KR20190067235A - Vista 및 pd-1 경로의 이중 억제제 - Google Patents
Vista 및 pd-1 경로의 이중 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190067235A KR20190067235A KR1020197014205A KR20197014205A KR20190067235A KR 20190067235 A KR20190067235 A KR 20190067235A KR 1020197014205 A KR1020197014205 A KR 1020197014205A KR 20197014205 A KR20197014205 A KR 20197014205A KR 20190067235 A KR20190067235 A KR 20190067235A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- virus
- alkyl
- inhibitors
- compound
- Prior art date
Links
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 title claims description 86
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 title claims description 81
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 77
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 98
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 title abstract description 63
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 title abstract description 62
- 230000037361 pathway Effects 0.000 title description 13
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 200
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 111
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 100
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 59
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 54
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 49
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 41
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 37
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 25
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 23
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 23
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 22
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 21
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims description 14
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 8
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 8
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 claims description 6
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 claims description 6
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 229940123965 Immunoglobulin inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 5
- MFLYTCSVJYYAOR-UHFFFAOYSA-N (carbamimidoylazaniumyl)formate Chemical compound NC(=N)NC(O)=O MFLYTCSVJYYAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 4
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 claims description 4
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 3
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 claims description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 3
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 3
- 241000124740 Bocaparvovirus Species 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 235000006810 Caesalpinia ciliata Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000059739 Caesalpinia ciliata Species 0.000 claims description 3
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 3
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 claims description 3
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 3
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 3
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 3
- 241000256257 Heliothis Species 0.000 claims description 3
- 241000893570 Hendra henipavirus Species 0.000 claims description 3
- 241001385463 Hepatica <moth> Species 0.000 claims description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 3
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 3
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 claims description 3
- 241000829111 Human polyomavirus 1 Species 0.000 claims description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000589248 Legionella Species 0.000 claims description 3
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000186781 Listeria Species 0.000 claims description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000091577 Mexicana Species 0.000 claims description 3
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 claims description 3
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 claims description 3
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 claims description 3
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 claims description 3
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 claims description 3
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 3
- 241001480233 Paragonimus Species 0.000 claims description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 claims description 3
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 claims description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 3
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 claims description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 3
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 claims description 3
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 3
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 3
- 241001442514 Schistosomatidae Species 0.000 claims description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 3
- 231100000579 Toxinosis Toxicity 0.000 claims description 3
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 claims description 3
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 claims description 3
- 241000589886 Treponema Species 0.000 claims description 3
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 claims description 3
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 3
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims description 3
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 claims description 3
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 claims description 3
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 claims description 3
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 3
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 claims description 3
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 claims description 3
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 claims description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011436 cob Substances 0.000 claims description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 3
- 229940096118 ella Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 claims description 3
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 235000013547 stew Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 claims description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims 6
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 claims 4
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 241000223836 Babesia Species 0.000 claims 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 claims 2
- 241000931705 Cicada Species 0.000 claims 2
- 241000702669 Coltivirus Species 0.000 claims 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims 2
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 claims 2
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 claims 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 2
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 claims 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 claims 2
- 101150108294 Rtn4r gene Proteins 0.000 claims 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 claims 2
- SMDHCQAYESWHAE-UHFFFAOYSA-N benfluralin Chemical compound CCCCN(CC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O SMDHCQAYESWHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims 2
- 206010016235 fasciolopsiasis Diseases 0.000 claims 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims 2
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000007433 ureter carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 3-substituted 1,2,4-oxadiazole compounds Chemical class 0.000 abstract description 132
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 49
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 32
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 31
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 30
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 30
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 28
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 14
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 14
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 14
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 14
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 10
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 9
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 9
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 8
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 7
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 7
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 7
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 7
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 7
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 6
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 6
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 6
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 6
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 6
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 6
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 6
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 6
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 5
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 5
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 5
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 5
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 4
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000193388 Bacillus thuringiensis Species 0.000 description 4
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 4
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 4
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 4
- 229940097012 bacillus thuringiensis Drugs 0.000 description 4
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940127263 dual kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 4
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 4
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 3
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 3
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003181 encephalopathic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 3
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 3
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 229950008834 seribantumab Drugs 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022511 therapeutic cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- 229950003081 volasertib Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;6-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)=N1 KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHGWWAFKVCIILM-AMZGXZFVSA-N 2-[[(2r)-butan-2-yl]amino]-4-n-[(1s,5r)-8-[5-(cyclopropanecarbonyl)pyridin-2-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-5-methylbenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(N[C@H](C)CC)=CC(C(=O)NC2C[C@H]3CC[C@H](N3C=3N=CC(=CC=3)C(=O)C3CC3)C2)=C1C LHGWWAFKVCIILM-AMZGXZFVSA-N 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDACQVEJIVHMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethylsulfonylphenyl)-3,8-dimethyl-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-9h-pyrido[2,3-b]indole-7-carboxamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=2C=3C4=CC(C)=CN=C4NC=3C(C)=C(C(=O)NC3CCN(C)CC3)C=2)=C1 WKDACQVEJIVHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WVXNSAVVKYZVOE-UHFFFAOYSA-N DCC-2036 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3N(N=C(C=3)C(C)(C)C)C=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CC=2)=C1 WVXNSAVVKYZVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 2
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101001123448 Homo sapiens Prolactin receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001117316 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 229940122413 Polo-like kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100029000 Prolactin receptor Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N canfosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N 0.000 description 2
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 210000004405 cytokine-induced killer cell Anatomy 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 229950009988 evofosfamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 2
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 2
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000057058 human VSIR Human genes 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 2
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229950001762 linsitinib Drugs 0.000 description 2
- PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N linsitinib Chemical compound C1[C@](C)(O)C[C@@H]1C1=NC(C=2C=C3N=C(C=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 2
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 2
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N sulfamic acid [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl ester Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](COS(=O)(=O)N)C[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3)=C2C=C1 MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- WDJHHCAKBRKCLW-IBGZPJMESA-N (2S)-2-[[2-[3-(6-carbamimidoyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-5-(2-hydroxy-5-sulfamoylphenyl)phenyl]acetyl]amino]butanedioic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(=N)N)=CC=C2NC=1C(C=1O)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CC=1C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1O WDJHHCAKBRKCLW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- RDBBJCUJCNMAAF-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-methoxy-3-methylbutanoate Chemical compound COC(C)(C)[C@H]([NH3+])C([O-])=O RDBBJCUJCNMAAF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N (2s)-n-[(1s)-1-cyclohexyl-2-[(2s)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=2SC=C(N=2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCCC1 UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- FREWEFHGNSZGSU-GABTXSFTSA-N (3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18e,20e,22e,24e,26e,28e,30r)-2,6,10,14,19,23,27,31-octamethyldotriaconta-4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28-tridecaene-2,3,30,31-tetrol Chemical compound CC(O)(C)[C@H](O)/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/[C@@H](O)C(C)(C)O FREWEFHGNSZGSU-GABTXSFTSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N (5z)-5-[(4-pyridin-4-ylquinolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(N=CC=C2C=3C=CN=CC=3)C2=C1 QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 1
- RWZVMMQNDHPRQD-SFTDATJTSA-N (6as)-3-[3-[[(6as)-2-methoxy-8-methylidene-11-oxo-7,9-dihydro-6ah-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-2-methoxy-8-methylidene-7,9-dihydro-6ah-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound N1=C[C@@H]2CC(=C)CN2C(=O)C(C=C2OC)=C1C=C2OCCCOC1=CC(N=C[C@H]2N(CC(=C)C2)C2=O)=C2C=C1OC RWZVMMQNDHPRQD-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UYTKWXRSYZSDKF-IWQZZHSRSA-N (Z)-3-(2-amino-4,6-dioxo-3,5-dihydropteridin-7-yl)-2-hydroxyprop-2-enoic acid Chemical compound Nc1nc2nc(\C=C(/O)C(O)=O)c(=O)[nH]c2c(=O)[nH]1 UYTKWXRSYZSDKF-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSYZSRXVVCHLS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-oxo-1h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]-3-morpholin-4-ylurea Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1CC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 XLSYZSRXVVCHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=2SC=C(C=3C=CC(NC(=O)NC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C=2C(N)=NC=C1C=1C=NN(CCO)C=1 WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNPHHKHXUPAIC-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(N(N)C4=CC=CC(F)=C4C=3)=O)C2=C1 LSNPHHKHXUPAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-benzimidazolamine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ACCRSQMCIQOKCB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(trifluoromethyl)-1h-imidazol-2-yl]pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 ACCRSQMCIQOKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FIMYFEGKMOCQKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-5-[(3-oxooxazinan-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound FC=1C(F)=C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)C(C(=O)NOCCO)=CC=1CN1OCCCC1=O FIMYFEGKMOCQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-quinolinylmethylamino)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=C(NCC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=CS1 FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNDVEAXZWJIOKB-JYRVWZFOSA-N 3-[(3-(2-carboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl)methylene]-2-indolinone Chemical compound CC1=CNC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1CCC(O)=O JNDVEAXZWJIOKB-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFPGZXICYWLAP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCC(O)C1 YWFPGZXICYWLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N 4-[(5r)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1[C@@H]1N2C=NC=C2CC1 USUZGMWDZDXMDG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-4-(4-morpholinyl)-1-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl]-1-piperidinecarboxylic acid methyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(C=NN2C3CCN(CC3)C(=O)OC)C2=N1 IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OERXWHLQESAXBI-DQZLRBILSA-N 4-methoxy-4-oxo-3-[(3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]butanoic acid Chemical compound COC(=O)C(CC(O)=O)C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OERXWHLQESAXBI-DQZLRBILSA-N 0.000 description 1
- GPSZYOIFQZPWEJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1=C(N)SC(C=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)N=CC=2)=C1C GPSZYOIFQZPWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLWWFOVLYOQGD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C(=N1)C(F)(F)F)C1=NC(=NC=C1)N1CCOCC1 ZMLWWFOVLYOQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRLHJIMTROTBO-UHFFFAOYSA-N 6,8-bis(benzylsulfanyl)octanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC(CCCCC(=O)O)CCSCC1=CC=CC=C1 ZYRLHJIMTROTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIFFUJNWCYQIBQ-UHFFFAOYSA-N 8-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-n-[5-[(dimethylamino)methyl]-1h-imidazol-2-yl]quinoxaline-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(C=2C3=NC=CN=C3C(C(=O)NC=3NC=C(CN(C)C)N=3)=CC=2)=C1F XIFFUJNWCYQIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010060937 Amniotic cavity infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- BMMXYEBLEBULND-UHFFFAOYSA-N BGT226 free base Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 BMMXYEBLEBULND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005523 BI 811283 Drugs 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- CLRSLRWKONPSRQ-IIPSPAQQSA-N C1([C@@H]2N(C(=O)CC=3C=C(C(=CC=32)OC(C)C)OC)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C[C@@H]2CC[C@H](CC2)N2CC(=O)N(C)CC2)=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1([C@@H]2N(C(=O)CC=3C=C(C(=CC=32)OC(C)C)OC)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C[C@@H]2CC[C@H](CC2)N2CC(=O)N(C)CC2)=CC=C(Cl)C=C1 CLRSLRWKONPSRQ-IIPSPAQQSA-N 0.000 description 1
- DVCBZMUMVGVQGM-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CCN1C2=CNC(=O)C=N2)C3=NN=C(C(=C3C)C)CC4=CC=CC=C4 Chemical compound CC1CN(CCN1C2=CNC(=O)C=N2)C3=NN=C(C(=C3C)C)CC4=CC=CC=C4 DVCBZMUMVGVQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010059892 Cellulase Proteins 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008158 Chorioamnionitis Diseases 0.000 description 1
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102100032257 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 1
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108010065119 EMD 521873 Proteins 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N Elacytarabine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCC/C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 FLFGNMFWNBOBGE-FNNZEKJRSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- LQGDIYYBSGTSQV-UHFFFAOYSA-N Erythropterin Natural products N1C(=O)C(CC(=O)C(O)=O)=NC2=C1C(=O)N=C(N)N2 LQGDIYYBSGTSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940119155 Histamine release inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001002552 Homo sapiens Immunoglobulin superfamily member 11 Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000959794 Homo sapiens Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000650817 Homo sapiens Semaphorin-4D Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101001018021 Homo sapiens T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000743493 Homo sapiens V-set and immunoglobulin domain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010043766 IRX 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000003325 Ilex Nutrition 0.000 description 1
- 241000209035 Ilex Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100021032 Immunoglobulin superfamily member 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- 108091028731 LY2181308 Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027139 Meigs' syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101000753280 Mus musculus Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100407306 Mus musculus Cd274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100523539 Mus musculus Raf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- APHGZZPEOCCYNO-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[5-chloro-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-4-pyrimidinyl]oxy]phenyl]-2-propenamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(Cl)C(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 APHGZZPEOCCYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBRGSXVFBYQNN-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(2-amino-3-chloro-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-3-pyridinecarboxamide Chemical compound O=C1C(C(=O)NC=2C=C(F)C(OC=3C(=C(N)N=CC=3)Cl)=CC=2)=C(OCC)C=CN1C1=CC=C(F)C=C1 VNBRGSXVFBYQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N N=NP(O)=O Chemical compound N=NP(O)=O KBHCPIJKJQNHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960005553 NK012 Drugs 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021462 Natural killer cells antigen CD94 Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 102000014736 Notch Human genes 0.000 description 1
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- PHLUGZPQDPVBGQ-UHFFFAOYSA-M O.O.[Na+].Oc1ccc(cc1)-c1coc2cc(O)cc([O-])c2c1=O Chemical compound O.O.[Na+].Oc1ccc(cc1)-c1coc2cc(O)cc([O-])c2c1=O PHLUGZPQDPVBGQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010064641 ONX 0912 Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- FREWEFHGNSZGSU-INVVKCRCSA-N Oscillol Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C(O)C(C)(C)O)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC(O)C(C)(C)O FREWEFHGNSZGSU-INVVKCRCSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087367 P-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121678 PD-L2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150030083 PE38 gene Proteins 0.000 description 1
- YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N PLX-4720 Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=C1F YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 241000036210 Paramysis Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013381 RNA quantification Methods 0.000 description 1
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- BCZUAADEACICHN-UHFFFAOYSA-N SGX-523 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=NN2C(SC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=NN=C2C=C1 BCZUAADEACICHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710163413 Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 102100033447 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038355 V-set and immunoglobulin domain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 1
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ITTRLTNMFYIYPA-UHFFFAOYSA-N WZ4002 Chemical compound COC1=CC(N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1OC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 ITTRLTNMFYIYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N [(3s)-morpholin-3-yl]methyl n-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N2N=CN=C(NC=3C=C4C=NN(CC=5C=C(F)C=CC=5)C4=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)OC[C@@H]1COCCN1 LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 description 1
- QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N actinium-225 Chemical compound [225Ac] QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 229940037642 autologous vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010030694 avidin-horseradish peroxidase complex Proteins 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000649 b-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000021168 barbecue Nutrition 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N bms-911543 Chemical compound CCN1C(C(=O)N(C2CC2)C2CC2)=CC(C=2N(C)C=NC=22)=C1N=C2NC=1C=C(C)N(C)N=1 JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940126608 cBR96-doxorubicin immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 229940106157 cellulase Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NNXDIGHYPZHXTR-ONEGZZNKSA-N chembl2035185 Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(O3)=CC=C3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 NNXDIGHYPZHXTR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JXDYOSVKVSQGJM-UHFFFAOYSA-N chembl3109738 Chemical compound N1C2=CC(Br)=CC=C2CN(C)CCCCCOC2=CC3=C1N=CN=C3C=C2OC JXDYOSVKVSQGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N chembl3120215 Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=C1C(N)=NC=NN11)N=C1[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229940121548 devimistat Drugs 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 229950003430 elacytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 229950010640 ensituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950007540 glesatinib Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003301 histamine release inhibitor Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 108700014293 human ALK1-Fc fusion Proteins 0.000 description 1
- 102000045556 human ALK1-Fc fusion Human genes 0.000 description 1
- 108010000630 human CNGRC fusion protein tumor necrosis factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000002276 human CNGRC fusion protein tumor necrosis factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229940050282 inebilizumab-cdon Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229950003526 lorvotuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000026534 luminal B breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N luminespib Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000037652 lymphocytic-histiocytic predominance Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003135 margetuximab Drugs 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- OKHAOBQKCCIRLO-IBVJIVQJSA-N melengestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 OKHAOBQKCCIRLO-IBVJIVQJSA-N 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-LDRANXPESA-N methoprene Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)C\C=C\C(\C)=C\C(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-LDRANXPESA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037524 mixed cellularity Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229950000720 moxetumomab pasudotox Drugs 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N n-[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)[C@]1(C)OC1)C(=O)C1=CN=C(C)S1 SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N 0.000 description 1
- FIOKOSHFWPOUGX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-chlorophenyl)ethyl]-2-(4-nitrophenoxy)acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C)NC(=O)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FIOKOSHFWPOUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- KLRRGBHZCJLIEL-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-5-(methylaminomethyl)phenyl]-4-[(4-phenylquinazolin-2-yl)amino]benzamide Chemical compound CNCC1=CC=C(C)C(NC(=O)C=2C=CC(NC=3N=C4C=CC=CC4=C(C=4C=CC=CC=4)N=3)=CC=2)=C1 KLRRGBHZCJLIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIISCIGBPUVZBF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-chloro-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]sulfanylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(Cl)C(SC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 KIISCIGBPUVZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N n-[4-[(1r,3s,5s)-3-amino-5-methylcyclohexyl]pyridin-3-yl]-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](N)C[C@@H]1C1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025275 nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229950005750 oprozomib Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950006299 pelitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- XLMFDCKSFJWJTP-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-diol Chemical compound CCC(O)C(C)O XLMFDCKSFJWJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002770 polo like kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N pracinostat Chemical compound ONC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C(CCCC)=NC2=C1 JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N resmethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N rucaparib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- VXBAJLGYBMTJCY-NSCUHMNNSA-N sb1317 Chemical compound N=1C2=CC=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1CN(C)C\C=C\CCOC1=CC=CC2=C1 VXBAJLGYBMTJCY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JCOHXVDKRMWUQP-UHFFFAOYSA-M sodium;n-(5-bromothiophen-2-yl)sulfonyl-2,4-dichlorobenzenecarboximidate Chemical compound [Na+].ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)[N-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JCOHXVDKRMWUQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950011267 solitomab Drugs 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 1
- 229940126625 tavolimab Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003046 tesevatinib Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229940035307 toposar Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 108010075758 trebananib Proteins 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940030325 tumor cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229950010938 valspodar Drugs 0.000 description 1
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229940023147 viral vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950003684 zibotentan Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
본 개시내용은 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이고, 이는 T-세포 활성화 (VISTA) 억제제의 V-도메인 면역글로불린 억제제로서 또는 VISTA 및 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PD-1) 신호전달 경로의 이중 억제제로서 유용하다. 본 개시내용은 또한 VISTA 및 이의 리간드, PD-1, PD-L1, 및/또는 PD-L2에 의해 유도되는 면역억제 신호를 억제하는 것에 의한 장애의 치료에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2016년 10월 20일에 출원된 인도 가특허 출원 번호 201641035996의 이익을 주장하며; 이의 명세서는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 VISTA 억제제 또는 VISTA 및 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로의 이중 억제제로서 유용한 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸 화합물 및 이의 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
포유동물에서의 면역 시스템은 면역 반응 과정에서 그리고 그 이후에 다양한 조절 메커니즘을 통해 림프구의 활성화와 불활성화 사이의 항상성을 제어하기 위한 능력을 지속시킨다. 이러한 메커니즘 중에서, 요구되는 바에 따라 그리고 요구되는 경우에 면역 반응을 특이적으로 조정하는 메커니즘이 존재한다.
T-세포 활성화 (VISTA 또는 PD-1H)의 V-도메인 면역글로불린 억제제는 특이한 분포의 시스테인 잔기를 갖는 ~60 kDa Ig 유형I 막 단백질이고, 단백질의 CD28 계열의 막이다. VISTA는 T-세포 활성화를 직접적으로 억제하는 음성 체크포인트 조절자이다. VISTA 단백질의 구조는 세포 외 IgV 도메인과 줄기 영역, 막 통과 영역 및 세포 내 테일을 포함한다. 세포내 테일은 단백질 키나아제 C를 결합할 수 있는 티로신 잔기를 함유한다. VISTA는 조혈 조직 (예를 들어 비장, 림프절, 및 말초 혈액) 또는 상당한 수의 침윤 백혈구를 함유하는 조직에서 우세하게 발현된다. VISTA는 T-세포 활성화 과정에서 항원-존재 세포 상의 T 세포 수용체에 대한 리간드로서 그리고 공동-억제 수용체로서 둘 모두로 작용한다. VISTA의 보고된 상호작용은 그 자체, VSIG8 및 VSIG3와의 동형친화성 상호작용을 포함한다.
PD-1 (또는 프로그래밍된 세포 사멸 1 또는 PDCD1)은 ~55 kDa I형 막 당단백질이고, 특정 리간드와 상호작용함으로써 T 세포 수용체 신호전달을 음성적으로 조절하는 CD28 상과의 수용체이고, 자가-내성의 유지에 있어서 유의미한 역할을 하는 것으로 제시된다. PD-1 단백질의 구조는 막투과 영역 및 세포내 테일이 뒤따르는 세포외 IgV 도메인을 포함한다. 세포내 테일은 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 내에 위치한 2개의 인산화 부위 및 면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프를 함유하고, 이는 PD-1이 TCR 신호를 음성적으로 조절하는 것을 제시한다. 또한, CTLA-4와 비교하여 PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 및 대식세포(Y.Agata 등, Int. Immunol. 1996, 8:765)의 표면에 발현되고,[(세포독성 T-림프구 항원 4), 또한 면역계에서 중요한 조절 역할을 하는 단백질, CD152 (분화의 클러스터 152)로 알려짐], PD-1은 면역 반응을 보다 광범위하게 음성적으로 조절된다.
T 세포에 의해 발현된 억제 수용체, PD-1의 차단은 면역 내성을 극복할 수 있다. PD-1은 활성화된 T 세포에 의해 발현된 중요 면역 체크 포인트 수용체이고, 이는 면역 억제를 중재한다. PD-1은 주로 말초 조직에서 작용하고, 여기서 T 세포는 면역 억제성 PD-1 리간드; PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC) (이는 종양 세포, 기질 세포, 또는 둘 모두에 의해 발현됨)과 만나게 될 수 있다. PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용의 억제는 생체외 T-세포 반응을 향상시킬 수 있고, 임상전 항종양 활성을 중재한다 (S.L.Topalian 등, N.Engl.J. Med. 2012, 366(26):2443-2454).
VISTA 및 PD-1 둘 모두는 T-세포 활성화를 억제하는 면역 체크포인트 단백질로서 작용한다. VISTA 및 PD-1/PD-L1 경로는 과다하지 않게 T-세포 반응을 조절한다. VISTA 및 PD-1은 자가면역, 종양 면역력, 감염성 면역력, 이식 면역력, 및 면역 특권을 포함하는 면역 반응의 거의 모든 양태와 관련된다. PD-1은 암, 알레르기, 및 만성 바이러스 감염 에 대한 면역 반응의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다(J. R. Brahmer 등, N.Engl.J. Med. 2012, 366(26):2455-2465).
사실상, T 및 B 세포 하위세트 중에서 기능 "고갈" (면역 장애)는 만성 바이러스 감염, 예컨대 B 및 C형 감염 및 HIV 바이러스의 잘 기술된 특징이다. T 세포 고갈은 림프구 맥락 수막염 바이러스 클론 13으로 만성적으로 감염된 마우스에서 CD8 T 세포에 대해 최초 기술되었다. 림프구 맥락 수막염 바이러스 마우스 모델에서, T 세포 항원 수용체를 통한 반복된 항원 자극은 바이러스-특이적 CD8 T 세포 상에서의, 프로그래밍된 세포 사멸-1 (PD-1) 및 림프구 활성화유전자-3 (LAG-3)을 포함하는 T 세포 억제 수용체의 지속된 발현을 유도한다 (J. Illingworth 등, J. Immunol. 2013, 190(3):1038-1047). 종양 세포 및 바이러스 (HCV 및 HIV를 포함함) 감염 세포는 숙주 T 세포에 의한 면역 감시를 회피하기 위해 (면역억제를 야기하는) PD-1 신호전달 경로를 이용하는 것으로 알려져 있다. VISTA는 매력적인 항-암 표적이게 하는 종양 내의 백혈구 상에서 발현되는 PD-L1-유사 리간드이다 (J. L.Lines 등, Cancer Res.2014, 74(7):1924-1932). VISTA 및 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로의 저해는 자가면역을 향상시켰고, 종양 성장을 억제하였다 (J. Liu 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112(21):6682-6687).
국제 출원 WO2011161699 및 WO2012168944는 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PD-1) 신호전달 경로를 억제할 수 있는 PD-1 엑토도메인으로부터 펩티드 및 이의 유도체를 보고하고 있다. 또한, WO2013144704 및 WO2013132317은 각각 PD-1 단백질을 억제할 수 있는 치료제로서 사이클릭 펩티드 및 펩티도모방체 화합물을 보고하고 있다. WO2015033299 및 WO2015033301은 각각 PD-1 단백질을 억제할 수 있는 치료제로서 1,2,4-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸 화합물을 보고하고 있다.
상기 언급된 이유로, 또한 VISTA의 면역 조절자에 대한 필요성이 존재한다. 또한, VISTA 및 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로의 보다 강력한, 추가적인 또는 상승작용적 면역 조절자에 대한 필요성이 존재한다.
요약
본 개시내용은 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 VISTA를 조절하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸 화합물 또는 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 VISTA 및 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로를 조절하기 위한 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 세포 내의 T-세포 활성화 (VISTA) 활성의 V-도메인 면역글로불린 억제제에 의해 중재되는 면역 반응의 조절 방법을 제공하며, 이는 세포를 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함한다.
식 중:
G는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra은 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 구아니디노, 카르복실산, 헤테로아릴, 또는 아릴-OH로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra'은 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rb는 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 카르복실산, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 여기서 헤테로아릴은 임의로 추가로 하이드록실로 치환되고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rd는 H, -OH, -NRxRy 또는 카르복실산으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 O, NH 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)아실, 또는 (C1-C6)사이클로알킬을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 면역 반응이 추가로 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PD-1) 신호전달 경로 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2)에 의해 중재된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이성질체를 포함하는 약학적 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸 화합물 및 이의 화학식 (I)의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 및 이성질체 (이는 T-세포 활성화 (VISTA) 활성의 V-도메인 면역글로불린 억제제를 저해하고 및/또는 억제할 수 있음)의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸 화합물 및 이의 화학식 (I)의 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 및 이성질체 (VISTA 및 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PD-1) (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 신호전달 경로를 저해하고 및/또는 억제할 수 있음)의 용도를 제공한다. 예를 들어, 이러한 화합물은 VISTA의 비정상적인 또는 바람직하지 않은 활성 또는 VISTA 및 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로의 비정상적인 또는 바람직하지 않은 활성을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용은 VISTA 및 이를 사용하는 요법으로 인하여 유도되는 면역억제 신호의 억제를 포함하는 면역강화를 통해 장애의 치료를 위해 유용한 치료제로서 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸 화합물 및 이의 유도체를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 PD-1, PD-L1, PD-L2, 및/또는 VISTA 및 이를 사용하는 요법에 의해 유도되는 면역억제 신호의 억제를 포함하는 면역강화를 통해 장애의 치료에 유용한 치료제로서 3-치환된 1,2,4-옥사디아졸 화합물 및 이의 유도체를 제공한다.
각각의 구현예는 본 개시내용의 제한이 아닌 본 개시내용의 설명을 위해 제공된다. 사실상, 다양한 수정 및 변형이 본 개시내용의 범위 또는 사상을 벗어남 없이 본 개시내용에서 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 예로서, 일 구현예의 일부로서 예시되거나 또는 기술되는 특징은 다른 구현예에 사용되어 또 다른 추가의 구현예를 생성할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구항 및 이의 균등물의 범위 내에 속하는 이러한 수정 및 변형을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 다른 목적, 특징, 및 양태는 하기 상세한 설명에 개시되어 있거나, 또는 이로부터 유도될 수 있다. 본 논의는 단지 예시적인 구현예의 설명이며, 본 개시내용의 더 넓은 양태를 제한하는 것으로 해석되지 않는 것으로 당업자에게 이해되어야 한다.
치료 방법
T-세포 활성화 (VISTA)의 V-도메인 면역글로불린 억제제는 T-세포 활성화를 억제하는 면역 체크포인트 단백질로서 작용한다. VISTA는 주로 조혈 세포 상에 발현된다.
VISTA 및 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 단백질 모두는 T-세포 활성화를 억제하는 면역 체크포인트 단백질로서 작용한다. VISTA 및 PD-1/PD-L1 경로는 과다하지 않게 T-세포 반응을 조절한다. VISTA 및 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로는 다수의 질환 및 병태와 연관되고, VISTA 및 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로는 다양한 면역 반응을 조절하는 것으로 알려져 있다. 수많은 연구는 VISTA 경로 또는 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로를 표적화하고, 이로써 특정 병태, 예컨대 암 및 자가면역 장애에 대한 요법을 제공하여 면역 반응을 활성화시키는 것을 연구하였다. 예를 들어, VISTA 및 PD-L1-특이적 단클론 항체를 사용한 병용 치료는 대장암 모델에서의 상승작용성 치료 효능을 달성하였고, 이는 종양 퇴행 및 개선된 생존율을 나타낸다 (J. Liu 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015, 112(21):6682-6687). PD-1 활성은 또한 자가면역 질환, 예컨대 전신홍반루프스, 소아 특발성 관절염, 및 알레르기성 뇌척수염과 연관되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 VISTA를 억제하는데 있어서의 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 세포 내의 VISTA 활성 및 PD-1 경로 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2)에 의해 중재되는 면역 반응을 조절하는데 있어서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 세포 내의 VISTA 활성에 의해 중재되는 면역 반응의 조절 방법을 제공하며, 이는 세포를 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다:
식 중:
G는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra은 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 구아니디노, 카르복실산, 헤테로아릴, 또는 아릴-OH로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra'는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rb는 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 카르복실산, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 여기서 헤테로아릴은 임의로 추가로 하이드록실로 치환되고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc 는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rd는 H, -OH, -NRxRy 또는 카르복실산으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 O, NH 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)아실, 또는 (C1-C6)사이클로알킬을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 특정 구현예에서, G는 수소 또는 메틸을 나타낸다. 일부 구현예에서, G는 수소를 나타낸다.
특정 구현예에서, Ra는 -(CH2)2C(O)OH 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C4)알킬은 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 구아니디노, 헤테로아릴, 또는 아릴-OH로 치환된다. 화학식 (I)의 특정 구현예에서, Ra는 -OH, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2, 카르복실산, 이미다졸릴, 또는 p-OH(페닐)로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; Ra'는 수소이다. 화학식 (I)의 다른 구현예에서, Ra는 -OH, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2, 이미다졸릴, 또는 p-OH(페닐)로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; Ra'는 수소이다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2-(p-OH(페닐)), -(CH2)4-NH2, -CH2(이미다졸릴), 또는 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2를 나타낸다. 다른 구현예에서, Ra는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2-(p-OH(페닐)), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2C(O)OH, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2(이미다졸릴), 또는 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2을 나타낸다. 특정 구현예에서, Ra는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH를 나타낸다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2OH를 나타낸다.
대안적으로, 특정 구현예에서, Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성한다.
다른 구현예에서, Rb는 -CH2C(O)OH 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)알킬은 임의로 -OH, -C(O)NRxRy 또는 헤테로아릴로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로 하이드록실로 치환된다. 특정 구현예에서, Rb는 -OH, -C(O)NH2, 카르복실산, 인돌릴, 또는 -C(O)NH-((C1-C6)알킬)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; Rc는 수소를 나타낸다. 일부 구현예에서, Rb는 -OH, -C(O)NH2, 인돌릴, 또는 -C(O)NH-((C1-C6)알킬)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고, Rc는 수소를 나타낸다. 일부 구현예에서, Rb는 이소프로필, sec-부틸, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)4-NH(COCH3), -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -CH2(인돌릴), -CH2C(O)NH(헥실), 또는 -(CH2)2C(O)NH(헥실)을 나타낸다. 다른 구현예에서, Rb는 이소프로필, sec-부틸, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)4-NH(COCH3), -CH2C(O)OH, -CH2(인돌릴), -CH2C(O)NH(헥실), 또는 -(CH2)2C(O)NH(헥실)을 나타낸다. 특정 구현예에서, Rb는 -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH를 나타낸다. 일부 구현예에서, Rb는 -CH2C(O)NH2를 나타낸다.
대안적으로, 특정 구현예에서, Rb 및 Rc은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, Rd는 -OH, -NH2, 또는 -C(O)OH로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; Re는 수소를 나타낸다. 다른 구현예에서, Rd는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, 또는 -(CH2)2C(O)OH를 나타낸다. 일부 구현예에서, Rd는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH를 나타낸다. 특정 구현예에서, Rd는 -CH(CH3)OH를 나타낸다.
대안적으로, 특정 구현예에서, Rd 및 Re는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 다른 구현예에서,
G는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra는 -(CH2)2C(O)OH 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C4)알킬은 -OH, -NRxRy, 구아니디노, 헤테로아릴, 또는 아릴-OH로 치환되고;
Ra'는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rb는 -CH2C(O)OH 또는 -(C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)알킬은 -OH, -C(O)NRxRy, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 하이드록실로 임의로 추가로 치환되고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc 는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rd는 H, -OH, -NRxRy, 또는 카르복실산으로 치환된 -(C1-C6)알킬을 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 O, NH 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)아실을 나타낸다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서,
G는 수소 또는 메틸을 나타내고;
Ra는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2-(p-OH(페닐)), -(CH2)4-NH2, -CH2(이미다졸릴), 또는 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2을 나타내고;
Ra' 는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고;
Rb는 이소프로필, sec-부틸, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)4-NH(COCH3), -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -CH2(인돌릴), -CH2C(O)NH(헥실), 또는 -(CH2)2C(O)NH(헥실)을 나타내고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성하고;
Rd는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, 또는 -(CH2)2C(O)OH를 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 특정 구현예에서,
G는 수소 또는 메틸을 나타내고;
Ra는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2-(p-OH(페닐)), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2(이미다졸릴), 또는 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2을 나타내고;
Ra'는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra' 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고;
Rb는 이소프로필, sec-부틸, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)4-NH(COCH3), -CH2C(O)OH, -CH2(인돌릴), -CH2C(O)NH(헥실), 또는 -(CH2)2C(O)NH(헥실)을 나타내고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성하고;
Rd는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, 또는 -(CH2)2C(O)OH를 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, Ra는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH, Rb를 -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH를 나타내고, Rd는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH를 나타낸다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH를 나타내고, Rb는 -CH2C(O)NH2를 나타내고, Rd는 -CH(CH3)OH를 나타낸다. 다른 구현예에서, Ra는 -CH2OH를 나타내고, Rb는 -CH2C(O)NH2를 나타내고, Rd는 -CH(CH3)OH를 나타낸다. 일부 구현에에서, Ra는 -CH(CH3)OH를 나타내고, Rb는 -CH2C(O)NH2를 나타내고, Rd는 -CH2OH를 나타낸다.
특정 구현예에서, Rd가 -CH2OH를 나타내는 경우에 Ra는 -CH2-(p-OH(페닐))이 아니다.
본원에 개시된 방법 및 조성물의 특정 구현예에서, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 하기로부터 선택된다:
표 1
본원에 개시된 방법 및 조성물의 일부 구현예에서, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 하기로부터 선택된다:
표 2
본원에 개시된 방법 및 조성물의 특정 구현예에서, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 하기로부터 선택된다:
표 3
본원에 개시된 방법 및 조성물의 특정 구현예에서, Ra는 아미노산 잔기의 측쇄를 나타낸다. 일부 구현예에서, Rb는 아미노산 잔기의 측쇄를 나타낸다. 특정 구현예에서, Rd는 아미노산 잔기의 측쇄를 나타낸다. 특정 구현예에서, Ra, Rb, 및 Rd 각각은 아미노산 잔기의 측쇄를 나타낸다.
아미노산 잔기는 본 기술분야에서 아미노 (-NH2) 기에 의한 알파, 베타, 또는 감마 탄소에서 치환된 카르복실산을 의미하는 것으로 이해된다. 기 -CO-Aaa에서, 아미노산 잔기 Aaa는 카르보닐 탄소와 아미노산 잔기의 아미노기 사이의 공유 결합을 통해 카르보닐기 CO에 연결된다. 바람직한 구현예에서, 아미노산은 알파-아미노산이고, 아미노산 잔기 Aaa는 카르보닐 탄소와 아미노산 잔기의 알파-아미노기 사이의 공유 결합을 통해 카르보닐기 CO에 연결된다.
상기 구현예 중 임의의 것에 따라, 특정 구현예에서, 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기는 D 아미노산 잔기이다. 특정 구현예에서, 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기 측쇄는 D 아미노산 잔기의 입체화학에 해당한다.
특정 구현예에서, 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기는 L 아미노산 잔기이다. 특정 구현예에서, 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기 측쇄는 L 아미노산 잔기의 입체화학에 해당한다.
본원에 개시된 방법 및 조성물의 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 전구약물일 수 있고, 예를 들어, 본 화합물에서의 하이드록실은 에스테르 또는 카보네이트로서 존재하거나, 또는 본 화합물에 존재하는 카르복실산은 에스테르로서 존재한다. 추가의 구현예에서, 전구약물은 생체내 활성 모 화합물로 신진대사된다 (예를 들어, 에스테르는 해당하는 하이드록실, 또는 카르복실산으로 가수분해된다).
본원에 개시된 방법 및 조성물의 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자의 비자연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 또한 화합물의 하나 이상의 원자가 원자에 대해 자연에서 보통 발견되는 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 경우를 제외하고 본원에 인용된 것과 동일한 본 개시내용의 동위원소-표지된 변이체를 포괄한다. 구체화되는 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 개시내용의 화합물, 및 이의 용도의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H ("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 면역 반응은 추가로 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PD-1) 신호전달 경로에 의해 중재된다.
사용 방법
특정 구현예에서, 본 개시내용은 세포 내의 VISTA 활성에 의해 중재되는 면역 반응의 조절 방법을 제공하며, 이는 세포가 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 세포 내의 PD-1 경로 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 및 VISTA 활성에 의해 중재되는 면역 반응의 조절 방법을 제공하며, 이는 세포가 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 의약의 제조를 위한, 예를 들어 암, 면역 장애, 면역결핍 장애, 염증성 장애, 감염성 질환, 및 이식 거부의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
상기 구현예 중 임의의 것에 따라, 특정 구현예에서, 세포를 접촉시키는 것은 이를 필요로 하는 대상체에서 이루어지고, 이에 의해 암, 면역 장애, 면역결핍 장애, 염증성 장애, 감염성 질환, 및 이식 거부로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 이를 필요로 하는 대상체에게 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 종양 세포의 성장 및/또는 전이를 억제하는 방법을 제공한다.
대표적인 종양 세포는 암세포, 예컨대, 비제한적으로, 모세포종 (예를 들어, 교모세포종), 유방암 (예를 들어, 유방 암종, 일차 유관 암종, 삼중 음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 (ER+), 프로게스테론 수용체 양성 (PR+), 및/또는 인간 표피 성장 인자 수용체 2 양성 (HER2+)), 상피성 암 (예를 들어, 암종), 결장암, 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐 선암종, 및 폐 편평상피 세포 암종), 흑색종 (예를 들어, 피부 흑색종, 안구 흑색종, 피부 또는 안구내 악성 흑색종,및 림프절-관련된 흑색종), 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종), 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암 (RCC) 및 신장암), 골암 (예를 들어, 골육종), 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종), 피부암, 두경부의 암 (예를 들어, 두경부 편평상피 세포 암종), 자궁암, 난소암 (예를 들어, 난소 암종), 결장직장암 (예를 들어, 현미부수체 불안정성이 높은 결장직장암 및 결장직장 선암종), 직장암, 항문암, 복막암, 위암 (예를 들어, 위 암종 및 위장 암), 고환암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 암종), 질암 (예를 들어, 질의 암종), 외음부 암 (예를 들어, 외음부의 암종), 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 암), 부갑상선의 암, 부신의 암, 육종 (예를 들어, 연조직의 육종 및 카포시 육종), 요도암, 음경의 암, 만성 또는 급성 백혈병,(예를 들어, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 및 만성 골수아세포 백혈병,), 소아 고형 종양, 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, 림프구-풍부 (LRCHL), 결절성 경화증 (NSHL), 혼합 세포 (MCHL) 및 림프구 감손됨 (LDHL)), B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)), 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, 저등급/여포성 비-호지킨 림프종, 소림프구성 (SL) NHL, 중간 등급/여포성 NHL, 중간 등급 확산 NHL, 고등급 면역아세포성 NHL, 고등급 림프아구성 NHL, 고등급 작은 비-절단된 세포 NHL, 거대 질환 NHL, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종), AIDS-관련된 림프종, 피부 T-세포 림프종 (예를 들어, 균산식육종) 및 발덴스트롬의 거대글로불린혈증, 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 림프구성 림프종, 원발성 CNS 림프종, 및 T-세포 림프종), 중피종, 흉선 암종, 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 방광암 (예를 들어, 방광 암종), 요관의 암, 신우의 암종, 간암 (예를 들어, 간세포 암, 간 암종, 간종양), 췌장암, 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 중추신경계의 신생물 (CNS), 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 샘종, 표피암, 타액샘 암종, 편평상피 세포 암, 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌종양과 관련된 것), 메이그스 증후군, 머켈 세포 암종, 환경적으로 유도된 암 (석면에 의해 유도된 것 포함), 및 상기 암의 조합을 포함한다.
다른 구현예에서, 예를 들어, 종양 세포는 전립선암, 흑색종, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암,신장암, 췌장암, 위 암종, 방광암, 식도암, 중피종, 갑상선암, 흉선 암종, 육종, 교모세포종, 만성 또는 급성 백혈병, 림프종, 골수종, 머켈 세포 암종, 상피성 암, 결장직장암, 질암, 자궁경부암, 난소암, 및 두경부의 암으로부터 선택된 암의 세포를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 예를 들어, 종양 세포는 흑색종, 삼중 음성 유방암, 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 췌장암, 위 암종, 방광암, 중피종, 호지킨의 림프종, 자궁경부암, 난소암, 및 두경부 편평상피 세포 암종으로부터 선택된 암의 세포를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 종양 세포, 및/또는 대상체는 면역항암 요법을 받지 않은 것이다. 면역항암은 암과 싸우는 것을 보조하도록 대상체의 면역 시스템을 사용한다. 예를 들어, 면역항암 요법은, 비제한적으로, 아테졸리주맙 (PD-L1을 표적화하는 인간 단클론성 항체), 아벨루맙 (PD-L1을 표적화하는 인간 단클론성 항체), 브렌툭시맙 베도틴 (CD30을 표적화하는 항체-약물 콘주게이트), 리툭시맙 (CD20을 표적화하는 항체), 더발루맙 (PD-L1을 표적화하는 인간 단클론성 항체), 이필리무맙 (CTLA-4를 표적화하는 인간 단클론성 항체), 니볼루맙 (PD-L1을 표적화하는 인간 단클론성 항체), 펨브롤리주맙 (또한 일명 람브롤리주맙, PD-L1을 표적화하는 인간 단클론성 항체), 트레멜리무맙 (CTLA-4를 표적화하는 인간 단클론성 항체), CT-011 (PD-1을 표적화하는 항체), MDX-1106 (PD-1을 표적화하는 항체), MK-3475 (PD-1을 표적화하는 항체), YW243.55.S70 (PD-L1을 표적화하는 항체), MPDL3280A(PD-L1을 표적화하는 항체), MDX-1105 (PD-L1을 표적화하는 항체), 및 MEDI4736 (PD-L1을 표적화하는 항체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역항암 요법은 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-TIGIT 항체 (예를 들어, WO 2015/009856에 개시된 항체)로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 암의 종양 세포를 포함하고, 여기서 이러한 유형의 대표적인 샘플링된 종양을 시험하거나, 또는 환자 자신의 종양을 시험함으로써 면역 체크포인트 요법에 대한 반응이 입증되었다. 일부 구현예에서, 암은 예를 들어, 이러한 유형의 샘플링된 대표적인 종양을 시험함으로써 항-PD1 요법에 대한 반응을 나타내었다. 예를 들어, 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 신장암 (RCC), 방광암, 호지킨 림프종, 및 머리 및 목의 편평 세포 암종을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서 생물학적 샘플은 하나 이상의 PD-1 길항제에 불응성이거나 또는 내성인 종양 세포를 포함한다. 다른 구현예에서, 종양 세포는 PD-1 (예를 들어, PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2) 경로에 대한 활성을 유지하면서 하나 이상의 PD-1 길항제에 대해 불응성이거나 또는 내성이다.
특정 구현예에서, 생물학적 샘플은 VISTA가 PD-L1 및 PD-L2의 부재시 발현되는 암의 종양 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 종양 세포, 스트로마, 및 면역 침윤물을 포함한다. 예를 들어, VISTA가 PD-L1 및 PD-L2의 부재시 발현되는 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 암의 종양 세포, 예컨대 소세포 폐암, 다발성 골수종, 방광 암종, 일차 유관 암종, 난소 암종, 호지킨 림프종, 위 암종, 급성 골수 백혈병, 및 췌장암을 포함한다.
다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 VISTA와 PD-L1 발현 사이의 상관관계가 존재하지 않은 암의 종양 세포를 포함한다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 암의 종양 세포, 예컨대 자궁내막의 암종, 난소암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 및 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프구성 림프종, 및 다발성 골수종을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 종양 세포가 VISTA 및 PD-L1 모두를 발현하는 암의 종양 세포를 포함한다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 암세포, 예컨대 전립선 선암종, 폐 선암종, 폐 편평상피 세포 암종, 췌장 선암종, 유방암 및 결장직장 선암종을 포함한다. 특정 구현예에서, 종양 세포는 유방암으로부터의 것이다. 일부 구현예에서, 종양 세포는 삼중 음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 (ER+), 프로게스테론 수용체 양성 (PR+), 및/또는 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2+)로부터 선택되는 유방암으로부터의 것이다. 다른 구현예에서, 종양 세포는 하기의 것으로부터의 것이다: PAM50+ 유방암 검정 패널로부터의 것 (Parker, J.S., 등, J. Clin.Oncol., 2009, 27(8):1160-1167), 루미날 A, 루미날 B, HER2-강화된, 기저-유사 및 정상-유사에서 선택된 유방암으로부터의 것.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 암의 종양 세포를 포함하고, 여기서 종양 청소도는 골수성 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 또는 NKT 세포에 좌우된다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 암의 종양 세포를 포함하고, 여기서 청소도는 CD8+ T 세포에 좌우된다. 예를 들어, 암은 삼중 음성 유방암, 현미부수체 불안정이 높은 결장직장암, 위 암종, 중피종, 췌장암, 및 자궁경부암을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 암으로부터의 하나 이상의 세포를 포함한다.
본 개시내용의 다른 구현예는 VISTA의 억제에 의한 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 구현예는 PD-1 경로의 차단 및 VISTA의 억제, 예를 들어 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2 및/또는 VISTA에 의해 유도된 면역억제 신호를 억제하는 것에 의한 감염의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 이를 필요로 하는 대상체로의 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 감염성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물의 용도뿐만 아니라 감염성 질환의 치료를 위한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 감염성 질환은 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 또는 기생충 감염이고, 뿐만 아니라 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 또는 기생충 감염의 치료를 위한 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 방법이다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 세균 감염은 탄저병, 바실러스 , 보데텔라, 보렐리아 , 보툴리눔독소증, 브루셀라, 버크홀데리아 , 캄필로박터 , 클라미디아, 콜레라, 클로스트리듐, 코노코쿠스 , 코라이네박테리움 , 디프테리아, 엔테로박터, 엔테로코쿠스 , 어위니아 , 에스케리치아 , 프란시셀라 , 헤모필루스 , 헬리오박터 (Heliobacter), 클렙시엘라 , 레지오넬라, 렙토스피라, 렙토스피라병, 리스테리아 , 라임 질환, 메닝고코쿠스 , 마이코박테리움, 마이코플라스마, 나이세리아 , 파스튜렐라, 펠로박터 , 흑사병, 페렴구균 , 프로테우스, 슈도모나스, 리케차, 살모넬라, 세라티아, 시겔라 , 스타필로코쿠스 , 연쇄상구균, 테타누스독소증, 트레포네마, 비브리오, 예르시니아 및 크산토모나스로부터 선택된 하나 이상의 세균에 의해 야기될 수 있다.
다른 구현예에서, 예를 들어, 바이러스 감염은 아데노바이러스과 , 파필로마바이러스과 , 폴리오마바이러스과 , 헤르레스바이러스과 , 폭스바이러스과 , 헤파드나바이러스과 , 파보바이러스과 , 아스트로 바이러스과 , 칼리시바이러스과 , 피코르나바이러스과 , 코로나바이러스과 , 플라비바이러스과 , 레트로바이러스과 , 토가바이러스과 , 아레나바이러스과 , 분야바이러스과 , 필로바이러스과 , 오토믹소바이러스과 , 파라믹소바이러스과 , 라브도바이러스과 , 및 레오바이러스과로부터 선택되는 적어도 하나의 바이러스에 의해 야기될 수 있다. 특정 구현예에서, 바이러스는 아르보바이러스 뇌염 바이러스, 아데노바이러스, 단순 포진 유형 I, 단순 포진 유형 2, 수두-대상포진 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 헤르페스바이러스 유형 8, 파필로마바이러스, BK 바이러스, 코로나바이러스, 에코바이러스, JC 바이러스, 천연두, 간염 B, 보카바이러스, 파보바이러스 B19, 아스트로바이러스, 노워크 바이러스, 콕사키바이러스, 간염 A, 폴리오바이러스, 리노바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 바이러스, 간염 C, 황열병, 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 풍진, 간염 E, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 (HTLV), 인플루엔자, 과나리토 바이러스, 쥬닌 바이러스, 라사 바이러스, 마츄포 바이러스, 사비아 바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 연성종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 파라인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 헨드라 바이러스, 니파 바이러스, 광견병, 간염 D, 로타바이러스, 오르비바이러스, 콜티바이러스, 백시니아 바이러스, 및 반나 바이러스일 수 있다.
다른 구현예에서, 예를 들어, 진균 감염은 하기로부터 선택될 수 있다: 아구창, 아스페르길루스 (푸미가투스 , 니제르, 등), 블라스토마이세스 더마티티디스 , 칸디다 (알비칸스 , 크루세이 , 글라브라타 , 트로피칼리스, 등), 콕시디오이데스 임미티스 , 크립토코쿠스 (네오포르만스 , 등), 히스토플라즈마 캅술라툼 , 뮤코랄레스 (뮤코르 , 압시디아 , 라이조푸스), 파라콕시디오이데스 브라실레엔시스,, 스포로트리쿰증, 스포로트릭스 쉔키 , 접합균증, 크로모 블라스토마이세스병, 로보진균증, 균종, 조갑진균증, 사모증 전풍, 백선성 모창, 두부 백선, 체부 백선, 샅 백선, 황색백선증, 흑색백선증, 족부백선, 이진균증, 페오하이포마이코시스, 및 라이노스포리듐증.
일부 구현예에서, 예를 들어, 기생충 감염은 가시아메바 , 바베시아 마이크로티 , 발란티듐 콜리 , 엔트아메바 히스톨리티카 , 람플편모충 , 크립토스포리디움 뮤리스 , 트라이파노소마티다 감비엔세 , 트라이파노소마티다 로데시엔세 , 트라이파노소마 브루세이 , 트라이파노소마 크루지 , 라이쉬마니아 멕시카나 , 라이쉬마니아 브라질리엔시스 , 라이쉬마니아 트로피카 , 라이쉬마니아 도노바니 , 톡소플라스마 곤디이 , 플라스모디움 바이박스 , 난형 열원충 , 플라스모디움 말라리아에, 플라스모디엄 팔시파럼, 주폐포자충 , 트리초모나스 바지날리스 , 히스토모나코 멜레아그리디스 , 쌍선강(Secementea), 트리쿠리스 트리치우라 , 아스카리스 룸브리코이데스 , 요충, 안실로스토마 듀오데날레 , 나에글레리아 파울레리 , 네카토르 아메리카누스 , 니포스트론길러스 브라실레엔시스 , 분선충속 스테르코랄리스 , 반크롭트 사상충, 드라쿤컬러스 메디넨시스 , 혈액 흡충, 간 흡충, 장내 흡충, 폐 흡충, 쉬스토소마 만소니 , 주혈흡충 하에마토비움 , 주혈흡충 야포니쿰 , 파스시올라 헤파티카, 거대 간질, 이형흡충 이형흡충 , 및 파라고니무스 웨스터마니로부터 선택된 적어도 하나의 기생충에 의해 야기될 수 있다.
바이오마커
스크리닝
관심 대상의 조직의 유전자 발현 프로파일, 예컨대 종양 조직이 얻어질 수 있고, 치료법은 유전자 발현 프로파일에 기초하여 선택될 수 있다. 환언하면, 항-종양제가 특정 종양단백질을 억제함으로써 작용하는 경우에, 특정 암이 항-종양제로 치료하기 위한 시도 이전에 이 종양유전자를 발현하는지 여부를 인지하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 유전자의 발현은 여러 방식으로 평가될 수 있다. 유전자 전사의 수준 또는 인코딩된 단백질의 수준이 결정될 수 있다. 단백질의 존재는 항체 결합, 질량 분광학 및 2차원 겔 전기영동과 같은 방법을 통해 직접적으로, 또는 단백질의 활성 (이는 다른 단백질 또는 하나 이상의 유전자의 발현의 수준에 대한 생화학적 활성 또는 효과임)에 의해 간접적으로 결정될 수 있다.
유전자 발현의 측정을 위해 다수의 방법이 현재 사용된다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 기술을 이용하고, 이의 상세내용은 하기에 제공되어 있다: 미국특허번호 4,683,195, 미국특허번호 4,683,202, 및 미국특허번호 4,965,188, 이들 모두는 Mullis 등에 의한 것이고, 이들 모두는 그 전문이 본원에 구체적으로 편입되어 있다. 다른 구현예에서, 방법론은 착색된 형광단 (또는 분자 바코드로서 지칭됨)의 독특한 스트링에 부착되는 DNA의 세그먼트에 대해 하이브리드화된 프로브에 의한 전사의 디지털 검출을 이용한다.
방법론은 또한 비교 게놈 하이브리드화 (CGH); 형광 원위치 하이브리드화 (FISH); 면역조직화학 (IHC); 및 차세대 서열분석 (NGS), 및 DNA 수준을 평가하는 다른 분자 프로파일링 기술 (예를 들어, 게놈 배열), RNA 정량화, 단백체 검정 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "시그니처(signature)"는 유전자 또는 바이오마커의 정의된 하위세트의 발현의 패턴이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "고도의 면역 시그니처 양성" 샘플은 특정 유형의 면역 세포, 예컨대 세포독성 T 세포에 의한 면역 세포 종양 침윤을 나타낸다.
예를 들여, 본원에 개시된 암을 치료하는 특정 방법에서, 상기 방법은 종양 세포를 포함하는 생물학적 샘플이 VISTA, PD-L1, 또는 PD-L2와 같은 바이오마커를 발현하는지(또는 그 조직 유형의 정상 조직에 비해 과발현) 여부를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 상기 방법은 생물학적 샘플이 VISTA 양성, 골수 시그니처 양성, 자연 살해 시그니처 양성, 및/또는 고도의 면역 시그니처 양성인지 여부를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 환자의 종양은 시험을 위한 샘플을 얻기 위해 생검될 수 있고, 한편 샘플은 임의의 다른 적합한 방식으로, 예컨대 대상체의 혈류에서의 떨어져 나간 또는 전이성 종양 세포 또는 핵산을 동정함으로써 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 환자에서 원위치에서 시험될 수 있다. 대안적으로, 샘플은 혈액 샘플일 수 있고, 종양이 마커를 과발현하는지 여부는 그 수준이 마커의 정상 발현 또는 마커의 증가된 발현을 나타내는지 여부를 결정하기 위해 혈액 샘플에서 마커의 수준을 측정하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 VISTA 및 면역 시스템의 활성화의 다른 마커의 증가된 발현을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 특정 시그니처를 나타낼 수 있고, 예를 들어 고도의 면역 시그니처 양성일 수 있다. 다른 구현예에서, 특정 유전자 시그니처를 나타내는 환자는 이후 화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어 VISTA, PD-L1, 및/또는 PD-L2의 증가된 발현을 나타내는 환자는 이후 본원에 개시된 화합물로 치료될 수 있다.
따라서, 하기 단계를 포함하는 대상체에서의 면역 반응의 조절 방법이 본원에 제공된다:
a) 대상체로부터 생물학적 샘플이 VISTA, PD-L1, 및/또는 PD-L2를 과발현하는지 여부를 결정하는 단계; 및
b) 샘플이 VISTA, PD-L1, 및/또는 PD-L2를 과발현하는 경우에 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물을 대상체와 접촉시키는 단계.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 면역 반응의 조절 방법이 본원에 제공된다:
a) 대상체의 생물학적 샘플이 VISTA를 과발현하는지 여부를 결정하는 단계; 및
b) 샘플이 VISTA를 과발현시키는 경우에 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물을 대상체와 접촉시키는 단계.
일부 구현예에서, 상기 방법은 샘플이 또한 PD-L1 또는 PD-L2를 과발현시키는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 상기 방법은 샘플이 또한 면역 시스템의 활성화의 마커를 과발현하는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함한다. 특정 구현예에서, 샘플이 하나 이상의 종양 세포를 포함한다.
유전자 발현을 평가하는 다른 응용분야는 약물 또는 다른 치료제가 유전자의 활성에 의해 조정되는 질환 또는 병태를 갖는 대상체에 유리할 것인지 여부를 결정하기 위한 동반 진단 (CDx) 도구의 개발 중에 있다. CDx는 요법에 영향을 받은 유전자, 유전자 시그니처, 또는 단백질을 갖는 환자 단독에만 약물의 사용을 유도할 수 있고, FDA 승인된 요법에서의 요구된 성분일 수 있다. 대상체는 질환, 예를 들어 특정 암에 대해 유리한 효과를 가지지 않을 약물을 처방받지 않는 장점이 있고, 의사는 환자 기준으로 환자에 대한 요법을 조정할 수 있다. 따라서, CDx가 임의의 잘못된 양성 또는 음성 효과를 최소화하기 위해 분석적으로 그리고 임상적으로 증명되는 것이 중요하다. 이러한 이류로, CDx 시험은 종종 약물 발달과 병행하여 개발된다. 효과적인 CDx는 평가되는 질환 또는 병태와 고도의 재생가능한 상관관계를 가져야 한다.
특정 구현예에서, 본원에는 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물로 대상체에서의 면역 반응을 조정하는 가능성을 확인하는 방법을 제공한다:
a) 대상체로부터의 생물학적 샘플을 얻거나 또는 제공하는 단계;
b) 대상체 샘플에서의 VISTA의 양 또는 활성을 측정하는 단계;
c) 대조군 샘플에서의 VISTA의 양 또는 활성에 대해 측정된 양 또는 활성을 비교하는 단계;
여기서, 대조군 샘플에 비해 대상체 샘플에서의 VISTA의 상당하게 증가된 양 또는 활성은 대상체가 화학식 (I)의 화합물에 반응성일 가능성이 높은 것으로 확인하고,
대조군 샘플에 비해 대상체 샘플에서의 VISTA의 유사하거나 또는 감소된 양 또는 활성은 대상체가 화학식 (I)의 화합물에 대해 덜 반응성인 것으로 확인한다.
다른 구현예에서, 본원에서 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물로 대상체에서의 면역 반응을 조절하는 가능성을 확인하는 방법을 제공한다:
a) 대상체로부터의 생물학적 샘플을 얻거나 또는 제공하는 단계;
b) 대상체 샘플에서의 VISTA의 양 또는 활성을 측정하는 단계;
c) 대조군 샘플에서의 VISTA의 양 또는 활성에 대해 측정된 양 또는 활성을 비교하는 단계;
여기서, 대조군 샘플에 비해 대상체 샘플에서의 VISTA의 유사하거나 또는 감소된 양 또는 활성은 대상체가 화학식 (I)의 화합물에 대해 화학식 (I)의 화합물에 반응성이 적은 것으로 확인하고,
대조군 샘플에 비해 대상체 샘플에서의 VISTA의 더 높은 양 또는 활성은 대상체가 화학식 (I)의 화합물에 대해 덜 반응성인 것으로 확인한다.
특정 구현예에서, 대조군 샘플은 대상체가 화학식 (I)의 화합물을 받기 이전에 수득되며, 대상체 샘플은 대상체가 화학식 (I)의 화합물을 받은 이후에 수득된다.
특정 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈청, 전혈, 혈장, 소변, 세포 (예를 들어, 종양 세포), 세포주, 수술로 절개한 종양 조직, 및 조직 생검으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 샘플은 전혈 또는 조직 생검으로부터 선택된다. 특정 구현에에서, 샘플은 대상체로부터의 바이오마커, 예를 들어, VISTA, PD-L1, 및/또는 PD-L2를 포함한다. 다른 구현예에서, 대상체는 바이오마커로서 특정 유전자 시그니처를 나타낸다. 다른 구현예에서, 유전자 시그니처는 VISTA 발현을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 암을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체가 화학식 (I)의 화합물에 대해 반응성일 것으로 결정되는 경우에 화학식 (I)의 화합물이 권장되거나, 처방되거나 또는 투여되는 단계 또는 대상체가 화학식 (I)의 화합물에 대해 반응성일 가능성이 낮은 것으로 결정되는 경우에 화학식 (I)의 화합물 이외의 요법을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 세포는 유방암, 대장암, 폐암, 흑생종, 전립선암, 및 신장암으로부터 선택되는 암으로부터의 것이다.
특정 구현예에서, 대조군 샘플은 대상체로부터의 샘플 또는 환자가 속하는 동일한 종의 구성원, 또는 심지어 상기 대상체로부터 얻은 건강한 조직 샘플이다. 대조군 샘플은 세포를 포함하거나 또는 세포를 포함하지 않는다. 대조군 샘플은 화학식 (I)의 화합물에 대해 반응성이거나 또는 비반응성인 것으로 알려진 암세포를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, VISTA의 양은 단백질과 특이적으로 결합하는 시약을 사용하여 검출된다. 특정 구현예에서, 시약은 항체, 항체 유도체, 및 항체 절편으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, VISTA 발현은 전사된 폴리뉴클로오타이드 또는 이의 부분의 샘플에서의 존재를 검출함으로써 평가된다. 특정 구현예에서, 전사된 폴리뉴클로오타이드는 mRNA 또는 cDNA이다. 특정 구현예에서, 검출은 전사된 폴리뉴클로오타이드를 증폭시키는 것을 더 포함한다. 특정 구현예에서, 전사된 폴리뉴클로오타이드는 엄격한 하이브리드화 조건 하에 바이오마커 핵산, 또는 이의 부분으로 어닐링되는 핵산을 동정함으로서 검출된다. 다른 구현예에서, 바이오마커로서의 유전자 시그니처의 검출은 비제한적으로 차세대 시퀀싱 (NGS), 하이브리드화, 및 디지털 검출을 포함하는 방법에 기초할 수 있다. 예를 들어, 멀리플렉싱 시퀀싱(multiplex sequencing)은 표본 샘플(pooled sample)이 동시에 분석되는 것을 가능하게 하는 병렬 시퀀싱 및 독특한 인덱스 태그를 사용하는 NGS 방법이다. 디지털 검출은 신호의 상대적 수준에 의존하는 것이 아닌 별개의 측정용 장치에 의존한다. 예를 들어, 전사는 착색된 형광단 (분자 바코드)의 독특한 스트링에 부착되는 DNA의 세그먼트에 대해 하이브리드화되는 프로브에 의해 검출되고, 샘플에서의 전사의 총수는 특정 분자 바코드가 검출되는 횟수를 계수함으로써 정량화된다.
VISTA의 양이 양을 평가하기 위해 이용되는 검정의 표준 오차보다 더 높은 양, 바람직하게는 그 양보다 적어도 약 0.2X, 0.3X, 0.4X, 0.5X, 0.6X, 0.7X, 0.8X, 0.9X, 1X, 1.5X, 2X, 2.5X, 3X, 3.5X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X, 9X, 또는 10X까지 정상 수준보다 각각 더 높거나 낮은 경우에, 대상체에서의 VISTA의 발현은 바이오마커의 정상 양보다 "유의미하게" 더 높거나 또는 더 낮다. 대안적으로, 대상체에서의 VISTA의 양은, 그 양이 VISTA의 정상 양보다 각각 적어도 약 2, 바람직하게는 적어도 약 3, 4, 또는 5배 더 높거나 또는 낮은 경우에, 정상 양보다 "유의미하게" 더 높거나 또는 낮은 것으로 고려될 수 있다. 이러한 "유의의성(significance)"은 또한 예컨대 발현, 억제, 세포독성, 세포 성장 등과 같은 본원에 기재된 임의의 측정된 파라미터에 적용될 수 있다.
본원에 달리 명시되지 않는 한, 용어 "항체" 및 "항체들"은 항체 (예를 들어 IgG, IgA, IgM, IgE) 및 재조합 항체 예컨대 단쇄 항체, 키메라 및 인간화된 항체 및 다중-특이성 항체 자연-발생된 형태뿐만 아니라 상기 모든 것의 절편 및 유도체(이 절편 및 유도체는 적어도 항원 결합 부위를 가짐)를 광범위하게 포괄한다. 항체 유도체는 항체에 컨쥬게이션된 단백질 또는 화학적 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "항체"는 또한 항체의 "항원-결합부" (또는 간략하게 "항체부")를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "항원-결합부"는 항원 (예를 들어, 바이오마커 폴리펩티드 또는 이의 절편)에 특이적으로 결합되는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 절편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 절편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다.
용어 "대조군"은 시험 샘플에서의 발현 생성물에 대해 비교를 제공하는데 적합한 임의의 참조 표준을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대조군은 발현 생성물 수준이 검출되어, 시험 샘플로부터의 발현 생성물 수준과 비교되는 "대조군 샘플"을 수득하는 것을 포함한다. 이러한 대조군 샘플은 비제한적으로 공지된 결과값을 갖는 대조군 대상체 (저장된 샘플 또는 이전 샘플 측정값일 수 있음)로부터의 샘플; 대상체로부터 단리된 정상 조직 또는 세포, 대상체의 동일한 기관 또는 신체 위치로부터 얻은 정상 세포/조직에 인접한 대상체로부터 단리된 1차 배양 세포/조직, 정상 대상체로부터 단리된 조직 또는 세포, 또는 저장소로부터 얻은 1차 세포/조직을 포함하는 적합한 샘플을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 대조군은 비제한적으로 하우스키핑 유전자를 포함하는 임의의 적합한 공급원으로부터의 참조 표준 발현 생성물 수준, 정상 조직 (또는 다른 사전에 분석된 대조군 샘플)로부터의 발현 생성물 수준 범위, 환자의 그룹, 또는 특정 결과를 갖거나 또는 특정 치료를 받은 환자의 세트로부터의 시험 샘플 내의 사전에 결정된 발현 생성물 수준 범위를 포함할 수 있다. 이러한 대조군 샘플 및 참조 표준 발현 생성물 수준은 본 발명의 방법에서 대조군으로서 조합하여 사용될 수 있다는 것은 본 기술분야의 당업자에게 이해될 것이다.
VISTA의 발현의 "정상" 수준은 대상체, 예를 들어 면역 반응 조절이 필요 없는 인간 환자의 세포에서의 VISTA의 발현 수준이다. 바이오마커의 "과발현" 또는 "유의미하게 더 높은 수준의 발현"은 발현을 평가하기 위해 이용하는 검성의 표준 오차보다 더 큰 시험 샘플에서의 발현 수준을 지칭하고, 이는 바람직하게는 대조군 샘플 (예를 들어, 면역 조절이 필요 없는 건강한 대상체로부터의 샘플 또는 동일한 대상체로부터 얻은 건강한 조직 샘플로부터 샘플)에서의 VISTA 의 발현 활성 또는 수준, 바람직하게는 다수의 대조군 샘플에서의 바이오마커의 평균 발현 수준보다 적어도 약 10%, 보다 바람직하게는 약 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20배 더 높다. 바이오마커의 "발현의 유의미하게 더 낮은 수준"은 대조군 (면역 조절이 필요 없는 건강한 대상체로부터의 샘플)에서의 바이오마커의 발현 수준 및 바람직하게는, 다수의 대조군 샘플에서의 바이오마커의 평균 발현 수준보다 적어도 약 10%, 보다 바람직하게는 약 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20배 이상 더 낮은 발현 수준을 지칭한다.
VISTA 유전자의 존재 또는 수준을 검출하거나 또는 결정하기 위해 사용되는 용어 "샘플"은 전형적으로 전혈, 혈장, 혈청, 타액, 소변, 대변 (예를 들면, 배설물), 눈물, 및 임의의 다른 체액 (예를 들어, "체액"의 정의 하에 상기 기재된 바와 같음), 또는 조직 샘플 (예를 들어 생검) 예컨대 소장, 대장 샘플, 또는 수술 절개 조직이다. 일부 구현예에서, 개시된 방법은 VISTA 유전자의 존재 또는 수준을 검출하거나 또는 결정하기 이전에 대상체로부터 샘플을 수득하는 것을 더 포함한다.
투여 방법
본 개시내용의 화합물은 단일 약물 (단일요법)으로서 또는 하나 이상의 다른 제제와의 결합하여 (병행 요법) 사용될 수 있다. 화합물은 그 자체로, 또는 바람직하게는 약학적 조성물에 사용될 수 있고, 이에서 상기 화합물은 하나 이상의 약학적 허용가능한 물질과 혼합된다.
약학적 조성물은 경구 또는 흡입 경로에 의해, 또는 비경구 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구로, 정맥내 주입, 전형적으로 복강내, 방광내, 척추강내 또는 좌약으로 투여될 수 있다. 경구 투여의 예는 비제한적으로 관절내 (관절 내부로), 정맥내, 근육내, 피부내, 복강내, 및 피하 경로를 포함한다. 적합한 액체 조성물은 수성 또는 비수성, 등장성 멸균 주사 용액일 수 있고, 산화방지제, 완충액, 세균 발육 억제제, 제제가 의도된 수령체의 혈액과 등장성이게 만드는 용질, 및 현악제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다. 경구 투여, 비경구 투여, 피하 투여 및 정맥내 투여는 투여의 바람직한 방법이다.
본 개시내용의 화합물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 또는 증상뿐만 아니라 화합물의 능력 또는 치료 효능, 투여 방식 및/또는 치료 시간에 좌우되어 변화된다. 일반적으로, 투여의 적합한 경로는 예를 들어 경구, 점안액, 직장, 경점막, 국소, 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 수질내 주사, 뿐만 아니라 척추강내, 직접적인 심실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 투여 용법당 0.5 mg 또는 1 mg 최대 500 mg, 1 g, 또는 2 g의 양으로 투여될 수 있다. 투여는 매주 1회, 3일당 1회, 2일당 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 특정 성인에서, 화합물은 의사에 의해 지정된 기간 동안 정맥내 투여에 의해 연속적으로 투여될 수 있다. 투여는 다양한 조건에 의해 영향을 받기 때문에, 대략 고려되는 투여량 범위보다 더 적거나 또는 많은 양이 특정 경우에서 시행될 수 있다. 의사는 치료를 받는 환자에 대한 적절한 투여량을 용이하게 결정할 수 있다.
병용 요법
본 개시내용의 화합물은 (1) 화학식 (I)의 화합물의 효과를 보완하고 및/또는 향상시키기 위해, (2) 약력학을 조정하거나, 흡수를 개선하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물의 투여량을 감소시키기 위해, 및/또는 (3) 화합물 화학식 (I)의 부작용을 감소시키거나 또는 개선하기 위해 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 문구 "병행 투여"는 사전에 투여된 치료 화합물이 신체 내에서 여전히 유효하면서 제2 화합물이 투여되도록 2개 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 형태를 지칭한다 (예를 들어, 2개의 화합물은 환자에서 동시에 유효하며, 이는 2개의 화합물 상승작용 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료 화합물이 동일한 제제 또는 별개의 제제에 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주 내에 투여될 수 있다. 이에 따라, 이러한 치료를 받는 사람은 상이한 치료 화합물의 조합된 효과의 장점을 가질 수 있다. 개개의 화합물은 동일하거나 또는 상이한 경로 및 동일하거나 또는 상이한 방법에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 병행 요법의 조합된 효과는 면역 효과를 통해 검출가능하다.
다른 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량일 수 있거나, 또는 본 개시내용의 화합물과 조합하여 투여되는 경우에 상기 투여량이 유효하도록 변경된 투여량일 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 다른 약물의 비는 투여되는 대상체의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 치료되는 장애, 증상 및 이들의 조합에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 다른 약물은 본 개시내용의 화합물의 1 질량부에 기초하여 0.01 내지 100 질량부의 양으로 사용될 수 있다.
병행 요법은 본원에 논의된 임의의 질환을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어, 항함제, 항바이러스제, 사이토카인 또는 면역 작용제와 함께 병행하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 치료제는 CTLA-4 길항제, PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 또는 PD-L2 길항제, 및 EGFR 길항제로부터 선택된다.
병행 요법을 위한 제제
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 하기와 같은 다른 치료제와 병행하여 투여될 수 있다:
1) 알도스테론 합성효소 억제제;
2) ALK 억제제; 아포토시스 유도제;
3) 아로마테제 억제제;
4) CART 세포 (예를 들어, CD19를 표적화하는 CART 세포);
5) BCR-ABL 억제제;
6) BRAF 억제제;
7) CDK4/6-억제제;
8) CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 억제제;
9) c-KIT 억제제;
10) c-MET 억제제;
10) cRAP 억제제;
11) CTLA4 억제제;
12) 시토크롬 P450 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제);
13) EGF 억제제;
14) ERK1/2 ATP 억제제;
15) FGF 억제제 (예를 들어, FGFR2 또는 FGFR4 억제제);
16) Flt3 억제제 (예를 들어, FLK2/STK1);
17) P-당단백질 1 억제제;
18) HDAC 억제제;
19) HDM2 억제제;
20) HER3 억제제;
21) 히스타민 유리 억제제;
22) HSP90 억제제:
23) IAP 억제제;
24) IDH 억제제;
25) IDO 억제제
26) IGF-1R 억제제;
27) 이온 킬레이트제;
28, 야누스(Janus) 억제제;
29) LAG-3 억제제;
30) M-CSF 억제제;
31) MEK 억제제;
32) mTOR 억제제;
33) p53 억제제 (예를 들어, p53/Mdm2 상호작용의 억제제);
34) PDGFRβ 억제제;
35) PKC 억제제;
36) PI3K 억제제;
37) PIM 억제제;
38) PRLR 억제제;
39) Raf 키나아제 C 억제제;
40) 평활화(smoothened) (SMO) 수용체 억제제;
41) 소마토스타틴 길항제 및/또는 성장 호르몬 유리 억제제;
42) 형질도입 조절제 및/또는 혈관신생 억제제;
43) VEGFR-2 억제제 (예를 들어, FLK-1/KDR);
44) 티로신 키나아제 억제제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나아제);
45) Wnt 신호전달 억제제
46) Bcl-2 억제제;
47) Mcl-1 억제제;
48) BTK 억제제;
49) 이중 활성 분자 예컨대 CUDC-907 (이중 PI3K/HDAC 억제제); 및
50) BET 브로모도메인 억제제.
본원에 개시된 화합물 및 조성물의 병행 투여에 적합한 추가적인 치료제는 예를 들어 하기 공보에 기재되어 있다:WO2016/100882; WO2016/054555; WO2016/040892; WO2015/097536; WO2015/088847; WO2015/069770; WO2015/026634; WO 2015/009856; EP 1377609 B1; Antonia, 등. Clin. Cancer Res.2014 20:6258-6268; 및 Melero, 등. Nature Reviews Cancer 2015 15:457-472. 각각의 공보는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
예를 들어, 암의 치료와 연관된 본 개시내용의 방법에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 약학적 조성물 또는 상이한 약학적 조성물의 조합으로서 다른 화학치료제와 병행하여 사용될 수 있다. 화학치료제의 비제한적인 예는 알킬화제, 니트로소우레아제, 항대사물질, 항암 항생제, 식물성 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제, 호르몬 약물, 호르몬 길항제, 백혈구감소증 (호중구감소증) 치료 약물, 혈소판감소증 치료 약물, 항구토제, 방향화효소 억제제, P-당단백질 억제제, 백금 착물 유도체, 다른 면역치료적 약물 및 다른 항암 약물을 포함한다.
병행하여 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세소관 제제, 토포이소머라제 억제제, 항-대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라사이클린, 빈카 알카로이드, 개재 물질, 신호 형질도입 경로를 방해할 수 있는 제제, 세포자멸사를 촉진하는 제제, 프로테오좀 억제제, 및 방사선 (예를 들어, 국소 또는 전신 조사)을 포함한다.
추가적인 치료제의 비제한적인 예는 비제한적으로 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 융합 단백질, 핵산 분자, 소분자, 모방 제제, 합성 약물, 무기 분자, 및 유기 분자를 포함한다.
약학적 조성물은 하기를 함유할 수 있거나, 또는 병행 요법은 하기를 포함할 수 있다: 다른 양립가능한 제제, 예를 들어, 화학치료제, 사이토카인 요법, 인터페론 요법 (예를 들어, 인터페론-α, β, 또는 γ; 인터페론 α-2a; 인터페론 α-2b; 인터페론 α-m; 인터페론 α-n3; 인터페론 β-Ia; 및 인터페론 γ-Ib), 인터루킨 요법 (예를 들어, IL-1, IL-2, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3, IL-7, IL7Rα, IL-11, IL-12, IL-15, 및 IL-21), 분화 (CD) 단백질의 클러스터 (예를 들어, CD2, CD4, CD7, CD8α, CD8β, CD11a/CD18, CD11b, CD11c, CD11d, CD18, CD19, CD19a, CD20, CD27, CD28, CD29, CD30, CD40, CD40L, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD84, CD96, CD100, CD103, CD137, CD160, CD226, CD229, CD278) 공통자극 조절제, 예를 들어, MHC I부류 분자의 효능제 (예를 들어, 효능적 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합), TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 톨 리간드 수용체, CD83 리간드, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, 항체 요법, 바이러스성 요법, 유전자 요법 또는 이들의 조합.
본 개시내용의 화합물과 병행하여 투여될 수 있는 화학요법제 및 다른 치료제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아비라테론, 아브락산, 아세글라톤, 아시비신, 아클라시노마이신, 악티미드, 악티노마이신, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알도포스파마이드 글리코사이드 알렉티닙, 알렌드로네이트, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미노레벌린산, 아미노프테린, 암사크린, 아나스트로졸, 안시타빈, 안지오스타틴, 안지오자임, 안구이딘, 안사미토신, 안트라마이신, 항트롬빈 III, 아파티닙, 아라비노시드, 아르보플라틴, 아스파라기나제, 오트라마이신, 악시티닙, 아자시티딘, 아자세린, 아제테파, 아조토마이신, 6-아자우리딘, 바리시티닙, 바티마스테이트, 벤다무스틴, 베니메티닙, 벤조도파, 베스트라부실, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, 비스안트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 보수티닙, 브레퀴나르, 브리바닙, 브리오스타틴, 브로피리민, 불라타신, 불라타시논, 부세렐린, 부설판, 칵티노마이신, 칼리키아마이신, 칼리스타틴, 칼루스테론, 카미노마이신, 캄포테신, 카페시타빈, 카라비신, 카보플라틴, 카보쿠온, 카르필조밉, 카모푸르, 카무스틴, 카루비신, 카르젤레신, 카르지노필린, 세데핀골, 세디라닙, 클로마파진, 클로르암부실, 클로로퀸, 클로로조토신, 콜로포스파마이드, 크로모마이신, 사이롤레마이신, 시스플라틴, 시스디클로로디아민 백금 (II), 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜히친, 크리스나톨, 크리조티닙, 크립토파이신 1, 크립토파이신 8, 사이클로포스파마이드, 사이프로테론, 사이타라빈, 사이코칼라신 B, 시토신 아라비노시드, 다브라페닙, 다카바진, 닥티노마이신, 다노프레비르, 다사티닙, 디아지쿠온, 디브로모만니톨, 다우노루비신, 데시타빈, 데포파민, 데가렐릭스, 1-데하이드로테스토스테론, 델란조밉, 데메콜신, 데메톡시비리딘, 데닐류킨, 데네니코킨, 데노프테린, 데스아세틸라비도마이신, 데토루비신, 덱사메타손, 덱소르파플라틴, 데자구아닌, 디아지쿠온, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 디클로로아세테이트, 디데옥시우리딘, 디엔트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디프티톡스, 디플루오로메틸오미틴, 디하이드록시안트라신디온, 디나시클립, 도세탁셀, 돌라스타틴, 도비티닙, 독시플루리딘, 독소루비신, 독시사이클린, 드롤록시펜, 드로모스타놀론, 두아조마이신, 듀오카르마이신, 다이네마이신, 데다트렉세이트, 에플로미틴, 엘립티늄 아세테이트, 엘류테로빈, 에메틴, 엠시롤리무스, 엔코라페닙, 엔로플라틴, 에노시타빈, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에피틸론, 에피티오스타놀, 에르불로졸, 에리스모데깁, 에를로티닙, 에소루비신, 에스페라마이신, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에타니다졸, 에티듐 브로마이드, 2-에틸하이드라자이드, 에티드로네이트, 에토글루시드, 에토포시드, 에버롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 파자라빈, 펜레티나이드, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루로시타빈, 플루타미드, 포레티닙, 포르메스탄, 포스퀴돈, 포테무스틴, 프롤린산, 가시토신, 갈륨 니트레이트, 갈루니서팁, 간도티닙, 게피티닙, 젤다나마이신, 젬시타빈, 게니스테인, 글루코코르티코이드, 고세렐린, 그라마이시딘 D, 허비마이신, 힐토놀, 4-하이드록시타목시펜, 하이드록시우레아, 이반드로네이트, 이다루비신, 이포스파마이드, 일모포신, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로설판, 인독시모드, 인터페론, 이프로플라틴, 이리노테칸, 이로노테칸, 익사조밉, 케녹시펜, 라허파렙벡, 라메오티드, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 렌티난, 레바미솔, 리아로졸, 리도카인, 리니파닙, 로메트렉소, 로무스틴, 로니다민, 로소크산트론, 마르셀로마이신, 마리조밉, 마시티닙, 마소프로콜, 메이탄신, 메이탄시놀, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 만노무스틴, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜렌게스트롤, 메노가릴, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메스나, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메토프린, 메투레도파, 미트라마이신, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토스페르, 미토탄, 미톡산트론, 모메로티닙, 몬타나이드, 모피다몰, 모테사닙, 모토리모드, 마이코페놀산, 마일로타그, 냅-파클리탁셀, 나벨빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타마이드, 니무스틴, 니트라크린, 노코다졸, 노갈라마이신, 노반트론, 노벰비친, 오비누투주맙, 옥트레오타이드, 올리보마이신, 오나프리스톤, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파크리티닙, 팔보시클립, 팔미드로네이트, 판크라티스타틴, 파노비노스타트, 파조파닙, 페갑타닙, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페그인터페론α-2b, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 페플로마이신, 페리포신, 페나메트, 펜에스테린, 피마세르팁, 피포브로만, 피포설판, 피라루비신, 플리카마이신, 포도필린산, 폴리페프로산, 포말리도마이드, 포르피머, 포르프로마이신, 포트피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카인, 프로카바진, 프로프라놀롤, 프테로프테린, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 랄티트렉세드, 랄록시펜, 라니무스틴, 라파마이신, 라비도마이신, 라족산, 레고라페닙, 리센드로네이트, 레시퀴모드, 리툭시맙, 로도루비신, 로글레티마이드, 로리딘, 룩솔리티닙, 사핀골, 사르코딕티인, 셀루메티닙, 세막사닙, 세무스틴, 시맙피모드, 심트라젠, 시롤리무스, 시조피란, 소라페닙, 스파르포세이트, 스파르소마이신, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스폰지스타틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 설로페누르, 수니티닙, 수라민, 탈리소마이신, 타목시펜, 탈리모겐, 타소시티닙, 탁솔, 테가푸르, 텔라티닙, 텔록산트론, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테누아진산, 테록시론, 테스토락톤, 테스토스테론, 테트라카인, 테자시티빈, 탈리도마이드, 티아미프린, 티오구아닌, 티오테파, 티아조퓨린, 틸루드로네이트, 티라파자민, 티타노센, 티보자닙, 토세라닙, 토파시티닙, 토포이소머라제 억제제 RFS 2000, 토포테칸, 토레미펜, 토자세르팁, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트리아지쿠온, 트레티노인, 2, 2',2"-트리클로로트리에틸아민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오르아미드, 트릴로스탄, 트리메틸올멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 트로포스파마이드, 투베르시딘, 투비자닙, 우라실 머스타드, 우베니멕스, 우레도파, 우레탄, 반데타닙, 바프레오타이드, 바가테프, 바탈라닙, 베무라페닙, 베라쿠린, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비네피딘, 빈글리시네이트, 빈류로신, 비노렐빈, 빈로시딘, 빈졸리딘, 보로졸, 비스모데깁, 젤로다, 작티마, 제니플라틴, 지노스타틴, 집-아플리베르셉트, 졸레드로네이트, 및 조루비신.
특정 구현예에서, 예시적인 화학치료제는 비제한적으로 사이토카인 예컨대 ABT-869, ACP-196, ADXS11-001, ADXS31-142, AEE788, AG-490, AM0010, AMN-107, AMP-224, AMP-514, AP24534, ARRY-142886, AST-6, AZD1480, AZD4547, AZD6094, AZD6244, AZD8055, AZD9291, B7-H3, BAFFR, 4-1BB, BEZ235, BGT 226, BHG712, BIBF 1120, BIBW2992, BIX 02188, BJG398, BKM-120, BMS-599626, BMS-690154, BMS-777607, BMS-911543, BMS-936558, BMS-936559, BMS-986016, BRAF-V600E, BTLA, BUW078, BYL719, CAL-101, CAL-263, CBI-TMI, CC-1065, CC-4047, CC-5013, CDS, CDX-1127, CEACAM1, CEP-701, CEP-11981, CGM097, Chi Lob 7/4, CI-1040, CO-1686, CP-673451, CP-870,893, CpG 7909, CPT-11, CRTAM, CT-011, CTL019, CTLA-4, CUDC-101, CYC116, CYT 387, DCC-2036, DNAM1, E6201, E7080, EGF816, FOLFOX6, G02443714, G-38963, GADS, GC1008, G-CSF, GDC-0032, GDC-0973, GDC-0980, GITR, GM-CSF, GR-MD-02, GSK1059615, GVAX, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICOS, IMC-TR1, IMP321, INC280, INC424, INCB18424, INCB024360, INCB028050, IPH2012, IPI926, IRX-2, ISA 51VG, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, JNJ-26483327, Ki8751, KIRDS2, KU-0063794, KW-289LAT, LBH589, LCL161, LGH447, LTBR, LDK378, LEE011, LGX818, LIGHT, LJM716, LY117018, LY2157299, LY294002, LY2940680, M-CSF, MARTI, MDX-1105, MDX-1106, MEDI0562, MEDI4736, MEDI4737, MEDI6383, MEDI6469, MEK162, MG-132, MGCD265, MK-3475, MK-4166, MM-121, MOXR0916, MP470, MPDL3280A, MSB-0010718C, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), NY-ESO-1, ODC-0879, ODC-0980, ONX-0912, ODC-0941, OSI-027, OSI-930, OSK-1120212, OSK 2118436, OSK 2126458, OX40, P529, PAG/Cbp, PD153035, PD173074, PD0325901, PF-299804, PF-02341066, PF-04217903, PF-046915032, PF-05082566, PD98059, 폴리(I:C), PKI-587, PLX4032, PLX4720, PSGL1, PSK, PX-886, Rad-001, RAF265, rHIgM12B7, R07204, RO4987655, RO6895882, RO7009789, SAR 245408, SAR 245409, SB-1317, SB-1518, SB-1578, SELPLG, SF1126, SGX523, SLAM, SLAMF4, SLAMF6, SLAMF7, SLAML_BLAME, SLP-76, SU 5402, T2 독소, TEW 7197, TGN1412, TNFR2, TRANCE/RANKL, TriMix-DC, TRP-2, TRX518, TSU-68, VLA1, VLA-6, WYE-354, WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-147, XL-184, XL-228, XL-281, XL-647, XL-756, XL-765, XL-880, 이트륨90/MX-DTPA, 및 YW243.55.S70을 포함한다.
본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 파클리탁셀 제제는 비제한적으로 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀 (아브락산, Abraxis Bioscience 사제), 도코사헥사엔산 결합된-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신, Protarga 사제), 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, Cell Therapeutic 사제), 종양-활성화된 전구약물 (TAP), ANG 105 (파클리탁셀의 3개의 분자에 결합된 안지오펩-2, ImmunoGen 사제), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인식 펩타이드 EC-1에 결합된 파클리탁셀; 문헌[Li 등, Biopolymers (2007) 87:225-230] 참조), 및 글루코스-접합된 파클리탁셀 (예를 들어, 2'파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 석시네이트, 문헌 [Liu 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620] 참조)을 포함한다.
특정 구현예에서, 예시적인 화학치료제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
1) (S)-N-((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
2) ((lR, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디하이드록시-12-{(lR)-2-[(lS,3R,4R)-4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로 [30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타논);
3) (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-트랜스-사이클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-3온;
4) N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸사이클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로 페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
5) 항-HER3 단클론성 항체 또는 이의 항원 결합 단편, (이는 하기를 포함함: 하기 서열번호의 VH:141 및 하기 서열번호의 VL:140, 이는 미국 8,735,551에 기재됨;
6) (E)-N-하이드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐) 아크릴아미드;
7) (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1- 일]프로판니트릴; 및/또는
8) 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드.
다른 구현예에서, 예시적인 화학치료제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
1) 3-(1H-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-퀴나졸리닐]-1H-피롤-2,5-디안;
2) 5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모폴리노메틸) 페닐)이속사졸-3-카복사미드;
3) 2-메틸-2-(4-(3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)페닐)프로판니트릴 (닥톨리십);
4) 화합물 D (CYP17 억제제);
5) 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-벤조산 (데페라시록스);
6) 4,4'-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸렌)비스-벤조니트릴 (레트로졸);
7) (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온;
8) (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1 ,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-( 4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
9) 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]페닐]-메탄설포네이트-벤즈아미드;
10) 4-[(R)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]-3-플루오로벤조니트릴 (오실로드로스타트);
11) N-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모폴리닐]-3-피리디닐]-2-메틸-4'(트리플루오로메톡시)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드, 디포스페이트 (소니데깁 포스페이트);
12) (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일) 피라진-2-일)프로판-2-올;
13) 화합물 M (PRLR에 대한 인간 단클론성 항체);
14) 2-(2',3-디메틸-[2,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일) 아세트아미드;
15) 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자 바이사이클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카복사미드;
16) 화합물 P (FGFR2 및/또는 FGFR4 항체 약물 콘주게이트, mAb 12425);
17) 화합물 Q (M-CSF에 대한 Fab의 단클론성 항체);
18) N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사하이드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3m]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸-벤즈아미드 (미도스타우린);
19) 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N- (4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
20) 사이클로((4R)-4-(2-아미노에틸카바모일옥시)-L-프롤릴-L-페닐글라이실-D- 트리프토필-L-라이실-4-0-벤질-L-티로실-L-페닐알라닐-) (파시레오타이드 디아스파르테이트);
21) 1-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논 (도비티닙);
22) 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디하이드로-이미다조[ 4,5-c]퀴놀린-2-온;
23) N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3 ,4-d]피리미딘-4,6-디아민;
24) 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1, 1-디옥사이드;
25) 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H -피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;
26) 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;
27) 6-[(2S,4R,6E)-4-메틸-2-(메틸아미노)-3-옥소-6-옥텐산]사이클로 스포린 D.Amdray, PSC833, [3'-데스옥시-3'-옥소-MeBmt]l-[Val]2-사이클로스포린 (발스포다르);
28) N-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐메틸)-1-프탈라진아민 석시네이트 (바탈라닙 석시네이트);
29) 화합물 CC (IDH 억제제);
30) (R)-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-5-일)니코틴아미드;
31) 화합물 EE (cRAF 억제제);
32) 화합물 FF (ERK1/2 ATP 경쟁적 억제제); 및
33) 4-((2-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드.예를 들어, WO2016/100882를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.
특정 구현예에서, 병행 투여를 위한 예시적인 치료제는 단클론성 항체 또는 이의 절편이다 (예를 들어, 문헌 [Bolliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조). 이러한 치료적 단클론성 항체 및/또는 이의 절편은 비제한적으로 항-LAG-3 단클론성 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-Ll 항체, 항-PD-L2 항체, 항-TIM-3 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIGIT 항체, 항-OX40 항체, 항-GITR 항체, 아달리무맙, 아파티닙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 악시티닙, 바실릭시마맙, 바비툭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙, 카나키누맙, 세르톨리주맙, 세툭시맙, 다클리주맙, 데노수맙, 두르바라맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 엘로투주맙, 포스타마티닙, 젬투주맙 오조가마이신, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 라파티닙, 렌바티닙, 리릴루맙, 모가물리주맙, 모타비주맙, 무브리티닙, 나탈리주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리바주맙, 파니투무맙, 페갑타닙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 피딜리주맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙-I-13, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 우렐루맙, 우스테키누맙, 및 바리루맙을 포함한다.
병용 요법은 또한 이중특이성 항체의 투여를 포함할 수 있다. 이중특이성 항체는 2개의 별개의 항원을 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-Fc 수용체/항종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이성 항체는 종양의 부위로의 대식세포를 표적화하기 위해 사용되었다. 이러한 표적은 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이러한 반응의 T 세포 암은 PD-1 차단의 사용에 의해 증가될 것이다. 대안적으로, 항원은 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합되는 이중특이성 항체의 사용에 의해 DC로 직접적으로 전달될 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화하기 위해 사용될 수 있는 다른 항체는 본원에 기재된 병용 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 이는 DC 기능 및 항원 제시를 활성화시키는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 항체는 T 세포 헬퍼 활성을 위해 효과적으로 치환될 수 있고 (Ridge, J. 등 (1998) Nature 393:474-478) 이는 PD-1 항체와 결합하여 사용될 수 있다 (Ito, N. 등 (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). T 세포 공동 자극 분자, 예컨대 CTLA-4에 대한 항체 (예를 들어, 미국특허번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. 등 (2000) Immunol 164:2160-2169), 4-1BB (Melero, I. 등 (1997) Nature Medicine 3:682-685 (1997), 및 ICOS (Hutloff, A. 등 (1999) Nature 397:262-266)는 또한 T 세포 활성화의 증가된 수준을 위해 제공될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 병행 방법에서 사용하기에 적합한 면역조절제 및 요법은 비제한적으로, 항-T 세포 수용체 항체 예컨대 항-CD3 항체 (예를 들어, 누비온(Nuvion) (Protein Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson), 또는 항-CD20 항체 리툭산 (IDEC)), 항CD52 항체 (예를 들어, 캄파쓰 lH (Ilex)), 항-CDlla 항체 (예를 들어, 재네림(Xanelim) (Genentech)); 항-사이토카인 또는 항-사이토카인 수용체 항체 및 길항제 예컨대 항-IL-2 수용체 항체 (제나팍스(Zenapax) (Protein Design Labs)), 항-IL-6 수용체 항체 (예를 들어, MRA (Chugai)), 및 항-IL-12 항체 (CNT01275 (Janssen)), 항-TNF알파 항체 (레미케이드 (Janssen)) 또는 TNF 수용체 길항제 (엔브렐 (Immunex)), 항-IL-6 항체 (BE8 (Diaclone) 및 실툭시맙 (CNT032 (Centocor)), 및 종양-관련 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 (예를 들어, 트라스투지맙 (Genentech))을 포함한다.
본원에 개시된 병용 요법은 추가로 면역원성 제제 예컨대 암세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드, 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 면역 자극 사이토카인을 인코딩한 유전자로 형질주입된 세포와 조합될 수 있다 (He 등 (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gpl00, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나아제, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발형하도록 형질주입된 종양 세포의 펩티드를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 이러한 단백질에 면역 반응을 발생시키기 위해 재조합 단백질 및/또는 종양에서 발현된 펩티드의 수집과 결합하여 사용될 수 있다. 이러한 단백질은 자가 항원으로서 면역계에서 일반적으로 보여지며, 이에 따라 이들에 대해 내성이 있다. 종양 항원은 또한 단백질 텔로모라아제를 포함할 수 있고, 이는 염색체의 말단소체의 합성을 위해 요구되며, 인간 암의 85% 초과로 그리고 유일하게 제한된 수의 체조직에서만 발현된다 (Kim, N등 (1994) Science 266:2011-2013). (이러한 체조직은 다양한 수단에 의한 면역 공격으로부터 보호될 수 있다). 종양 항원은 또한 단백질 시퀀스를 변경하거나 또는 2개의 비관련 시퀀스 사이의 융합 단백질, (즉, 필라델피아 염색체 중 bcr-abl), 또는 B 세포 종양으로부터의 유전형을 생성하는 체세포 돌연변이로 인하여 암세포에서 발현된 "신생-항원"일 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 백신접종 프로토콜과 조합될 수 있다. 종양에 대한 백신접종에 대한 다수의 실험적 전략이 고안되었다 (하기 문헌 참조: Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring:60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring:300-302; Khayat, D.2000, ASCO Educational Book Spring:414-428; Foon, K.2000, ASCO Educational Book Spring:730-738; see also Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch.61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. 등 (eds.),1997, Cancer:Principles and Practice of Oncology.Fifth Edition). 이러한 전략 중 하나에서, 백신은 자가조직 또는 동종이계 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이러한 세포 백신은 종양 세포가 GM-CSF가 발현되도록 형질도입되는 경우에 가장 효과적인 것으로 나타났다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 나타내었다 (Dranoff 등 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:3539-43). 일부 구현예에서, 악성 형질 세포에 의해 생성된 면역글로불린 유전자형으로의 백신접종이 사용된다. 다른 치료 백신은 비제한적으로 sipuleucel-T, gp100 백신, HPV-16 백신, 및 GVAX 췌장 백신을 포함한다.
다른 종양 백신은 인간 암과 연관된 바이러스 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV), 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV) 및 흑색종에서 우선적으로 표현된 항원 (PRAME)으로부터의 단백질을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 백신은 바이러스 벡터 백신, 박테리아 백신, 세포 기반 백신, DNA 백신, RNA 백신, 펩타이드 백신, 또는 단백질 백신으로부터 선택된다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조한다: Jeffrey Schlom, "Therapeutic Cancer Vaccines:Current Status and Moving Forward," J Natl Cancer Inst; 104:599-613 (2012). PD-1 차단과 결합하여 사용될 수 있는 종양 특이적 항원의 다른 형태는 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열충격 단백질 (HSP)이다. 이러한 열충격 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 절편을 함유하고, 이러한 HSP는 종양 면역을 유도하기 위한 항원 제시 세포로의 전달시 매우 효율적이다 (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. 등 (1997) Science 278:117-120).
본원에 개시된 화합물과 병행하여 투여될 수 있는 예시적인 제제는 치료적 암 백신 또는 입양 T 세포 요법을 포함한다. 특정 구현예에서, 치료적 암 백신은 수지상 세포 백신이다. 수지상 세포 백신은 자가 수지상 세포 및/또는 동질이계 수지상 세포로 이루어질 수 있다. 특정 구현예에서, 자가 또는 동질이계 수지상 세포는 대상체로의 투여 이전에 암 항원에 장입된다. 특정 구현예에서, 자가 또는 동질이계 수지상 세포는 종양으로의 직접 투여를 통해 암 항원에 장입된다. 특정 구현예에서, 입양 T 세포 요법은 자가 및/또는 동종이계 T-세포를 포함한다. 특정 구현예에서, 자가 및/또는 동종이계 T-세포는 종양 항원에 대해 표적화된다.
특정 구현예에서, 암 백신의 비제한적인 예는 종양 세포 백신, 항원 백신, 수지상 세포 백신, DNA 백신, 및 벡터 기반 백신을 포함한다. 항원 백신은 하나 이상의 항원, 예컨대 펩티드를 사용하여 면역계를 향상시킨다. 항원 백신은 이러한 종양 유형이 특정 항원 프로파일에 의해 확인될 수 있기 때문에 특정 유형의 암에 대해 특이적일 수 있다. 수지상 세포 백신은 대개 자가 백신이고, 대개 개별적으로 각각의 대상체를 위해 제조되어야 한다. 수지상 백신의 비제한적인 예는 Sipuleucel-T 및 DCvax이다. DNA 백신을 제조하기 위해, 벡터는 세포에 의해 취해진 DNA를 야기하도록 대상체에 주입될 수 있는 특정 DNA를 함유하도록 조작될 수 있다. 세포가 DNA를 취하는 경우, DNA는 특정 항원을 제조하도록 세포를 프로그래밍할 것이고, 이는 원하는 면역 반응을 유발할 수 있다.
췌장암
췌장암의 치료를 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 TAXOL, 알부민-안정화된 나노입자 파클리탁셀 제형 (예를 들어, 아브락산) 또는 리포좀 파클리탁셀 제형); 젬시타빈 (예를 들어, 단독으로 또는 AXP107-11과 조합되는 젬시타빈); 다른 화학치료제 예컨대 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 루비테칸, 에피루비신 하이드로클로라이드, NC-6004, 시스플라틴, 도세탁셀 (예를 들어, 탁소테르), 미토마이신 C, 이포스파마이드; 인터페론; 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 파니투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙); HER2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙); 이중 키나제 억제제 (예를 들어, 보수티닙, 사라카티닙, 라파티닙, 반데타닙); 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, XL184, 파조파닙); VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, AV-951, 브리바닙); 방사선면역요법 (예를 들어, XR303); 암 백신 (예를 들어, GVAX, 서바이빈 펩타이드); COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕십); IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, AMG 479, MK-0646); mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스, 템시롤리무스); IL-6 억제제 (예를 들어, CNTO 328); 사이클린-의존적 키나제 억제제 (예를 들어, P276-00, UCN-01); 변경된 에너지 대사-지향된 (AEMD) 화합물 (예를 들어, CPI-613); HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트); TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, 코나투무맙); MEK 억제제 (예를 들어, AS703026, 셀루메티닙, GSK1120212); Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예를 들어, R05126766); 노치 신호전달 억제제 (예를 들어, MK0752); 단클론성 항체-항체 융합 단백질 (예를 들어, L19IL2); 쿠르쿠민; HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); riL-2; 데닐류킨 디프티톡스; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, PEP02); 스타틴 (예를 들어, 심바스타틴); 인자 VIla 억제제 (예를 들어, PCI-27483); AKT 억제제 (예를 들어, RX-0201); 저산소증-활성화된 전구약물 (예를 들어, TH-302); 메트포르민 하이드로클로라이드, 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, R04929097); 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제 (예를 들어, 3-AP); 면역독소 (예를 들어, HuC242-DM4); PARP 억제제 (예를 들어, KU-0059436, 벨리파립); CTLA-4 억제제 (예를 들어, CP-675,206, 이필리무맙); AdVtk 요법; 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052); 티오졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존); NPC-1C; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, R763/AS703569), CTGF 억제제 (예를 들어, FG-3019); siG 12D LODER; 및 방사선 요법 (예를 들어, 토모요법, 뇌정위적 방사선, 양성자 요법), 수술, 및 이들의 조합을 포함한다.
소세포 폐암
소세포 폐암을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 에토포시드, 카보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 리포좀 SN-38, 벤다무스틴, 테모졸로마이드, 벨로테칸, NK012, FR901228, 플라보피리돌); 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙); 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙); VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, 반데타닙); 암 백신 (예를 들어, GVAX); Bcl-2 억제제 (예를 들어, 오블리메르센 나트륨, ABT-263); 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제; 도세탁셀; IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, AMG 479); HGF/SF 억제제 (예를 들어, AMG 102, MK-0646); 클로로퀸; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237); 방사선면역요법 (예를 들어, TF2); HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스); Ep-CAM-/CD3-이중특이적 항체 (예를 들어, MT110); CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945); HDAC 억제제 (예를 들어, 벨리노스타트); SMO 길항제 (예를 들어, BMS833923); 펩타이드 암 백신, 및 방사선 요법 (예를 들어, 강도-조절된 방사선 요법 (IMRT), 저분별화된 방사선요법, 저산소증-유도된 방사선요법), 수술, 및 이들의 조합을 포함한다.
비-소세포 폐암
비-소세포 폐암을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 비노렐빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 페메트렉세드 디나트륨, 에토포시드, 젬시타빈, 카보플라틴, 리포좀 SN-38, TLK286, 테모졸로마이드, 토포테칸, 페메트렉세드 디나트륨, 아자시티딘, 이리노테칸, 테가푸르기메라실-오테라실 칼륨, 사파시타빈); 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, R05083945), MET 억제제 (예를 들어, PF-02341066, ARQ 197), PI3K 키나제 억제제 (예를 들어, XL147, GDC-0941), Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예를 들어, R05126766), PI3K/mTOR 이중 키나제 억제제 (예를 들어, XL765), SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), 이중 억제제 (예를 들어, BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, 라파티닙, MEHD7945A, 리니파닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), VEGF 억제제 (예를 들어, 엔도스타, 엔도스타틴, 베바시주맙, 세디라닙, BIBF 1120, 악시티닙, 티보자닙, AZD2171), 암 백신 (예를 들어, BLP25리포좀 백신, GVAX, 재조합 DNA 및 아데노바이러스 발현 L523S 단백질), Bcl-2 억제제 (예를 들어, 오블리메르센, 나트륨), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, NPI-0052, 익사조밉), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, 도세탁셀, IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, 식수투무맙, MK-0646, OSI906, CP-751,871, BIIB022), 하이드록사이클로로퀸, HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스), Ep-CAM-/CD3-이중특이적 항체 (예를 들어, MT110), CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945), HDAC 억제제 (예를 들어, MS 275, LBH589, 보리노스타트, 발프로산, FR901228), DHFR 억제제 (예를 들어, 프랄라트렉세이트), 레티노이드 (예를 들어, 벡사로텐, 트레티노인), 항체-약물 콘주게이트 (예를 들어, SGN-15), 비스포스포네이트 (예를 들어, 졸레드론산), 암 백신 (예를 들어, 벨라겐퓨마투셀-L), 저분자량 헤파린 (LMWH) (예를 들어, 틴자파린, 에녹사파린), GSK1572932A, 멜라토닌, 타락토페린, 디멘스나, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 암루비신, 에토포시드, 카레니테신), 넬피나비르, 실렌지타이드, ErbB3 억제제 (예를 들어, MM-121, U3-1287), 서바이빈 억제제 (예를 들어, YM155, LY2181308), 에리불린 메실레이트, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕십), 페그필그라스팀, 폴로-유사 키나제 1 억제제 (예를 들어, BI 6727), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, CS-1008), CNGRC 펩타이드-TNF 알파 콘주게이트, 디클로로아세테이트 (DCA), HGF 억제제 (예를 들어, SCH 900105), SAR240550, PPAR-감마 효능제 (예를 들어, CS-7017), 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, R04929097), 후성유전적 요법 (예를 들어, 5-아자시티딘), 니트로글리세린, MEK 억제제 (예를 들어, AZD6244), 사이클린-의존적 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), 콜레스테롤-Fus1, 항튜불린 제제 (예를 들어, E7389), 파르네실-OH전달효소 억제제 (예를 들어, 로나파르닙), 면역독소 (예를 들어, BB-10901, SS1 (dsFv) PE38), 폰다파리눅스, 혈관-파괴 약물 (예를 들어, A VE8062), PD-L1 억제제 (예를 들어, MDX-1105, MDX-1106), 베타-글루칸, NGR-hTNF, EMD 521873, MEK 억제제 (예를 들어, GSK1120212), 에포틸론 유사체 (예를 들어, 익사베필론), 키네신-스핀들 억제제 (예를 들어, 4SC-205), 말단소체 표적 치료제 (예를 들어, KML-001), P70 경로 억제제 (예를 들어, LY2584702), AKT 억제제 (예를 들어, MK-2206), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 레날리도마이드), 노치 신호전달 억제제 (예를 들어, OMP-21M18), 방사선 요법, 수술, 및 이들의 조합을 포함한다.
난소암
난소암을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 화학치료제 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제; 도세탁셀; 카보플라틴; 젬시타빈; 독소루비신; 토포테칸; 시스플라틴; 이리노테칸, TLK286, 이포스파마이드, 올라파립, 옥살리플라틴, 멜팔란, 페메트렉세드 디나트륨, SJG-136, 사이클로포스파마이드, 에토포시드, 데시타빈); 그렐린 길항제 (예를 들어, AEZS-130), 면역요법 (예를 들어, APC8024, 오레고보맙, OPT-821), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), 이중 억제제 (예를 들어, E7080), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, AZD0530, JI-101, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙), ON 01910.Na), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, BIBF 1120, 세디라닙, AZD2171), PDGFR 억제제 (예를 들어, IMC-303), 파클리탁셀, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 카레니테신, 이리노테칸), HDAC 억제제 (예를 들어, 발프로에이트, 보리노스타트), 엽산 수용체 억제제 (예를 들어, 파를레투주맙), 안지오포이에틴 억제제 (예를 들어, AMG 386), 에포틸론 유사체 (예를 들어, 익사베필론), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 카르필조밉), IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, OSI 906, AMG 479), PARP 억제제 (예를 들어, 벨리파립, AG014699, 이니파립, MK-4827), 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237, ENMD-2076), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 레날리도마이드), DHFR 억제제 (예를 들어, 프랄라트렉세이트), 방사선면역치료제 (예를 들어, Hu3S 193), 스타틴 (예를 들어, 로바스타틴), 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, NKTR -1 02), 암 백신 (예를 들어, p53 합성형 긴 펩타이드 백신, 자가조직 OC-DC 백신), mTOR 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에버롤리무스), BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙), ET-A 수용체 길항제 (예를 들어, ZD4054), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, CS-1008), HGF/SF 억제제 (예를 들어, AMG 102), EGEN-001, 폴로-유사 키나제 1 억제제 (예를 들어, BI 6727), 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, R04929097), Wee-1 억제제 (예를 들어, MK-1775), 항튜불린 제제 (예를 들어, 비노렐빈, E7389), 면역독소 (예를 들어, 데닐류킨 디프티톡스), SB-485232, 혈관-파괴 약물 (예를 들어, A VE8062), 인테그린 억제제 (예를 들어, EMD 525797), 키네신-스핀들 억제제 (예를 들어, 4SC-205), 레블리미드, HER2 억제제 (예를 들어, MGAH22), ErrB3 억제제 (예를 들어, MM-121), 방사선 요법; 및 이들의 조합을 포함한다.
흑색종
흑색종을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 탈리도마이드 유사체, (예를 들어, 레날리도마이드), HSCT (Cook, R.(2008) J Manag Care Pharm.14(7 Suppl):19-25), 항-TIM-3 항체 (Hallett, WHD 등 (2011) J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17 (8):1133-145), 종양 항원-펄싱된 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합물 (예를 들어, 전기융합물), 또는 악성 혈장 세포에 의해 생성된 면역글로불린 유전형으로의 백신접종 (Yi, Q.(2009) Cancer J. 15(6):502-10에서 검토됨).
신장암
신장암을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 인터류킨-2 또는 인터페론-α, 표적화된 제제 (예를 들어, VEGF 억제제 예컨대 VEGF에 대한 단클론성 항체, 예를 들어, 베바시주맙 (Rini, B.I. 등 (2010) J. Clin.Oncol.28(13):2137-2143)); VEGF 티로신 키나아제 억제제 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 액시티닙 및 파조파닙 (reviewed in Pal S.K. 등 (2014) Clin.Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99)); RNAi 억제제), 또는 VEGF 신호전달의 다운스트림 중재자의 억제제, 예를 들어 파라마이신의 포유동물 표적의 억제제 (mTOR), 예를 들어, 에벨로리무스 및 템시롤리무스 (Hudes, G. 등 (2007) N.Engl.J. Med. 356(22):2271-2281, Motzer, R.J. 등 (2008) Lancet 372:449-456).
만성 골수성 백혈병
만성 골수성 백혈병 (CML)을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 화학요법적 (예를 들어, 사이타라빈, 하이드록시우레아, 클로파라빈, 멜팔란, 티오테파, 플루다라빈, 부설판, 에토포시드, 코디세핀, 펜토스타틴, 카페시타빈, 아자시티딘, 사이클로포스파마이드, 클라드리빈, 토포테칸), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), 이중 억제제 (예를 들어, 다사티닙, 보수티닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, DCC-2036, 포나티닙, 소라페닙, 수니티닙, RGB-286638)), 인터페론 알파, 스테로이드, 세포자멸적 제제 (예를 들어, 오마세탁신 메페석시나트), 면역요법 (예를 들어, 동종이계 CD4+ 메모리 Th1-유사 T 세포/극미립자-결합된 항-CD3/항-CD28, 자가조직 사이토카인 유도된 살해 세포 (CIK), AHN-12), CD52 표적 치료제 (예를 들어, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스), SMO 길항제 (예를 들어, BMS 833923), 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제 (예를 들어, 3-AP), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 하이드록사이클로로퀸, 레티노이드 (예를 들어, 펜레티나이드), 사이클린-의존적 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), HDAC 억제제 (예를 들어, 벨리노스타트, 보리노스타트, JNJ-26481585), PARP 억제제 (예를 들어, 벨리파립), MDM2 길항제 (예를 들어, R05045337), 오로라 B 키나제 억제제 (예를 들어, TAK-901), 방사선면역요법 (예를 들어, 악티늄-225-표지된 항-CD33 항체 HuM195), 헤지혹 억제제 (예를 들어, PF-04449913), STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), KB004, 암 백신 (예를 들어, AG858), 골수 이식, 줄기 세포 이식, 방사선 요법, 및 이들의 조합을 포함한다.
만성 림프구 백혈병
만성 림프구 백혈병 (CLL)을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 화학치료제 (예를 들어, 플루다라빈, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 클로르암부실, 벤다무스틴, 클로르암부실, 부설판, 젬시타빈, 멜팔란, 펜토스타틴, 미톡산트론, 5-아자시티딘, 페메트렉세드 디나트륨), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), BTK 억제제 (예를 들어, PCI-32765), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, MGCD265, RGB-286638), CD-20 표적 치료제 (예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, R05072759, LFB-R603), CD52 표적 치료제 (예를 들어, 알렘투주맙), 프레드니솔론, 다르베포에틴 알파, 레날리도마이드, Bcl-2 억제제 (예를 들어, ABT-263), 면역요법 (예를 들어, 동종이계 CD4+ 메모리 Th1-유사 T 세포/극미립자-결합된 항- CD3/항-CD28, 자가조직 사이토카인 유도된 살해 세포 (CIK)), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, 발프로산, LBH589, JNJ-26481585, AR-42), XIAP 억제제 (예를 들어, AEG35156), CD-74 표적 치료제 (예를 들어, 밀라투주맙), mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스), AT-101, 면역독소 (예를 들어, CAT-8015, 항-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2)), CD37 표적 치료제 (예를 들어, TRU-5016), 방사선면역요법 (예를 들어, 131-토시투모맙), 하이드록사이클로로퀸, 페리포신, SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), 탈리도마이드, PI3K 델타 억제제 (예를 들어, CAL-101), 레티노이드 (예를 들어, 펜레티나이드), MDM2 길항제 (예를 들어, R05045337), 플레릭사포르, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237, TAK-901), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), CD-19 표적 치료제 (예를 들어, MEDI-551, MOR208), MEK 억제제 (예를 들어, ABT-348), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 저산소증-활성화된 전구약물 (예를 들어, TH-302), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, HSP90 억제제, AKT 억제제 (예를 들어, MK2206), HMG-CoA 억제제 (예를 들어, 심바스타틴), GNKG 186, 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 및 이들의 조합을 포함한다.
급성 림프구 백혈병
급성 림프구 백혈병 (ALL)을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 화학치료제(예를 들어, 프레드니솔론, 덱사메타손, 빈크리스틴, 아스파라기나제, 다우노루비신, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 에토포시드, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 클로파라빈, 리포좀 안나마이신, 부설판, 에토포시드, 카페시타빈, 데시타빈, 아자시티딘, 토포테칸, 테모졸로마이드), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙)), CD-20 표적 치료제 (예를 들어, 리툭시맙), CD52 표적 치료제 (예를 들어, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, STA-9090), mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스, 라파마이신), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), HER2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 메토트렉세이트, 아스파라기나제, CD-22 표적 치료제 (예를 들어, 에프라투주맙, 이노투주맙), 면역요법 (예를 들어, 자가조직 사이토카인 유도된 살해 세포 (CIK), AHN-12), 블리나투모맙, 사이클린-의존적 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), CD45 표적 치료제 (예를 들어, BC8), MDM2 길항제 (예를 들어, R05045337), 면역독소 (예를 들어, CAT-8015, DT2219ARL), HDAC 억제제 (예를 들어, JNJ-26481585), JVRS-100, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 제제, STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), PARP 억제제 (예를 들어, 벨리파립), EZN-2285, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 방사선 요법, 및 이들의 조합을 포함한다.
급성 골수 백혈병
급성 골수 백혈병 (AML)을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 화학치료제 (예를 들어, 사이타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 클로파라빈, 데시타빈, 보사록신, 아자시티딘, 클로파라빈, 리바비린, CPX-351, 트레오설판, 엘라사이타라빈, 아자시티딘), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 미도스타우린, SU 11248, 퀴자르티닙, 소라피닙)), 면역독소 (예를 들어, 젬투주맙 오조가마이신), DT388IL3 융합 단백질, HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, LBH589), 플레릭사포르, mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스), SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), HSP90 억제제 (예를 들어, STA-9090), 레티노이드 (예를 들어, 벡사로텐, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, BI 811283), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 폴로-유사 키나제 억제제 (예를 들어, BI 6727), 세네르센, CD45 표적 치료제 (예를 들어, BC8), 사이클린-의존적 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), MDM2 길항제 (예를 들어, R05045337), mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스), LY573636-나트륨, ZRx-101, MLN4924, 레날리도마이드, 면역요법 (예를 들어, AHN-12), 히스타민 디하이드로클로라이드, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 방사선 요법, 및 이들의 조합을 포함한다.
다발성 골수종
다발성 골수종을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 화학치료제 (예를 들어, 멜팔란, 아미포스틴, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 클로파라빈, 벤다무스틴, 플루다라빈, 아드리아마이신, SyB L-0501), 탈리도마이드, 레날리도마이드, 덱사메타손, 프레드니손, 포말리도마이드, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉), 암 백신 (예를 들어, GVAX), CD-40 표적 치료제 (예를 들어, SGN-40, CHIR-12.12), 페리포신, 졸레드론산, 면역요법 (예를 들어, MAGE-A3, NY-ES0-1, HuMax-CD38), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, LBH589, AR-42), 아프리딘, 사이클린-의존적 키나제 억제제 (예를 들어, PD-0332991, 디나시클립), 삼산화 비소, CB3304, HSP90 억제제 (예를 들어, KW-2478), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 세툭시맙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, AT9283)), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), 플레릭사포르, MEK 억제제 (예를 들어, AZD6244), IPH2101, 아토바스타틴, 면역독소 (예를 들어, BB- 10901), NPI-0052, 방사선면역치료적 (예를 들어, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄), STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), MLN4924, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, ENMD-2076), IMGN901, ACE-041, CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945), 골수 이식, 줄기 세포 이식, 방사선 요법, 및 이들의 조합을 포함한다.
전립선암
전립선암을 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 화학치료제 (예를 들어, 도세탁셀, 카보플라틴, 플루다라빈), 아비라테론, 호르몬 요법 (예를 들어, 플루타미드, 바이칼루타마이드, 닐루타마이드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 아미노글루테티미드, 아바렐릭스, 데가렐릭스, 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이중 키나제 억제제 (예를 들어, 라파타닙 ), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙)), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), TAK-700, 암 백신 (예를 들어, BPX-101, PEP223), 레날리도마이드, TOK-001, IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, 식수투무맙), TRC105, 오로라 A 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), OGX-011, 방사선면역요법 (예를 들어, HuJ591-GS), HDAC 억제제 (예를 들어, 발프로산, SB939, LBH589), 하이드록사이클로로퀸, mTOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스), 도비티닙 락테이트, 디인돌릴메탄, 에파비렌즈, OGX-427, 게니스테인, IMC-303, 바페티닙, CP-675,206, 방사선 요법, 수술, 또는 이들의 조합을 포함한다.
호지킨 림프종
호지킨 림프종의 치료를 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로, 화학치료제 예컨대 독소루비신 (아드리아마이신), 블레오마이신 (블레녹산), 빈블라스틴 (벨반, 벨사르), 다카바진, 에토포시드 (토포사르(Toposar), 베페시드), 사이클로포스파마이드 (사이톡산, 네오사르), 빈크리스틴 (빈카사르 PFS, 온코빈), 프로카바진 (마툴란), 프레드니손, 이포스파마이드 (Ifex), 카보플라틴 (파라플라틴), 메클로르에타민, 클로르암부실, 메틸프로니솔론 (솔루-멘드롤), 사이타라빈 (사이토사르-U), 시스플라틴 (플라티놀), 젬시타빈 (젬자르), 비노렐빈 (나벨빈), 옥살리플라틴 (엘록사틴), 로무스틴, 미톡산트론, 카무스틴, 멜팔란, 벤다무스틴, 레날리도마이드, 및 비노렐빈; 단독으로 또는 조합됨; 브렌툭시맙 베도틴 (아드세트리스 - CD30 항체 약물 콘주게이트); 요오드131-CHT25 항체 콘주게이트; HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트); m-TOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스, 템시롤리무스); PI3K 억제제 (예를 들어, CAL-101, BAY80-6946, TGR-1202, BKM-120, AMG-319); JAK/STAT 경로 억제제; Bcl-2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스); Mcl-1 억제제; 멀티키나제 억제제 예컨대 BAY 43-9006 (소라페닙); 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052); 이중 PI3K/HDAC 표적화된 억제제 (예를 들어, CUDC-907); NF-kB 억제제; 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙); 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙); 항-CD-20 항체 (예를 들어, 리툭시맙); 항-CD40 항체; 항-CD80 항체; 및 방사선 요법 (예를 들어, 토모테라피, 뇌정위적 방사선, 양성자 요법), 수술, 및 이들의 조합을 포함한다.
비-호지킨 림프종
호지킨 림프종의 치료를 위한 본원에 개시된 화합물과 병행하여 사용될 수 있는 예시적인 제제는 비제한적으로 화학치료제 예컨대 독소루비신 (아드리아마이신), 블레오마이신 (블레녹산), 빈블라스틴 (벨반, 벨사르), 다카바진, 에토포시드 (토포사르, 베페시드), 사이클로포스파마이드 (사이톡산, 네오사르), 빈크리스틴 (빈카사르 PFS, 온코빈), 프로카바진 (마툴란), 프레드니손, 이포스파마이드 (Ifex), 카보플라틴 (파라플라틴), 메클로르에타민, 클로르암부실, 메틸프로니솔론 (솔루-멘드롤), 사이타라빈 (사이토사르-U), 시스플라틴 (플라티놀), 젬시타빈 (젬자르), 비노렐빈 (나벨빈), 옥살리플라틴 (엘록사틴), 로무스틴, 미톡산트론, 메토트렉세이트, 카무스틴, 멜팔란, 벤다무스틴, 레날리도마이드, 및 비노렐빈; 단독으로 또는 조합됨; 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 파니투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙); HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트); IRAK-4 억제제; HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, CUDC-305); m-TOR 억제제 (예를 들어, 에버롤리무스, 템시롤리무스); PI3K 억제제 (예를 들어, CAL-101, BAY80-6946, TGR-1202, BKM-120, AMG-319); JAK/STAT 경로 억제제; AKT 억제제 (예를 들어, RX-0201); Bcl-2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스); Mcl-1 억제제; 멀티키나제 억제제 예컨대 BAY 43-9006 (소라페닙); 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052); 이중 PI3K/HDAC 표적화된 억제제 (예를 들어, CUDC-907); NF-kB 억제제; BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙); BET 브로모도메인 억제제; 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙); 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙); 항-CD-20 항체 (예를 들어, 리툭시맙); 항-CD40 항체; 항-CD80 항체; 및 방사선 요법 (예를 들어, 토모테라피, 뇌정위적 방사선, 양성자 요법), 수술, 및 이들의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 암치료의 비-화학적 방법으로 병행하여 투여될 수 있다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 방사선 요법과 병행하여 투여될 수 있다. 추가의 구현예에서, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 수술, 열소작, 중점 초음파 요법, 한냉요법, 또는 이의 임의의 조합과 병행하여 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 상이한 화합물은 본 개시내용의 하나 이상의 다른 화합물과 병행하여 투여될 수 있다. 또한, 이러한 조합은 다른 치료제, 예컨대 암, 면역적 또는 신경적 질환의 치료에 대해 적합한 다른 제제 예컨대 상기 확인된 제제와 병행하여 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물과 함께 하나 이상의 추가적인 화학치료제를 병행하여 투여하는 것은 상승작용적 효과를 제공한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 화학치료제를 병행하여 투여하는 것은 추가적인 효과를 제공한다.
약학적 조성물
특정 구현예에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제와 임의로 혼화되는 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 약학적 투여를 위한 개시된 화학식 (I)의 화합물을 제형화하기 위한 방법을 제공한다.
본 개시내용의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 포유동물 예컨대 인간, 또는 비인간 포유동물이다. 동물, 예컨대 인간에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물이 바람직하게는 예를 들어 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용가능한 캐리어는 본 기술분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 수용액 예컨대 물 또는 생리적으로 완충된 염수 또는 다른 용매 또는 비히클 예컨대 글리콜, 글리세롤, 오일 예컨대 올리브유 또는 주사용 유기 에스테르를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물이 인간 투여, 특히 투여의 침습 경로 (즉, 상피 배리어를 통한 이송 또는 확산을 피하기 위한 주사 또는 이식과 같은 경로)를 위한 것인 경우, 수용액은 파이로젠-무함유이거나 또는 실질적으로 파이로젠-무함유이다. 부형제는 예를 들어 제제의 지연 방출을 실시하기 위해 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 예컨대 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 재구성을 위한 친액물질, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사 등과 같은 복용 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피전달 시스템, 예를 들어, 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 국소 투여에 적합한 용액, 예컨대 안약으로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 캐리어는 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나, 또는 화합물, 예컨대 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물의 흡수를 증가시키는 것과 같이 작용하는 생리적으로 허용가능한 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리적으로 허용가능한 제제는 에를 들어, 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 수크로오스 또는 덱스트란, 산화방지제, 예컨대 아스코브산 또는 글루타티온, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 다른 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리적으로 허용가능한 제제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 캐리어의 선택은 예를 들어 조성물의 투여의 경로에 좌우된다. 약학적 조성물의 제조는 자가-유화 약물 전달 시스템 또는 자가-미세유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물 (제제)는 또한 리포좀 또는 다른 중합체 매트릭스일 수 있고, 이는 예를 들면 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물을 그 안에 혼입할 수 있다. 예를 들면, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포좀은 상대적으로 제조하고 투여하기에 간단한 비독성이고, 생리적으로 허용가능하고, 대사작용가능한 캐리어를 포함한다.
문구 "약학적으로 허용가능한"은 본원에서 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 지칭하기 위해 이용되고, 이는 건전한 의료적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적 이익/위험 비에 합당한 것이다.
본원에 사용되는 문구 "약학적으로 허용가능한 캐리어"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡술화 물질을 의미한다. 각각의 캐리어는 제제의 다른 성분과 상용성이고, 환자에 유해하지 않은 의미에서 "허용가능"하여야 한다. 약학적으로 허용가능한 캐리어로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다:(1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸쓰; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 무발열원 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 이용되는 다른 무독성의 양립가능한 물질.
약학적 조성물 (제제)는 예를 들어 경구로 (예를 들어, 수성 또는 비-수용액 또는 현탁액에서의 드렌치, 정제, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼러스, 분말, 과립, 페이스트(혀에의 적용 경우)); 경구 점막을 통한 흡수 (예를 들어, 설하로); 항문으로, 직장으로 또는 질로 (예를 들어, 페서리, 크림 또는 포옴으로서의 것); 비경구로 (근육내로, 정맥내로, 피하로 또는 척추강내로 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액 포함); 비강으로; 복강내로; 피하로; 경피로 (예를 들어 피부에 적용된 패치로서의 것); 및 국소적으로 (예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 분무로서, 또는 점안액으로서의 것)을 포함하는 투여의 다수의 경로 중 임의의 것에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 멸균수에 간단하게 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 투여의 적절한 경로 및 이에 적합한 조성물의 상세설명은 예를 들면 하기에서 찾을 수 있다: 미국특허번호 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 및 4,172,896뿐만 아니라 이에 인용된 특허.
제형은 종래와 같이 단위 복용 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 복용 형태를 제조할 수 있도록 캐리어 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 투여의 특정 방식에 따라 변화될 것이다. 단일 복용 형태를 제조하기 위해 캐리어 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이러한 양은 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물을 캐리어, 그리고 임의로 하나 이상의 부수적 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 화합물, 예컨대 본 개시내용의 화합물을 액체 캐리어, 또는 미분된 고체 캐리어, 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시키고, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여를 위한 본 개시내용의 제형은 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카셰, 알약, 정제, 로젠지 (풍미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 사용), 친액물질, 분말, 과립의 형태이거나, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 사탕형 알약 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구세액 및 동종의 것으로서 존재하고, 이들 각각은 활성 성분으로서 사전결정된 양의 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼러스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여 (캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 및 기타 동종의 것)를 위한 고체 복용 형태를 제조하기 위해서, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산제2칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다:(1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 그와 같은 탈크, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대, 변형된 및 비변형된 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제.캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 동종의 것과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부수적 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글라이콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제와 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
약학적 조성물의 정제, 및 다른 고체 복용 형태, 예컨대 당의정, 캡슐 (스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 알약 및 과립은 임의로 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅물 및 약학-제형 기술분야에 잘 알려진 다른 코팅물을 사용하여 스코어링(scored)되거나 또는 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 다양한 비율로의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로구형체를 사용하여 그 안의 활성 성분의 서방성 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용하기 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 임의로 지연 방식으로 위장관의 특정 비율로 활성 성분(들) 단독, 또는 우선적으로 방출되는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우에 상기 기재된 부형제 중 하나 이상을 갖는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위해 유용한 액체 복용 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 재구성을 위한 친액물질, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 복용 형태는 본 기술분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 점(germ), 올리브, 캐스터 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
활성 성분 이외에 현탁액은 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장, 질, 또는 요도 투여를 위한 약학적 조성물의 제형은 좌약으로 존재할 수 있고, 이는 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 캐리어 (예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트 포함)와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이나, 체온에서 액체이고, 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
구강으로의 투여를 위한 약학적 조성물의 제형은 구강청결제, 또는 경구 스프레이, 또는 경구 연고로서 존재할 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 다른 강내 장치(intraluminal device)를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 특히 방광, 요도, 요관, 직장 또는 장으로의 전달을 위해 유용할 수 있다.
질내 투여에 적합한 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포옴, 또는 분무 제형 (본 기술분야에 적절한 것으로 알려진 이러한 캐리어를 함유함)을 포함한다.
국소 또는 피부전달 투여를 위한 복용 형태는 분말, 분무, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 캐리어, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보전제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 성분 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 분무는 활성 성분 잉외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무는 종래의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
피부전달 패치는 본 개시내용의 화합물을 신체로의 조절된 전달을 제공하는 추가적인 장점을 가진다. 이러한 복용 형태는 적절한 매질에 활성 화합물을 용해시키거나 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 흐름의 속도는 속도 제어막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
안과 제형, 눈 연고, 분말, 용액 및 동종의 것은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 예시적인 안과 제형은 하기에 기재되어 있다: 미국공개번호 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 및 2005/004074 및 미국특허번호 6,583,124, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 요망되는 경우, 액체 안과 제형은 눈물 유체, 안방수 또는 유리액과 유사한 특성을 가지고, 이러한 액체와 상용성이다. 투여의 바람직한 경로는 국소 투여 (예를 들어, 안약, 또는 임플란트를 통한 투여)이다.
좌약은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용되는 문구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 장관 및 국소 투여 이외에 보통 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 1개 이상의 약학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀션, 또는 멸균 분말 (이는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고, 산화방지제, 완충액, 정균제, 제형이 의도된 수령체의 혈액과 등장성이게 만드는 용질을 함유할 수 있음) 또는 현택제 또는 증점제와 조합하여 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조성물에서 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 캐리어의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 동종의 것), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유체성은 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴을 사용하고, 분산물의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 아쥬반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 및 기타 동종의 것의 혼입에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨, 및 기타 동종의 것을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 혼입하여 야기할 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 좋지 않은 수용성을 갖는 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수의 속도는 이후 용해의 이의 속도에 좌우되며, 이는 결구 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락타이드-폴리글리코라이드 중의 본 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 약물의 속도, 및 이용되는 특정 중합체의 특징에 따라, 약물 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주가용 제형은 또한 신체조직과 상용성인 마이크로에멀젼 또는 리포좀 내에 약물을 포집함으로써 제조된다.
본 개시내용의 방법에서 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로서 또는 예를 들어 약학적으로 허용가능한 캐리어와 조합하여 0.1 내지 99.5% (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 주어질 수 있다.
주입 방법은 또한 재충전가능한 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방성 중합성 장치가 개발되었고, 최근 단백질 바이오의약물을 포함하는 약물의 조절된 전달을 위해 생체내에서 시험되었다. 생분해성 및 비생분해성 중합체 모두를 포함하는 다양한 생체적합성 중합체 (하이드로겔 포함)는 특정 표적 부위에서의 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
약학적 조성물에서의 활성 성분의 실제 복용 수준은 환자에서 독성 없이 특정 환자에 대한 원하는 치료 반응, 조성, 및 투여 방식을 달성하는데 유효한 활성 성분의 양을 얻기 위해 변화될 수 있다.
선택된 복용량 수준은 이용되는 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 특정 화합물 또는 조합의 활성, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물(들)의 배출 속도, 치료 기간, 이용되는 특정 화합물(들)과 조합되는 다른 약물, 화합물, 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 병태, 일반 건강 및 치료되는 환자의 종래 의료 이력, 및 의료 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하여 다양한 인자에 좌우될 것이다.
본 기술분야의 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료적 유효량을 달성하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 복용량을 점진적으로 증가시키기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약학적 조성물 또는 화합물의 투여를 개시할 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령, 및 의료 이력에 따라 변화될 것으로 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는 비제한적으로 환자의 병태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 원하는 경우 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물과 함께 투여되는 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있다. 더 많은 총 용량이 제제의 복수회 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 복용량을 결정하기 위한 방법은 본 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다 (Isselbacher 등 (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 이는 본원에 참조로 편입됨).
일반적으로, 본 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 치료적 효과를 생성하는데 유효한 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 좌우될 것이다.
바람직한 경우, 활성 화합물의 유효한 일일 용량은 임의로 단위 복용 형태로 하루에 걸처 적절한 간격으로 별개로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 하위-용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 활성 화합물은 일일당 2 또는 3회로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성 화합물은 1일 1회로 투여될 것이다.
이러한 치료를 받는 환자는 일반적으로 영장류, 특히 인간, 다른 포유동물 예컨대 말, 소, 돼지, 양; 및 가금류 및 애완동물을 포함하는 이를 필요로 하는 임의의 동물이다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는 하기를 포함한다:(1) 수용성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 아황산나트륨 및 기타 동종의 것; (2) 오일용해성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 기타 동종의 것; 및 (3) 금속-킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 기타 동종의 것.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원에 속하는 주제의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 사용되는 하기 정의는 본 개시내용의 이해를 용이하게 하도록 공급된다.
용어 "아실"은 기술분야에-인식된 것이고, 일반 화학식 하이드로카르빌 C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다. 아실기는 -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3 등을 포함한다.
"알킬"기 또는 "알칸"은 완전하게 포화된 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소이다. 전형적으로, 직쇄형 또는 분지형 알킬기는 달리 정의하지 않는 한, 1 내지 약 20개, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 가진다. 직쇄형 또는 분지형 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기는 또한 "저급 알킬"기로서 지칭된다. 알킬기는 원자가가 허용되는 바에 따라 하나 이상의 위치에서 임의로 치환될 수 있다. 이러한 임의의 치환기는 예를 들어 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN, 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 치환된 또는 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통되는 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 펜안트렌, 페놀, 아닐린, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"사이클로알킬"기는 완전하게 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 단환형 및 이환형 고리를 포함한다. 전형적으로, 단환형 사이클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 이환형 사이클로알킬의 제2 고리는 포화된, 불포화된 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리들 사이에 공유되는 이환형 분자를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 고리의 각각이 다른 고리와 함께 2개의 인접한 원자를 공유하는 이환형 사이클로알킬을 지칭한다. 융합된 이환형 사이클로알킬의 제2 고리는 포화된, 불포화된 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소이다. 사이클로알킬기는 원자가에 의해 허용되는 바와 같이 하나 이상의 위치에서 본원에 기재된 임의의 선택적인 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "카르복시" 또는 "카르복실산"은 화학식 ―CO2H로 나타내는 기를 지칭한다. 용어 "카르복실레이트"는 화학식 -(CO2)-로 나타내는 기로 지칭된다.
본원에 사용되는 용어 "구아니디노"는 -NH-C(=NH)-NH2 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하고, 이 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤트아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통되는 2개 이상의 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 인돌, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 벤즈이미다졸, 피리미딘, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 헤테로아릴기는 원자가에 의해 허용되는 바와 같이 하나 이상의 위치에서 본원에 기재된 임의의 선택적인 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 및 "헤테로사이클릭"은 치환된 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통되는 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 아제판, 아제티딘, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 테트라하이드로-2H-피란, 락톤, 락탐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 원자가에 의해 허용되는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
화학 모이어티, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 결합하여 사용되는 경우의 용어 "저급"은 치환기에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 수소 원자가 존재하는 기를 포함하는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 예를 들어 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이고, 이들은 단독으로 또는 다른 치환기, 예컨대 설명에서 하이드록시알킬 및 아르알킬과 조합하여 나타난다 (이 경우 예를 들어 아릴기 내의 원자는 알킬 치환기에서 탄소 원자를 계수하는 경우에 계수되지 않는다).
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르며, 치환은 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변형이 자발적으로 일어나지 않는 안정한 화합물을 야기한다는 암묵적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 허용가능한 치환기 모두를 포함하는 것으로 고려된다. 광의의 양태에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 하나 이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로원자 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 치환기는 그 자체가 적절한 경우 치환될 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. "비치환된"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원의 화학 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴"기 또는 모이어티에 대한 언급은 암묵적으로 치환된 및 비치환된 변이체 모두를 포함한다.
본원에 사용되는 장애 또는 병태를 "예방하는" 치료제는 통계적 샘플에서 비치환된 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 또는 개시를 지연시키거나, 또는 비치료된 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
용어 "치료"는 예방적 및/또는 치유적 치료를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치유적" 치료는 기술분야에 인식되어 있고, 본 조성물의 하나 이상의 숙주에 대한 투여를 포함한다. 이것의 원하지 않는 병태 (예를 들어 숙주 동물의 질환 또는 다른 원하지 않는 상태)의 임상적 현상 이전에 투여되는 경우, 치료는 예방적이고 (즉, 이는 숙자가 원하지 않는 병태가 발달되는 것을 방지함), 반면 이것이 원하지 않는 병태의 현상 이후에 투여되는 경우, 치료는 치유적이다 (즉, 이는 이의 기존의 원하지 않는 병태 또는 부작용을 감소시키거나, 개선하거나 또는 안정화시키는 것으로 의도됨).
용어 "전구약물"은 생리적 조건 하에 본 개시내용의 치료적 활성제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)로 변환되는 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 전구약물을 제조하는 일반적인 방법은 생리적 조건 하에 가수분해되어 원하는 분자를 나타내는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함시키는 것이다. 다른 구현예에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소적 활성에 의해 변환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 카보네이트 (예를 들어, 알코올 또는 카르복실산의 에스테르 또는 카보네이트)은 본 개시내용의 바람직한 전구약물이다. 특정 구현예에서, 상기 나타낸 제형에서의 화학식 (I)의 화합물의 일부 또는 모두는 해당하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있고, 예를 들어, 모 화합물에서의 하이드록실은 에스테르로서 존재하거나 또는 모 화합물에 존재하는 카보네이트 또는 카르복실산은 에스테르로서 존재한다.
본원에 사용되는 용어 "포함하다" 또는 "포함함"은 일반적으로 즉, 하나 이상의 추가적인 (비특정된) 특징 또는 성분의 존재를 허용하는 것을 포함하는 의미로 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "포함함"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다(include, includes)" 및 "포함됨(included)"은 제한적인 것이 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아미노산"은 아미노산 및 카르복실기 모두를 함유하는 분자를 의미하고, 이의 염, 에스테르, 이의 다양한 염의 조합뿐만 아니라 호변이성 형태를 포함한다. 용액 중에서, 중성 pH에서, 아미노 및 아미노산의 산기는 양성자를 교환하여 양성이온으로서 확인되는 이중 이온화된, 전반적으로 중성인, 객체를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산은 이의 입체이성질체 및 라세미체를 포함하는 α-, β-, γ-, 또는 δ-아미노산이다. 본원에 사용되는 용어 "L-아미노산"은 α-탄소 주변의 좌선성 입체구조를 갖는 α-아미노산, 즉, L-입체구조를 갖는 일반 화학식 CH(COOH)(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 의미한다. 용어 "D-아미노산"은 유사하게는 α-탄소 주변의 우선성 입체구조를 갖는 일반 화학식 CH(COOH)(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 의미한다. L-아미노산의 측쇄는 자연 발생된 및 비-자연 발생된 모이어티를 포함할 수 있다. 비-자연 발생 (즉, 비자연적) 아미노산 측쇄는 예를 들어 아미노산 유사체에서의 자연 발생된 아미노산 측쇄의 원위치에서 사용되는 모이어티이다.
본원에 사용되는 "아미노산 잔기"는 모 아미노산에 대한 구조 유사성을 공유하는 모이어티를 의미한다. 아미노산 잔기는 잔기의 아미노산기, 또는 잔기의 카르복실레이트기를 통해 다른 화학적 모이어티에 공유 결합될 수 있다 (즉, -NH2 또는 -OH의 수소 원자는 다른 화학적 모이어티에 대한 결합을 대체한다).
아미노산은 단백질 합성에서의 대부분의 생물학적 유기물에 의해 사용되는 20개의 표준 아미노산을 포함한다. 비천연 아미노산 잔기는 비제한적으로 알파 및 알파-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 및 천연 아미노산 (이는 저급 알킬, 아르알킬, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 또는 아실로 치환됨)으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 라이신은 치환되어 예를 들어 이의 측쇄의 탄소 원자에서, 또는 대안적으로 이의 말단 NH2 기의 모노- 또는 디알킬화에 의해 비천연 아미노산을 형성할 수 있다 (예를 들어, 라이신 측쇄의 아미노기는 이의 치환기와 함께 취해져 헤테로사이클릭 고리 예컨대 피페리딘 또는 피롤리딘을 형성한다). 다른 예에서, 라이신 측쇄의 말단 아미노기는 카프레오마이시딘에서와 같이 아미노산 골격을 갖는 고리를 형성할 수 있다. 라이신의 추가의 비천연 유도체는 호모라이신(homolysine) 및 노르라이신(norlysine)을 포함한다. 라이신의 측쇄는 대안적으로 제2 아미노기로 치환될 수 있다. 다른 예에서, 라이신 측쇄의 알킬부는 카보사이클릭 고리 구조로 혼입되어 반경질 유사체, 예컨대, 예를 들어, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 형성할 수 있다.
본 명세서 및 청구항 전반에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 제조에서 언급된 'L-트레오닌 잔기' 및/또는 'L- 트레오닌의 측쇄'는 하기 화학식 중 임의의 하나에 의해 표시될 수 있다.
특정 구현예에서, 비천연 아미노산은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 천연 아미노산의 유도체일 수 있다.
다른 예시적인 구현예에서, 트레오닌에서, 베타-메틸기는 에틸, 페닐, 또는 다른 고차의 알킬기로 대체될 수 있다. 히스티딘에서, 이미다졸 모이어티는 치환되거나, 또는 대안적으로 측쇄의 알킬렌 골격은 치환될 수 있다.
비천연 아미노산의 추가의 예는 호모세린, 및 천연 아미노산의 동족체를 포함한다.
추가의 예시적인 구현예에서, 비천연 아미노산은 알파 위치에서 알킬화될수 있다 (예를 들어 메틸화될 수 있다).
비천연 아니모산의 추가의 예는 알파, 베타- 및 베타-감마-디하이드로아미노 아미노산 유사체를 포함한다.
추가의 예시적인 아미노산은 페니실라민 및 베타메톡시발린을 포함한다.
비천연 아미노산의 추가의 예는 측쇄가 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, -COO-알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 구아니디노, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬 및 (헤테로아릴)알킬을 포함하는 아미노산을 포함한다.
"개질된 N-말단 아미노기" 및 "개질된 C-말단 카르복실기"는 아미노기 또는 카르복실기가 변경되는 것을 의미한다.
N-말단 아미노기의 개질은 바람직하게는 일반 화학식 -NRxRy을 사용하며; 여기서 Rx 가 수소이거나 또는 알킬이고, Ry는 알킬, 알케닐, -C(=NH)NH2, 알키닐 또는 아실이다.
N-말단 개질의 예는 비제한적으로 아세틸화되거나, 포르밀화되거나 또는 구아닐화된 N-말단을 포함한다.
C-말단 카르복실기의 개질은 바람직하게는 일반 화학식 CORz을 사용하고 (Rz는 마지막 아미노산의 하이드록실기를 대체한다); Rz는 -NRbRc , 알콕시, 아미노 또는 이미드이다. 예를 들어, C-말단은 에스테르화되거나 또는 아미드화될 수 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 본 개시내용의 조성물 및 방법에서의 이의 용도를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 고려되는 염은 비제한적으로 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 고려되는 염은 비제한적으로 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 고려되는 염은 비제한적으로 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 또한 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등으로의 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화의 용매로부터의 것이거나 제제 또는 결정화의 용매에 고유한 것이거나 또는 이러한 용매에 우발적인 것일 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전한, 비독성인, 생물학적이거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 약학적 조성물의 제조시 유용한 것을 의미하고, 수의과뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 대해 허용가능한 것을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 예컨대 본 개시내용의 화합물의 임의의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 기하학적 이성질체를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물이 키랄인 경우, 이는 라세미체 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용에 따른 화합물의 라세미 화합물 또는 입체이성질체의 약학적 활성은 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체 중 하나가 풍부한 화합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체는 본 기술분야의 당업자에게 공지되거나 또는 심지어 합성시 이용되는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있다. 라세미체 아민의 경우, 부분입체 이성질체는 광학적으로 활성 분해제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예는 광학적 활성 산 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산이다. 또한, 광학적 활성 분해제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄수화물 또는 키랄 유도체화된 메타크릴레이트 중합체의 다른 유도체 (실리카겔 상에 고정됨))를 사용한 크로마토그래피 거울상이성질체 분해가 유리하다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 라세미체일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 또는 심지어 95% 초과이거나 그 이상일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 초과의 입체이성질체를 가질 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 부분입체 이성질체가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, 또는 심지어 95% 초과이거나 그 이상일 수 있다.
용어 "대상체"는 포유동물 (특히 인간) 및 다른 동물, 예컨대 가축 (예를 들어 고양이 및 개를 포함하는 가정용 애완동물) 및 비가축 동물 (예컨대 야생형)을 포함한다.
자연-발생 아미노산 (L-형태)은 하기 표에 나타낸 종래의 3-문자 약어에 의해 설명 및 청구항 전반에서 확인된다.
표 4 (아미노산 코드)
본 발명의 화합물의 제조를 위한 합성 과정은 WO2016142833 A1 및 WO2015033299 A1에 기재되어 있다.
실시예
1:재조합
PD-L1/PD-L2의
존재 하의
마우스
비장세포
증식의
레스큐
(rescue)
재조합 마우스 PD-L1 (rm-PDL-1, 카탈로그 번호:1019-B7-100; R&D Systems)을 PD-L1의 공급원으로 사용하였다.
요건:
마우스 비장세포를 6-8 주령 C57 BL6 마우스로부터 수확하였음; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); 높은 글루코스를 갖는 DMEM (GIBCO, Cat # D6429); 우태 혈청 [하이클론, Cat # SH30071.03]; 페니실린 (10000unit/mL)-스트렙토마이신(10,000μg/mL) 액체 (GIBCO, Cat # 15140-122); MEM 나트륨 피루베이트 용액 100mM (100x), 액체 (GIBCO, Cat # 11360); 비필수 아미노산 (GIBCO, Cat # 11140); L-글루타민 (GIBCO, Cat # 25030); 항-CD3 항체 (eBiosciences - 16-0032); 항-CD28 항체 (eBiosciences - 16-0281); ACK 세포용해 버퍼 (1mL) (GIBCO, Cat # -A10492); 히스토파크(Histopaque) (밀도-1.083 gm/mL) (SIGMA 10831); 트립판 블루 용액 (SIGMA-T8154); 2 mL 놈 제트 루어 락(Norm Ject Luer Lock) 주사기- (Sigma 2014-12); 40μm 나일론 셀 스트레이너 (BD FALCON 35230); 혈구계산기 (Bright line-SIGMA Z359629); FACS 완충액 (PBS/0.1% BSA):0.1% 소 혈청 알부민 (BSA) (SIGMA A7050) 및 아지드화나트륨 (SIGMA 08591)을 갖는 포스페이트 완충 식염수 (PBS) pH 7.2 (HiMedia TS1006); CFSE의 5 mM 모액:CFSE 저장 용액을 동결건조된 CFSE를 180 μL의 디메틸 설폭사이드 (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879)로 희석시켜 제조하였고, 추가의 사용을 위해 튜브로 분취하였다. 작용 농도를 10 μM 내지 1 μM로 적정하였다. (eBioscience-650850-85); 0.05% 트립신 및 0.02% EDTA (SIGMA 59417C); 96-웰 포멧 ELISA 플레이트 (Corning CLS3390); BD FACS 캘리버 (E6016); 재조합 마우스 B7-H1/PDL1 Fc 키메라, (rm-PD-L1 카탈로그 번호:1019-B7-100).
프로토콜
비장세포
제조 및 배양:
40 μm 세포 스트레이너에서의 마우스 비장을 담금하여 50 mL 팔콘 튜브에서 수집된 비장세포를 5분 동안 실온에서 1 mL ACK 세포용해 버퍼로 추가로 처리하였다. 9 mL의 RPMI 완전 배지로 세정한 이후, 세포를 15 mL 튜브에서의 3 mL의 1xPBS 중에 재현탁시켰다. 중첩된 비장세포 현탁액을 혼탁하게 하지 않고 튜브의 바닥으로 3 mL의 히스토파크(Histopaque)를 조심스럽게 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 800xg에서 원심분리한 이후에, 비장세포의 투명층을 층이 혼탁/혼합되지 않게 조심스럽게 수집하였다. 비장세포는 냉각된 1xPBS로 2회 세정하고, 이후 트리판 블루 제외 방법을 사용하여 총 세포를 계수하고, 세포 기반 검정을 위해 추가로 사용하였다.
비장세포를 RPMI 완전 배지 (RPMI + 10% 우태 혈청 + 1mM 소듐 피루베이트 + 10,000units/mL 페니실린 및 10,000μg/mL 스트렙토마이신)에서 배양되었고, 37℃에서 5% CO2를 갖는 CO2 인큐베이터에서 유지하였다.
CFSE
증식 검정:
CFSE는 수동적으로 세포로 확산되고, 세포내 단백질과 결합되는 염료이다. 1x106 세포/mL의 수집된 비장세포를 37 ℃에서 10분 동안 사전-가온된 1xPBS/0.1% BSA 용액에서 5 μM의 CFSE로 처리하였다. 과량의 CFSE를 세포에 대한 5볼륨의 얼음-냉각된 배양액 배지를 사용하여 켄칭하였고, 5분 동안 얼음 상에서 배양하였다. CFSE 표지된 비장세포를 얼음 냉각된 완전한 RPMI 배지로 추가로 3회 세척하였다. CFSE 표지된 1x105 비장세포를 MDA-MB231 세포 (높은 글루코오스 DMEM 배지에서 배양된 1x105 세포) 또는 재조합 인간 PDL-1 (100 ng/mL) 및 시험 화합물을 함유하는 웰에 첨가하였다. 비장세포를 항-마우스 CD3 및 항-마우스 CD28 항체 (각각 1μg/mL)로 자극하였고, 배양액을 5% CO2로 37 ℃에서 72시간 동안 추가로 배양하였다. 세포를 수집하고, 얼음 냉각된 FACS 완충액으로 3회 세척하고, 증식율%을 488 nm 여기 및 521 nm 방출 필터를 갖는 유세포 분석기에 의해 분석하였다.
데이터 편집, 처리 및 추론:
비장세포 증식 백분율을 세포 퀘스트 FACS 프로그램을 사용하여 분석하였고, 화합물에 의한 비장세포 증식의 레스큐 백분율은 배경 증식율 값%의 차감하고, 100%로 자극된 비장세포 증식율% (양성 대조군)를 정규화함으로써 추론하였다.
자극된 비장세포: 비장세포 + 항-CD3/CD28 자극
배경 증식율: 비장세포 + 항-CD3/CD28 + PD-L1
화합물 증식율: 비장세포 + 항-CD3/CD28 + PD-L1 + 화합물
리간드 (PDL-1)의 존재 하의 요구된 농도의 화합물을 항-CD3/CD28 자극된 비장세포에 첨가하여 화합물 효과를 조사하였다.
예시적인 검정 데이터는 표 5에 제공되어 있다.
실시예
2: 재조합
VISTA의
존재 하의
마우스
비장세포
증식의
레스큐
요건:
비히클 : 밀리(Milli) Q 물; RPMI 1640 (GIBCO, Cat # 11875); 우태 혈청 [하이클론, Cat # SH30071.03]; 페니실린 (10000 unit/ml)-스트렙토마이신(10,000 μg/ml) 액체 (GIBCO, Cat # 15140-122); MEM 나트륨 피루베이트 용액 100 mM (100x), 액체 (GIBCO, Cat # 11360); 비필수 아미노산 (GIBCO, Cat # 11140); L-글루타민 (GIBCO, Cat # 25030); 재조합 인간 VISTA (rhGi24 VISTA/B7-H5 Fc 키메라 (R&D 시스템, 카탈로그 번호:7126-B7); 항-h/m Gi24/VISTA/B7-H5 정제된 마우스 단클론성 IgG2B (R&D 시스템, 카탈로그 번호:MAB7126); 마우스 IgG2B 아이소타입 대조군 (R&D 시스템 카탈로그 번호:MAB 004); 항 인간-CD3 항체 (eBiosciences - 16-0039); 항 인간-CD28 항체 (eBiosciences - 16-0289); 히스토파크 (밀도-1.077 gm/ml) (SIGMA 1077); 트립판 블루 용액 (SIGMA-T8154); 혈구계산기 (브라이트 라인(Bright line)-SIGMA Z359629); FACS 완충액 (포스페이트 완충 식염수 (PBS) pH 7.2 함유); 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA) (SIGMA A7050) 및 아지드화나트륨 (SIGMA 08591)을 갖는 (HiMedia TS1006); 96-웰 형식 ELISA 플레이트 (Corning 3599); 96-웰 형식 ELISA 플레이트 (Corning 3361); BD FACS 직경 (E6016); 원심분리기 (Eppendorf 5810 R); 인간 IFN-γ Duo 세트 ELISA 키트 (R&D 시스템; 카탈로그 번호: DY-285).
프로토콜
인간
PBMC
IFN
-γ 방출 검정
96-웰 세포 배양액 플레이트를 재조합 인간 VISTA (2.5 μg/ml) 및 항-인간 CD3 (2.5 μg/ml)로 사전코팅하고, 4 ℃에서 밤새 저장하였다. 항-인간 VISTA 및 아이소타입 대조군 항체를 VISTA와 함께 코팅하거나 또는 세포의 첨가 이전에 다음날 30분 동안 배양하였다. 다음 날, 플레이트를 1x PBS로 세척하고, 30분 동안 시험 화합물과 함께 배양하였다. 단리된 PBMC (0.1 x 106 세포/웰) 및 항-인간 CD28 항체 (1μg/ml)를 웰에 첨가하였다. 배양액을 5% CO2를 사용하여 37 ℃에서 72시간 동안 추가로 배양하였다. 72시간 배양 이후, 세포 배양 상청액을 4 ℃에서 200 g x 5 분에서 간단한 원심분리 이후에 수집하였고, 제조사의 프로토콜 (R&D Systems; DY-285)에 따라 ELISA에 의한 인간 IFN- γ 측정값으로 처리하였다.
간략하게는, 96-웰 ELISA 플레이트를 코팅 완충액 중의 100 μl/웰의 포집 항체로 코팅하였고, 4℃에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 5회 세척하였고, 실온에서 1시간 동안 200 μl의 1x 검정 희석액으로 추가로 차단하였다. 세척 단계 이후, 100 μl의 세포 배양 상청액을 웰에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 추가로 배양하였다. 적절한 표준이 또한 포함되었다. 세척 단계 이후, 플레이트를 100 μl/웰의 검출 항체와 함께 1시간 동안 배양하였다. 세척 단계를 반복하였고, 플레이트를 100 μl/웰의 Avidin-HRP와 함께 30분 동안 배양하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 4회 세척하고, 이후 100 μl/웰의 기질 용액으로 15분 동안 배양하였다. 50 μl의 중단 용액은 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 Gen5 ver 2.05를 사용하여 450 nm에서 판독하였다. 델타 OD 값을 농도를 계산하기 위해 사용하였다. 흡수값을 표준에 대해 플롯팅하고, IFN-γ의 농도를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 각각의 실험 조건을 3회 실시하였다.
본 발명의 화합물을 상기 언급한 검정에서 스크리닝하고, 그 결과는 표 5에 요약되어 있다. 본 발명의 선택된 화합물의 IFN-γ 방출의 레스큐 백분율은 하기와 같이 제시되어 있고, 여기서 "A"는 IFN-γ 방출의 70% 초과의 레스큐를 갖는 화합물을 지칭하고, "B"는 50 % 내지 69.9%의 IFN-γ 방출 범위의 레스큐를 갖는 화합물을 지칭하고, "C"는 IFN-γ 방출의 50% 미만의 레스큐를 갖는 화합물을 지칭한다.
표 5:
Claims (56)
- 세포 내의 T-세포 활성화 (VISTA) 활성의 V-도메인 면역글로불린 억제제에 의해 중재되는 면역 반응의 조절 방법으로서, 세포를 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 접촉시키는 단계를 포함하는 면역 반응의 조절 방법:
화학식 (I)
식 중:
G는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra은 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 구아니디노, 카르복실산, 헤테로아릴, 또는 아릴-OH로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra'는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rb는 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 카르복실산, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 여기서 헤테로아릴은 임의로 추가로 하이드록실로 치환되고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rd는 H, -OH, -NRxRy 또는 카르복실산으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 O, NH 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)아실, 또는 (C1-C6)사이클로알킬을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성한다. - 제1항에 있어서, G는 수소 또는 메틸을 나타내는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, G는 수소를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -(CH2)2C(O)OH 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C4)알킬은 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 구아니디노, 헤테로아릴, 또는 아릴- OH로 치환되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -OH, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2, 카르복실산, 이미다졸릴, 또는 p-OH(페닐)로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; Ra'는 수소인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -OH, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2, 이미다졸릴, 또는 p-OH(페닐)로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; Ra'는 수소인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2-(p-OH(페닐)), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2C(O)OH, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2(이미다졸릴), 또는 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2-(p-OH(페닐)), -(CH2)4-NH2, -CH2(이미다졸릴), 또는 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH를 나타내는, 방법.
- 제9항에 있어서, Ra는 -CH2OH를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -CH2C(O)OH 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)알킬은 임의로 -OH, -C(O)NRxRy 또는 헤테로아릴로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로 하이드록실로 치환되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -OH, -C(O)NH2, 카르복실산, 인돌릴, 또는 -C(O)NH-((C1-C6)알킬)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; Rc는 수소를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -OH, -C(O)NH2, 인돌릴, 또는 -C(O)NH-((C1-C6)알킬)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고, Rc 는 수소를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 이소프로필, sec-부틸, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)4-NH(COCH3), -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -CH2(인돌릴), -CH2C(O)NH(헥실), 또는 -(CH2)2C(O)NH(헥실)을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 이소프로필, sec-부틸, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)4-NH(COCH3), -CH2C(O)OH, -CH2(인돌릴), -CH2C(O)NH(헥실), 또는 -(CH2)2C(O)NH(헥실)을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제13항, 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH를 나타내는, 방법.
- 제17항에 있어서, Rb는 -CH2C(O)NH2를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Rb 및 Rc은 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성하는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 -OH, -NH2, 또는 -C(O)OH로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; Re는 수소를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, 또는 -CH2C(O)OH를 나타내는, 방법.
- 제21항에 있어서, Rd는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH를 나타내는, 방법.
- 제22항에 있어서, Rd는 -CH(CH3)OH를 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Rd 및 Re는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성하는, 방법.
- 제1항에 있어서,
G는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra는 -(CH2)2C(O)OH 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C4)알킬은 -OH, -NRxRy, 구아니디노, 헤테로아릴, 또는 아릴-OH로 치환되고;
Ra'는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rb는 -CH2C(O)OH 또는 -(C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)알킬은 -OH, -C(O)NRxRy, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 하이드록실로 임의로 추가로 치환되고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc 는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rd는 H, -OH, -NRxRy, 또는 카르복실산으로 치환된 -(C1-C6)알킬을 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 O, NH 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)아실을 나타내는, 방법. - 제1항에 있어서,
G는 수소 또는 메틸을 나타내고;
Ra는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2-(p-OH(페닐)), -(CH2)4-NH2, -CH2(이미다졸릴), 또는 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2을 나타내고;
Ra'는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고;
Rb는 이소프로필, sec-부틸, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)4-NH(COCH3), -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -CH2(인돌릴), -CH2C(O)NH(헥실), 또는 -(CH2)2C(O)NH(헥실)을 나타내고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성하고;
Rd는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, 또는 -(CH2)2C(O)OH를 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성하는, 방법. - 제1항에 있어서,
G는 수소 또는 메틸을 나타내고;
Ra는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2-(p-OH(페닐)), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2COOH, -CH2(이미다졸릴), 또는 -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2을 나타내고;
Ra'는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고;
Rb는 이소프로필, sec-부틸, -CH2OH, -CH2C(O)NH2, -(CH2)2C(O)NH2, -CH2C(O)OH, -(CH2)4-NH(COCH3), -CH2(인돌릴), -CH2C(O)NH(헥실), 또는 -(CH2)2C(O)NH(헥실)을 나타내고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성하고;
Rd는 -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, 또는 -(CH2)2C(O)OH를 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re 는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 피롤리딘 고리를 형성하는, 방법. - 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH, Rb를 나타내고, Rb는 -CH2C(O)NH2 또는 -CH2C(O)OH를 나타내고, Rd는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH를 나타내는, 방법.
- 제28항에 있어서, Ra는 -CH2OH 또는 -CH(CH3)OH를 나타내고, Rb는 -CH2C(O)NH2를 나타내고, Rd는 -CH(CH3)OH를 나타내는, 방법.
- 제28항에 있어서, Ra는 -CH2OH를 나타내고, Rb는 -CH2C(O)NH2를 나타내고, Rd는 -CH(CH3)OH를 나타내는, 방법.
- 제28항에 있어서, Ra는 -CH(CH3)OH를 나타내고, Rb는 -CH2C(O)NH2를 나타내고, Rd는 -CH2OH를 나타내는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표로부터 선택되는, 방법:
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표로부터 선택되는, 방법:
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 반응은 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PD-1) 신호전달 경로에 의해 추가로 중재되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 세포를 접촉시키는 것은 이를 필요로 하는 대상체에서 이루어지고, 이에 의해 암, 면역 장애, 면역결핍 장애, 염증성 장애, 감염성 질환, 및 이식 거부로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료는 종양 세포 및/또는 전이의 성장을 억제하는 것을 포함하는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 종양 세포는 소세포 폐암, 다발성 골수종, 방광암, 원발성 암종, 난소 암, 호지킨 림프종, 위암, 급성 골수성 백혈병 및 췌장암으로부터 선택된 암으로부터 유래되는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 종양 세포는 모세포종, 유방암 상피성 암, 결장암, 폐암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 직장암, 항문암, 복막암, 위암, 고환암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부암, 질암, 외음부 암, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 육종, 요도암, 음경의 암, 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 중피종, 흉선 암종, 골수종, 방광암, 요관의 암, 신우의 암종, 간암, 췌장암, 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 중추신경계의 신생물 (CNS), 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 샘종, 표피암, 타액샘 암종, 편평상피 세포 암, 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종(예컨대 뇌종양과 관련됨), 메이그스 증후군, 머켈 세포 암종, 및 환경적으로 유도된 암으로부터 선택된 암 세포로부터 유래되는, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 감염성 질환인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 감염성 질환은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염인, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 감염성 질환은 탄저병, 바실러스 , 보데텔라, 보렐리아 , 보툴리눔독소증, 브루셀라, 버크홀데리아 , 캄필로박터 , 클라미디아, 콜레라, 클로스트리듐, 코노코쿠스 , 코라이네박테리움 , 디프테리아, 엔테로박터, 엔테로코쿠스 , 어위니아 , 에스케리치아 , 프란시셀라 , 헤모필루스 , 헬리오박터 (Heliobacter), 클렙시엘라 , 레지오넬라, 렙토스피라, 렙토스피라병, 리스테리아 , 라임 질환, 메닝고코쿠스 , 마이코박테리움, 마이코플라스마, 나이세리아 , 파스튜렐라, 펠로박터 , 흑사병, 페렴구균 , 프로테우스, 슈도모나스, 리케차, 살모넬라, 세라티아, 시겔라 , 스타필로코쿠스 , 연쇄상구균, 테타누스독소증, 트레포네마, 비브리오, 예르시니아 및 크산토모나스로부터 선택된 적어도 하나의 박테리아; 아르보바이러스 뇌염 바이러스, 아데노바이러스, 단순 포진 유형 I, 단순 포진 유형 2, 수두-대상포진 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 헤르페스바이러스 유형 8, 파필로마바이러스, BK 바이러스, 코로나바이러스, 에코바이러스, JC 바이러스, 천연두, 간염 B, 보카바이러스, 파보바이러스 B19, 아스트로바이러스, 노워크 바이러스, 콕사키바이러스, 간염 A, 폴리오바이러스, 리노바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 바이러스, 간염 C, 황열병, 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 풍진, 간염 E, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 (HTLV), 인플루엔자, 과나리토 바이러스, 쥬닌 바이러스, 라사 바이러스, 마츄포 바이러스, 사비아 바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 연성종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 파라인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 헨드라 바이러스, 니파 바이러스, 광견병, 간염 D, 로타바이러스, 오르비바이러스, 콜티바이러스, 백시니아 바이러스, 및 반나 바이러스로부터 선택된 적어도 하나의 바이러스; 하기로부터 선택되는 진균 감염: 아구창, 아스페르길루스 (푸미가투스 , 니제르, 등), 블라스토마이세스 더마티티디스 , 칸디다 (알비칸스 , 크루세이 , 글라브라타 , 트로피칼리스, 등), 콕시디오이데스 임미티스 , 크립토코쿠스 (네오포르만스 , 등), 히스토플라즈마 캅술라툼 , 뮤코랄레스 (뮤코르 , 압시디아 , 라이조푸스), 파라콕시디오이데스 브라실레엔시스,, 스포로트리쿰증, 스포로트릭스 쉔키 , 접합균증, 크로모 블라스토마이세스병, 로보진균증, 균종, 조갑진균증, 사모증 전풍, 백선성 모창, 두부 백선, 체부 백선, 샅 백선, 황색백선증, 흑색백선증, 족부백선, 이진균증, 페오하이포마이코시스, 및 라이노스포리듐증; 및 가시아메바 , 바베시아 마이크로티 , 발란티듐 콜리, 엔트아메바 히스톨리티카 , 람플편모충 , 크립토스포리디움 뮤리스 , 트라이파노소마티다 감비엔세 , 트라이파노소마티다 로데시엔세 , 트라이파노소마 브루세이 , 트라이파노소마 크루지 , 라이쉬마니아 멕시카나 , 라이쉬마니아 브라질리엔시스 , 라이쉬마니아 트로피카 , 라이쉬마니아 도노바니 , 톡소플라스마 곤디이 , 플라스모디움 바이박스, 난형 열원충 , 플라스모디움 말라리아에, 플라스모디엄 팔시파럼 , 주폐포자충, 트리초모나스 바지날리스 , 히스토모나코 멜레아그리디스 , 쌍선강 (Secementea), 트리쿠리스 트리치우라 , 아스카리스 룸브리코이데스 , 요충, 안실로스토마 듀오데날레 , 나에글레리아 파울레리 , 네카토르 아메리카누스 , 니포스트론길러스 브라실레엔시스 , 분선충속 스테르코랄리스 , 반크롭트 사상충, 드라쿤컬러스 메디넨시스, 혈액 흡충, 간 흡충, 장내 흡충, 폐 흡충, 쉬스토소마 만소니 , 주혈흡충 하에마토비움 , 주혈흡충 야포니쿰 , 파스시올라 헤파티카 , 거대 간질, 이형흡충 이형흡충 , 및 파라고니무스 웨스터마니로부터 선택된 적어도 하나의 기생충 감염으로부터 선택되는, 방법.
- 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법으로서,
a) 대상체의 생물학적 샘플이 VISTA를 과발현하는지 여부를 결정하는 단계; 및
b) 상기 샘플이 VISTA를 과발현하는 경우, 상기 대상체를 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 정의된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제43항에 있어서, 상기 샘플이 PD-L1 또는 PD-L2를 과발현하는지 여부를 결정하는 단계, 및 상기 샘플이 VISTA 및 PD-L1 또는 PD-L2 중 하나를 과발현하는 경우 상기 대상체를 상기 화합물과 접촉시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 세포 (예를 들어, 종양 세포), 타액, 소변, 대변 및 조직으로부터 선택되는, 방법.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 암을 갖고, 선택적으로, 상기 샘플은 암으로부터의 하나 이상의 세포를 포함하는, 방법.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염 및 기생충 감염으로부터 선택된 감염성 질환을 갖는, 방법.
- 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군 샘플은 상기 대상체가 화학식(I)의 화합물을 투여받기 전에 수득되고, 상기 대상체 샘플은 대상체가 화학식(I)의 화합물을 투여받은 후에 수득되는, 방법.
- 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제 및 하기 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이성질체를 포함하는 약학적 조성물:
화학식 (I)
식 중:
G는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra은 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 구아니디노, 카르복실산, 헤테로아릴, 또는 아릴-OH로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Ra'는 수소를 나타내거나; 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rb는 -OH, -C(O)NRxRy, -NRxRy, 카르복실산, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 여기서 헤테로아릴은 임의로 추가로 하이드록실로 치환되고;
Rc는 수소를 나타내거나; 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rd는 H, -OH, -NRxRy 또는 카르복실산으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Re는 수소를 나타내거나; 또는 Rd 및 Re는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 O, NH 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)아실, 또는 (C1-C6)사이클로알킬을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져 5- 내지 6-원 고리를 형성한다. - 제49항에 있어서, 항암제, 화학요법제 또는 항증식성 화합물 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제49항에 따른 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 종양 세포는 유방암, 대장암, 폐암, 흑색종, 전립선암 및 신장암으로부터 선택된 암으로부터 유래되는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 종양 세포는 모세포종, 유방암 상피성 암, 결장암, 폐암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 직장암, 항문암, 복막암, 위암, 고환암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부암, 질암, 외음부 암, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 육종, 요도암, 음경의 암, 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 중피종, 흉선 암종, 골수종, 방광암, 요관의 암, 신우의 암종, 간암, 췌장암, 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 중추신경계의 신생물 (CNS), 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 샘종, 표피암, 타액샘 암종, 편평상피 세포 암, 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종(예컨대 뇌종양과 관련됨), 메이그스 증후군, 머켈 세포 암종, 및 환경적으로 유도된 암으로부터 선택된 암으로부터 유래되는, 방법.
- 치료학적 유효량의 제49항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 감염성 질환의 치료 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 감염성 질환이 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염인 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 감염성 질환은 탄저병, 바실러스 , 보데텔라, 보렐리아 , 보툴리눔독소증, 브루셀라, 버크홀데리아 , 캄필로박터 , 클라미디아, 콜레라, 클로스트리듐, 코노코쿠스 , 코라이네박테리움 , 디프테리아, 엔테로박터, 엔테로코 쿠스, 어위니아 , 에스케리치아 , 프란시셀라 , 헤모필루스 , 헬리오박터 (Heliobacter), 클렙시엘라 , 레지오넬라, 렙토스피라, 렙토스피라병, 리스테리아 , 라임 질환, 메닝고코쿠스 , 마이코박테리움, 마이코플라스마, 나이세리아 , 파스튜렐라, 펠로박터 , 흑사병, 페렴구균 , 프로테우스, 슈도모나스, 리케차, 살모넬라, 세라티아, 시겔라 , 스타필로코쿠스 , 연쇄상구균, 테타누스독소증, 트레포네마, 비브리오, 예르시니아 및 크산토모나스로부터 선택된 적어도 하나의 박테리아; 아르보바이러스 뇌염 바이러스, 아데노바이러스, 단순 포진 유형 I, 단순 포진 유형 2, 수두-대상포진 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 헤르페스바이러스 유형 8, 파필로마바이러스, BK 바이러스, 코로나바이러스, 에코바이러스, JC 바이러스, 천연두, 간염 B, 보카바이러스, 파보바이러스 B19, 아스트로바이러스, 노워크 바이러스, 콕사키바이러스, 간염 A, 폴리오바이러스, 리노바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 바이러스, 간염 C, 황열병, 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 풍진, 간염 E, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 T-세포 림프친화성 바이러스 (HTLV), 인플루엔자, 과나리토 바이러스, 쥬닌 바이러스, 라사 바이러스, 마츄포 바이러스, 사비아 바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 홍역 바이러스, 연성종양 바이러스, 볼거리 바이러스, 파라인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 헨드라 바이러스, 니파 바이러스, 광견병, 간염 D, 로타바이러스, 오르비바이러스, 콜티바이러스, 백시니아 바이러스, 및 반나 바이러스로부터 선택된 적어도 하나의 바이러스; 하기로부터 선택되는 진균 감염: 아구창, 아스페르길루스 (푸미가투스 , 니제르, 등),블라스토마이세스 더마티티디스 , 칸디다 (알비칸스 , 크루세이 , 글라브라타 , 트로피칼리스, 등),콕시디오이데스 임미티스 , 크립토코쿠스 (네오포르만스 , 등),히스토플라즈마 캅술라툼 , 뮤코랄레스 (뮤코르 , 압시디아 , 라이조푸스), 파라콕시디오이데스 브라실레엔시스,, 스포로트리쿰증, 스포로트릭스 쉔키 , 접합균증, 크로모 블라스토마이세스병, 로보진균증, 균종, 조갑진균증, 사모증 전풍, 백선성 모창, 두부 백선, 체부 백선, 샅 백선, 황색백선증, 흑색백선증, 족부백선, 이진균증, 페오하이포마이코시스, 및 라이노스포리듐증; 및 가시아메바 , 바베시아 마이크로티 , 발란티듐 콜리, 엔트아메바 히스톨리티카 , 람플편모충 , 크립토스포리디움 뮤리스 , 트라이파노소마티다 감비엔세 , 트라이파노소마티다 로데시엔세 , 트라이파노소마 브루세이 , 트라이파노소마 크루지 , 라이쉬마니아 멕시카나 , 라이쉬마니아 브라질리엔시스 , 라이쉬마니아 트로피카 , 라이쉬마니아 도노바니 , 톡소플라스마 곤디이 , 플라스모디움 바이박스, 난형 열원충 , 플라스모디움 말라리아에, 플라스모디엄 팔시파럼 , 주폐포자충 , 트리초모나스 바지날리스 , 히스토모나코 멜레아그리디스 , 쌍선강 (Secementea), 트리쿠리스 트리치우라 , 아스카리스 룸브리코이데스 , 요충, 안실로스토마 듀오데날레 , 나에글레리아 파울레리 , 네카토르 아메리카누스 , 니포스트론길러스 브라실레엔시스 , 분선충속 스테르코랄리스 , 반크롭트 사상충, 드라쿤컬러스 메디넨시스, 혈액 흡충, 간 흡충, 장내 흡충, 폐 흡충, 쉬스토소마 만소니 , 주혈흡충 하에마토비움 , 주혈흡충 야포니쿰 , 파스시올라 헤파티카 , 거대 간질, 이형흡충 이형흡충 , 및 파라고니무스 웨스터마니로부터 선택된 적어도 하나의 기생충 감염으로부터 선택되는, 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201641035996 | 2016-10-20 | ||
| IN201641035996 | 2016-10-20 | ||
| PCT/IB2017/056463 WO2018073754A1 (en) | 2016-10-20 | 2017-10-18 | Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190067235A true KR20190067235A (ko) | 2019-06-14 |
Family
ID=62019280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197014205A KR20190067235A (ko) | 2016-10-20 | 2017-10-18 | Vista 및 pd-1 경로의 이중 억제제 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200061030A1 (ko) |
| EP (1) | EP3529235A4 (ko) |
| JP (2) | JP7189870B2 (ko) |
| KR (1) | KR20190067235A (ko) |
| CN (1) | CN110139856A (ko) |
| AU (1) | AU2017345500B2 (ko) |
| BR (1) | BR112019007872A2 (ko) |
| CA (1) | CA3040033A1 (ko) |
| EA (1) | EA201990997A1 (ko) |
| IL (2) | IL266042A (ko) |
| MX (2) | MX2019004561A (ko) |
| PH (1) | PH12019500780A1 (ko) |
| SG (2) | SG10202010584XA (ko) |
| WO (1) | WO2018073754A1 (ko) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3041827T3 (pl) | 2013-09-06 | 2018-09-28 | Aurigene Discovery Tech Limited | Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory |
| AU2016230793B2 (en) | 2015-03-10 | 2021-03-25 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| IL265921B1 (en) | 2016-10-14 | 2024-01-01 | Prec Biosciences Inc | Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome |
| WO2019061324A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Curis Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS |
| SG11202003081WA (en) | 2017-10-11 | 2020-05-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole |
| WO2019087087A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways |
| CN111386128A (zh) * | 2017-11-06 | 2020-07-07 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用于免疫调节的联合疗法 |
| US10966999B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-04-06 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
| AU2018392212B9 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
| EP3759109B1 (en) | 2018-02-26 | 2023-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors |
| EA202091773A1 (ru) * | 2018-03-14 | 2021-06-22 | Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | Способ модуляции сигнальных путей tigit и pd-1 с применением 1,2,4-оксадиазольных соединений |
| US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
| WO2019193543A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides |
| TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | ２，２，─環二核苷酸 |
| TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
| US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
| TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸 |
| WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
| BR112021004371A2 (pt) | 2018-09-11 | 2021-05-25 | Curis Inc. | terapia em combinação com um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase com uma porção de ligação a zinco |
| EP3873608A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
| CA3117556A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors |
| KR20210088584A (ko) * | 2018-11-08 | 2021-07-14 | 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 | 소분자 cd-47 저해제와 다른 항암제의 조합물 |
| WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
| JP7350872B2 (ja) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． | ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ |
| CN113543851A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
| WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
| CN114555799A (zh) | 2019-09-30 | 2022-05-27 | 吉利德科学公司 | Hbv疫苗和治疗hbv的方法 |
| EP4069729A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Precision BioSciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
| EP4121437A1 (en) | 2020-03-20 | 2023-01-25 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
| CN113679724B (zh) * | 2020-05-18 | 2023-04-07 | 中国科学院微生物研究所 | 一种流感病毒小分子抑制剂 |
| CA3194742A1 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Nammi Therapeutics, Inc. | Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing pd-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof |
| WO2022241134A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS |
| CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
| KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
| US11932634B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
| EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
| CN117377671A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-09 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
| WO2023219948A1 (en) * | 2022-05-08 | 2023-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Therapeutic biomaterial that attenuates the foreign body response |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3041827T3 (pl) * | 2013-09-06 | 2018-09-28 | Aurigene Discovery Tech Limited | Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory |
| SG11201706902SA (en) * | 2015-03-10 | 2017-09-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| AU2016230793B2 (en) * | 2015-03-10 | 2021-03-25 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators |
| WO2018047143A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators |
-
2017
- 2017-10-18 SG SG10202010584XA patent/SG10202010584XA/en unknown
- 2017-10-18 MX MX2019004561A patent/MX2019004561A/es unknown
- 2017-10-18 EP EP17862427.6A patent/EP3529235A4/en active Pending
- 2017-10-18 CN CN201780078731.XA patent/CN110139856A/zh active Pending
- 2017-10-18 AU AU2017345500A patent/AU2017345500B2/en active Active
- 2017-10-18 EA EA201990997A patent/EA201990997A1/ru unknown
- 2017-10-18 CA CA3040033A patent/CA3040033A1/en active Pending
- 2017-10-18 WO PCT/IB2017/056463 patent/WO2018073754A1/en unknown
- 2017-10-18 JP JP2019520894A patent/JP7189870B2/ja active Active
- 2017-10-18 US US16/343,681 patent/US20200061030A1/en active Pending
- 2017-10-18 KR KR1020197014205A patent/KR20190067235A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-10-18 BR BR112019007872A patent/BR112019007872A2/pt unknown
- 2017-10-18 SG SG11201903103VA patent/SG11201903103VA/en unknown
-
2019
- 2019-04-11 PH PH12019500780A patent/PH12019500780A1/en unknown
- 2019-04-15 IL IL266042A patent/IL266042A/en unknown
- 2019-04-17 MX MX2023007973A patent/MX2023007973A/es unknown
-
2021
- 2021-10-24 IL IL287518A patent/IL287518A/en unknown
-
2022
- 2022-09-16 JP JP2022148392A patent/JP2022191239A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200061030A1 (en) | 2020-02-27 |
| PH12019500780A1 (en) | 2019-08-05 |
| AU2017345500B2 (en) | 2022-03-10 |
| EP3529235A1 (en) | 2019-08-28 |
| IL287518A (en) | 2021-12-01 |
| EA201990997A1 (ru) | 2019-08-30 |
| BR112019007872A2 (pt) | 2019-07-02 |
| WO2018073754A1 (en) | 2018-04-26 |
| JP7189870B2 (ja) | 2022-12-14 |
| CN110139856A (zh) | 2019-08-16 |
| SG10202010584XA (en) | 2020-12-30 |
| MX2019004561A (es) | 2019-08-05 |
| AU2017345500A1 (en) | 2019-05-23 |
| CA3040033A1 (en) | 2018-04-26 |
| SG11201903103VA (en) | 2019-05-30 |
| JP2022191239A (ja) | 2022-12-27 |
| EP3529235A4 (en) | 2020-07-08 |
| IL266042A (en) | 2019-06-30 |
| NZ753204A (en) | 2023-09-29 |
| MX2023007973A (es) | 2023-07-18 |
| JP2019532083A (ja) | 2019-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20190067235A (ko) | Vista 및 pd-1 경로의 이중 억제제 | |
| US11497735B2 (en) | Conjoint therapies for immunomodulation | |
| US11497734B2 (en) | Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways | |
| JP7417804B2 (ja) | １，２，４－オキサジアゾール化合物を用いてｔｉｇｉｔおよびｐｄ－１のシグナル伝達経路をモジュレートする方法 | |
| NZ753204B2 (en) | Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |