KR20210088584A - 소분자 cd-47 저해제와 다른 항암제의 조합물 - Google Patents

소분자 cd-47 저해제와 다른 항암제의 조합물 Download PDF

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KR20210088584A
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Abstract

본 발명은 CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서, CD47-SIRPα 차단제는 화학식 (I)의 화합물로 표현된다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 항암제(들)와 조합하여 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 CD47-SIRPα 차단제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

소분자 CD-47 저해제와 다른 항암제의 조합물
관련 출원
본 출원은 2018년 11월 8일자로 출원된 인도 가출원 제201841042108호의 유익을 주장하며, 이러한 문헌의 내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술 분야
본 발명은 소분자 CD-47-SIRPα 경로 저해제, 및 수용체를 자극할 수 있는, 예를 들어, Fc-수용체(FcR) 또는 다른 식세포 촉진 수용체(prophagocytic receptor)를 활성화시킬 수 있는 하나 이상의 작용제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
CD47/SIRPα 축은 골수 세포 활성화의 중요한 조절인자로서 설정되고, 대식 세포 매개 식균 작용에 대한 면역 관문으로서 역할을 한다. 여러 암에서 이의 빈번한 상향조절로 인하여, CD47은 면역 회피 및 암 진행에 기여한다. CD47은 주로 대식 세포 상에서 발현되는 SIRP1α와의 상호작용을 통해 식균 작용을 조절한다. SIRP1α/CD47의 차단은 더 나은 항원 제시를 위해 종양 세포 식균 작용 및 수지상 세포 성숙을 크게 향상시켜, 암의 전임상 모델에서 실질적으로 개선된 항종양 반응을 유도하는 것으로 나타났다(M. P. Chao et al. Curr Opin Immunol. 2012 (2): 225-232). 현재 CD47-SIRPα 상호작용의 중단은 CD47 또는 SIRPα 및 조작된 수용체 디코이(decoy)를 표적으로 하는 단일 클론 항체를 사용하여 암에 대한 치료 전략으로서 평가되고 있다.
CD47은 사실상 모든 비-악성 세포에서 발현되며, CD47의 차단 또는 CD47 발현의 손실 또는 막 분포의 변화는 특히, 적혈구(RBC)에서 노화 세포 또는 손상된 세포의 마커로서 역할을 할 수 있다. 대안적으로, SIRPα의 차단은 또한, 전-식세포 신호가 또한 존재하는 세포에 대해, 일반적으로 식균되지 않는 표적의 포식을 가능하게 한다. CD47은 단일 Ig-유사 도메인 및 5개의 막-스패닝 영역(membrane-spanning region)을 갖는 광범위하게 발현된 막관통 당단백질로서, 이는 SIRPα의 NH2-말단 V-유사 도메인을 통해 매개되는 결합을 갖는 SIRPα에 대한 세포 리간드로서 기능한다. SIRPα는 대식 세포, 과립구, 골수성 수지상 세포(DC), 비만 세포, 및 조혈 줄기 세포를 포함하는 이들의 전구체를 포함하는, 골수 세포 상에서 주로 발현된다.
CD47은 또한, 비-호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 유방, 결장, 교모세포종, 신경아교종, 난소, 방광 및 전립선암 등과 같은 다수의 암에서 구성적으로 상향조절된다. 종양 세포에 의한 CD47의 과발현은 선천 면역 세포에 의한 면역 감시 및 사멸을 피할 수 있도록 효과적으로 돕는다. 그러나, 대부분의 종양 타입에서, 단일 작용제로서의 CD47-SIRPα 상호작용의 차단은 상당한 식균 작용 및 항종양 면역을 유도하지 못할 수 있어서, 다른 치료제들과 결합할 필요가 있을 수 있다. 활성화 수용체, 예를 들어, Fc-수용체(FcR) 또는 다른 식세포 촉진 수용체(총괄적으로, "제거 요청(eat-me)" 신호로서 알려짐)의 수반되는 관여(concomitant engagement)는 CD-47-SIPRα 경로 차단의 최대 잠재력을 이용하는 데 필요할 수 있다.
식세포 촉진 수용체의 관여 역할은 CD47-SIRPα 상호작용의 차단에서 항-CD47 F(ab) 단편, CD-47의 단쇄 가변 단편 또는 비-Fc 부분-함유 SIRPα 단백질에 의해 식균 작용을 촉발하는 비효율성에 의해 입증된다. Fc 부분-함유 차단 항-CD47 항체를 사용하는 경우에 입증된 바와 같이, 식세포 촉진 수용체를 활성화시키는 것이 관여될 때, CD47-SIRPα 차단은 더욱 효율적인 식균 작용을 유발할 수 있다. CD47-SIRPα 차단제를 치료 항체(Fc-함유) 표적 종양 항원과 결합시켜, Fc 수용체(FcR) 활성화를 자극시켜, 효율적인 식균 작용을 유도한다. 종양 항원을 표적으로 하는 치료용 항체의 Fc 부분은 또한 항체-의존성 세포 독성(ADCC)을 유도하며, 이는 또한, 치료 효능에 추가한다. 이에 따라, 리툭시맙, 헤르셉틴, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙 및 파니투무맙, 다라투무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체는, 이의 종양 표적화 특성 및 ADCC로 인해, 더욱 효율적인 식균 작용을 촉발시킬 수 있다.
CD47-SIRPα 상호작용을 파괴하는 이전의 방법은 CD47 또는 SIRPα를 표적화하는 단일 클론 항체, 및 Fc 단편에 융합된 조작된 수용체 디코이를 활용하였다. 그러나, 이러한 방법이 갖는 우려는 CD47이 조혈 및 비-조혈 정상 세포 둘 다 상에서 고도로 발현된다는 것이다. 이에 따라, 종양 세포와 함께, Fc-부분을 함유한 CD47-SIRPα 차단제는 또한, 잠재적으로 여러 정상 세포를 표적으로 하여, 대신 세포에 의한 이의 제거를 유도할 수 있다. 차단 항체와 정상 세포의 상호작용은 빈혈, 혈소판 감소증, 및 백혈구 감소증을 유발시키는 주요 안전성 문제로서 고려된다. 이러한 작용제는 또한, 간, 폐, 및 뇌와 같은 대식 세포가 풍부한 고형 조직에 영향을 미칠 수 있다. 이에 따라, 종양 세포의 효율적인 식균 작용을 유도하기 위해 적절한 조합에 의해 종양 세포에서 식세포 촉진 수용체를 활성화시키면서, 소분자, 펩타이드, Fab 단편 등과 같은 Fc 부분이 없는 작용제에 의해 CD47-SIRPα 상호작용을 차단하는 것이 이상적일 수 있다.
Fc 수용체와는 별도로, 다수의 다른 식세포 촉진 수용체는 식균 작용을 촉발함으로써, CD47-SIRPα 차단에 대한 반응으로 종양 세포의 포식을 증진시킨다고 보고되어 있다. 이들은 SLAMF7, Mac-1, 칼레티쿨린에 대한 수용체, 및 가능하게 아직 동정되지 않은 수용체를 포함한다. B 세포 종양 라인, 예를 들어, Raji 및 다른 미만성 거대 B 세포 림프종은 SLAMF7을 발현시키고, CD47-SIRPα 차단 동안 식세포촉진 신호를 촉발시키는 것과 관련이 있다.
이에 따라, 식세포 촉진 수용체를 활성화시키는 것으로 알려진 치료제는 또한 효율적인 식균 작용을 달성하기 위해 CD47-SIRPα 차단제와 조합하여 사용하기 위한 이상적인 파트너이다. 이러한 작용제는 프로테아솜 저해제(보르테조밉, 익사조밉 및 카필조밉), 안트라사이클린(독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론) 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 블레오마이신, 보리노스타트, 파클리탁셀, 5-플루오로우라실, 시타라빈, BRAF 저해 약물(다브라페닙, 베무라페닙), PI3K 저해제, 도세탁셀, 미토마이신 C, 소라페닙, 타목시펜 및 종양 용해성 바이러스를 포함한다.
'제거요청' 신호에 영향을 미치는 것으로 알려진 특정 작용제와는 별도로,
아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate), 아파티닙(Afatinib), 알데스류킨(Aldesleukin), 알데스류킨, 알렘투주맙(Alemtuzumab), 아나스트로졸(Anastrozole), 액시티닙(Axitinib), 벨리노스타트(Belinostat), 벤다무스틴(Bendamustine), 비칼루타마이드(Bicalutamide), 블리나투모맙(Blinatumomab), 보수티닙(Bosutinib), 브렌툭시맙(Brentuximab), 부설판(Busulfan), 카바지탁셀(Cabazitaxel), 카페시타빈(Capecitabine), 카보플라틴(Carboplatin), 카필조밉(Carfilzomib), 카무스틴(Carmustine), 세리티닙(Ceritinib), 클로파라빈(Clofarabine), 크리조티닙(Crizotinib), 다카바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다사티닙(Dasatinib), 데가렐릭스(Degarelix), 데닐류킨(Denileukin), 데노수맙(Denosumab), 엔잘루타마이드(Enzalutamide), 에리불린(Eribulin), 에를로티닙(Erlotinib), 에베로리무스(Everolimus), 엑스메스탄(Exemestane), 엑스메스탄(Exemestane), 플루다라빈(Fludarabine), 풀베스트란트(Fulvestrant), 게피티닙(Gefitinib), 고세렐린(Goserelin), 이브리투모맙(Ibritumomab), 이마티닙(Imatinib), 이필리무맙(Ipilimumab), 이리노테칸(Irinotecan), 익사베필론(Ixabepilone), 라파티닙(Lapatinib), 레날리도마이드(Lenalidomide), 레트로졸(Letrozole), 류코보린(Leucovorin), 류프롤라이드(Leuprolide), 로무스틴(Lomustine), 메클로레타민(Mechlorethamine), 메게스트롤(Megestrol), 넬라라빈(Nelarabine), 닐로티닙(Nilotinib), 니볼루맙(Nivolumab), 올라파립(Olaparib), 오마세탁신(Omacetaxine), 팔보시클립(Palbociclib), 파미드로네이트(Pamidronate), 파니투무맙(Panitumumab), 파노비노스타트(Panobinostat), 파조파닙(Pazopanib), 페가스파르가제(Pegaspargase), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 페메트렉시드 다이나트륨(Pemetrexed Disodium), 퍼투주맙(Pertuzumab), 플레릭사포르(Plerixafor), 포말리도마이드(Pomalidomide), 포나티닙(Ponatinib), 프랄라트렉세이트(Pralatrexate), 프로카바진(Procarbazine), 라듐 223(Radium 223), 라무시루맙(Ramucirumab), 레고라페닙(Regorafenib), rIFNa-2b, 로미뎁신(Romidepsin), 수니티닙(Sunitinib), 테모졸로마이드(Temozolomide), 템시롤리무스(Temsirolimus), 티오테파(Thiotepa), 토시투모맙(Tositumomab), 트라메티닙(Trametinib), 비노렐빈(Vinorelbine), 메토트렉세이트(Methotrexate), 이브루티닙(Ibrutinib), 아플리베르셉트(Aflibercept), 토레미펜(Toremifene), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 이델랄리십(Idelalisib), 머캅토퓨린(Mercaptopurine) 및 탈리도마이드(Thalidomide)를 포함하는 다른 작용제는 CD-47-SIRPα 차단제와 결합 시에, '제거요청' 신호 경로에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다.
상기에 언급된 치료제 이외에, 암 치료법에서 사용되는 다른 치료 방식은 또한 식세포 촉진 수용체를 활성화시키고, 이에 따라, 효율적인 식균 작용을 달성하기 위해 CD47-SIRPα 차단제와 조합될 수 있다. 이러한 것은 하이페리신-기반 광역학 요법(Hyp-PDT), 방사선 요법, 높은-정수압, 포토프린-기반 PDT 및 로즈 벵갈 아세테이트-기반 PDT를 포함한다.
그러나, Fc-수용체(FcR) 또는 다른 식세포 촉진 수용체와 같은 활성화 수용체를 자극시킬 수 있는 작용제와 소분자 CD-47-SIRPα 경로 저해제를 조합하거나, CD-47-SIRPα 경로 차단의 최대 잠재력을 이용하기 위해 식세포 촉진 수용체를 활성화하기 위해 암 치료법에서 사용 중인 다른 치료 방식과 조합하는 것에 대한 필요성이 충족되지 않았다.
본 발명은 CD-47-SIRPα 경로 차단의 최대 잠재력을 이용하기 위한 식세포 촉진 수용체를 활성화시키기 위해 소분자 CD-47-SIRPα 경로 저해제를 활성화 수용체, 예를 들어, Fc-수용체(FcR) 또는 다른 식세포 촉진 수용체를 자극시키는 작용제와 함께 포함하거나 암 치료법에서 사용되는 다른 치료 방식과 결합한 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 본 명세서에는, CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서, CD-47-SIRPα 차단제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현된 소분자이다:
Figure pct00001
식 중,
Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며;
Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
다른 양태에서, 본 발명은 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 하나 이상의 항암제(들)와 함께 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 CD47에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 항암제(들)와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 명세서에는 CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조합물이 제공되며, 여기서, 소분자 CD-47-SIRPα 차단제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 나타낸다:
Figure pct00002
식 중,
Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며;
Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
도 1: 항-CD20 항체와 함께 화합물 3 및 화합물 6의 림프종 세포의 향상된 식균 작용.
도 2: 보르테조밉과 함께 화합물 3 및 화합물 6의 다발성 골수종 세포의 향상된 식균 작용.
도 3: A20 종양 보유 마우스에서 화합물 6 단독의 그리고 항-마우스 PD-L1 항체와 조합된 항-종양 효능.
각 실시형태는 본 발명의 설명을 위해 제공되는 것으로서, 본 발명을 제한하기 위해 제공되는 것은 아니다. 실제로, 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 본 명세서에 기술된 화합물, 조성물, 및 방법에 대해 다양한 변형예 및 변경예가 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 하나의 실시형태의 일부로서 예시되거나 기술되는 특징들은 또 다른 실시형태를 얻기 위해 다른 실시형태에 적용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명이 이러한 변형예 및 변경예 및 이들의 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 목적, 특징, 및 양태는 하기 상세한 설명에 개시되거나, 이로부터 명백하다. 본 논의가 단지 예시적인 실시형태의 설명일 뿐이고, 본 발명의 더 넓은 양태를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 것으로 당업자에 의해 이해되어야 한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조성물로서, 여기서, CD47-SIRPα 차단제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 나타내는, 조성물을 제공한다:
Figure pct00003
식 중,
Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며;
Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, 항암제는 화학치료제, 또는 면역조절제이다.
특정 실시형태에서, CD47-SIRPα 차단제와 함께 사용하기 위한 고려되는 특정 조합 파트너는 Fc 수용체(FcR) 활성화를 자극하여 효율적인 식균 작용을 유발시키는 종양 항원을 표적으로 하는 치료 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 고려되는 특정 조합 파트너는 Fc 수용체-매개 식균 작용을 자극시키는 치료 항체를 포함한다. 이에 따라, 효율적인 식균 작용을 촉발시킬 수 있는 작용제들로 이루어진 군으로부터 선택된 항체는 항-CD20, 예를 들어, 리툭시맙(rituximab), 튜세탄(tiuxetan), 토시투모맙(tositumomab) 등을 포함하며, 이러한 조합물은 비-호지킨 B 세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료에서 특별히 사용된다. 항-CD22, 예를 들어, 에프라투주맙(Epratuzumab) 등과의 조합물은 B 세포 백혈병 및 모발 세포 백혈병의 치료에서 특별히 사용된다. 항-CD52, 예를 들어, 알렘투주맙 등과의 조합물은 만성 림프구성 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 B 세포 및 T 세포 백혈병의 치료에서 특별히 사용된다. 항-CD33, 예를 들어, 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin) 등과의 조합물은 골수성 백혈병, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병의 치료에서 특별히 사용된다. 트라스투주맙과의 조합물은 유방암의 치료에서 특별히 사용된다. 베바시주맙과의 조합물은 특정 타입의 뇌종양, 및 신장, 폐, 결장, 직장, 자궁경부, 난소, 또는 나팔관의 특정 타입의 암의 치료에서 특별히 사용된다. 세툭시맙과의 조합물은 결장 및 두경부암의 치료에서 특별히 사용된다. 파니투무맙과의 조합물은 대장암의 치료에서 특별히 사용된다. 다라투무맙과의 조합물은 다발성 골수종의 치료에서 특별히 사용된다. 골수성 백혈병의 치료를 위한 다른 관심 조합물은 항-CD96, 항-CD44 및 항-CD123을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정의 바람직한 실시형태에서, Fc 수용체(FcR)는 Fc-감마 수용체(FcγR)를 포함한다.
CD47-SIRPα 차단제와 조합하기 위한 관심 대상인 다른 치료 항체는 만성 림프구성 백혈병에 대해 오파투무맙, 여포성 림프종에 대해 오비누투주맙(obinutuzumab), B-세포 만성 림프구성 백혈병에 대해 알렘투주맙, B-세포 비-호지킨 림프종에 대해 이브리투모맙 튜세탄, 신경모세포종에 대해 디누툭시맙 및 폐암에 대해 네시투무맙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 항암제는 항-CD20 항체, 예를 들어, 리툭시맙, 튜세탄, 토시투모맙이다.
특정 실시형태에서, 식세포 촉진 수용체를 활성화시키는 것으로 알려진 치료제는 또한, 이에 따라, 효율적인 식균 작용을 달성하기 위해 CD47-SIRPα 차단제와 함께 사용하기 위한 이상적인 파트너이다. 이러한 작용제는 프로테아솜 저해제(보르테조밉, 익사조밉 및 카필조밉), 안트라사이클린(독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론) 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 블레오마이신, 보리노스타트, 파클리탁셀, 5-플루오로우라실, 시타라빈, BRAF 저해 약물(다브라페닙, 베무라페닙), PI3K 저해제, 도세탁셀, 미토마이신 C, 소라페닙, 및 타목시펜; 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항암제는 프로테아솜 저해제이다.
특정 실시형태에서, 항암제는 보르테조밉, 익사조밉 또는 카필조밉 또는 이들의 유사체 또는 이들의 유도체이다.
특정 실시형태에서, '제거요청' 신호에 영향을 미치는 것으로 알려진 특정 작용제와는 별도로, 아비라테론 아세테이트, 아파티닙, 알데스류킨, 알데스류킨, 알렘투주맙, 아나스트로졸, 액시티닙, 벨리노스타트, 벤다무스틴, 비칼루타마이드, 블리나투모맙, 보수티닙, 브렌툭시맙, 부설판, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 세리티닙, 클로파라빈, 크리조티닙, 다카바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 데가렐릭스, 데닐류킨, 데노수맙, 엔잘루타마이드, 에리불린, 에를로티닙, 에베로리무스, 엑스메스탄, 엑스메스탄, 플루다라빈, 풀베스트란트, 게피티닙, 고세렐린, 이브리투모맙, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤, 넬라라빈, 닐로티닙, 니볼루맙, 올라파립, 오마세탁신, 팔보시클립, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파조파닙, 페가스파르가제, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드 다이나트륨, 퍼투주맙, 플레릭사포르, 포말리도마이드, 포나티닙, 프랄라트렉세이트, 프로카바진, 라듐 223, 라무시루맙, 레고라페닙, rIFNa-2b, 로미뎁신, 수니티닙, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 티오테파, 토시투모맙, 트라메티닙, 비노렐빈, 메토트렉세이트, 이브루티닙, 아플리베르셉트, 토레미펜, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 이델랄리십, 머캅토퓨린 및 탈리도마이드를 포함하는 다른 작용제는 CD-47-SIRPα 차단제와 조합 시에 '제거요청' 신호 경로에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 상기에 언급된 치료제 이외에, 암 치료법에서 사용되는 다른 치료 방식이 또한, 식세포 촉진 수용체를 활성화시키고, 이에 따라, CD47-SIRPα 차단제와 조합되어 효율적인 식균 작용을 달성할 수 있다. 이들은 하이페리신-기반 광역학 요법(Hyp-PDT), 방사선 요법, 고-정수압, 포토프린-기반 PDT 및 로즈 벵갈 아세테이트-기반 PDT를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화학치료제는 아바렐릭스, 알데스류킨, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 삼산화 비소, 아스파라기나아제, 아자시티딘, 벡사로텐, 바리시티닙, 보르테조밉, 부설판 정맥, 부설판 경구, 칼루스테론, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 달테파린 나트륨, 데시타빈, 디프티톡스, 디술피람, 덱스라족산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 겜시타빈, 히스트렐린 아세테이트, 포스파마이드, 인터페론 알파 2a, 라파티닙 다이토실레이트, 레바미졸, 마리조밉, 메클로레타민, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토탄, 난드롤론 펜프로피오네이트, 노페투모맙, 오프로조밉, 페그필그라스팀, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 룩소리티닙, 루카파립, 스트렙토조신, 테니포사이드, 테스톨락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 니라파립, 벨리파립, 탈라조파립 또는 졸레드로네이트이다.
특정 실시형태에서, 항암제는 면역조절제이다. 추가 실시형태에서, 면역조절제는 공동자극 또는 공동저해 분자, 예를 들어, CTLA-4(예컨대, 이필리무맙), 4-1BB(예컨대, 우렐루맙 및 우토밀루맙), PD-1 및 PD-L1에 대한 항체(예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 캄렐리주맙), 사이토카인에 대한 항체(IL-10, TGF-.베타), TIM-3에 대한 항체, LAG3에 대한 항체, B7H3에 대한 항체, B7H4에 대한 항체 및 B7H6에 대한 항체; 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 둘 이상의 화학식 (I)의 화합물로 표현된 CD47-SIRPα 차단제가 투여된다. 일부 실시형태에서, CD47-SIRPα 차단제는 1회 넘게 투여된다.
특정 실시형태에서, CD47-SIRPα 차단제는 CD47과 SIRPα 간의 상호작용을 차단하는 작용제이다. 특정 실시형태에서, CD47과 SIRPα 간의 상호작용을 차단하여, CD47을 발현시키는 종양 세포의 대식 세포 식균 작용을 유도한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 기술된 소분자 CD47-SIRPα 차단제 및 프로테아솜 저해제 둘 다를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 프로테아솜 저해제는 보르테조밉, 익사조밉 또는 카필조밉 또는 및 임의의 이들의 유사체 또는 이들의 유도체이다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)4NH2인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)2COOH인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R2가 수소, -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH 또는 -(CH2)4NH2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은,
Ra가 수소이며; R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내거나; 또는 Ra과 R1이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내며;
Rb가 수소이며; R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 화학식 (IA)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00004
식 중, R1, Ra 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는 화학식 (IA)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는 화학식 (IA)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 Ra가 수소이며; R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내며; R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는 화학식 (IA)의 화합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 조성물은 Ra가 수소이며; R1이 -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)4NH2를 나타내며; R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는 화학식 (IA)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00008
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식과 같이, 절대 입체화학으로 나타냄으로써 또한 기술될 수 있는 화학식 (IA)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00011
.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식 (IB)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00012
식 중, R1, Ra, Rb 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-페닐을 나타낸 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R3이 수소, 또는 -CH2-페닐인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 Rb가 수소인 화학식 (IB)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 화학식 (IB)에서, Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH를 나타내며; Rb가 수소이며; R3이 수소, 또는 -CH2-페닐을 나타내거나; 또는 Rb와 R3이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 화학식 (IB)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식 (IC)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00016
식 중, R1, Ra, R3 및 Rb는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)4NH2인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)3NHC(=NH)NH2인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 Ra가 수소인 화학식 (IC)의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화학식 (IC)에서, Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -CH2-이미다졸릴인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 Rb가 수소인 화학식 (IC)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 화학식 (IC)에서, Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 조성물은 Ra가 수소이며; R1이 -(CH2)2CONH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)4NH2를 나타내거나; 또는 Ra와 R1이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며; Rb가 수소이며; R3이 -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화학식 (IC)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 화합물이 하기 화학식으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식 (ID)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00021
식 중, R1, Ra, R3 및 Rb는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 또는 -CH2CONH2인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R3이 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)4NH2인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 Rb가 수소인 화학식 (ID)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 화학식 (ID)에서, Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
다른 실시형태에서, 본 조성물은 R1이 -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 또는 -CH2CONH2를 나타내며; Rb가 수소이며; R3이 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)4NH2를 나타내거나; 또는 Rb와 R3이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화학식 (ID)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00022
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
Figure pct00025
.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식 (IE)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00026
식 중, R2, R3 및 Rb는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R2가 수소, 또는 -(CH2)3NHC(=NH)NH2인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 Rb와 R3이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화학식 (IE)의 화합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 조성물은 R2가 수소, 또는 -(CH2)3NHC(=NH)NH2를 나타내며; Rb와 R3이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화학식 (IE)의 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식 (IF)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00027
식 중, R2, R3 및 Rb는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R2가 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)2COOH인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R3이 -CH2-페닐, -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH인 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 Rb가 수소인 화학식 (IF)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 화학식 (IF)에서, Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 R2가 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)2COOH를 나타내며; Rb가 수소이며; R3이 -CH2-페닐, -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH를 나타내거나; 또는 Rb와 R3이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화학식 (IF)의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
.
특정 실시형태에서, 본 조성물은 하기 화학식으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
특정 실시형태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서, CD47-SIRPα 차단제는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체이며; 항암제는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학치료제, 또는 면역조절제이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서, CD47-SIRPα 차단제는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체이며; 항암제는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학치료제, 또는 면역조절제이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조합물을 제공하며, 여기서, CD47-SIRPα 차단제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현된다:
Figure pct00036
식 중,
Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며;
Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조합물은 화학식 (I)의 화합물의 CD47-SIRPα 차단제 및 프로테아솜 저해제를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조합물은 화학식 (I)의 화합물의 CD47-SIRPα 차단제 및 항 CD-20 항체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조합물은 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), 또는 (IF)의 화합물의 CD47-SIRPα 차단제를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료학적 유효량의 하나 이상의 항암제(들)와 함께 치료학적 유효량의 CD47-SIRPα 차단제를 투여하는 것을 포함하며, CD47-SIRPα 차단제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, 방법에 관한 것이다:
Figure pct00037
식 중,
Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며; R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며; Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체는 CD47+ 질환 세포를 갖는 것을 나타내는 대상체이다. 특정 실시형태에서, CD47+ 질환 세포는 CD47+ 암 세포이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 항암제(들)로의 치료가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 전, 이와 동시에, 또는 후에 수행되는, 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 CD47 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 하나 이상의 항암제(들)와 함께 치료학적 유효량의 CD47-SIRPα 경로를 차단하는 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서, CD47-SIRPα 경로를 차단하는 작용제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, 방법에 관한 것이다:
Figure pct00038
식 중,
Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며; R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며; Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CD47-SIRPα 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애가 암인 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CD47 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애가 아테롬성 동맥 경화증인 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CD47 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애가 다발성 경화증인 방법에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 선택적으로 혼합된, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에 기술된 CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체를 치료하기 위한, 본 명세서에 기술된 조성물 및 약제 투여용 설명서를 포함하는 패키징 인서트(package insert)를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한, 약제학적 투여를 위한 개시된 화합물을 제형화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 개체는 포유동물, 예를 들어, 인간, 또는 비-인간 포유동물이다. 동물, 예를 들어, 인간에 투여될 때, 조성물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제 조성물로서 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 이러한 약제 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주사 또는 이식과 같은 경로)를 위한 것일 때, 수용액은 발열원-부재, 또는 실질적으로 발열원-부재이다. 부형제는 예를 들어, 작용제의 지연 방출을 달성하거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 약제 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 과립, 재구성용 동결건조물, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 주사 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한, 경피 전달 시스템, 예를 들어, 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한, 점안액과 같은 국소 투여를 위해 적합한 용액에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들어, 화합물을 안정화시키거나, 이의 용해도를 증가시키거나, 이의 흡수를 증가시키는 역할을 하는 생리학적으로 허용되는 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 작용제는 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란, 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 작용제를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 약제 조성물의 제조는 자가-에멀션화 약물 전달 시스템 또는 자가-마이크로에멀션화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약제 조성물(제제(preparation))은 또한, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 그 안에 도입될 수 있는 리포솜 또는 다른 폴리머 매트릭스일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 제조하고 투여하기 비교적 단순한 비독성, 생리학적으로 허용되는 및 대사 가능한 담체이다.
조성물에서 작용제는 수반하여 투여되며, 즉, 각 작용제는 조합물에서의 다른 작용제(들)에 대해 약 45일, 30일, 15일, 7일, 3일, 2일, 1일 내에 또는 실질적으로 동시에 투여된다. 작용제는 투여 일정이 두 작용제 모두의 혈청 수준이 치료 수준이 되게 하는 경우 조합된 것으로 간주될 수 있다.
특정 실시형태에서, 투여를 위해, 각 용량의 CD47-SIRPα 차단제 및 항암제(들)는 조합하여, 약 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 및 더욱 일반적으로 0.01 내지 50 ㎎/㎏의 숙주 체중의 범위 내에 있을 것이다. 예를 들어, 투여량은 1 ㎎/㎏ 체중, 10 ㎎/㎏ 체중 또는 30 ㎎/㎏ 체중, 또는 1 내지 50 ㎎/㎏ 범위일 것이다. 투여량은 기술된 바와 같은 CD47-SIRPα 차단제 또는 항암제의 분자량에 대해 조정될 수 있고, 조합물에서의 두 약제의 단일 요법에 필요한 투여량에 비해 감소될 수 있다. 예시적 치료 요법은 매일, 반주, 매주, 2주에 한 번, 한 달에 한 번 등에 투여를 수반한다.
구 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 명세서에서, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적절한 유익/유해비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 구 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 구성성분과 혼화 가능하고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예를 들어, 수크로스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탤크; (8) 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 세삼 오일, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약제학적 제형에서 사용되는 다른 비-독성 혼화성 물질을 포함한다.
약제 조성물(제제)은 대상체에, 예를 들어 경구(예컨대, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트에서와 같은 트렌치(drench)); 경구 점막을 통한(예컨대, 설하로) 흡수; 항문, 직장 또는 질내로(예컨대, 페서리, 크림 또는 포움으로서); 비경구로(예컨대, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하로 또는 척수강내로); 비강으로; 복강내로; 피하로; 경피로(예컨대, 피부에 적용된 패치로서); 및 국소(예컨대, 피부에 적용된 크림, 연고 또는 스프레이로서, 또는 점안액으로서)를 포함하는 임의의 여러 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 또한, 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 멸균수 중에 단순하게 용해되거나 현탁될 수 있다.
제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 조성물 중의 각 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 단일 투약 형태를 생산하기 위해 조합될 수 있는 조성물 중 각 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 형성시키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이러한 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는, 약 10% 내지 약 30% 각 활성 성분의 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 조성물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 구성성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 이후에 필요한 경우에, 제품을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 카세제(cachet), 환제, 정제, 로젠지(착향된 베이스, 대개 수크로스, 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용함), 동결건조제, 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 패스틸(pastille)(불활성 배이스, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함)로서 및/또는 구강 세척액 등으로서 이루어질 수 있으며, 각각은 치료학적 활성 조합물로서 사전결정된 양의 본 발명의 조성물을 함유한다. 조성물은 또한 볼루스(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)를 제조하기 위해, 기술된 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 바인더, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들어, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트; (5) 용해 지연제(solution retarding agent), 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예를 들어, 개질된 및 비개질된 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 정제 및 환제의 경우에, 약제 조성물은 또한, 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한, 이러한 부형제, 예를 들어, 락토스 또는 유당(milk sugar)뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 바인더(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
약제 조성물의 정제, 및 다른 고체 투약 형태, 예를 들어, 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함함), 환제 및 과립은 코팅 및 쉘, 예를 들어, 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 다른 코팅으로 선택적으로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 원하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 그 안의 조합된 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사 가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정 부분에, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들) 만을 또는 우선적으로 방추라는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 임베딩 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우, 전술한 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로-캡슐화된 형태에 제공될 수 있다.
경구 투여를 위해 유용한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 재구성용 동결건조물, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가하여, 액체 투약 형태는 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 새삼 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향료, 착색제, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 성분에 추가하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여를 위한 약제 조성물의 제형은 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 조성물의 하나 이상의 활성 성분을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 이에 따라, 직장 또는 질강에서 용융되고, 활성 성분을 방출할 것이다.
입에 투여하기 위한 약제 조성물의 제형은 구강 세정제, 또는 경구 스프레이, 또는 경구 연고로서 제공될 수 있다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 관내 장치를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 요관, 직장, 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 또한 당해 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유한, 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치, 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 패치, 크림 및 겔은 활성 화합물에 추가하여, 부형제, 예를 들어, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물에 추가하여, 부형제, 예를 들어, 락토스, 탤크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아마이드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로, 통상적인 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예를 들어, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가적인 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 적절한 매질에 활성 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한, 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 대개 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 모드르 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 낭내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제 조성물은, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁제 또는 유화제, 또는 제형에 의도된 수용자의 혈액과의 등장성을 제공하는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스터, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 예를 들어, 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 원하는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한, 애쥬번트, 예를 들어, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 조성물에 등장제, 예를 들어, 당, 나트륨 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약제학적 형태의 지연 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 이루어질 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수율은 이의 용해율에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 크기에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사 가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율, 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출률이 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사 가능한 제형은 또한, 신체 조직에 양립 가능한 리포솜 또는 마이크로에멀션에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
도입 방법은 또한 충전식 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 단백질성 생물약제를 포함하는 약물의 제어된 전달을 위해 최근 몇 년 동안 다양한 서방형 폴리머 장치가 개발되고 생체 내에서 시험되었다. 특정 표적 부위에서 본 조성물의 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성하기 위해 생분해성 폴리머 및 비-분해성 폴리머 둘 다를 포함하는 다양한 생체적합성 폴리머(하이드로겔 포함)가 사용될 수 있다.
약제 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성을 나타내지 않으면서, 특정 환자에 대한 원하는 치료 반응, 조성물, 및 투여 모드를 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 화합물들, 또는 이들의 에스터, 염 또는 아마이드의 특정 조합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설률, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물(들)과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 널리 알려진 유사한 인자들을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과를 형성시키는 데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 전술한 인자에 따라 달라질 것이다.
이러한 치료를 받은 환자는 영장류, 특히, 인간, 및 다른 포유동물, 예를 들어, 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 포함하는, 이를 필요로 하는 임의의 동물이다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 본 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 항암제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; (2) 유용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 암 세포, 예를 들어, AML 세포에 대한 대식 세포 식세포 활동을 향상시킨다. 다른 실시형태에서, 식세포 활동은 본 명세서에 기술된 조성물의 부재 하에서의 대식 세포에 비해, 예를 들어, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 향상된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 예를 들어, 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 예를 들어, 치료학적 유효량으로, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 예를 들어, 치료학적 유효량으로, 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 종양 세포의 성장 및/또는 전이를 저해하는 방법을 제공한다.
대표적인 종양 세포는 암 세포, 예를 들어, 비제한적으로, 흑색종, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 나팔관 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 음문의 암종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 비소세포 폐암(NSCLC), 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유표피암, 편평세포암, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 골수증식성 장애/신생물(MPDS); 골수이형성 증후군; 거대 세포 골수종, 중쇄 골수종, 경쇄 골수종 및 벤스-존스 골수종, 석면에 의해 유발된 암을 포함하는 환경 유발 암(예컨대, 중피종), 및 상기 암들의 조합을 포함한다.
용어 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당해 분야에 인식되어 있고, 숙주에 대상 조성물들 중 하나 이상의 투여를 포함한다. 원치 않는 병태(예컨대, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우에, 치료는 예방적이며(즉, 이는 원치 않는 병태가 발병하는 것에 대해 숙주를 보호함), 원치 않는 병태가 나타난 후 투여되는 경우, 치료는 치료적이다(즉, 기존의 원치 않는 병태 또는 이의 부작용을 감소, 개선, 또는 안정화시키기 위한 것임).
본 명세서에서 사용되는 용어 '화합물(들)'은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 입체이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환되거나 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5원 내지 7원 고리, 더욱 바람직하게, 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 고리 중 적어도 하나가 방향족인 2개의 인접한 고리에 둘 이상의 탄소가 공통인 둘 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌 등을 포함한다. 바람직하게는, 용어 '아릴'은 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 치환되거나 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5원 내지 7원 고리, 더욱 바람직하게는 5원 내지 6원 고리를 포함하며, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족인 2개의 인접한 고리에 둘 이상의 탄소가 공통인 둘 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 인돌, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸, 1,3,4-티아다이아졸, 벤조이미다졸, 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 원자가에 의해 허용되는 하나 이상의 위치에서 본 명세서에 기술된 임의의 선택적 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 용어 '헤테로아릴'을 이미다졸릴 및 인돌릴을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 장애 또는 병태를 "예방"하는 치료제는 통계적 샘플에서, 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 발병을 지연시키거나 이의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
용어 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당해 분야에서 인식되어 있고, 숙주에 대상 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함한다. 원치 않는 병태(예컨대, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우, 치료는 예방적이며(즉, 원치 않는 병태의 발명에 대해 숙주를 보호함), 원치 않는 병태가 나타난 후에 투여된 경우에, 치료는 치료적이다(즉, 기존의 원치 않는 병태 또는 이의 부작용을 감소, 완화 또는 안정화시키도록 의도된다).
본 명세서에서 사용되는 구 "진행을 지연하는(delaying progression)"은 (특정 질환의 적어도 하나의 증상의 출현 또는 발생을 시간적으로 지연시키는 것을 포함하는) 질환 또는 질환의 증상의 발생을 시간적으로 지연시키도록 의도된 절차 또는 적용을 지칭한다.
용어 "프로드러그"는 생리학적 조건 하에서, 본 발명의 치료학적 활성제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 프로드러그를 제조하는 일반적인 방법은 원하는 분자를 나타내기 위해 생리학적 조건 하에서 가수분해되는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 실시형태에서, 프로드러그는 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스터 또는 카보네이트(예컨대, 알코올 또는 카복실산의 에스터 또는 카보네이트)는 본 발명의 바람직한 프로드러그이다. 특정 실시형태에서, 상기에 나타낸 제형에서 화학식 (I)의 화합물 중 일부 또는 전부는 상응하는 적합한 프로드러그로 대체될 수 있으며, 여기서, 부모 화합물에서 하이드록실은 에스터로 제공되거나, 부모 화합물에 존재하는 카보네이트 또는 카복실산은 에스터로서 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하는(comprising)"은 일반적으로 하나 이상의 추가(특징되지 않은) 특징 또는 성분의 존재를 허용하는 의미로 사용되고 이를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들어, "포함하다(include, includes)" 및 "포함하였다(included)"는 제한적인 것이 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "질환" 또는 "장애"는 감염, 후천적 병태, 유전적 병태를 포함하지만 이로 제한되지 않는 원인 또는 병태로부터 발생되고 식별 가능한 증상에 의해 특징되는 유기체에서의 병리학적 상태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 치료받는 "환자" 또는 "대상체" 또는 "개체"는 인간 및 또는 포유동물을 포함하는 비-인간 동물을 포함한다. 포유동물은 영장류, 예를 들어, 침팬지, 고릴라 및 원숭이; 가축, 예를 들어, 개, 말, 고양이, 돼지, 염소, 소; 및 설치류, 예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터 및 게르빌루스쥐(gerbil)를 포함한다.
용어 CD47+ 질환 세포는 표현형 CD47+를 갖는 세포를 의미하고, 질환과 관련이 있다. 일 실시형태에서, CD47+ 질환 세포는 암 세포이다.
용어 "CD47+"는 본 CD47- SIRPα 차단제에 의해 결합을 표적으로 하는 세포의 표현형과 관련하여 사용된다. CD47+인 세포는 친화력 리간드로서 CD47 항체를 사용하는 유세포 분석법에 의해 동정될 수 있다. 적절하게 표지된 CD47 항체는 이의 용도로 상업적으로 입수 가능하다(예컨대, 클론 B6H12의 항체 제품은 Santa Cruz Biotechnology로부터 입수 가능함). CD47 표현에 대해 시험된 세포는 특히 내인성 CD47+ 암 세포를 보유하는 것으로 의심되는 대상체로부터 채취한 혈액 샘플을 포함하는 표준 종양 생검 샘플을 포함할 수 있다. 본 약물 조합물로 치료하기 위한 표적으로서 특별한 관심 CD47 질환 세포는 CD47을 "과발현"시키는 것이다. 이러한 CD47+ 세포는 통상적으로 질환 세포이고, 제공된 타입의 세포에 대해 정상적인 CD47 밀도를 초과하는 이의 표면 상의 밀도로 CD47을 제공한다. CD47 과발현은 상이한 세포 타입에 따라 달라질 것이지만, 예를 들어, 유세포 분석법에 의해 또는 면역염색에 의해 또는 유전자 발현 분석 등에 의해 본 명세서에서는 그러한 세포 타입에 대해 정상인 CD47 표현형을 갖는 건강한 상대 세포보다 더 큰 것으로 결정되는 임의의 CD47 수준을 지칭하는 것을 의미한다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물, 및 본 발명의 조성물에서의 이의 용도 및 방법을 포함한다. 특정 실시형태에서, 고려되는 염은 알킬, 다이알킬, 트라이알킬 또는 테트라-알킬 암모늄염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 또한, 물, 메탄올, 에탄올, 다이메틸폼아마이드 등과 같은 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화의 용매로부터 유래되거나, 제조 또는 결정화의 용매에 내재되어 있거나, 이러한 용매에 대해 외래적일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 제약 분야에 공지되고 사용되는 모든 염을 포함하도록 의도된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 아민 염, 예를 들어, 비제한적으로, 클로프로카인, 콜린, N,N'-다이벤질-에틸렌다이아민, 암모니아, 다이에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질-펜에틸아민, 1-파라-클로로-벤질-2-피롤리딘-1-'-일메틸-벤즈이미다졸, 다이에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시-메틸)아미노메탄; 알칼리 금속염, 예를 들어, 비제한적으로, 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 비제한적으로, 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속염, 예를 들어, 비제한적으로, 아연; 및 다른 금속염, 예를 들어, 비제한적으로, 나트륨 수소 포스페이트 및 다이나트륨 포스페이트; 및 또한, 미네랄 산의 염, 예를 들어, 비제한적으로 하이드로클로라이드 및 설페이트; 및 유기산의 염, 예를 들어, 비제한적으로 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 약제학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레에이트, 바이카보네이트, 말레에이트, 바이설페이트, 만델레이트, 바이타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 무케이트, 카보네이트, 납실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 나이트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄염, 다이하이드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/다이포스페이트, 글루셉테이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 설페이트, 헥실레소르시네이트, 서브아세테이트, 하이드라바민, 석시네이트, 하이드로브로마이드, 탄네이트, 하이드로클로라이드, 타르트레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레이트, 요오다이드, 토실레이트, 아이소티오네이트, 트라이에트요오다이드, 락테이트, 파노에이트 및 발레레이트를 포함하며, 이는 용해도 또는 가수분해 특징을 개질시키기 위한 투약 형태로서 사용될 수 있거나 서방출 또는 프로-드러그 제형에 사용될 수 있다. 상기에 기술된 약제학적으로 허용 가능한 염 및 다른 통상적인 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조는 문헌[Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977)]에 더욱 충분히 기술되어 있다.
용어 "입체이성질체"는 예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물의 임의의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하 이성질체를 지칭한다. 이러한 화합물이 키랄일 때, 이들은 라세 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체들 중 하나가 풍부한 화합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 최종 산물 또는 심지어 중간체는 당업자에게 알려진 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상 이성질체 화합물로 분리되거나 심지어 합성에서 그 자체로 사용될 수 있다. 라세미 아민의 경우에, 부분입체이성질체는 광학적 활성 분해제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예에는 광학적 활성 산, 예를 들어, R 및 S 형태의 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산(예컨대, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린), 또는 다양한 광학적 활성 캄포설폰산이 있다. 또한, 광학적 활성 분해제(예컨대, 다이나이트로벤조일페닐 글리신, 셀룰로스 트라이아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카겔 상에 고정된 키랄 유도체화된 메타크릴레이트 폴리머)를 사용한 크로마토그래피 거울상 이성질체 분해가 유리하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에스터"는 -C(O)OR11기를 지칭하며, 여기서, R11은 하이드로카빌기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아마이드"는 -C(O)NH2기를 지칭한다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 기술된 화합물은 라세미체일 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 기술된 화합물에는 하나 이상의 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물은 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee 초과 또는 심지어 95% 또는 그 초과의 ee를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 기술된 화합물은 하나가 넘는 입체중심을 가질 수 있다. 이러한 특정 실시형태에서, 본 발명에 기술된 화합물에는 하나 이상의 부분입체이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 기술된 화합물은 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de 초과 또는 심지어 95% 또는 그 초과의 de를 가질 수 있다.
용어 "대상체"는 포유동물(특히, 인간) 및 다른 동물, 예를 들어, 가축(예컨대, 고양이 및 개를 포함하는 가정 애완 동물) 및 비-가축(예컨대, 야생 동물)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CD-47-SIRPα 경로 차단의 최대 가능성을 이용하기 위해 식세포 촉진 수용체를 활성화시키기 위해 암 치료법에서 사용되는 수용체, 예를 들어, Fc-수용체(FcR) 또는 식세포 촉진 수용체 또는 다른 치료 방식을 활성화시키기 위한 작용제와 함께 소분자 CD-47-SIRPα 경로 저해제를 포함하는 조성물을 제공한다.
실시예 -1: 본 발명에 기술된 화합물의 제조를 위한 합성 절차는 2018년 1월 12일에 출원된 공동 계류중인 인도 가출원 제201841001438호에 기술되어 있으며, 이러한 문헌은 PCT 출원 PCT/IB2019/050219호로서 변환되며, 이러한 문헌의 내용은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
생물학적 실시예 :
시약 DPBS(Gibco), RPMI 1640 WITH HEPES 및 L-GLN-500 ML(Lonza), 재조합 인간 M-CSF(R& D systems), CD47 단일 클론 항체(B6H12), 기능성 등급 항체(Ebioscience), 마우스 IgG1 카파 아이소형 대조군, 기능성 등급(Ebioscience), 진공 채혈기(다수 샘플 루어 어댑터)(BD), 진공 채혈기(나트륨 헤파린(NH) 158USP 단위, 혈액 수집 튜브(BD,), Histopaque(밀도-1.077 gm/㎖)(SIGMA 1077), 트립판 블루 용액(SIGMA-T8154), 혈구계(브라이트 라인-SIGMA Z359629), 두피 정맥 주입 세트(JMS), 세포 해리 완충제(Gibco), 48웰 멸균 평평한 바닥 플레이트(Corning), 루시페라제 발현 Raji 세포(Raji 세포에서 루시페라제 유전자의 트랜스펙션에 의해 내부에서 생성함), 루미노미터, 하이그로마이신 B(Invitrogen), Bright Glo 루시페라제 검정 시스템(Promega), 96웰 플레이트, 폴리스타이렌, 하이 밴드(high band), 백색 평평한 바닥 웰(Sigma CLS3912), 항-인간 CD20 항체(Invivogen hcd20-mab1), 보르테조밉(Selleckchem, S1013)
실시예 -2: 루시페라제 기반 식균 작용 검정
시험관내 식균 작용 검정을 수행하여 시험 항목이 대식 세포의 식세포 활동을 향상시키는 능력을 평가하였다. 건강한 공여자의 혈액에서 단핵구를 단리시키고, 10% RPMI(Roswell Park Memorial Institute) 배지 및 재조합 인간 M-CSF를 사용하여 6 내지 8일 동안 배양하여 대식 세포로 분화시켰다. 배지를 격일로 교체하였다. 분화 후에, 부착성 대식 세포를 부드럽게 긁어모아서 수집하고, 48웰 조직 배양 플레이트에서 웰당 1십만개 밀도로 10% RPMI 중에서 배양하였다. 동시에, 루시페라제 발현 Raji(림프종 세포주) 세포를 조직 배양 플라스크에서 100 ㎍/㎖의 하이그로마이신 B를 갖는 10% RPMI 배지 중에서 배양하였다. 식균 작용 당일에, 대식 세포는 2시간 동안 혈청이 없었다. 웰당 40십만개의 루시페라제 발현 Raji 세포를 무혈청 배지 중에서 항-인간 CD47 항체 또는 마우스 IgG1 K 아이소형 대조군 항체 또는 다양한 농도의 본 발명의 선택된 화합물 단독과 또는 항-인간 CD20 항체와 함께 이러한 화합물과 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 대식 세포가 시딩된 48웰 플레이트의 개개 웰에 첨가하였다. 2시간 후에, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 100㎕의 무혈청 RPMI를 각 웰에 첨가하였다. 추가적으로, 50㎕의 브라이트 글로우 시약(bright glow reagent)을 각 웰에 첨가하고, 이후에 세포를 혼합하고, 어두운 곳에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 백색 플레이트로 각 웰의 함유물을 옮긴 후에 플레이트 판독기를 이용하여 발광 판독을 수행하였다. 발광 강도는 식균 작용의 정도를 나타내었다. 각 실험 조건을 2회 수행하였다. 결과는 도 1에 제공된다.
도 1의 결과는 항-인간 CD20 항체로의 종양 세포의 치료가 CD47-SIRPα 차단 화합물 단독에 비해 식균 작용의 유의미한 증가를 야기시키는 것을 나타낸다.
실시예 -3: 보르테조밉과 조합하여 화합물을 평가하기 위한 인간 대식 세포 식균 작용 검정
시험관내 식균 작용 검정을 수행하여 시험 항목이 대식 세포의 식세포 활동을 향상시키는 능력을 평가하였다. 건강한 공여자의 혈액으로부터 단핵구를 단리시키고, 20 ng/㎖ 재조합 인간 M-CSF가 보충된 완전 RPMI(Roswell Park Memorial Institute)를 사용하여 6 내지 8일 동안 배양하여 이를 대식 세포로 분화하였다. 배지를 격일마다 교체하였다. 동시에, H929 세포를 완전 RPMI 배지에서 배양하고, 48시간 동안 10nM 보르테조밉으로 처리하였다. 대식 세포은 2시간 동안 염색된 무혈청 RPMI.CFSE가 없었으며, 보르테조밉 처리된/미처리된 H929(다발성 골수종 세포주) 세포를 96-웰 저 부착 플레이트에서 0.2×106개의 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 37℃에서 30분 동안 무혈청 배지 중 항-인간 CD47 정제된 B6H12(5 ㎍/㎖)/마우스 IgG1 K 아이소형 대조군 항체(5 ㎍/㎖)/상이한 농도의 선택된 본 발명의 화합물로 처리하였다. 혈청이 없는 대식 세포를 H929 세포에 1:4(대식 세포:H929 세포)의 비로 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰에서 세포를 어두운 곳에서 4℃에서 30분 동안 항-인간 CD11b APC로 염색하고, 이후에 고정화 및 FACS 분석을 수행하였다. FITC 및 APC에 대해 양성인 세포는 대식 세포에 의해 식균된 H929 세포로서 간주되었다. FACS verse를 사용하여 획득된 데이터를 Flow Jo 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 결과는 도 2에 제공된다.
도 2의 결과는, 프로테아솜 저해제(보르테조밉)로의 종양 세포의 치료가 CD47-SIRPα 차단 화합물 단독에 비해 식균 작용의 유의미한 증가를 야기시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 -4: A20 유전적 동계 림프종 모델에서 PD-L1 항체와 조합된 화합물 6의 효능 연구
내부에서 사육된 암컷 Balb/c(BALB/cAnNTac) 마우스(6 내지 8주령)을 A20 유전적 동계 림프종 모델에서 이러한 효능 연구에서 사용하였다. 동물을 꼬리 표시로 개별적으로 표시하고, 연구 코드, 실험 날짜, 동물의 성별 및 수를 나타낸 케이지 카드에 의해 식별된 케이지에서 유지시켰다. 실험 동안, 동물은 매일 체중을 쟀다. A20 세포주(나이 든 BALB/cAnN 마우스에서 발견된 자발성 세망 세포 신생물로부터 유래된 B-세포 림프종 라인)를 ATCC로부터 구매하였다.
평균 종양 부피가 대략 75 ㎣에 도달하였을 때, 동물들을 종양 부피를 기준으로 각각 12마리의 동물(N=12)의 4개의 그룹(G1 내지 G4)으로 무작위화하고, 여기에 하기에 언급된 바와 같이 비히클, 화합물 6, 항-마우스 PD-L1 항체 및 화합물 6과 항-마우스 PD-L1 항체의 조합물을 투여하였다:
Figure pct00039
치료는 21일의 기간 동안 계속하였으며, 그 동안에 치료 기간 동안 관찰된 종양 부피 및 체중 변화를 기초로 하여 전체 효능 및 내약성을 평가하였다.
실험 기간에 걸쳐 화합물 6의 투여 전에 개별 동물 체중을 매일 기록하였다. 동물을 실험 기간 전반에 걸쳐 하루에 1회 사망률/이환율에 대해 관찰하였고, 또한, 실험 기간 전반에 걸쳐 하루에 1회 임상 징후에 대해 관찰하였다. 종양 부피를 디지털 버니어 캘리퍼를 이용하여 1주일에 3회(2 내지 3일마다 1번) 모든 치료 그룹 동물에서 측정하였다. 효능의 척도로서, T(치료)/C(대조군)% 및 TGI%(종양 성장 저해%) 값을 계산하였다. 그래프 및 통계 분석을 GraphPad Prism®, Version 7.0을 이용하여 수행하였다. 종양 부피 데이터의 분석을 위해, 통계적 비교를 던네트 다중 비교 시험(Dunnett's multiple comparison test)과 함께 일원 ANOVA를 이용하여 모든 그룹에 대해 18일에 수행하였다. 모든 분석 및 비교를 5%(p<0.05) 수준에서 평가하였다. 0.05 미만의 "p" 값은 유의미한 것으로서 간주되었다. 결과 및 통계는 하기에 제공된 표에 요약되어 있다.
Figure pct00040
단일 작용제뿐만 아니라 PD-L1 항체와 조합한 것으로서 30 ㎎/㎏ bid 용량의 화합물 6은 임의의 치료 관련 임상 징후 및 사망률 없이 잘 견뎌내었으며, 이는 투여된 투여량에서 시험된 작용제의 우수한 내약성을 나타내는 것이다. 치료 기간의 종료 시에, 30 ㎎/㎏ 단독으로 투여된 화합물 6, 항-마우스 PD-L1 항체 단독 및 항-마우스 PD-L1 항체와 조합된 화합물 6은 각각 72%, 41% 및 90%의 종양 성장 저해(TGI)값을 나타내었다. 종양 성장 동력학에 대한 치료 효과는 도 3에 그래프로 나타낸다.
항-마우스 PD-L1 항체와 조합되었을 때 화합물 6이 개별 치료와 비교할 때 더욱 지속되는 반응과 함께 유의미하게 향상된 종양 성장 저해를 초래한다는 것이 추가로 관찰되었다. 화합물 6과 항-마우스 PD-L1 항체의 병용 치료로 치료된 11마리의 동물 중 5마리는 완전한 종양 퇴행을 나타내었다. 화합물 6 개별 치료 및 화합물 6과 항-마우스 PD-L1 항체와의 병용 치료에서 관찰된 종양 성장 저해는 통계학적으로 유의미하였다.

Claims (57)

  1. CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조성물로서,
    상기 CD47-SIRPα 차단제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, 조성물:
    Figure pct00041

    식 중,
    Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
    R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며;
    Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항암제가 화학치료제 또는 면역조절제인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항암제가 활성화 Fc 수용체(FcR)를 자극시키는 종양 항원을 표적으로 하는 치료용 항체인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항체가 효율적인 식균 작용을 촉발할 수 있는 그룹으로부터 선택된, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 효율적인 식균 작용을 촉발시킬 수 있는 그룹이, 조합물이 비-호지킨 B 세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료에서 특별한 사용이 확인된 항-CD20(리툭시맙(rituximab), 튜세탄(tiuxetan), 토시투모맙(tositumomab)); 조합물이 B 세포 백혈병 및 모발 세포 백혈병의 치료에서 특별한 사용이 확인된 항-CD22(에프라투주맙(Epratuzumab)); 조합물이 B 세포 및 T 세포 백혈병(만성 림프구성 백혈병)의 치료에서 특별한 사용이 확인된 항-CD52(알렘투주맙); 조합물이 골수성 백혈병(급성 골수성 백혈병)의 치료에서 특별한 사용이 확인된 항-CD33(겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin); 조합물이 유방암의 치료에서 특별한 사용이 확인된 트라스투주맙; 조합물이 특정 타입의 뇌종양, 및 특정 타입의 신장, 폐, 결장, 직장, 자궁경부, 난소, 또는 나팔관의 암의 치료에서 특별한 사용이 확인된 베바시주맙; 조합물이 결장 및 두경부암의 치료에서 특별한 사용이 확인된 세툭시맙; 조합물이 대장암의 치료에서 특별한 사용이 확인된 파니투무맙; 조합물이 다발성 골수종의 치료에서 특별한 사용이 확인된 항-CD38(다라투무맙); 조합물이 골수성 백혈병의 치료에서 특별한 사용이 확인된 CD96, 항-CD44, 항-CD123; 조합물이 만성 림프구성 백혈병의 치료에서 특별한 사용이 확인된 오파투무맙; 조합물이 여포성 림프종의 치료에서 특별한 사용이 확인된 오비누투주맙(obinutuzumab); 조합물이 B-세포 만성 림프구성 백혈병의 치료에서 특별한 사용이 확인된 알렘투주맙; 조합물이 B-세포 비-호지킨 림프종의 치료에서 특별한 사용이 확인된 브리투모맙 튜세탄; 조합물이 신경모세포종의 치료에서 특별한 사용이 확인된 디누툭시맙; 및 조합물이 폐암의 치료에서 특별한 사용이 확인된 네시투무맙을 포함하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제가 리툭시맙, 튜세탄 및 토시투모맙으로부터 선택된 항-CD20 항체인, 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 화학치료제가 프로테아솜 저해제(보르테조밉, 익사조밉 및 카필조밉), 안트라사이클린(독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론), 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 블레오마이신, 보리노스타트, 파클리탁셀, 5-플루오로우라실, 시타라빈, BRAF 저해 약물(다브라페닙, 베무라페닙), PI3K 저해제, 도세탁셀, 미토마이신 C, 소라페닙, 또는 타목시펜; 또는 이들의 조합인, 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항암제가 프로테아솜 저해제인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항암제가 보르테조밉 익사조밉 또는 카필조밉, 또는 이들의 유도체인, 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 화학치료제가 아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate), 아파티닙(Afatinib), 알데스류킨(Aldesleukin), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 아나스트로졸(Anastrozole), 액시티닙(Axitinib), 벨리노스타트(Belinostat), 벤다무스틴(Bendamustine), 비칼루타마이드(Bicalutamide), 블리나투모맙(Blinatumomab), 보수티닙(Bosutinib), 브렌툭시맙(Brentuximab), 부설판(Busulfan), 카바지탁셀(Cabazitaxel), 카페시타빈(Capecitabine), 카보플라틴(Carboplatin), 카필조밉(Carfilzomib), 카무스틴(Carmustine), 세리티닙(Ceritinib), 클로파라빈(Clofarabine), 크리조티닙(Crizotinib), 다카바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다사티닙(Dasatinib), 데가렐릭스(Degarelix), 데닐류킨(Denileukin), 데노수맙(Denosumab), 엔잘루타마이드(Enzalutamide), 에리불린(Eribulin), 에를로티닙(Erlotinib), 에베로리무스(Everolimus), 엑스메스탄(Exemestane), 엑스메스탄(Exemestane), 플루다라빈(Fludarabine), 풀베스트란트(Fulvestrant), 게피티닙(Gefitinib), 고세렐린(Goserelin), 이브리투모맙(Ibritumomab), 이마티닙(Imatinib), 이필리무맙(Ipilimumab), 이리노테칸(Irinotecan), 익사베필론(Ixabepilone), 라파티닙(Lapatinib), 레날리도마이드(Lenalidomide), 레트로졸(Letrozole), 류코보린(Leucovorin), 류프롤라이드(Leuprolide), 로무스틴(Lomustine), 메클로레타민(Mechlorethamine), 메게스트롤(Megestrol), 넬라라빈(Nelarabine), 닐로티닙(Nilotinib), 니볼루맙(Nivolumab), 올라파립(Olaparib), 오마세탁신(Omacetaxine), 팔보시클립(Palbociclib), 파미드로네이트(Pamidronate), 파니투무맙(Panitumumab), 파노비노스타트(Panobinostat), 파조파닙(Pazopanib), 페가스파르가제(Pegaspargase), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 페메트렉시드 다이나트륨(Pemetrexed Disodium), 퍼투주맙(Pertuzumab), 플레릭사포르(Plerixafor), 포말리도마이드(Pomalidomide), 포나티닙(Ponatinib), 프랄라트렉세이트(Pralatrexate), 프로카바진(Procarbazine), 라듐 223(Radium 223), 라무시루맙(Ramucirumab), 레고라페닙(Regorafenib), rIFNa-2b, 로미뎁신(Romidepsin), 수니티닙(Sunitinib), 테모졸로마이드(Temozolomide), 템시롤리무스(Temsirolimus), 티오테파(Thiotepa), 토시투모맙(Tositumomab), 트라메티닙(Trametinib), 비노렐빈(Vinorelbine), 아바렐릭스, 알데스류킨, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 삼산화 비소, 아스파라기나아제, 아자시티딘, 벡사로텐, 바리시티닙, 보르테조밉, 부설판 정맥, 부설판 경구, 칼루스테론, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 달테파린 나트륨, 데시타빈, 디프티톡스, 디술피람, 덱스라족산, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 겜시타빈, 히스트렐린 아세테이트, 포스파마이드(fosfamide), 인터페론 알파 2a, 라파티닙 다이토실레이트(lapatinib ditosylate), 레바미졸(levamisole), 마리조밉(marizomib), 메클로레타민(meclorethamine), 멜팔란(melphalan), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 메톡살렌(methoxsalen), 미토탄(mitotane), 난드롤론 펜프로피오네이트(nandrolone phenpropionate), 노페투모맙(nofetumomab), 오프로조밉(oprozomib), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 펜토스타틴(pentostatin), 피포브로만(pipobroman), 플리카마이신(plicamycin), 프로카바진(procarbazine), 퀴나크린(quinacrine), 라스부리카제(rasburicase), 룩소리티닙(ruxolitinib), 루카파립(rucaparib), 스트렙토조신(streptozocin), 테니포사이드(teniposide), 테스톨락톤(testolactone), 탈리도마이드(thalidomide), 티오구아닌(thioguanine), 토포테칸(topotecan), 토레미펜(toremifene), 트레티노인(tretinoin), 우라실 머스타드(uracil mustard), 발루비신(valrubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 니라파립(niraparib), 벨리파립(veliparib), 탈라조파립(talazoparib), 졸레드로네이트(zoledronate), 이브루티닙(Ibrutinib), 아플리베르셉트(Aflibercept) 및 이델랄리십(Idelalisib)인, 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 상기 면역조절제가 CTLA-4(예컨대, 이필리무맙), 4-1BB(예컨대, 우렐루맙 및 우토밀루맙), PD-1 및 PD-L1에 대한 항체(예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 캄렐리주맙), 사이토카인에 대한 항체(IL-10, TGF-.베타.,), TIM-3에 대한 항체, LAG3에 대한 항체, B7H3에 대한 항체, B7H4에 대한 항체 또는 B7H6에 대한 항체; 또는 이들의 조합을 포함하는 공동자극 또는 공동저해 분자인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, CD47-SIRPα 차단제가 CD47과 SIRPα 사이의 상호작용을 차단하는 작용제인, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, CD47과 SIRPα 사이의 상호작용을 차단하는 것이 CD47을 발현시키는 종양 세포의 대식 세포 식균 작용을 유도하는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는, 조성물.
  15. 제1항에 있어서, R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는, 조성물.
  16. 제1항에 있어서, R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, 또는 -(CH2)4NH2를 나타내는, 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소이며; R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
    R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내며;
    Rb가 수소이며; R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 나타낸, 조성물:
    Figure pct00042

    식 중, R1, Ra 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제19항에 있어서, R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는, 조성물.
  21. 제19항에 있어서, R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내는, 조성물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소이며; R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴을 나타내며;
    R2가 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2COOH, -CH2-페닐 또는 -CH2-이미다졸릴인, 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 나타내는, 조성물:
    Figure pct00043

    식 중, R1, Ra, Rb 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제23항에 있어서, R1이 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-페닐인, 조성물.
  25. 제23항에 있어서, R3이 수소, -CH2-페닐, -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH를 나타내는, 조성물.
  26. 제23항에 있어서, Rb와 R3이, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 조성물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)2CONH2 또는 -(CH2)2COOH이며;
    Rb가 수소이며; R3이 수소, 또는 -CH2-페닐을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체를 나타내는, 조성물:
    Figure pct00044

    식 중, R1, Ra, R3 및 Rb는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  29. 제28항에 있어서, R1이 -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)2CONH2를 나타내는, 조성물.
  30. 제28항에 있어서, Rb가 수소이며; R3이 수소, -CH2-페닐 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 조성물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)2CONH2를 나타내며;
    Rb가 수소이며; R3이 수소, -CH2-페닐 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, 조성물:
    Figure pct00045

    식 중, R1, Ra, R3 및 Rb는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  33. 제32항에 있어서, R1이 -CH2CONH2, -(CH2)4NH2 또는 (CH2)3NHC(=NH)NH2를 나타내는, 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    R1이 -(CH2)4NH2 또는 (CH2)3NHC(=NH)NH2를 나타내며;
    Rb가 수소이며; R3이 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 또는 -(CH2)4NH2를 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IE)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, 조성물:
    Figure pct00046

    식 중, R2, R3 및 Rb는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  36. 제35항에 있어서, R2가 수소, 또는 -(CH2)3NHC(=NH)NH2를 나타내는, 조성물.
  37. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    R1이 수소 또는 -(CH2)3NHC(=NH)NH2를 나타내며; Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IF)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, 조성물:
    Figure pct00047

    식 중, R2, R3 및 Rb는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  39. 제38항에 있어서, R2가 수소, -CH2-페닐, -(CH2)2COOH, 또는 -(CH2)3NHC(=NH)NH2를 나타내는, 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    R2가 수소, -CH2-페닐, -(CH2)2COOH, 또는 -(CH2)3NHC(=NH)NH2를 나타내며;
    Rb가 수소이며; R3이 -CH2-페닐, -(CH2)2CONH2, -(CH2)4NH2 또는 -(CH2)2COOH를 나타내며; Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하는, 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로부터 선택되는, 조성물:
    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052
  42. 약제로서 사용하기 위한, CD47-SIRPα 차단제 및 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 청구된 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조성물.
  43. 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 대상체에 치료학적 유효량의 하나 이상의 항암제(들)와 함께 치료학적 유효량의 CD47-SIRPα 차단제를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 CD47-SIRPα 차단제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법:
    Figure pct00053

    식 중,
    Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
    R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며;
    Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
  44. 제43항에 있어서, 상기 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체가 CD47+ 질환 세포를 갖는 것을 나타내는 대상체인, 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, CD47+ 질환 세포가 CD47+ 암 세포인, 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암제(들)로의 치료가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로의 치료 전, 이와 동시에, 또는 이후에 수행되는, 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  47. 제43항에 있어서, 상기 항암제가 항-CD20 항체인, 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  48. 제43항에 있어서, 상기 항암제가 프로테아솜 저해제인, 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  49. 제43항에 있어서, 상기 항암제가 보르테조밉 또는 이의 임의의 유도체인, 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  50. 대상체에서 CD47-SIRPα 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서,
    필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 하나 이상의 항암제(들)와 함께 치료학적 유효량의 CD47-SIRPα 경로를 차단하는 작용제를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 CD47-SIRPα 경로를 차단하는 작용제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, CD47-SIRPα 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법:
    Figure pct00054

    식 중,
    Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
    R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며;
    Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
  51. 제50항에 있어서, 상기 CD47-SIRPα 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애가 암인, CD47-SIRPα 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아기의 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암 신장 또는 요관의 암, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 비소세포 폐암(NSCLC), 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유표피암, 편평세포암, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 골수증식성 장애/신생물(MPDS); 골수이형성 증후군; 거대 세포 골수종, 중쇄 골수종, 경쇄 골수종 및 벤스-존스 골수종, 석면에 의해 유발된 암을 포함하는 환경 유발 암(예컨대, 중피종), 및 상기 암들의 조합으로부터 선택되는, CD47-SIRPα 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법.
  53. 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조성물의 용도.
  54. 제53항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아기의 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암 신장 또는 요관의 암, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 비소세포 폐암(NSCLC), 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유표피암, 편평세포암, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 암을 포함하는 환경 유발 암(예컨대, 중피종), 및 상기 암들의 조합으로부터 선택되는, 용도.
  55. 이상조절된 CD47 경로를 나타내는 대상체를 치료하기 위한, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 조성물 및 약제를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 제품 설명서를 포함하는 키트.
  56. CD47-SIRPα 차단제 및 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 항암제(들), 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제 조성물.
  57. CD47-SIRPα 차단제 및 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 조합물로서,
    상기 CD47-SIRPα 차단제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아마이드 또는 에스터, 또는 이의 입체이성질체로 표현되는, 조합물:
    Figure pct00055

    식 중,
    Ra는 수소이며; R1은 수소, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -CH2CONH2, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Ra와 R1은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성하며;
    R2는 수소, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내며;
    Rb는 수소이며; R3은 수소, -CH2-아릴, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)2CONH2, -(CH2)2COOH, -(CH2)4NH2 또는 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나; 또는 Rb와 R3은, 이들이 결합되는 원자들과 함께 피롤리딘 고리를 형성한다.
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