KR20240004476A - 암 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

암 치료를 위한 병용 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240004476A
KR20240004476A KR1020237038312A KR20237038312A KR20240004476A KR 20240004476 A KR20240004476 A KR 20240004476A KR 1020237038312 A KR1020237038312 A KR 1020237038312A KR 20237038312 A KR20237038312 A KR 20237038312A KR 20240004476 A KR20240004476 A KR 20240004476A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxamide
indazol
subject
methyl
oxazole
Prior art date
Application number
KR1020237038312A
Other languages
English (en)
Inventor
라인하르트 폰 뢰멜링
안드레이 우골코프
로버트 마텔
마르티네즈 엘리자베스
Original Assignee
쿠리스 인코퍼레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쿠리스 인코퍼레이션 filed Critical 쿠리스 인코퍼레이션
Publication of KR20240004476A publication Critical patent/KR20240004476A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

본 발명은 IRAK4 억제제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체의 병용으로 특정 질환 및 장애(예: 암)를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 병용 요법
관련 출원
본 출원은 2021년 4월 8일에 출원된 미국 임시 출원 제63/172,593호의 우선권 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
인터루킨-1(IL-1) 수용체 관련 키나제 4(IRAK4)는 Toll/IL-1 수용체(TIR)에 의한 신호 전달에 필수적인 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제 효소이다. 다양한 IRAK 효소는 인터루킨-1 수용체(IL-1R) 및 Toll-유사 수용체(TLR)에 의해 매개되는 신호 전달 경로의 핵심 구성요소이다(문헌[Janssens, S, 외 Mol. Cell. 11, 2003, 293-302]). 포유류 IRAK 계열에는 IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M 및 IRAK4의 4개의 구성원이 있다. 이러한 단백질은 MyD88 계열 어댑터(adaptor) 단백질 및 중앙에 위치한 키나제 도메인과의 상호 작용을 매개하는 전형적인 N-말단 사멸 도메인을 특징으로 한다. MyD88뿐만 아니라 IRAK 단백질은 IL-18 수용체(문헌[Kanakaraj, 외 J. Exp. Med. 189(7):1999, 1129-38]) 및 LPS 수용체(문헌[Yang, 외, J. Immunol. 163, 1999, 639-643])의 활성화에 의해 유발되는 신호를 포함하여 IL-1R 수용체에서 유래하는 것 이외의 신호를 전달하는데 역할을 하는 것으로 나타났다. 포유류 IRAK 계열의 4개 구성원 중 IRAK4는 "마스터 IRAK"인 것으로 간주된다. 과발현 조건에서 모든 IRAK는 핵 인자-kB(NF-kB) 및 스트레스-유도 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 시그널링 캐스케이드의 활성화를 매개할 수 있다. 그러나 IRAK-1 및 IRAK4만이 활성 키나제 활성을 갖는 것으로 나타났다. IRAK-1 키나제 활성은 IL-1-유도 NF-kB 활성화에서 그 기능에 불필요할 수 있지만(문헌[Kanakaraj 외, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079] 및 문헌[Xiaoxia Li, 외 Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652]), IRAK4는 신호 전달을 위해 키나제 활성을 필요로 한다(문헌[Li S, 외 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572] 및 문헌[Lye, E 외, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8]). Toll-유사/IL-1R 시그널링 및 면역학적 보호에서 IRAK4의 중심적인 역할을 고려할 때, IRAK4 억제제는 염증성 질환, 패혈증 및 자가면역 장애에서 가치 있는 치료제로 관련되어 왔다(문헌[Wietek C, 외, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215]).
IRAK4가 결여된 마우스는 생존 가능하며 IL-1, IL-18 또는 LPS에 반응하여 염증성 사이토카인 생성의 완전한 폐기를 나타낸다(문헌[Suzuki 외 Nature, 416(6882), 2002, 750-756]). 유사하게, IRAK4가 결여된 인간 환자는 면역력이 심각하게 손상되어 이러한 사이토카인에 반응하지 않는다(문헌[Medvedev 외 J. Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531] 및 문헌[Picard 외 Science 299(5615), 2003, 2076-2079]). 비활성 IRAK4를 포함하는 녹인(knock-in) 마우스는 지질다당류- 및 CpG- 유도 쇼크에 대해 완전한 내성이 있었고(문헌[Kim TW, 외 J Exp Med 204: 2007, 1025 -36] 및 문헌[Kawagoe T, 외 J Exp Med 204(5): 2007, 1013-1024]) IRAK4 키나제 활성이 TLR 리간드에 반응하여 사이토카인 생성, MAPK 활성화 및 NF-kB 조절 유전자 유도에 필수적이라는 것을 보여주었다(문헌[Koziczak-Holbro M, 외 J Biol Chem; 282(18): 2007;13552-13560]). 마우스에서 IRAK4 키나제(IRAK4 KI)의 불활성화는 CNS 내로의 염증 세포 침윤 감소 및 항원 특이적 CD4+ T-세포 매개 IL-17 생성 감소로 인해 EAE에 대한 내성으로 이어진다(문헌[Kirk A 외 The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577]).
비호지킨(non-Hodgkin) 림프종(NHL)은 미국에서 2020년에 약 78,000건의 새로운 사례와 20,000건의 사망이 추정되는 성인에서 가장 흔한 혈액 악성종양이다. NHL을 구동하는 분자 병리학은 다양하지만, 공통 주제는 NF-kB 시그널링 경로의 활성에 관한 것이다. 이 경로를 구동하는 특정 분자 변화는 NHL의 하위집합임이 확인되었다. 예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma)(이하 "DLBCL"이라고도 함)은 림프절에서 또는 림프계 외부에서, 위장관, 고환, 갑상선, 피부, 유방, 뼈 또는 뇌에서 발생할 수 있는 공격적인 림프종이다. DLBCL은 항체 생성을 담당하는 백혈구의 일종인 B 세포의 암이다. 그것은 성인에서 가장 흔한 유형의 비호지킨 림프종으로, 연간 발생이 10만 명당 7 내지 8건이다. 이 암은 주로 고령자에서 발생하며, 진단 연령의 중앙값이 약 70세이지만, 드물게 어린이와 젊은 성인에서도 발생할 수 있다. DLBCL은 공격적인 종양이며 이 질병의 첫 징후는 전형적으로 빠르게 성장하는 덩어리를 관찰하는 것이다. 5년 생존율은 58%에 불과하다. DLBCL에는 기원 세포에 따라 명명된 하위 유형이 있으며, 배 중심 B-세포-유사(GCB: germinal center B-cell-like) 및 활성화 B-세포-유사(ABC: activated B-cell-like)를 포함한다. 그들은 예후가 나쁘고 어떤 경우에는 치료에 대한 특별한 접근 방식이 필요하다는 점에서 상이하다.
NHL의 다른 예는 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM: Waldenstroms macroglobulinemia)이다. WM은 두 가지 유형의 B 세포인 림프형질세포 및 형질 세포에 영향을 미치는 비호지킨 림프종이다. WM은 질환에 관여하는 세포에 의해 만들어지고 분비되는 순환 항체인 면역글로불린 M(IgM) 수준이 높은 것이 특징이다. WM은 미국에서 연간 약 1,500건에 불과한 희귀 질환이다. WM에 대한 허용된 단일 치료법은 없으며 질환의 분자 기반에 대한 지식의 차이로 인해 임상 결과에 현저한 변화가 있다. 객관적 반응률은 높지만(> 80%) 완전 관해율은 낮다(0~15%).
다른 유형의 비호지킨 림프종에는 맨틀 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종(MZL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), CNS 림프종 및 고환 림프종이 포함된다. 비호지킨 림프종은 감염원(Epstein-Barr 바이러스, C형 간염 바이러스 및 인간 T-세포 백혈병 바이러스), 방사선 및 화학 요법 치료, 자가 면역 질환과 같은 다양한 요인에 의해 발생할 수 있다. 집단적으로, 비호지킨 림프종은 일생 동안 미국 인구의 2.1%에 영향을 미친다. 진단 후 5년 이상 생존하는 사람의 비율은 71%이다.
전술한 관점에서, IRAK4와 관련된 암 및 기타 질환의 치료를 위한 추가 요법에 대한 명확하고 충족되지 않은 요구가 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1a는 베네토클락스(venetoclax) 내성 THP-1 세포주에서 특정 요법의 효능을 보여준다. 세포를 임상적으로 관련된 약물 농도로 96시간 동안 연속적으로 처리하였다. 제조업체의 지침에 따라 0시간 및 96시간에 CellTiter Gio 분석(Promega, Madison, WI)으로 상대 세포 생존력을 측정했다. 모든 값은 평균 ± SE로 표시된다. 세포 생존율 분석 데이터는 일원분산분석으로 분석되었다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주되었다. GraphPad Prism 8.0 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행했다. 화합물 1, 아자시티딘 (azacytidine) 및 베네토클락스의 병용은 상승 효과를 보였다.
도 1b는 아자시티딘 내성 OCI-AML2 세포주에서 특정 요법의 효능을 보여준다. 세포를 임상적으로 관련된 약물 농도로 96시간 동안 연속적으로 처리하였다. 제조업체의 지침에 따라 0시간 및 96시간에 CellTiter Glo 분석(Promega, Madison, WI)으로 상대 세포 생존력을 측정했다. 모든 값은 평균 ± SE로 표시된다. 세포 생존율 분석 데이터는 일원분산분석으로 분석되었다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주된다. GraphPad Prism 8.0 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행했다. 화합물 1, 아자시티딘 및 베네토클락스의 병용은 상승 효과를 보였다.
IL-1R 관련 키나제 4(IRAK4)는 세린/트레오닌 키나제로 미도솜(myddosome) 복합체의 핵심 구성 요소이다. 선천 면역 체계의 핵심 구성 요소인 미도솜은 IL-1R 및 TLR(톨-유사 수용체)로부터 세포 내 신호를 전송하여 NF-kB 활성화를 초래한다. 이 경로는 또한 다수의 악성 종양에서 발암성이다. WM 사례의 90% 이상에서 어댑터 단백질 골수 분화 일차 반응 88(MYD88)의 일반적인 활성화 미스센스 돌연변이가 발생하여 위치 265(L265P)에서 류신이 프롤린으로 대체되어 제어되지 않는 증식을 일으킨다. MYD88은 N 말단의 죽음 도메인, 중간 링커 도메인 및 C 말단의 Toll/인터루킨-1 수용체 도메인으로 구성된다. 톨-유사 수용체(TLR)와 IL-1R(interleukin 1 family of receptors) 신호 전달은 MYD88을 통해 발생한다. MYD88은 NF-kB 매개 항-아폽토시스 신호 캐스케이드를 자극하는 IL-1R 관련 키나제 4(IRAK4)의 조립 및 활성화에 관여한다. IL-1R 관련 키나제 1(IRAK-1)은 가장 근접한 IRAK인 IRAK4와의 직접적인 상호작용을 통해 MYD88에 의해 모집된다. IRAK-1 활성화는 궁극적으로 TRAF6-TAK1-IKK(종양 괴사 인자 수용체 관련 인자 6-전환 성장 인자 베타-활성화 키나제 1-IkB 키나제)의 형성, NF-kB 경로의 활성화 및 세포 생존 촉진을 초래한다.
발암 신호는 활성화를 위해 IRAK4가 필요한 미도솜에 의해 전달된다. TLR은 종양 세포에서 광범위하게 발현되어 성장 및 기타 종양 기능을 조절한다. MYD88은 다수의 악성 종양에서 돌연변이되고 IRAK4를 필요로 하는 알려진 발암 유전자이다. 긴 형태의 IRAK4(IRAK4-L)는 그 자체로 AML 및 MDS에서 발암성인 것으로 알려져 있으며, 사례의 절반 이상이 IRAK4-L을 과발현한다. 화합물 1은 암 환자를 대상으로 평가될 최초의 IRAK4 표적 임상 후보 물질이며, IRAK4를 표적으로 하면 환자에게 항암 작용이 나타난다는 증거가 본원에 개시되어 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
특정의 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 IRAK4 억제제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
특정의 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 IRAK4 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함한다.
특정의 바람직한 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식이다:
다른 바람직한 구현예에서 IRAK4 억제제는 하기 화학식이다:
또 다른 바람직한 구현예에서 IRAK4 억제제는 하기 화학식이다:
또 다른 바람직한 구현예에서 IRAK4 억제제는 하기 화학식이다:
또 다른 바람직한 구현예에서 IRAK4 억제제는 하기 화학식이다:
특정의 바람직한 구현예에서, BCL-2 억제제는 베네토클락스이다.
특정의 바람직한 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘이다.
특정의 특히 바람직한 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식이고;
BCL-2 억제제는 베네토클락스이고; 및
뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘이다.
다른 특히 바람직한 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식이고;
; 및
뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘이다.
본 발명의 IRAK4 억제제
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 가지며;
상기 화학식 (I)에서,
Z1은 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Z2는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 직접 결합이고;
R1은 알킬, 시아노, -NRaRb 또는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 여기서 치환체는 각 경우에 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 히드록시 알킬, 아미노, 아미노알킬, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O- 알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2 이고;
R2는 각각의 경우에 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 여기서 치환체는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, -NRaRb, 히드록실 또는 히드록시알킬이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 수소, 알킬, 아실, 히드록시알킬, -SO2-알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고; 및
'm' 및 'n'은 독립적으로 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, Z1은 5-원 또는 6-원 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, Z1은 임의로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 임의의 치환체는 알킬이다.
특정 구현예에서, Z1은 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴로부터 선택된다.
특정 구현예에서, Z1은 피리딜, 옥사졸릴 및 푸라닐로부터 선택되고; 여기서 피리딜 기는 알킬로 임의로 치환되고; 특히 알킬은 메틸이다.
특정 구현예에서, Z2는 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 또는 피라졸릴로부터 선택되는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, Z2는 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 1,4-디옥사닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
특정 구현예에서, Z2는 피리딜, 피라졸릴 또는 피롤리디닐이다.
특정 구현예에서, Z2는 직접 결합이다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (IA)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (IB)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (IC)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
특정 구현예에서,
은 , 또는 이다.
특정 구현예에서, Z2는 피리딜이다.
특정 구현예에서, Z2는 피라졸릴이다.
특정 구현예에서, Z2는 피롤리디닐이다.
특정 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 여기서 치환체는 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2이다.
특정 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐이고; 여기서 치환체는 아미노, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 아미노알킬, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2이다.
특정 구현예에서, R1은 임의로 치환된 피페리디닐이고; 여기서 치환체는 히드록실이다.
특정 구현예에서, R1은 임의로 치환된 페닐이고; 여기서 치환체는 할로겐이다.
특정 구현예에서, R1은 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R1은 시클로프로필 또는 시클로헥실이다.
특정 구현예에서, R1은 -NRaRb이고; Ra는 수소이고; Rb는 임의로 치환된 시클로알킬이고; 여기서 치환체는 히드록실이다.
특정 구현예에서, R1은 시아노이다.
특정 구현예에서, R2는 임의로 치환된 알킬이고; 여기서 치환체는 알콕시이다.
특정 구현예에서, R2는 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 히드록실 또는 히드록시알킬이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소, 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 -SO2-알킬이다.
특정 구현예에서, Z1은 임의로 치환된 피리딜이고; 고리 Z2는 피리딜, 피라졸릴, 피롤리디닐 또는 직접 결합이고; R1은 시클로프로필, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 히드록실 또는 히드록시알킬이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소 또는 히드록시알킬이다.
특정 구현예에서, Z1은 옥사졸릴이고; Z2는 피리딜, 피라졸릴 또는 피롤리디닐이고; R1은 시아노, -NRaRb, 또는 시클로프로필, 시클로헥실, 페닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 히드록실 또는 히드록시알킬이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소, 알킬, 아실, 히드록시알킬, -SO2-알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R3은 -NRaRb이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소, 알킬, 아실, 히드록시알킬, -SO2-알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고; 여기서 선택적 치환체는 히드록실이고;
특정 구현예에서, 'n'은 1이다.
특정 구현예에서, 'n'은 2이다.
특정 구현예에서, 'm'은 1이다.
특정 구현예에서, 'm'은 2이다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기이다:
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-4-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-) 옥사졸-4-카르복사미드;
N-(1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2- 메틸피리딘-4-일 ) 옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-시클로펜틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-시아노-2-시클로펜틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)4- 옥사졸-4-카복사미드;
N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복사미드;
N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일) 피콜린아미드;
N-(2-시클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
6'-아미노-N-(2-시클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-시클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
6'-플루오로-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-시클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 히드로클로라이드;
2'-플루오로-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드;
2-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(1-시클로펜틸-6-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복사미드;
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
6-클로로-5-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복사미드;
N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복사미드;
N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복사미드;
6'-아미노-3-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드 히드로클로라이드;
5-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
N-(1-시클로프로필-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
2-(2-히드록시피리딘-3-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(S)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 ;
N-(1,6-디시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(1,6-디시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
(S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
(R)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
(R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
(R)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 ;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
(S)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
(S)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
(S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복사미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복사미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복사미드;
(S)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 ;
6-((2-히드록시프로필)아미노)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(1-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복스아미드;
N-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복스아미드;
N-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복스아미드;
N-(6-(아제판-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(1,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)아미노)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
(S)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸- 4-일)피콜린아미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드;
(S)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸- 4-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
(R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
1-(1,3-디메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일 2-메톡시아세테이트;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-히드록시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4 -카르복스아미드;
N-(1-(2-히드록시에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸술폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일) 옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
디에틸(1-(1-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일) 포스페이트; 및
디에틸((1-(2-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미도)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메틸)포스페이트;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체(stereoisomer).
다른 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (II)로 표시되거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염이며;
상기 화학식 (II)에서,
X1 및 X3은 독립적으로 CH 또는 N이고; X2는 CR2 또는 N이고; 단, X1, X2 또는 X3 중 하나 그리고 하나 이하는 N이고;
A는 O 또는 S이고;
Y는 -CH2- 또는 O이고;
Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R1은 각 경우에 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 여기서 치환체는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로, 히드록실, 히드록시알킬 또는 -NRaRb이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고; 여기서 치환체는 알킬, 아미노, 할로 또는 히드록실이고;
R3은 각 경우에 알킬 또는 히드록실이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 헤테로사이클릴이고;
'm' 및 'n'은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및
'p'는 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, 모이어티 는 , 또는 이다.
특정 구현예에서, Z는 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, Z는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피로리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐 또는 디히드로피라닐이고; 이들 각각은 알킬, 알콕시, 할로, 히드록실, 히드록시알킬 또는 -NRaRb로 임의로 치환되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이다.
특정 구현예에서, Z는 페닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜이고; 이들 각각은 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 는 또는 이다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (ⅡA)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (IIB)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (IIC)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
특정 구현예에서, Y는 O 또는 CH2이다.
특정 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 여기서 치환체는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로, 히드록실, 히드록시알킬 또는 -NRaRb이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이다.
특정 구현예에서, R1은 피리딜, 피라졸릴, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고; 이들 각각은 알킬, 알콕시, 할로, 히드록실, 히드록시 알킬 또는 -NRaRb로 임의로 치환되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 아실이다.
특정 구현예에서, R2는 수소이다.
특정 구현예에서, R2는 임의로 치환된 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, R2는 시클로프로필이다.
특정 구현예에서, R2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 여기서 치환체는 알킬, 아미노, 할로 또는 히드록실이다.
특정 구현예에서, R2는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 푸라닐, 피리딜, 아제파닐 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이고; 여기서 치환체는 알킬, 아미노, 할로 또는 히드록실이다.
특정 구현예에서, R2는 임의로 치환된 아릴이고; 여기서 치환체는 할로이다.
특정 구현예에서, R2는 임의로 치환된 페닐이고; 여기서 치환체는 플루오로이다.
특정 구현예에서, R2는 -NRaRb이고; 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에서, R2는 -NRaRb이고; 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 피롤리디닐이다.
특정 구현예에서, A는 O 또는 S이고; Y는 -CH2- 또는 O이고; R1은 각각 알킬, 알콕시, 할로, 히드록실, 히드록시 알킬 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 할로, 피리딜, 피라졸릴, 피롤리디닐이고; R2는 수소, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고; 여기서 치환체는 알킬, 아미노, 할로 또는 히드록실이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
특정 구현예에서, A는 O 또는 S이고; Y는 -CH2- 또는 O이고; R1은 각각 알킬, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 피리딜, 피라졸릴, 피롤리디닐이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소이고; R2는 수소, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고; 여기서 치환체는 알킬, 아미노, 할로 또는 히드록실이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에서, 'n'은 0, 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, 'p'는 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, 'm'은 0 또는 2이다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기로부터 선택된다:
6'-아미노-N-(2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
6'-아미노-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드 히드로클로라이드;
N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 히드로클로라이드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
6-클로로-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
2-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피롤리딘-3-일아미노)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
6'-아미노-N-(2-모르폴리노옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
6'-아미노-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
6'-아미노-N-(2-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
6'-아미노-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
3-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-5-플루오로-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)벤즈아미드;
2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-5-플루오로-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)벤즈아미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2,5-디모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-히드록시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-히드록시피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-히드록시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(3-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-(피페리딘-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 히드로클로라이드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
N-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-히드록시피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(3-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
(S)-N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
(S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
(S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(아제티딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
N-(5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드
(R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(5-(아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-(피페리딘-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피롤리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
5-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(5-(아제판-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
N-(5-(아제티딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
(S)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드
N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드
N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드
N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-플루오로페닐)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드;
N-(5-(아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-(피페리딘-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
5-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(5-(아제티딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피롤리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(5-(푸란-3-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(1H-피라졸-4-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)-5-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)푸란-3-카르복사미드 히드로클로라이드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
N-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드; 및
N-(5-(2-히드록시피리딘-4-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 (즉, 화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
상기 화학식 (III)에서,
Z1은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환 헤테로사이클릴을 나타내거나 존재하지 않고;
Z2는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 할로, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
R2는 각 경우에 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
R3은 각 경우에 히드록시, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 -NRaRb이고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
m은 각각 0, 1 또는 2이고; 및
n은 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, Z1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에서, Z1은 히드록시, 할로, 알킬, 시클로알킬 또는 NRaRb로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다.
특정 구현예에서, Z1은 임의로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 선택적 치환체는 알킬 또는 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, Z1은 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 벤즈이속사졸릴,벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아지닐, 프탈라지닐, 티안트렌, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 9H-카르바졸릴, α-카르보 라인, 인돌리지닐, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 퓨리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조트리아디아졸릴, 카르바졸릴, 디벤조티에닐, 아크리디닐 및 피라졸로피리미딜이며; 이들 각각은 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, Z1은 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 또는 피라졸릴이다.
특정 구현예에서, Z1은 피리딜 또는 옥사졸릴이고; 여기서 옥사졸릴 기는 알킬로 임의로 치환되고; 특히 알킬은 메틸이다.
특정 구현예에서, Z1은 존재하지 않는다.
특정 구현예에서, Z2는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에서, Z2는 히드록시, 할로, 알킬, 알콕실, 시클로알킬, -NRaRb 또는 시클로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다.
특정 구현예에서, Z2는 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에서, Z2는 아제티디닐, 옥세타닐, 푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피리딜, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 피롤로피리딜 또는 피라졸로피리미딜이다.
특정 구현예에서, Z2는 피리딜, 피페라지닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 피라졸로피리미딜 또는 피롤로피리딜이다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (ⅢA)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기 화학식 (ⅢB)로 표시되는 구조를 갖거나;
이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
특정 구현예에서, 기 는 , 또는 이다.
특정 구현예에서, Z2는 피리딜이다.
특정 구현예에서, Z2는 피롤리디닐이다.
특정 구현예에서, Z2는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리딜, 피리미딜 또는 피라졸로피리딜이다.
특정 구현예에서, R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 할로, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
특정 구현예에서, 본 방법은 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 R1은 각각의 경우 독립적으로 히드록시, 할로, 알킬 또는 히드록시알킬 로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬이다.
특정 구현예에서, R1은 헤테로사이클릴이고; 할로겐, 히드록실 또는 히드록시알킬로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐이다.
특정 구현예에서, R1은 히드록실로 임의로 치환된 피페리디닐이다.
특정 구현예에서, R1은 히드록실로 임의로 치환된 피롤리디닐이다.
특정 구현예에서, R2는 각 경우에 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
특정 구현예에서, R2는 각각의 경우 독립적으로 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
특정 구현예에서, R2는 임의로 치환된 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
특정 구현예에서, R2는 임의로 치환된 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필이다.
특정 구현예에서, R3은 각 경우에 히드록시, 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 -NRaRb이고; 여기서 Ra는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; Rb는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 히드록시알킬 또는 -SO2-알킬이다.
특정 구현예에서, Z1은 임의로 치환된 피리딜이고; Z2는 피롤리디닐이고; R1은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; R2는 임의로 치환된 알킬이고; R3은 할로겐, 알킬, -NRaRb, 히드록실 또는 히드록시알킬이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소 또는 히드록시알킬이다.
특정 구현예에서, Z1은 옥사졸릴이고; Z2는 피리딜, 피리미딜 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리딜, 피페라지닐, 피롤로피리딜이고; R1은 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; R2는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로프로필이고; R3은 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 히드록실, 히드록시알킬 임의로 치환된 시클로프로필이고; Ra는 수소 또는 알킬이고; Rb는 수소, 알킬, 아실, 히드록시알킬, -SO2-알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다.
특정 구현예에서, 'm'은 0이다.
특정 구현예에서, 'm'은 1이다.
특정 구현예에서, 'm'은 2이다.
특정 구현예에서, 'n'은 0이다.
특정 구현예에서, 'n'은 1이다.
특정 구현예에서, 'n'은 2이다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제는 하기로부터 선택된다:
N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)피콜린아미드
(S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
(S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
(S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드
N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 ;
(R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 )옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4 -카르복스아미드;
(R)-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(피페라진-1-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-에틸-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
(S)-N-(1-시클로프로필-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)옥사졸 -4-카르복스아미드 염산염;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-5 -카르복스아미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
N-(5-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸 -4-카르복스아미드;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-5-카르복사미드;
N-(5-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드 염산염;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-5-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4 -카르복스아미드;
(S)-2-(2-에틸피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염 ;
(S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸 -4-카르복스아미드;
N-(5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(S)-2-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카복사미드; 그리고
N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 구현예에서, IRAK4 억제제는 PF-06650833, BAY1830839, BAY1834845, R835, GS-5718 또는 ND-2158이다.
IRAK4 억제제(예: 화합물 1)는 대상체에서 원하는 반응을 유도하는 임의의 양 또는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 100 내지 400 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여되거나, 대상체에게 200 내지 1000 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체에게 100 내지 400 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 200 내지 400 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 특정의 바람직한 구현예에서, 대상체에게 250 내지 350 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg 또는 약 400 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg 또는 약 300 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 50 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 200 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 225 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 250 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 275 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 특히 바람직한 구현예에서, 대상체에게 약 300 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 325 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 350 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 375 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 400 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 투여된다.
특정 구현예에서, 대상체에게 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 50 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 75 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 100 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 125 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 150 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다.
특정의 바람직한 구현예에서, IRAK4 억제제는 대상체에게 경구 투여된다. 특정 구현예에서, 대상체에게 약 50 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 200 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 250 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 경구 투여된다. 특히 바람직한 구현예에서, 대상체에게 약 300 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 325 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 350 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 375 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 400 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 2회 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에게 약 50 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에게 약 75 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에게 약 100 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에게 약 125 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에게 약 150 mg의 IRAK4 억제제가 1일당 1회 투여된다.
본 발명의 IRAK4 분해제
특정 구현예에서, 방법은 IRAK4 분해제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, IRAK4 분해제는 KT-474, KYM-001 또는 IRAKMiD이다. 특정 구현예에서, IRAK4 분해제는 US 2019/0151295 A1, WO 2019/133531 A1, WO 2020/113233 A1 및 WO 2021/011868 A1에 개시된 IRAK4 분해제이며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 그것의 전체가 포함된다.
본 발명의 BCL-2 억제제
본원에 개시된 병용은 임의의 BCL-2 억제제와 관련하여 이용될 수 있다. 특정의 바람직한 구현예에서, BCL-2 억제제는 벤토클락스이다. 특정 구현예에서, 400 mg의 베네토클락스가 매일 투여된다. 특정 구현예에서, 베네토클락스는 경구 투여된다.
본 발명의 뉴클레오시드 유사체
본원에 개시된 병용은 임의의 뉴클레오시드 유사체와 관련하여 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 시티딘의 유사체이다. 특정 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘, 데시타빈, 시타라빈, 젬시타빈, 5'-데옥시-5-플루오우리딘, 플루다라빈, 클라드리빈, 트록사시타빈 또는 클로파라빈이다. 특정의 바람직한 구현예에서, 뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘이다. 특정 구현예에서, 아자시티딘은 매일 75 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 아자시티딘은 매일 100 mg/m2의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 아자시티딘은 피하로 투여된다. 다른 구현예에서, 아자시티딘은 매일 300 mg의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 아자시티딘은 경구 투여된다.
본 발명의 암
특정 구현예에서, 암은 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 또는 림프종, 예를 들어 비호지킨 림프종이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 골수성 백혈병, 골수 백혈병(예를 들어, 급성 골수 백혈병), 골수이형성 증후군, 림프구성 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL, 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)(예를 들어, DLBCL 또는 ABC-DLBLC), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종, 변연부 림프종(MZL), 버킷 림프종, 비버킷 고등급 B 세포 림프종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 형질전환 고등급 B 세포 림프종(HGBL), 림프형질세포 림프종(LPL), 중추신경계 림프종(CNSL) 또는 MALT 림프종이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 골수성 백혈병이다. 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 골수 백혈병(예: 급성 골수 백혈병)이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수 백혈병(예: AML)이다. 특정 구현예에서, AML은 원발성 AML이다. 다른 구현예에서, AML은 속발성 AML이다. 특정 구현예에서, AML은 fms 관련 수용체 티로신 키나제 3(FLT3) 억제제를 사용한 치료에 내성이다. 특정 구현예에서, AML은 FLT3 키나제의 돌연변이와 관련이 있다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 내부 직렬 중복(ITD)이다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 D835H, D835V, D835Y, K663Q, N841L 또는 F691L 돌연변이이다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 D835Y 돌연변이이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군(MDS)이다. 특정 구현예에서, MDS는 고 등급이다. 다른 구현예에서, MDS는 저 등급이다. 특정 구현예에서, MDS는 고 위험이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 림프구성 백혈병(예: 급성 림프구성 백혈병)이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 특정 구현예에서, CLL은 고 위험 CLL이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 소 림프구성 림프종(SLL)이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 여포성 림프종이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 활성화된 B 세포-유사(ABC) DLBCL이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 배 중심 B 세포-유사(GCB) DLBCL이다. 특정 구현예에서, DLBCL은 림프절외이다. 특정 구현예에서, DLBCL은 림프절외 다리 림프종, 림프절외 고환 림프종, 또는 림프절외 달리 명시되지 않은(NOS) 유형의 림프종이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 맨틀 세포 림프종이다. 추가 구현예에서, 혈액 악성종양은 발덴스트롬 매크로글로불린혈증이다. 특정 구현예에서, DLBCL 또는 WM은 MYD88에서 L265P 돌연변이를 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 변연부 림프종이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 버킷 림프종이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 비-버킷 고등급 B 세포 림프종이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 림프절외 변연부 B 세포 림프종이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 형질전환된 고등급 B-세포 림프종(HGBL)이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 림프형질세포성 림프종(LPL)이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 CNS 림프종이다. 또 다른 구현예에서, CNS 림프종은 원발성 CNS 림프종(PCNSL)이다. 또 다른 구현예에서, 혈액 악성종양은 MALT 림프종이다. 특정 구현예에서, 상기 기재된 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 기재된 혈액 악성종양은 BTK 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정 구현예에서, 상기 기재된 혈액 악성종양은 단독요법으로서 BTK 억제제를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정 구현예에서, 혈액 악성종양은 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 에보브루티닙, ONO-4059, 스페브루티닙 또는 HM7 1224를 사용한 치료에 대해 내성이다. 특정의 바람직한 구현예에서, 혈액 악성종양은 이브루티닙의 치료에 내성이다.
특정 구현예에서, 암은 뇌암, 신장암, 간암, 위암(stomach cancer), 음경암, 질암, 난소암, 위암(gastric cancer), 유방암, 방광암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 자궁경부암, 표피암, 전립선암, 두경부암으로부터 선택된다. 특정의 바람직한 구현예에서, 암은 췌장암이다. 다른 구현예에서, 암은 결장암이다. 특정 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 이러한 다양한 구현예에서, 암은 재발성 또는 불응성일 수 있다.
본원에 개시된 병용은 제1선 요법으로서 사용되거나, 하나 이상의 이전 항암 요법 또는 항염증 요법을 사용하여 부분 또는 전체 반응을 달성하지 못한 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 적어도 하나의 항암 요법을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 환자는 이전에 하나의 항암 요법을 받은 적이 있다. 다른 구현예에서, 환자는 이전에 2가지 항암 요법을 받은 적이 있다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 3가지 항암 요법을 받은 적이 있다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 4가지 항암 요법을 받은 적이 있다. 또 다른 구현예에서, 환자는 이전에 5가지 항암 요법을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 항암 요법은 항-CD20 항체, 질소 머스타드, 스테로이드, 퓨린 유사체, DNA, 토포이소머라제 억제제, DNA 인터칼레이터, 튜불린 억제제, BCL-2 억제제, 프로테아좀 억제제, Toll-유사 수용체 억제제, 키나제 억제제, SRC 키나제 억제제, PI3K 키나제 억제제, BTK 억제제, 글루타미나제 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 메틸화제; 또는 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 이브루티닙, 리툭시맙, 벤다무스틴, 보르테조밉, 덱사메타손, 클로람부실, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 베네토클락스, 이포스파미드, 프레드니손, 오프로조밉, 익사조밉, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, IMO-08400, 이델라리십, 움브렐라십, CB-839, 플루다라빈 및 탈리도마이드; 또는 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 이브루티닙이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 이브루티닙 및 리툭시맙이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 벤다무스틴이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 벤다무스틴 및 리툭시맙이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 보르테조밉이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 보르테조밉 및 덱사메타손이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 보르테조밉 및 리툭시맙이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 보르테조밉, 리툭시맙, 덱사메타손이다. 특정 구현예에서, 클로람부실. 특정 구현예에서, 항암 요법은 클라드리빈이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 클라드리빈 및 리툭시맙이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙(즉, CHOP-R)이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 시클로포스파미드, 프레드니손 및 리툭시맙(즉, CPR)이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 플루다라빈이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 플루다라빈 및 리툭시맙이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 플루다라빈, 시클로포스파미드 및 리툭시맙이다. 특정의 바람직한 구현예에서, 항암 요법은 리툭시맙이다. 특정의 바람직한 구현예에서, 항암 요법은 리툭시맙을 포함한다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 리툭시맙, 시클로포스파미드 및 덱사메타손(즉, RCD)이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 탈리도마이드이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 탈리도마이드 및 리툭시맙이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 베네토클락스이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 시클로포스파미드, 보르테조밉 및 덱사메타손(즉, R-CyBorD)이다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 저메틸화제이다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 적어도 6 사이클의 저메틸화제를 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 항암 요법은 전술한 것 중 임의의 것의 조합이며, 예를 들어 대상체는 먼저 리툭시맙을 투여받은 다음 나중에 리툭시맙, 시클로포스파미드 및 덱사메타손(즉, RCD)의 조합을 투여받을 수 있다.
대상체는 또한 수술, 방사선 또는 골수 이식과 같은 다른 비화학요법 치료를 받았거나 받을 준비가 되어 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 에토포시드 화학-가동화 요법(etoposide chemo-mobilization therapy)을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 골수 이식을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 줄기 세포 이식을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 자가 세포 이식을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 동종 줄기 세포 이식을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 조혈 세포 이식을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 카르무스틴, 에토포시드, 시타라빈 및 멜팔란(즉, BEAM 컨디셔닝)을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 재유도 요법을 받은 적이 있다.
대상체는 또한 이전에 이전 치료에 대해 유리한 결과를 보여 단지 나중에 추가 치료를 필요로 할 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 부분적 반응을 달성한 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 양호한 부분적 반응을 달성한 적이 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 완전 관해를 달성한 적이 있다. 특정 구현예에서, 암은 재발성이다. 특정 구현예에서, 암은 불응성이다.
대상체는 또한 대상체 암이 치료에 다소 내성이 있게 하는 하나 이상의 유전적 돌연변이가 이미 존재하거나 발생했을 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 RICTOR에 돌연변이를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 RICTOR에 N1065S 돌연변이를 갖는다. 특정의 바람직한 구현예에서, 대상체는 MYD88에 돌연변이를 갖는다. 보다 더 바람직한 특정 구현예에서, 대상체는 MYD88에서 L265P 돌연변이를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 TET2에 돌연변이를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 CXCR4에 돌연변이를 갖지 않는다. 다른 구현예에서, 대상체는 CXCR4에 돌연변이를 갖는다. 특정 구현예에서, 대상체는 조기 진행을 보인다. 특정 구현예에서, 대상체는 이전에 BTK 억제제를 받은 적이 없다.
특정 구현예에서, 병용 투여 후, 대상체는 부분적 반응을 달성한다. 특정 구현예에서, 병용 투여 후, 대상체는 양호한 부분적 반응을 달성한다. 다른 구현예에서, 병용 투여 후, 대상체는 완전 관해를 달성한다. 특정 구현예에서, 대상체는 병용을 받은 후 7일 이내에 부분적 반응을 달성한다. 특정 구현예에서, 대상체는 병용을 받은 후 7일 이내에 양호한 부분적 반응을 달성한다. 특정 구현예에서, 대상체는 병용을 받은 후 7일 이내에 완전 관해를 달성한다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 5% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 10% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 15% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 20% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 25% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 30% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 35% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 40% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 45% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 50% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 55% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 60% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 65% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 70% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 85% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 90% 감소된다. 특정 구현예에서, 대상체의 종양 부피는 95% 감소된다.
투여 방법
IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체는 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체가 동시에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제는 첫 번째로 투여되고, BCL-2 억제제는 두 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 세 번째로 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제는 첫 번째로 투여되고, BCL-2 억제제는 세 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 두 번째로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제는 두 번째로, BCL-2 억제제는 첫 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 세 번째로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제는 두 번째로, BCL-2 억제제는 세 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 첫 번째로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제는 세 번째로, BCL-2 억제제는 첫 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 두 번째로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제는 세 번째로, BCL-2 억제제는 두 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 첫 번째로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체는 서로 약 5분 이내 내지 약 168시간 이내에 투여된다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체는 동시에 투여된다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제는 첫 번째로 투여되고, BCL-2 억제제는 세 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 두 번째로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제는 두 번째로 투여되고, BCL-2 억제제는 첫 번째로 투여되고, 뉴클레오시드 유사체는 세 번째로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제는 두 번째로 투여되고, BCL-2 억제제는 세 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 첫 번째로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제는 세 번째로 투여되고, BCL-2 억제제는 첫 번째로 투여되고, 뉴클레오시드 유사체는 두 번째로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, IRAK4 억제제는 세 번째로, BCL-2 억제제는 두 번째로, 뉴클레오시드 유사체는 첫 번째로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, IRAK4 억제제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체는 서로 약 5분 이내 내지 약 168시간 이내에 투여된다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 뉴클레오시드 유사체는 동시에 투여된다. 다른 구현예에서, IRAK4 억제제 및 뉴클레오시드 유사체는 서로 약 5분 이내 내지 약 168시간 이내에 투여된다.
특정 구현예에서, IRAK4 억제제 및 뉴클레오시드 유사체는 동시에 투여된다. 다른 구현예에서, IRAK4 억제제 및 뉴클레오시드 유사체는 서로 약 5분 이내 내지 약 168시간 이내에 투여된다.
약학적 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는 데 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 개체는 인간과 같은 포유동물 또는 인간이 아닌 포유동물이다. 인간과 같은 동물에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 수용액 예컨대 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수 또는 기타 용매 또는 비히클 예컨대 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일과 같은 오일 또는 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이러한 약학적 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주사 또는 이식과 같은 경로)를 위한 것인 경우, 수용액은 파이로젠이 없거나 실질적으로 파이로젠이 없다. 부형제는, 예를 들어 약제의 지연 방출에 영향을 미치거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성용 동결건조, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 로션, 크림 또는 연고와 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어 본 발명의 화합물과 같은 병용 안정화, 용해도 증가 또는 흡수 증가 작용을 하는 생리학적으로 허용가능한 약제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용가능한 약제는 예를 들어 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용가능한 약제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 예를 들어 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 제제 또는 약학적 조성물은 자가 에멀젼화(selfemulsifying) 약물 전달 시스템 또는 자가 미세에멀젼화(selfmicroemulsifying) 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물(제제)은 또한 리포솜 또는 기타 중합체 매트릭스일 수 있으며, 이는 예를 들어 본 발명의 화합물이 내부에 혼입될 수 있다. 예를 들어 인지질 또는 기타 지질을 포함하는 리포솜은 무독성이고 생리학적으로 허용되며 대사가능한, 제조 및 투여가 비교적 간단한 담체이다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율로 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"라는 문구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분들과 양립 가능하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는, (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약학적 제제에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질이 포함된다.
약학적 조성물(제제)은 예를 들어, 경구(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액과 같은 관주, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스(boluses), 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수(예: 설하); 피하; 경피(예를 들어 피부에 적용되는 패치로서); 그리고 국소적(예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부에 적용되는 스프레이로서)을 포함하는 다수의 투여 경로 중 임의의 것에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제제화될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 세부사항은, 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호 및 이에 인용된 특허에서 찾을 수 있다.
제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 병용 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이러한 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예를 들면 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 캐시(cachets), 알약, 정제, 로젠지(lozenges)(향을 가미한 베이스 사용, 일반적으로 자당, 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 동결 건조제, 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 알약(젤라틴 및 글리세린 또는 자당 및 아카시아와 같은 불활성 염기 사용) 및/또는 구강청결제 등으로서의 형태일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary), 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)를 제조하기 위해, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대 변형 및 비변형 시클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예: 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예: 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제 및 약학적 조성물의 기타 고체 투여 형태, 예를 들어 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 선택적으로 할선가공(score)되거나 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅 및 약학적-제제화 분야에 공지된 기타 코팅제를 포함하는 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일, 기타 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하다면, 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 재구성을 위한 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 외에도 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 시클로덱스트린 및 이의 유도체와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아(germ)유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제 및 에멀젼화제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 더하여, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태에는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤(gels), 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤에는 활성 화합물 외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활성 빛 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
분말 및 스프레이에는 활성 화합물 외에 유당, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제가 함유될 수 있다. 스프레이에는 클로로플루오로탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 일반적인 추진제가 추가로 포함될 수 있다.
경피 패치는 신체에 대한 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 흐름(flux)을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 흐름의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비경구 투여(parenteral administration)" 및 "비경구 투여되는(administered parenterally)"이라는 문구는 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비수성 용액, 멸균 주사 용액으로 재구성될 수 있는 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 또는 멸균 분말, 또는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제를 함유할 수 있는 사용 직전의 분산액, 또는 증점제와 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일과 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하여, 그리고 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제의 포함에 의해 야기될 수 있다.
어떤 경우에는, 약물의 효과를 연장하기 위해 피하 또는 근육 주사로 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 용해 속도는, 차례로, 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로서 달성된다.
주사 가능한 데포 형태(depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사 가능한 제제는 또한 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 예를 들어 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분의 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 충전식 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 최근 몇 년 동안 단백질성 바이오 의약품을 포함한 약물의 제어된 전달을 위해 다양한 서방성 고분자 장치가 개발되고 생체 내(in vivo)에서 평가되었다. 생분해성 및 비분해성 중합체를 포함하는 다양한 생체적합성 중합체(히드로겔 포함)를 사용하여 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성할 수 있다.
약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분을 얻기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 특정 화합물 또는 화합물의 조합 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 관리의 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물(들)과 함께 사용되는 기타 약물, 화합물, 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 치료받는 환자의 이전 병력 및 의학 분야에서 공지된 유사한 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다.
당해 분야에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요망되는 치료 효과를 달성하고 요망되는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학적 조성물 또는 화합물의 용량을 시작할 수 있다. "치료학적 유효량"은 요망되는 치료 효과를 이끌어내기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것이라는 것이 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 요인에는 환자의 상태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 요망되는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 더 많은 총 용량은 약제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 알려져 있다(문헌[Isselbacher 외 (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882], 본원에 참고로 포함됨).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하기에 효과적인 가장 낮은 용량의 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 전술한 요인에 의해 달라진다.
요망되는 경우, 활성 화합물의 효과적인 1일 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위-용량으로 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여될 수 있으며, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
이 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간; 및 말, 소, 돼지, 양, 고양이 및 개와 같은 기타 포유동물; 가금류; 및 일반적으로 애완 동물을 포함하여 필요한 임의의 동물이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 다른 유형의 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 개시내용은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 고려되는 염은, 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 고려되는 염은 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-히드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, l-아스코르브산, l-아스파라긴산, 벤젠설폰산, 안식향산, (+)-장뇌산, (+)-장뇌-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카프릴산(옥탄산), 탄산, 신남산, 구연산, 시클라믹산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, d-글루코헵톤산, d-글루콘산, d-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, l-말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, l-피로글루탐산, 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, l-주석산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 및 운데실렌산염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매이거나, 제조 또는 결정화 용매에 고유하거나, 이러한 용매에 우연적일 수 있다.
나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 에멀젼화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 (1) 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제를 포함한다.
정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 과학 및 기술 용어는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 기술은 당업계에 공지되어 있고 일반적으로 사용되는 것이다.
본 개시내용의 방법 및 기술은 달리 지시되지 않는 한, 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어 문헌["Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)]; 문헌[Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995)]; 문헌[Lodish 외, "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000)]; 문헌[Griffiths 외, "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)]; 및 문헌[Gilbert 외, "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)]을 참조한다.
본원에 사용된 화학 용어는 본원에서 달리 정의되지 않는 한 "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)에 의해 예시된 바와 같이 당업계의 통상적인 용법에 따라 사용된다.
상기의 모든 것, 그리고 본 출원에서 언급된 모든 다른 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참고로 구체적으로 포함된다. 상충하는 경우, 구체적인 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다.
용어 "약제(agent)"는 본원에서 화합물(예: 유기 또는 무기 화합물, 화합물의 혼합물), 생물학적 거대분자(예: 핵산, 항체, 이의 일부뿐만 아니라 인간화, 키메라 및 인간 항체 및 단일클론 항체, 단백질 또는 이의 일부, 예를 들어 펩타이드, 지질, 탄수화물) 또는 박테리아, 식물, 균류 또는 동물(특히 포유동물)의 세포나 조직과 같은 생물학적 물질로 만든 추출물을 나타내는 데 사용된다. 약제에는 예를 들어 구조가 알려진 약제와 구조가 알려지지 않은 약제가 포함된다. AR을 억제하거나 AR 분해를 촉진하는 이러한 약제의 능력은 이들을 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 "치료제(therapeutic agents)"로서 적합하게 만들 수 있다.
"환자(patient)" "대상체(subject)" 또는 "개체(individual)"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 인간이 아닌 동물을 나타낸다. 이러한 용어에는 인간, 영장류, 가축 동물(소, 돼지 등 포함), 반려 동물(예: 개, 고양이 등), 및 설치류(예: 마우스 및 래트)와 같은 포유동물이 포함된다.
병태 또는 환자를 "치료하는(treating)" 것은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 조치를 취하는 것을 의미한다. 유익하거나 요망되는 임상 결과에는 검출 가능 여부와 무관하게 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 경감(부분적이든 전체적이든)이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
용어 "예방하는(preventing)"은 당업계에서 인정되고 있으며, 국소 재발(예: 통증), 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합 증후군 또는 기타 의학적 병태와 같은 병태와 관련하여 사용될 때 당해 분야에서 잘 이해되며, 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비해 대상체에서의 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서 암의 예방은 치료되지 않은 대조군 집단에 비해 예방적 치료를 받는 환자 집단에서 검출가능한 암 성장의 수를 감소시키는 것, 및/또는, 예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼 처리된 집단 대 미처리된 대조군 집단에서 검출가능한 암성 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다.
대상체에게 물질, 화합물 또는 약제 "투여(administering)" 또는 "~의 투여(administration of)"는 당업자에게 알려진 다양한 방법 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 약제는 정맥내, 동맥, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 안구, 설하, 경구(섭취), 비강(흡입), 척수내, 뇌내, 및 경피(흡수, 예: 피부관을 통한)로 투여될 수 있다. 화합물 또는 약제는 또한 재충전 또는 생분해성 중합체 장치 또는 기타 장치, 예를 들어 패치, 펌프, 또는 화합물 또는 약제의 연장, 서방, 또는 제어 방출을 제공하는 제제에 의해 적절하게 도입될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 한 번, 여러 번 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
물질, 화합물, 또는 약제를 대상체에 투여하는 적절한 방법은 또한 예를 들어 대상체의 연령 및/또는 신체 상태, 화합물 또는 약제의 화학적 및 생물학적 특성(예: 용해도, 소화율, 생체 이용률, 안정성 및 독성)에 따라 의존할 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 약제는 예를 들어 섭취에 의해 대상체에게 경구 투여된다. 특정 구현예에서, 경구 투여된 화합물 또는 약제는 연장 방출 또는 서방성 제제로 존재하거나, 이러한 서방 또는 연장 방출을 위한 장치를 사용하여 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "공동 투여(conjoint administration)"는 이전에 투여된 치료제가 체내에서 여전히 유효하면서 제2 치료제가 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료제의 임의의 형태의 투여를 의미한다(예: 두 가지 약제가 환자에게 동시에 효과적이며, 두 약제의 상승 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제제로 또는 별개의 제제로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개체는 다른 치료제의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
약물 또는 약제의 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "치료학적 유효 용량(therapeutically effective dose)"은 대상체에게 투여될 때 의도된 치료 효과를 가질 약물 또는 약제이다. 완전한 치료 효과는 1회 투여로 반드시 나타나는 것이 아니며, 일련의 투여 후에만 나타날 것이다. 따라서, 치료학적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체에게 필요한 정확한 유효량은 예를 들어, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 암, 또는 MDS와 같이 치료 중인 병태의 특성 및 범위에 의존할 수 있다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험을 통해 주어진 상황에 대한 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 설명에는 사건이나 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우가 포함된다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있을 뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않은 경우를 의미한다.
본 발명의 화합물에 대한 치환체 및 치환 패턴은 당업계에 공지된 기술뿐만 아니라 아래 제시된 방법에 의해, 쉽게 구할 수 있는 출발 물질로부터, 용이하게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환체 자체가 하나 초과의 그룹으로 치환되는 경우, 이러한 다중 그룹은 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 있을 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 주어진 구조에서 1 내지 6개의 수소 라디칼을 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 니트로, 실릴, 아실, 아실옥시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2를 포함하되, 이에 제한되지 않는 특정 치환체의 라디칼로 대체하는 것을 의미한다. 바람직하게는, "임의로 치환된"은 주어진 구조에서 1 내지 4개의 수소 라디칼을 상기 언급된 치환체로 대체하는 것을 말한다. 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 수소 라디칼이 상기 언급된 치환체로 대체된다. 치환체는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬 기 또는 C1-C10 분지쇄 알킬 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 포화 지방족 기를 의미한다. 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C6 직쇄 알킬 기 또는 C1-C6 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 가장 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C4 직쇄 알킬 기 또는 C1-C4 분지쇄 알킬 기를 의미한다. "알킬"의 예에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. "알킬" 기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 당해 분야에서 인식되고 일반식 히드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 의미한다.
용어 "아실아미노"는 당해 분야에서 인식되고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 의미하며, 예를 들어 화학식 히드로카르빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당해 분야에서 인식되고, 일반식 히드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬 기를 의미한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 의미하며 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 시클로알킬(지환족) 기, 알킬-치환된 시클로알킬 기 및 시클로알킬-치환된 알킬 기를 포함하는 포화 지방족 기를 의미한다. 바람직한 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 백본에 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-30, 분지쇄의 경우 C3-30), 보다 바람직하게는 20개 이하를 갖는다.
또한, 명세서, 실시예 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환 및 치환된 알킬 기를 모두 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 포함하는, 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 의미한다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 수소를 나타내고, 내부인 경우 결합이다. 예를 들어, C1-6알킬 기는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 의미한다.
본원에서에서 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 의미하며, 일반식 알킬S-로 표시될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 기를 의미한다.
상기 식에서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 분야에서 인식되고, 비치환 및 치환된 아민 및 이의 염 모두를 지칭하며, 예를 들어 하기로 나타낼 수 있는 모이어티이며;
또는
상기 식에서 R9, R10 및 R10'는 각각 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아랄킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환 또는 비치환된 단일 고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게 고리는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리에 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 환형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카바메이트"는 당해 분야에서 인식되고 또는 를 의미한다.
상기 식에서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "카르보사이클(carbocycle)"은 5~7원 단환 및 8~12원 2환 고리를 포함한다. 2환 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리에서 선택될 수 있다. 카르보사이클은 두 개의 고리 사이에 하나, 둘 또는 셋 이상의 원자가 공유되는 2환 분자를 포함한다. 용어 "융합 탄소환"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 2환 탄소환을 의미한다. 융합 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리에서 선택될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 방향족 고리, 예컨대 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예컨대 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 2환 고리의 임의의 조합은 탄소환식의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 시클로펜탄, 시클로헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 1,5-시클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 바이시클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인덴 및 바이시클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "카보네이트"는 당해 분야에서 인식되고 -OCO2- 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 치환 또는 비치환된 비방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 4- 내지 8-원 고리, 보다 바람직하게는 4- 내지 6-원 고리를 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 환 고리를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 시클로알킬이고 치환체(예: R100)는 시클로알킬 고리에 부착되며, 예를 들어, 다른 환 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 덴조디옥산, 테트라히드로퀴놀린 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 -C(O)OR9 기를 지칭하며, 여기서 R9는 히드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "에테르"는 산소를 통해 다른 히드로카빌 기에 연결된 히드로카빌 기를 의미한다. 따라서, 히드로카빌 기의 에테르 치환체는 히드로카빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭적이거나 비대칭적일 수 있다. 에테르의 예에는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아랄킬"은 헤타릴 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하며, 그들의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴" 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리에 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 환형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하며, 그들의 고리 구조는 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭" 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 환 고리를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어 다른 환 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환체를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하며, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 백본을 갖지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적을 위해 히드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소에 =O 치환체를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환체는 그렇지 않다. 히드로카르빌 기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 치환체에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 원자가 있는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 의미한다. 특정 구현예에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환체는, 단독으로 나타나든 또는 다른 치환체와 조합되어 나타나든, 히드록시알킬 및 아르알킬 인용에서와 같이 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다(이 경우, 예를 들어, 알킬 치환체의 탄소 원자를 계산할 때 아릴 기 내의 원자는 계산되지 않음).
용어 "폴리시클릴", "폴리시클" 및 "폴리시클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리(예: 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하며, 예를 들어 고리는 "융합된 고리"이다. 폴리시클의 각 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리시클의 각 고리는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "설페이트"는 당해 분야에서 인식되고, 기 -OSO3H 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
용어 "술폰아미드"는 당해 분야에서 인식되고, 하기 일반식으로 표시되는 기를 의미하며;
또는
상기 식에서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌을 나타낸다.
용어 "술폭사이드"는 당해 분야에서 인식되고, -S(O)-기를 의미한다.
용어 "술포네이트"는 당해 분야에서 인식되고, SO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
용어 "술폰"은 당해 분야에서 인식되고, -S(O)2- 기를 의미한다.
용어 "치환된"은 백본의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 의미한다. "치환" 또는 "치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 암시적 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 허용가능한 모든 치환체를 포함하는 것으로 간주된다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 헤테로환식, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 허용가능한 치환체는 하나 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본원에 기재된 임의의 치환체, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카보닐(예: 카르복실, 알콕시카보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카보닐(예: 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬에 치환된 모이어티는 적절하다면 그 자체로 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9기를 의미하며,
여기서 R9는 히드로카빌을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동일하다.
용어 "우레아"는 당해 분야에서 인식되고, 하기 일반식으로 표시될 수 있으며;
상기 식에서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절하다(modulate)"는 기능 또는 활성(세포 증식과 같은)의 억제(inhibition) 또는 억제(suppression)뿐만 아니라 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 문구는 당해 분야에 인정된다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 조성물, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율로 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 보조제, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "염"은 환자의 치료에 적합하거나 환자의 치료와 양립가능한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 화학식 I로 표시되는 임의의 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라 오르토인산나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 금속염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 뿐만 아니라 p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산과 같은 설폰산을 포함한다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더 잘 용해되고, 일반적으로 이의 유리 염기 형태와 비교하여 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 다른 비-약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 옥살산염은, 예를 들어 실험실 사용을 위한 화학식 I 화합물의 단리에 사용될 수 있거나, 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로의 후속 전환을 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 화학식 I 또는 이들의 중간체로 표시되는 임의의 산 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 수산화바륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아와 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민을 포함한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 유용한 많은 화합물은 그 구조에 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기법은 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30에 기재된 규칙에 따라 사용된다. 본 개시내용은 화합물, 염, 전구약물 또는 그의 혼합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)를 고려한다. 예를 들어, WO 01/062726을 참조한다.
또한, 알케닐기를 함유하는 특정 화합물은 Z(zusammen) 또는 E(entgegen) 이성질체로 존재할 수 있다. 각 경우에, 본 개시내용은 혼합물 및 별개의 개별 이성질체를 모두 포함한다.
일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 식에 명시적으로 표시되지는 않았지만, 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
"전구약물" 또는 "약학적으로 허용가능한 전구약물"은 본 개시내용의 화합물(예: 화학식 I의 화합물)을 형성하기 위해 투여 후, 숙주에서 가수분해 또는 산화되는 등 대사되는 화합물을 의미한다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 작용 모이어티에 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호) 기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은 활성 화합물을 생성하기 위해 산화, 환원, 아미노화, 탈아민화, 히드록실화, 탈히드록실화, 가수분해, 탈수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호) 기로서 에스테르 또는 포스포라미데이트를 사용하는 전구약물의 예는 미국 특허 6,875,751, 7,585,851 및 7,964,580에 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 전구약물은 대사되어 화학식 I의 화합물을 생성한다. 본 개시내용은 그의 범위 내에 본원에 기술된 화합물의 전구약물을 포함한다. 적합한 전구약물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"라는 문구는 의약 또는 치료용 약물을 제제화하는 데 유용한 액체 또는 고체 필터, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용해도의 로그," "LogS" 또는 "logS"는 화합물의 수 용해도를 정량화하기 위해 당업계에서 사용된다. 화합물의 수 용해도는 흡수 및 분포 특성에 큰 영향을 미친다. 낮은 용해도는 종종 불량한 흡수와 함께 나타난다. LogS 값은 몰/리터로 측정된 용해도의 단위 제거 로그(밑이 10)이다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 관해"는 다른 곳에서 진행의 증거가 없는 대상체의 적어도 하나의 기관 또는 조직에서의 객관적인 반응을 의미한다. 예를 들어, 부분 관해는 질병 상태(예: 종양 부피)의 50% 이상의 감소를 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "완전 관해"는 대상체에서 질병의 측정 가능한 증거가 완전히 사라진 것을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서 완전 관해는 대상체 암의 측정 가능한 완전한 소멸을 의미할 수 있다. 다른 구현예에서, 완전 관해는 대상체의 증상이 완전히 측정 가능하게 사라진 것을 의미할 수 있다(예를 들어, 대상체의 사이토카인 수치가 정상으로 돌아올 수 있음).
용어 “화합물 1”은 을 지칭한다.
실시예
본 발명은 일반적으로 설명되었으며, 하기의 실시예를 참조하여 본 발명은 보다 용이하게 이해될 수 있으며, 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정 양태들 및 실시예들을 예시하기 위한 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: IRAK-4 억제제, Bcl-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체의 병용을 사용한 예시적인 암 치료
재료 및 방법
FLT3-WT AML 세포주 THP-1, F-36P, OCI-AML2 및 GDM-1에서 AML SOC 약물인 다우노루비신, Ara-C, 데시타빈, 아자시티딘 및 베네토클락스와 병용된 화합물 1의 항종양 효과를 평가하기 위해 CellTiter Gio 세포 생존율 검정을 사용했다. GI50(세포 증식 최대 억제의 50%에 대한 농도)은 AML 세포주에서 각 약물에 대해 결정되었다. 각 약물의 GI50(최고 혈장 농도 미만) 또는 최고 혈장 농도(GI50이 최고 혈장 농도보다 높은 경우)를 병용 실험을 위한 임상적으로 관련된 농도로 사용했다.
결과
THP-1 및 F-36P 세포주가 임상적으로 적절한 농도의 베네토클락스에 내성이 있지만, OCl-AML2 세포주는 아자시티딘 치료에 내성이 있는 것으로 확인했다(표 1). THP-1 세포주에서 화합물 1과 Ara-C를 병용한 상승 효과가 관찰되었다. 화합물 1이 FLT3-WT AML 세포주 4개 중 3개에서 아자시티딘의 항종양 효과를 강화하는 것으로 나타났지만, 화합물 1과 데시타빈의 병용에 따른 추가 효과 또는 상승 효과는 관찰되지 않았다(표 2). 베네토클락스와 화합물 1의 병용은 4개의 AML FLT3-WT 세포주 중 2개에서 두 제제 단독보다 더 효과적으로 세포 성장을 억제했다. 또한, 화합물 1이 모든 AML FLT3-WT 세포주에서 아자시티딘+베네토클락스의 항종양 효과를 유의하게 강화함을 발견했다(표 2).
화합물 1 및 AML 표준 치료 약물에 대한 GI 50 (μM)
AML
세포주 		화합물 l (mM) 데시타빈 아자시티딘 Ara
-C 		다우노루비신 베네토클락스
THP-1 >20 0.15 3 0.15 0.005 18
F-36P >20 0.20 4 0.15 0.1 18
OCl-
AML2 		13 18 30 4 0.005 0.002
GDM-1 >20 0.08 2 0.005 0.01 0.005
세포를 72시간 동안 처리하였다. 상대 세포 생존율은 0시간 및 72시간에 CellTiter Glo 분석(Promega, Madison, WI)에 의해 측정되었다. GI50은 GraphPad Prism 8.0 소프트웨어를 사용하여 계산되었다.
예시적인 병용 요법
AML 세포주 데시타빈 +
화합물 1 		아자시티딘 +
화합물 1 		베네토클락스 +
화합물 1 		베네토클락스 +
데시타빈 +
화합물 1 		베네토클락스 +
아자시티딘 +
화합물 1
THP-1 NS ++ + NS +++
F-36P NS ++ NS NS ++
OCI-AML2 NS + ++ ND +++
GDM-1 NS ++ NS NS ++
AML 세포주 Ara-C +
화합물 1 		베네토클락스 +
Ara-C +
화합물 1 		다우노루비신
+ 화합물 1 		다우노루비신
+ Ara-C +
화합물 1 		-
THP-1 + ++ NS ++ -
F-36P ++ NS NS NS -
OCI-AML2 NS ND +++ ND -
GDM-1 NS NS NS NS -
세포를 임상적으로 관련된 약물 농도로 96시간 동안 연속적으로 처리하였다. 제조업체의 지침에 따라 0시간 및 96시간에 CellTiter Glo 분석(Promega, Madison, WI)으로 상대 세포 생존력을 측정했다. 모든 값은 평균 ± SE로 표시된다. 세포 생존율 분석 데이터는 일원분산분석으로 분석되었다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주되었다. GraphPad Prism 8.0 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행했다. + 50% 미만의 성장 억제, p<0.05; ++ 50~100% 성장 억제, p<0.05; +++ 세포 사멸 유도(세포독성 효과), p<0.05; NS, 유의하지 않음; ND, 정의되지 않음. *베네토클락스 내성 세포주, **아자시티딘/데시타빈 내성 세포주. 임상 관련 농도(최고 혈장 농도): 화합물 1~10 μM; 베네토클락스 - 1 μM; 및 아자시티딘 - 4 μM.
요약
이들 예시적인 결과는 화합물 1, 아자시티딘 및 베네토클락스의 병용이 FLT3-WT 백혈병 세포에서 상승적 활성을 나타내어 FLT3-WT AML 환자에서 이 병용의 임상 시험에 대한 근거를 제공한다는 것을 입증한다.
참조에 의한 통합
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선한다.
균등물
본 발명의 특정 구현예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위와 균등물의 전체 범위 및 명세서와 이러한 변형을 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (208)

  1. 대상체에게 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  2. 제1항에서,
    상기 방법은 상기 대상체에게 IRAK4 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  3. 상기 대상체에게 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  4. 제3항에서,
    상기 대상체에게 IRAK4 억제제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제는 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
    상기 화학식 (I)에서,
    Z1은 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Z2는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 직접 결합이고;
    R1은 알킬, 시아노, -NRaRb 또는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 상기 치환체는 각 경우에 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 히드록시 알킬, 아미노, 아미노알킬, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2 이고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 상기 치환체는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, -NRaRb, 히드록실 또는 히드록시알킬이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이고;
    Rb는 수소, 알킬, 아실, 히드록시알킬, -SO2-알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고; 및
    'm' 및 'n'은 독립적으로 1 또는 2이다.
  6. 제5항에서,
    Z1은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에서,
    Z1은 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 임의의 치환체는 알킬인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에서,
    Z1은 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에서,
    Z1은 피리딜 및 옥사졸릴로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  10. 제5항에서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (IA)로 표시되거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  11. 제5항에서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (IB)로 표시되거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  12. 제5항에서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (IC)로 표시되거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 헤테로사이클로알킬 또는 직접 결합인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  15. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피페라지닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  16. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 피리딜, 피라졸릴, 피롤리디닐 또는 직접 결합인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  17. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 직접 결합인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  18. 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에서,
    m은 1이고 n은 1 또는 2인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  19. 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에서,
    m 및 n은 각각 1인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  20. 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에서,
    R1은 시아노, 시클로알킬, 할로겐, -NRaRb, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  21. 제5항 내지 제20항 중 어느 한 항에서,
    R1은 시아노, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  22. 제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에서,
    R1은 시클로프로필, 시클로헥실, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  23. 제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 상기 치환체는 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬 또는 아미노인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  24. 제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  25. 제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 피페리디닐 또는 모르폴리닐인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  26. 제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 페닐이고; 상기 치환체는 할로겐인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  27. 제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에서,
    R1은 시아노 또는 시클로알킬인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  28. 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항에서,
    R1은 시클로프로필 또는 시클로헥실인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  29. 제5항 내지 제20항 중 어느 한 항에서,
    R1은 -NRaRb이고; Ra는 수소이고; Rb는 임의로 치환된 시클로알킬이고; 상기 치환체는 히드록실인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  30. 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에서,
    R2는 임의로 치환된 알킬이고 상기 치환체는 알콕시인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  31. 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에서,
    R2는 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  32. 제5항 내지 제31항 중 어느 한 항에서,
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -NRaRb, 히드록실 또는 히드록시알킬인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  33. 제5항 내지 제32항 중 어느 한 항에서,
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 및 히드록실로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  34. 제5항 내지 제32항 중 어느 한 항에서,
    R3은 수소, 알킬 및 -NRaRb로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  35. 제5항 내지 제32항 중 어느 한 항에서,
    R3은 수소(H)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  36. 제5항에서,
    상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법:
    N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일) 피콜린아미드;
    N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(1-메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-시아노-2-시클로펜틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-4-카복사미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일) 피콜린아미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    6'-아미노-N-(2-시클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(6-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-시클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    6'-플루오로-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-시클로헥실-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 히드로클로라이드;
    2'-플루오로-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드;
    2-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(1-시클로펜틸-6-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카복사미드;
    2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    6-브로모-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    6-클로로-5-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드
    N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카복사미드;
    6'-아미노-3-메틸-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    5-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    N-(1-시클로프로필-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    2-(2-히드록시피리딘-3-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    (S)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 ;
    N-(1,6-디시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(1,6-디시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    (S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
    (R)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    (R)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    (R)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 ;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복사미드;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카복사미드;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(6-시클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카복사미드;
    (S)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 ;
    6-((2-히드록시프로필)아미노)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(1-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복스아미드;
    N-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복스아미드;
    N-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복스아미드;
    N-(6-(아제판-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(1,3-디메틸-6-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)아미노)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    (S)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸- 4-일)피콜린아미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드;
    (S)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸- 4-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드;
    N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    (R)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    1-(1,3-디메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일 2-메톡시아세테이트;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-히드록시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4 -카르복스아미드;
    N-(1-(2-히드록시에틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-(메틸술폰아미도)피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드;
    2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일) 옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(6-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    디에틸(1-(1-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일) 포스페이트; 및
    디에틸((1-(2-메틸-5-(2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미도)-2H-인다졸-6-일)피페리딘-4-일)메틸)포스페이트;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
  37. 제5항에서,
    상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법:
    N-(2-시클로펜틸-6-모르폴리노-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-메틸-6-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-5-일)피콜린아미드 ;
    N-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드; 및
    N-(2-시클로펜틸-6-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드.
  38. 제5항에서,
    상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법:
    N-(6-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(6-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(6-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드; 및
    (S)-N-(6-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드.
  39. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제는 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
    상기 화학식 Ⅱ에서,
    X1 및 X3은 독립적으로 CH 또는 N이고; X2는 CR2 또는 N이고; 단, X1, X2 또는 X3 중 하나는 그리고 하나 이하는 N이고;
    A는 O 또는 S이고;
    Y는 -CH2- 또는 O이고;
    Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 상기 치환체는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로, 히드록실, 히드록시알킬 또는 -NRaRb이고;
    R2는 수소, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고; 상기 치환체는 알킬, 아미노, 할로 또는 히드록실이고;
    R3은 각 경우에 알킬 또는 히드록실이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 헤테로사이클릴이고;
    'm' 및 'n'은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및
    'p'는 0 또는 1이다.
  40. 제39항에서,
    A는 O 또는 S이고;
    Y는 -CH2- 또는 O이고;
    Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 치환체는 알킬, 아미노알킬, 할로 또는 -NRaRb이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 수소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고;
    'm'은 0이고; 및
    'n'은 1인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  41. 제39항에서,
    A는 O 또는 S이고;
    Y는 -CH2- 또는 O이고;
    Z는 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 상기 치환체는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로, 히드록실 또는 -NRaRb이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 수소, 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고, 상기 치환체는 아미노, 할로 또는 히드록실로부터 선택되고;
    'm' 및 'n'은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및
    'p'는 0 또는 1인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  42. 제39항에서,
    상기 모이어티는
    또는 인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에서,
    Z는 아릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에서,
    Z는 페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피로리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐 및 아자비시클로[3.2.1]옥타닐로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 이들 각각은 알킬, 알콕시, 할로, 히드록실, 히드록시알킬 또는 -NRaRb로 임의로 치환되고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  45. 제39항에서,
    상기 화합물은 하기 화학식ⅡA로 표시되는 구조를 갖거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  46. 제45항에서,
    A는 O 또는 S이고;
    Y는 -CH2- 또는 O이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 치환체는 알킬, 아미노알킬, 할로 또는 -NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 수소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고;
    'm'은 0이고; 및
    'n'은 1인 것인, 대상체의 치료 방법.
  47. 제45항에서,
    A는 O 또는 S이고;
    Y는 -CH2- 또는 O이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 치환체는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로, 히드록실 또는 -NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 수소, 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고, 상기 치환체는 아미노, 할로 또는 히드록실로부터 선택되고; 및
    'm'과 'n'은 독립적으로 0, 1 또는 2인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  48. 제39항에서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (ⅡB)로 표시되는 구조를 갖거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  49. 제48항에서,
    A는 O 또는 S이고;
    Y는 -CH2- 또는 O이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 치환체는 알킬, 아미노알킬, 할로 또는 -NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 수소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고; 및
    'n'은 1인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  50. 제48항에서,
    A는 O 또는 S이고;
    Y는 -CH2- 또는 O이고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 치환체는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로, 히드록실 또는 -NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2는 수소, 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고, 상기 치환체는 아미노, 할로 또는 히드록실로부터 선택되고; 및
    'm'과 'n'은 독립적으로 0, 1 또는 2인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  51. 제39항에서,
    상기 화학식I의 화합물은 하기 화학식 ⅡC의 화합물로 표시되는 구조를 갖거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  52. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 상기 치환체는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로, 히드록실, 히드록시알킬 또는 -NRaRb이고; 및 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 아실인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  53. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 상기 치환체는 알킬, 아미노알킬, 할로 또는 -NRaRb이고; 및 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 아실인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  54. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 상기 치환체는 알킬, 아미노알킬, 할로 또는 -NRaRb이고; 및 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  55. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 상기 치환체는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로, 히드록실 또는 -NRaRb이고; 및 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로사이클릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에서,
    R1은 피리딜, 피라졸릴, 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  57. 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 피라졸릴이고, 상기 치환체는 알킬, 히드록실 또는 -NRaRb인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  58. 제39항 내지 제51항 중 어느 한 항에서,
    R1은 할로인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  59. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에서,
    R2는 수소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  60. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에서,
    R2는 수소, 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -NRaRb이고, 상기 치환체는 아미노, 할로 또는 히드록실로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  61. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에서,
    R2는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 피라졸릴, 푸라닐 또는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 상기 치환체는 히드록실, 할로, 알킬 또는 아미노인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  62. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에서,
    R2는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  63. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에서,
    R2는 수소인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  64. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에서,
    R2는 시클로알킬인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  65. 제64항에서,
    R2는 시클로프로필인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  66. 제39항 내지 제65항 중 어느 한 항에서,
    R3은 알킬인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  67. 제39항 내지 제66항 중 어느 한 항에서,
    m은 0이고 p는 1인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  68. 제39항 내지 제66항 중 어느 한 항에서,
    m은 0 또는 2이고 p는 0 또는 1인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  69. 제39항에서,
    상기 화학식 (II)의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법:
    6'-아미노-N-(2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
    6'-아미노-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드 염산염;
    N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 염산염;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    6-클로로-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    2-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피롤리딘-3-일아미노)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    6'-아미노-N-(2-모르폴리노옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-[2,3'-비피딘리]-6-카르복사미드;
    6'-아미노-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
    6'-아미노-N-(2-모르폴리노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    6'-아미노-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복사미드;
    N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    3-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-5-플루오로-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)벤즈아미드;
    2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-5-플루오로-N-(2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)벤즈아미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2,5-디모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-히드록시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-히드록시피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-히드록시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(3-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(3-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(5-(피페리딘-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    N-(2-(2,6-디메틸모르폴리노)-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 염산염;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    N-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-히드록시피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(6-메틸피리딘-3-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(3-메틸피리딘-4-)일-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(5-시클로프로필-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(아제티딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
    N-(5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드
    (R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    N-(5-(아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-(피페리딘-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피롤리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    5-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)푸란-2-카르복사미드;
    N-(5-(아제판-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    N-(5-(아제티딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    (S)-6-(1-(2-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드
    N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드
    N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염
    N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(3-플루오로페닐)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)티오펜-2-카르복사미드;
    N-(5-(아제티딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-(피페리딘-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    5-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)푸란-2-카르복사미드;
    N-(5-(아제티딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(피롤리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    N-(5-(푸란-3-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-메틸피리딘-4-일)-N-(2-모르폴리노-5-(1H-피라졸-4-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)-5-(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(3-히드록시피페리딘-1-일)-5-(4-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    5-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)푸란-3-카르복사미드 염산염;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    N-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(3-히드록시피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드; 및
    N-(5-(2-히드록시피리딘-4-일)-2-모르폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드 염산염;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체(stereoisomer).
  70. 제39항에서,
    상기 화학식 II의 화합물은 하기로부터 선택되는, 대상체의 암 치료 방법:
    6'-아미노-N-(2-모폴리녹사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-[2,3'-비피리딘]-6-카르복스아미드;
    N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-모폴리노옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복스아미드;
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드 염산염; 및
    (R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모폴리녹사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4 -카르복스아미드.
  71. 제39항에서,
    상기 화학식 (II)의 화합물은 하기로부터 선택되는, 대상체의 암 치료 방법:
    N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-모폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)푸란-2-카르복스아미드;
    N-(5-(아제판-1-일)-2-모폴리노티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-모폴리녹사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4 -카르복스아미드; 및
    N-(2,5-디(피페리딘-1-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피콜린아미드.
  72. 제39항에서,
    상기 화학식 (II)의 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  73. 제39항에서,
    상기 화학식 (II)의 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  74. 제39항에서,
    상기 화학식 (II)의 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  75. 제39항에서,
    상기 화학식 (II)의 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  76. 제39항에서,
    상기 화학식 (II)의 화합물은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  77. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖거나;

    (III)
    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
    상기 화학식 (III)에서,
    Z1은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나 존재하지 않고;
    Z2는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
    R2는 각 경우에 수소, 할로겐, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
    R3은 각각의 경우에 히드록시, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 -NRaRb이고;
    Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
    m은 각 경우에 0, 1 또는 2이고; 및
    n은 각 경우에 0, 1 또는 2이다.
  78. 제77항에서,
    Z1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에서,
    Z1은 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티엔 일, 벤조트리아지닐, 프탈라지닐, 티안트렌, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 9H-카르바졸릴, α-카르볼린, 인돌리지닐, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 푸리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조트리아디아졸릴, 카르바졸릴, 디벤조티에닐, 아크리디닐 및 피라졸로피리미딜로부터 선택되는 헤테로사이클릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  80. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (ⅢA)로 표시되거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  81. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (ⅢB)로 표시되거나;

    이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  82. 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 헤테로사이클릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  83. 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 1,4-디옥사닐, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 테트라히드로피리드 이닐, 피라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피페라지닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 2-아자-비시클로[2.2.2]옥타닐, 크로마닐, 크산테닐 또는 피롤로피리딜로부터 선택되는 헤테로사이클릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  84. 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미딜, 테트라히드로피리디닐 또는 피롤 피리딜인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  85. 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에서,
    Z2는 피롤리디닐 또는 피리디닐인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  86. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  87. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에서,
    R1은 헤테로사이클릴이고; 할로겐, 히드록실 또는 히드록시 알킬로 임의로 치환되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  88. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에서,
    R1은 임의로 치환된 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 아자비시클로옥타닐인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  89. 제77항 내지 제85항 중 어느 한 항에서,
    R1은 피페리디닐인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  90. 제77항 내지 제89항 중 어느 한 항에서,
    R2는 임의로 치환된 알킬인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  91. 제77항 내지 제90항 중 어느 한 항에서,
    R2는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 알킬인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  92. 제77항 내지 제89항 중 어느 한 항에서,
    R2는 수소인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  93. 제77항 내지 제89항 중 어느 한 항에서,
    R2는 시클로프로필인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  94. 제77항 내지 제93항 중 어느 한 항에서,
    R3은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -NRaRb, 시클로알킬, 히드록실 또는 히드록시 알킬인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  95. 제77항 내지 제93항 중 어느 한 항에서,
    R3은 메틸, 히드록실 또는 아미노인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  96. 제77항 내지 제93항 중 어느 한 항에서,
    R3은 메틸, 히드록실 또는 아미노인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  97. 제77항에서,
    Z1은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    Z2는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R1은 수소, 알킬, 아미노, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
    R2는 아미노, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
    R3은 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 -NRaRb이고;
    Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
    m은 1이고; 및
    n은 1인 것인, 데상체의 암 치료 방법.
  98. 제77항에서,
    Z1은 헤테로사이클릴이고;
    Z2는 헤테로사이클릴이고;
    R1은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R2는 알킬이고;
    R3은 히드록시, 알킬 또는 아미노이고;
    m은 1이고; 및
    n은 1인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  99. 제77항에서,
    상기 화학식 (III)의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법:
    N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    (S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)피콜린아미드
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
    (S)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
    (S)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    N-(5-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 ;
    (R)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
    6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 )옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4 -카르복스아미드;
    (R)-2-(2-아미노피리딘-3-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(피페라진-1-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    (S)-N-(1-에틸-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    (S)-N-(1-시클로프로필-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)옥사졸 -4-카르복스아미드 염산염;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-5 - 카르복스아미드 염산염;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    N-(5-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸 -4-카르복스아미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일) 옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(5-(4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4- 카르복스아미드;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-5-메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4 -카르복스아미드;
    (S)-2-(2-에틸피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염 ;
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸 -4-카르복스아미드 염산염;
    N-(5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    (S)-2-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-
    메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    N-(5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸-2H-인다졸-6-일)피라졸로[1,5-
    a]피리미딘-3-카르복스아미드 염산염; 및
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-
    일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 염산염;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
  100. 제77항에서,
    상기 화학식 (III)의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법:
    (S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드;
    (S)-N-(1-에틸-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염; 및
    (S)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염.
  101. 제77항에서,
    상기 화학식 (III)의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법:
    (S)-2-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-N-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥사졸-4-카복사미드 염산염;
    (S)-N-(1-시클로프로필-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염;
    N-(2-메틸-5-(피페리딘-1-일)-2H-인다졸-6-일)-2-(2-메틸피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복스아미드 염산염; 및
    (S)-6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)피콜린아미드.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    100 내지 400 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  103. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    200 내지 400 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  104. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    250 내지 350 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  105. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  106. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg 또는 약 400 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  107. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg 또는 약 300 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  108. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 200 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  109. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 225 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  110. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 250 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  111. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 275 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  112. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 300 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  113. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 325 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  114. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 350 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  115. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 375 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  116. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 400 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  117. 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에서,
    약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg 또는 약 500 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  118. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 50 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  119. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 75 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  120. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 100 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  121. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 125 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  122. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에서,
    약 150 mg의 상기 IRAK4 억제제를 상기 대상체에게 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제는 상기 대상체에게 경구 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  124. 제3항에서,
    상기 방법은 상기 대상체에게 IRAK4 분해제, BCL-2 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 공동으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  125. 제124항에서,
    상기 IRAK4 분해제는 KT-474, KYM-001 또는 IRAKMiD인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  126. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에서,
    상기 뉴클레오시드 유사체는 시티딘의 유사체인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  127. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에서,
    상기 뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘, 데시타빈, 시타라빈, 젬시타빈, 5'-데옥시-5-플루오우리딘, 플루다라빈, 클라드리빈, 트록사시타빈 또는 클로파라빈인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에서,
    상기 뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  129. 제128항에서,
    상기 아자시티딘은 매일 75 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  130. 제128항에서,
    상기 아자시티딘은 매일 100 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  131. 제128항에서,
    상기 아자시티딘은 매일 300 mg의 용량으로 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  132. 제128항 내지 제131항 중 어느 한 항에서,
    상기 아자시티딘은 경구 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  133. 제128항 내지 제131항 중 어느 한 항에서,
    상기 아자시티딘은 피하 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  134. 제1항 내지 제133항에서,
    상기 BCL-2 억제제는 베네토클락스인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  135. 제134항에서,
    베네토클락스 400 mg을 매일 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암 치료 방법.
  136. 제134항 또는 제135항에서,
    상기 베네토클락스는 경구 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  137. 제1항 내지 제123항 및 제126항 내지 136항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제는 이고, 상기 BCL-2 억제제는 베네토클락스이고; 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 아자시티딘인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  138. 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항에서,
    상기 암은 혈액 악성종양인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  139. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 비호지킨 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  140. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  141. 제138항 내지 제140항 중 어느 한 항에서,
    상기 혈액 악성종양은 골수성 백혈병, 골수모양 백혈병(예: 급성 골수모양 백혈병), 골수이형성 증후군, 림프구성 백혈병(예: 급성 림프구성 백혈병), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 고위험 CLL, 여포성 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)(예: DLBCL 또는 ABC-DLBLC), 외투세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(WM), 다발성 골수종, 변연부 림프종(MZL), 버킷 림프종, 비버킷 고급 B 세포 림프종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 형질전환 고급 B 세포 림프종(HGBL), 림프형질세포 림프종(LPL), 중추신경계 림프종(CNSL) 또는 MALT 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  142. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 골수성(myelogenous) 백혈병인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  143. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 골수모양(myeloid) 백혈병(예: 급성 골수모양 백혈병)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  144. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 급성 골수모양 백혈병(예: AML)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  145. 제138항에서,
    상기 AML은 원발성(primary) AML인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  146. 제138항에서,
    상기 AML은 속발성(secondary) AML인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  147. 제143항 내지 제146항 중 어느 한 항에서,
    상기 AML은 치료 저항성 AML인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  148. 제143항 내지 제147항 중 어느 한 항에서,
    상기 AML은 fms 관련 수용체 티로신 키나제 3(FLT-3) 억제제를 사용한 치료에 저항성인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  149. 제143항 내지 제148항 중 어느 한 항에서,
    상기 AML은 FLT3 키나제에서 돌연변이와 관련된 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  150. 제149항의 용도를 위한 화합물에서,
    상기 돌연변이는 내부 종렬 중복(ITD: internal tandem duplication)인 것인, 화합물.
  151. 제149항의 용도를 위한 화합물에서,
    상기 돌연변이는 D835H, D835V, D835Y, K663Q, N841L 또는 F691L 돌연변이인 것인, 화합물.
  152. 제149항의 용도를 위한 화합물에서,
    상기 돌연변이는 D835Y 돌연변이인 것인, 화합물.
  153. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군인, 대상체의 암 치료 방법.
  154. 제153항에서,
    상기 골수이형성 증후군은 고등급인, 대상체의 암 치료 방법.
  155. 제153항에서,
    상기 골수이형성 증후군은 저등급인, 대상체의 암 치료 방법.
  156. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 림프구성 백혈병(예: 급성 림프구성 백혈병)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  157. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  158. 제157항에서,
    상기 CLL은 고위험 CLL인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  159. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 소림프구성 림프종(SLL)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  160. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 여포성 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  161. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  162. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 활성화된 B 세포-유사(ABC) DLBCL인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  163. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 배 중심 B 세포-유사(GCB) DLBCL인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  164. 제161항 내지 제163항 중 어느 한 항에서,
    상기 DLBCL은 림프절외인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  165. 제161항 내지 제164항 중 어느 한 항에서,
    상기 DLBCL은 림프절외 다리 림프종, 림프절외 고환 림프종 또는 림프절외 달리 명시되지 않은(NOS) 유형 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  166. 제161항 내지 제165항 중 어느 한 항에서,
    상기 DLBCL은 결절외 다리 림프종 또는 결절외 고환 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  167. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 발덴스트롬 매크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  168. 제161항 내지 제167항 중 어느 한 항에서,
    상기 DLBCL 또는 WM은 MYD88에서 L265P 돌연변이를 특징으로 하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  169. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 외투세포 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  170. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 다발성 골수종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  171. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 변연부 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  172. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 버킷 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  173. -
  174. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 비버킷 고등급 B 세포 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  175. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 림프절외 변연부 B 세포 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  176. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 형질전환된 고등급 B-세포 림프종(HGBL)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  177. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 림프형질세포성 림프종(LPL)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  178. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 CNS 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  179. 제178항에서,
    상기 CNS 림프종은 원발성 CNS 림프종(PCNSL)인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  180. 제138항에서,
    상기 혈액 악성종양은 MALT 림프종인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  181. 제138항 내지 제180항 중 어느 한 항에서,
    상기 혈액 악성종양은 재발성인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  182. 제138항 내지 제181항 중 어느 한 항에서,
    상기 혈액 악성종양은 불응성인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  183. 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항에서,
    상기 암은 뇌암, 신장암, 간암, 위암, 음경암, 질암, 난소암, 위암, 유방암, 방광암, 결장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 자궁경부암, 표피암, 전립선암 또는 두경부암으로부터 선택되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  184. 제183항에서,
    상기 암은 췌장암인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  185. 제183항에서,
    상기 암은 대장암인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  186. 제183항 내지 제185항 중 어느 한 항에서,
    상기 암은 고형 종양인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  187. 제183항 내지 제186항 중 어느 한 항에서,
    상기 암은 재발성인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  188. 제183항 내지 제187항 중 어느 한 항에서,
    상기 암은 불응성인 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  189. 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 동시에 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  190. 제189항에서,
    상기 IRAK4 억제제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 동시에 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  191. 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 서로 약 5분 이내 내지 약 168시간 이내에 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  192. 제191항에서,
    상기 IRAK4 억제제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 서로 약 5분 이내 내지 약 168시간 이내에 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  193. 제1항 내지 제192항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 부분 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  194. 제193항에서,
    상기 IRAK4 억제제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 부분 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  195. 제1항 내지 제192항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 좋은 부분 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  196. 제195항에서,
    상기 IRAK4 억제제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 우수한 부분 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  197. 제1항 내지 제177항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK 분해제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 완전 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  198. 제197항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK 분해제, 상기 BCL-2 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 완전 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  199. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항 및 제138항 내지 제188항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 동시에 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  200. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항 및 제138항 내지 제188항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 동시에 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  201. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항 및 제138항 내지 제188항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 서로 약 5분 이내 내지 약 168시간 이내에 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  202. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항 및 제138항 내지 제188항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체는 서로 약 5분 이내 내지 약 168시간 이내에 투여되는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  203. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항, 제138항 내지 제188항 및 제199항 내지 제202항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 부분 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  204. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항, 제138항 내지 제188항 및 제199항 내지 제202항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후 상기 대상체는 부분 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  205. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항, 제138항 내지 제188항 및 제199항 내지 제202항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 좋은 부분 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  206. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항, 제138항 내지 제188항 및 제199항 내지 제202항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 좋은 부분 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  207. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항, 제138항 내지 제188항 및 제199항 내지 제202항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 또는 IRAK4 분해제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 완전 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
  208. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제133항, 제138항 내지 제188항 및 제199항 내지 제202항 중 어느 한 항에서,
    상기 IRAK4 억제제 및 상기 뉴클레오시드 유사체의 투여 후, 상기 대상체는 완전 관해를 달성하는 것인, 대상체의 암 치료 방법.
KR1020237038312A 2021-04-08 2022-02-25 암 치료를 위한 병용 요법 KR20240004476A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163172593P 2021-04-08 2021-04-08
US63/172,593 2021-04-08
PCT/US2022/017902 WO2022216379A1 (en) 2021-04-08 2022-02-25 Combination therapies for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240004476A true KR20240004476A (ko) 2024-01-11

Family

ID=83546373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237038312A KR20240004476A (ko) 2021-04-08 2022-02-25 암 치료를 위한 병용 요법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220331330A1 (ko)
EP (1) EP4319750A1 (ko)
JP (1) JP2024516353A (ko)
KR (1) KR20240004476A (ko)
CN (1) CN117120054A (ko)
AU (1) AU2022254933A1 (ko)
BR (1) BR112023020669A2 (ko)
CA (1) CA3214747A1 (ko)
IL (1) IL307465A (ko)
MX (1) MX2023011790A (ko)
WO (1) WO2022216379A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU24389B1 (es) 2014-01-13 2019-04-04 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de heterociclilo bicíclico como inhibidores de irak4

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3288558B1 (en) * 2015-04-30 2022-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
CA2992408A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted aza compounds as irak-4 inhibitors
HRP20230657T8 (hr) * 2017-03-31 2023-11-10 Aurigene Oncology Limited Spojevi i pripravci za liječenje hematoloških poremećaja
IL315025A (en) * 2017-10-31 2024-10-01 Curis Inc Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders
EP3886904A4 (en) * 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ-TYPE KINASE DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
AU2020302118A1 (en) * 2019-06-28 2022-02-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112023020669A2 (pt) 2023-12-12
JP2024516353A (ja) 2024-04-15
IL307465A (en) 2023-12-01
AU2022254933A1 (en) 2023-11-09
WO2022216379A8 (en) 2024-02-29
WO2022216379A1 (en) 2022-10-13
EP4319750A1 (en) 2024-02-14
CA3214747A1 (en) 2022-10-13
MX2023011790A (es) 2023-10-11
CN117120054A (zh) 2023-11-24
US20220331330A1 (en) 2022-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9598400B2 (en) Substituted quinoline compounds and methods of use
US8232294B2 (en) Amino ester derivatives, sailts thereof and methods of use
EP4252853A2 (en) Compounds and compositions for treating hematological disorders
JP2018520352A (ja) アルギナーゼ活性を阻害するための組成物および方法
WO2015157128A1 (en) Therapuetic uses of selected pyrrolopyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity
JP2024072291A (ja) 同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病を処置及び予防する方法
WO2013138210A1 (en) Substituted cyclic compounds and methods of use
CA3016081A1 (en) Compositions and combinations of autotaxin inhibitors
CN117940133A (zh) 用于突变braf的降解的治疗剂
KR20210088584A (ko) 소분자 cd-47 저해제와 다른 항암제의 조합물
KR20230110729A (ko) 질환과 장애를 치료하는 방법
KR20240004476A (ko) 암 치료를 위한 병용 요법
US20190099413A1 (en) Drug for cancer therapy characterized in that axl inhibitor and immune checkpoint inhibitor are administered in combination
CA2944069C (en) Sigma-2 receptor ligand drug conjugates as antitumor compounds, methods of synthesis and uses thereof
AU2023269214A1 (en) Treating diseases and disorders with irak4-modifying compounds
WO2013148537A1 (en) Substituted spirobicyclic compounds and methods of use
RU2783759C2 (ru) Противоопухолевое средство и усилитель противоопухолевого действия
TW202432119A (zh) 作為sting促效劑之雜環化合物
CN118459485A (zh) 用于治疗具有egfr突变的癌症的氨基取代杂环
KR20240157072A (ko) Pi3k 억제제 및 pd-1 억제제의 병용 요법