用量を利用して、1日2回の投与回数で経口投与された。処置を21日間継続した後、全有効性および耐容性を、処置期間に観察された腫瘍体積および体重変化に基づいて評価した。処置21日目に、全ての処置群からの動物を、最終用量の投与後1時間目で順番に殺処分した。
Claims (53)
- 式(I):
Raは、水素もしくはアシルであり;かつR1は、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−アリール、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;またはRaとR1は、それらが結合される原子と一緒にオキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成し;
R2は、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−アリール、または−CH2−ヘテロアリールを表し;前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;
Rbは、水素であり;かつR3は、水素、−CH2−アリール、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;またはRbとR3は、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。 - Raが、水素であり;かつR1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH2−アリール、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;前記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であり;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成し;
R2が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−アリール、または−CH2−ヘテロアリールを表し; 前記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であり;
Rbが、水素であり;かつR3が、水素、−CH2−アリール、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;前記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であり;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−フェニル、−CH2−インドリル、または−CH2−イミダゾリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH2−フェニル、または−CH2−イミダゾリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH2−フェニル、または−CH2−イミダゾリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、−CH2−インドリルまたは−CH2−イミダゾリルを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、または−CH2−イミダゾリルを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、または−CH2−フェニルを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2、−CH2−フェニル、−CH2−インドリル、または−CH2−イミダゾリルを表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)4NH2、または−CH2−イミダゾリルを表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2または−CH2−イミダゾリルを表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- RbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- Raが、水素もしくはアシルであり;かつR1が、水素、−CH2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒にオキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成し;
R2が、水素、−CH2−OHまたは−CH2−ヘテロアリールを表し;
Rbが、水素であり;R3が、−CH2−アリール、−CH2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2COOH、または−(CH2)4NH2を表す、
式(I)の化合物により表される請求項1に記載の化合物。 - Raが、水素であり;R1が、−(CH2)2CONH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、または−CH2−ヘテロアリールを表し;
R2が、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、または−CH2−アリールを表し;
Rbが、水素であり;R3が、水素、−(CH2)2CONH2、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
式(I)の化合物により表される請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2−フェニル、−CH2−インドリルまたは−CH2−イミダゾリルを表す、請求項15に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)2CONH2または−(CH2)2COOHを表す、請求項15に記載の化合物。
- R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、または−CH2−イミダゾリルを表す、請求項15に記載の化合物。
- Raが、水素であり;かつR1が、水素、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2−フェニル、−CH2−インドリルまたは−CH2−イミダゾリルを表し;
R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2COOH、または−CH2−フェニルを表す、
請求項15に記載の化合物。 - R1が、水素、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2−インドリル、−CH2−イミダゾリルまたは−CH2−フェニルを表す、請求項20に記載の化合物。
- R1が、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、または−CH2−フェニルを表す、請求項20に記載の化合物。
- Rbが、水素であり;R3が、水素、−CH2−COOH、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)4NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、CH2−インドリルもしくはCH2−イミダゾリルを表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項20に記載の化合物。
- R1が、水素、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2−インドリル、−CH2−イミダゾリルまたは−CH2−フェニルを表し;
Rbが、水素であり;R3が、水素、−CH2−COOH、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)4NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−フェニル、CH2−イミダゾリルもしくはCH2−イミダゾリルを表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項20に記載の化合物。 - Raが、水素であり;R1が、−(CH2)2COOH、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、もしくは−(CH2)4NH2を表し;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項25に記載の化合物。
- Rbが、水素であり;R3が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)2CONH2、もしくは−(CH2)2COOHを表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項25に記載の化合物。
- Raが、水素であり;R1が、−(CH2)2COOH、−(CH2)2CONH2、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、もしくは−(CH2)4NH2を表し;またはRaとR1が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成し;
Rbが、水素であり;R3が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)2CONH2、もしくは−(CH2)2COOHを表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項25に記載の化合物。 - R1が、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、または−CH2CONH2を表す、請求項29に記載の化合物。
- Rbが、水素であり;R3が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、もしくは−(CH2)4NH2を表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項29に記載の化合物。
- R1が、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、または−CH2CONH2を表し;
Rbが、水素であり;R3が、水素、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、もしくは−(CH2)4NH2を表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項29に記載の化合物。 - R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2−フェニルまたは−CH2−インドリルを表す、請求項33に記載の化合物。
- R3が、水素、−CH2−COOH、−(CH2)2COOH、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)4NH2、−CH2−フェニル、−CH2−インドリル、もしくは−CH2−イミダゾリルを表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項33に記載の化合物。
- R2が、水素、−CH2−OH、−(CH2)2COOH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2−フェニルまたは−CH2−インドリルを表し;
R3が、水素、−CH2−COOH、−(CH2)2COOH、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−(CH2)4NH2、−CH2−フェニル、−CH2−インドリル、もしくは−CH2−イミダゾリルを表し;またはRbとR3が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項33に記載の化合物。 - R2が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、または−(CH2)2COOHを表す、請求項37に記載の化合物。
- R3が、−CH2−フェニル、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、または−(CH2)4NH2を表す、請求項37に記載の化合物。
- R2が、水素、−CH2−フェニル、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、または−(CH2)2COOHを表し;
R3が、−CH2−フェニル、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、または−(CH2)4NH2を表す、
請求項37に記載の化合物。 - 請求項1〜41のいずれか1項に記載の式(I)の化合物と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- 個体における癌細胞または腫瘍細胞に対するマクロファージ食作用活性を調整する方法であって、請求項1〜41のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- 前記癌細胞が、メラノーマ、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚性または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、非小細胞肺癌(NSCLC)、原発性CNSリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるものを含む環境的に誘導される癌(例えば、中皮腫)、および前記癌の組み合わせから選択される癌の細胞である、請求項44に記載の方法。
- 前記癌細胞が、AML細胞である、請求項44に記載の方法。
- 個体においてCD47により介在される疾患または障害を処置するまたはそれらの進行を遅延させるための方法であって、請求項1〜41のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- CD47により介在される前記疾患または障害が、癌である、請求項47に記載の方法。
- 前記癌が、メラノーマ、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚性または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、非小細胞肺癌(NSCLC)、原発性CNSリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるものを含む環境的に誘導される癌(例えば、中皮腫)、および前記癌の組み合わせから選択される、請求項48に記載の方法。
- CD47により介在される前記疾患または障害が、細菌の、ウイルスのおよび真菌の感染である、請求項47に記載の方法。
- 感染性疾患が、HIV、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、肝炎ウイルス(A、B、&C)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV−I、HAV−6、HSV−II、およびCMV、エプスタイン・バー・ウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコウイルス、リノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス(coronovirus)、呼吸器合抱体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染、クラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモノコッカス、髄膜炎菌および淋菌(conococci)、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ、およびライム病菌による病原性感染、カンジダ真菌(アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニゲルなど)、ムコラレス属(ムコル、アブシディア、リゾファス)、スポロスリックス・シェンキ、ブラストマイセス・デルマチチディス、パラコッキジオイデス・ブラシリエンシス、コッキジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラツムによる病原性感染、ならびに赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジア・ランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルーセイ、トリパノソーマ・クルジ、リーシュマニア・ドノバン、トキソプラズマ・ゴンジ、またはブラジル鉤虫による病原性感染である、請求項50に記載の方法。
- 個体におけるCD47により介在されるアテローム性硬化症及び多発性硬化症を処置する、またはそれらの進行を遅延させるための方法であって、請求項1〜41のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- 癌の処置のための、請求項1〜41のいずれか1項に記載の式(I):
Raは、水素もしくはアシルであり;かつR1は、水素、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2COOH、−(CH2)3NH(C=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−CH2CONH2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−アリール、もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;またはRaとR1は、それらが結合される原子と一緒にオキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成し;
R2は、水素、−CH2−OH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−CH2−アリール、または−CH2−ヘテロアリールを表し;前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;
Rbは、水素であり;かつR3は、水素、−CH2−アリール、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−CH2COOH、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−(CH2)2CONH2、−(CH2)2COOH、−(CH2)4NH2もしくは−CH2−ヘテロアリールを表し;前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり;またはRbとR3は、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
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