JP2019532083A - Vista及びpd−1経路の二重阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月20日に出願されたインド仮出願番号201641035996の利益を主張する;その明細書はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、3−置換1,2,4−オキサジアゾール化合物及びそれらの誘導体を含む薬学的組成物に関し、これらはVISTA阻害剤として、またはVISTAとPD−1の二重阻害剤(例えば、PD−1、PD−L1、またはPD−L2)経路として有用である。
Gは、水素または(C1−C6)アルキルであり;
Raは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、又はアリール−OHで置換された(C1−C6)アルキルであり;
Ra’は水素であるか;またはRa及びRa’は、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rbは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、カルボン酸、またはヘテロアリールで必要に応じて置換された(C1−C6)アルキルであり;ここで上記ヘテロアリールは必要に応じて、ヒドロキシルでさらに置換され;
RCは水素であるか;またはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rdは、H、(C1−C6)アルキルであって、−OH、−NRxRy、またはカルボン酸で置換されており;
Reは水素であるか;またはRd及びReは、それらが結合している原子と一緒になって、O、NHまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含む5〜6員環を形成し;
Rx及びRyは独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アシル、または(C1−C6)シクロアルキルであるか;またはRx及びRyはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー(VISTA)は、T細胞活性化を抑制する免疫チェックポイントタンパク質として機能する。VISTAは主に造血細胞で発現される。
Gは、水素または(C1−C6)アルキルであり;
Raは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、又はアリール−OHで置換された(C1−C6)アルキルであり;
Ra’は水素であるか;またはRa及びRa’は、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rbは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、カルボン酸、またはヘテロアリールで必要に応じて置換された(C1−C6)アルキルであり;ここで上記ヘテロアリールは必要に応じて、ヒドロキシルでさらに置換され;
RCは水素であるか;またはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rdは、H、(C1−C6)アルキルであって、−OH、−NRxRy、またはカルボン酸で置換されており;
Reは水素であるか;またはRd及びReは、それらが結合している原子と一緒になって、O、NHまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含む5〜6員環を形成し;
Rx及びRyは独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アシル、または(C1−C6)シクロアルキルであるか;またはRx及びRyはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する。
Gは水素または(C1−C6)アルキルであり;
Raは、−(CH2)2C(O)OHまたは(C1−C4)アルキルであり、ここで(C1−C4)アルキルは、−OH、−NRxRy、グアニジノ、ヘテロアリール、またはアリール−OHで置換されており;
Ra’は水素であるか;またはRa及びRa’は、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rbは、−CH2C(O)OHまたは−(C1−C6)アルキルであり、ここで(C1−C6)アルキルが必要に応じて−OH、−C(O)NRxRy、またはヘテロアリールで置換されており;ここでヘテロアリールが必要に応じてさらにヒドロキシルで置換されており;
RCは水素であるか;またはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rdは、H、(C1−C6)アルキルであって、−OH、−NRxRy、またはカルボン酸で置換されており;
Reは水素であるか;またはRd及びReは、それらが結合している原子と一緒になって、O、NHまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含む5〜6員環を形成し;
Rx及びRyは独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アシルである。
Gは、水素またはメチルであり;
Raは、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2−(p−OH(フェニル))、−(CH2)4−NH2、−CH2(イミダゾリル)、または−(CH2)3−NH−C(=NH)−NH2であり;
Ra’は水素であるか;またはRa及びRa’は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し;
Rbは、イソプロピル、sec−ブチル、−CH2OH、−CH2C(O)NH2、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)4−NH(COCH3)、−CH2C(O)OH、−(CH2)2C(O)OH、−CH2(インドリル)、−CH2C(O)NH(ヘキシル)、または−(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)であり;
RCは水素であるか;またはRb及びRCは、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
Rdは、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−(CH2)4−NH2、または−(CH2)2C(O)OHであり;かつ
Reは、水素であるか;またはRd及びReは、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
Gは、水素またはメチルであり;
Raは、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2−(p−OH(フェニル))、−(CH2)4−NH2、−(CH2)2COOH、−CH2(イミダゾリル)、または−(CH2)3−NH−C(=NH)−NH2であり;
Ra’は水素であるか;またはRa及びRa’は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し;
Rbは、イソプロピル、sec−ブチル、−CH2OH、−CH2C(O)NH2、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)4−NH(COCH3)、−CH2C(O)OH、−CH2(インドリル)、−CH2C(O)NH(ヘキシル)、または−(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)であり;
RCは水素であるか;またはRb及びRCは、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
Rdは、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−(CH2)4−NH2、または−(CH2)2C(O)OHであり;かつ
Reは、水素であるか;またはRd及びReは、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
特定の実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って、細胞と式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、細胞におけるVISTA活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って、細胞と、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、細胞中のPD−1経路(例えば、PD−1、PD−L1、またはPD−L2)及びVISTA活性によって媒介される免疫応答を調節する方法を提供する。
腫瘍組織のような目的の組織の遺伝子発現プロファイルを得てもよく、遺伝子発現プロファイルに基づいて治療的処置を選択してもよい。言い換えれば、抗腫瘍剤が特定のがんタンパク質を阻害することによって作用する場合、抗腫瘍剤でがんを治療しようと試みる前に特定のがんがそのがん遺伝子を発現するか否かを知ることが望ましい場合がある。特定の遺伝子の発現は、多くの方法で評価され得る。遺伝子転写物のレベルまたはコードされたタンパク質のレベルが決定され得る。タンパク質の存在は、抗体結合、質量分析法及び二次元ゲル電気泳動などの方法によって直接的に、またはタンパク質の活性を検出することによって間接的に決定され、これは生化学的活性または別のタンパク質のレベルもしくは1つ以上の遺伝子の発現のレベルへの影響であってもよい。
a)対象由来の生物学的試料がVISTA、PD−L1、及び/またはPD−L2を過剰発現しているか否かを決定すること;ならびに
b)試料がVISTA、PD−L1、及び/またはPD−L2を過剰発現している場合、本明細書に開示されている式(I)の化合物と対象を接触させること、を含む方法である。
a)対象由来の生物学的試料がVISTAを過剰発現しているか否かを決定すること;及び
b)試料がVISTAを過剰発現している場合、その対象を本明細書に開示されている式(I)の化合物と接触させること、を含む方法である。
a)対象から生物学的試料を入手または提供すること;
b)対象試料中のVISTAの量または活性を測定すること;及び
c)測定された量または活性を、対照試料中のVISTAの量または活性と比較することを含み、
ここで、対照試料と比較して対象試料中のVISTAの顕著に増加した量または活性によって、この対象が式(I)の化合物に反応する可能性が高いと同定され、かつ
ここで、対照試料と比較して対象試料中の類似のまたは減少した量または活性のVISTAによって、この対象が式(I)の化合物に反応する可能性が低いと同定される。
a)対象から生物学的試料を入手または提供すること;
b)この対象試料中のVISTAの量または活性を測定すること;及び
c)測定された量または活性を対照試料中のVISTAの量または活性と比較することを含み、
ここで、対照試料と比較して対象試料中のVISTAの活性が類似または低下していることにより、この対象は式(I)の化合物に反応する可能性が高いと同定され、かつ
ここで、対照試料と比較して対象試料中の高い量または活性のVISTAによって、対象が式(I)の化合物に反応する可能性が低いと同定される。
本開示の化合物は、単一薬物として使用(単剤療法)しても、または1つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用(併用療法)してもよい。化合物は単独で使用されてもよいし、または好ましくは化合物が1つ以上の薬学的に許容される材料と混合されている薬学的組成物中で使用されてもよい。
本開示の化合物は、(1)式(I)の化合物の効果を補完及び/または増強するために、(2)式(I)の化合物の薬力学を調節するか、吸収を改善するか、または投与量を減らすために、及び/または(3)式(I)の化合物の副作用を軽減または改善するために、1つ以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。本明細書で使用される場合、「併用投与」という句は、以前に投与された治療用化合物が依然として体内で有効である間に第2の化合物が投与されるような、2つ以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す(例えば、2つの化合物は、患者で同時に有効であり、これには2つの化合物の相乗効果を含み得る)。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤でも、または別々の製剤のいずれでも、同時でも、または順次でもいずれで投与されてもよい。特定の実施形態では、異なる治療用化合物を互いに1時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間以内、または1週間以内に投与してもよい。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療化合物の複合効果から利益を得てもよい。それぞれの化合物は、同じまたは異なる経路によって投与され、及び同じまたは異なる方法によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、併用療法の併用効果は、免疫効果を通して検出可能である。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、別の治療剤、例えば、以下と一緒に投与されてもよい、
1)アルドステロンシンターゼ阻害剤;
2)ALK阻害剤;アポトーシス誘導剤;
3)アロマターゼ阻害剤;
4)CART細胞(例えば、CD19を標的とするCART細胞);
5)BCR−ABL阻害剤;
6)BRAF阻害剤;
7)CDK4/6阻害剤;
8)CEACAM(例えば、CEACAM−1、−3及び/または−5)阻害剤;
9)c−KIT阻害剤;
10)c−MET阻害剤;
10)cRAP阻害剤;
11)CTLA4阻害剤;
12)シトクロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤);
13)EGF阻害剤;
14)ERK1/2ATP阻害剤;
15)FGF阻害剤(例えば、FGFR2またはFGFR4阻害剤);
16)Flt3阻害剤(例えば、FLK2/STK1);
17)P−糖タンパク質1阻害剤;
18)HDAC阻害剤;
19)HDM2阻害剤;
20)HER3阻害剤;
21)ヒスタミン遊離阻害剤;
22)HSP90阻害剤;
23)IAP阻害剤;
24)IDH阻害剤;
25)IDO阻害剤;
26)IGF−1R阻害剤;
27)鉄キレート剤;
28)ヤヌス阻害剤;
29)LAG−3阻害剤;
30)M−CSF阻害剤;
31)MEK阻害剤;
32)mTOR阻害剤;
33)p53阻害剤(例えば、p53/Mdm2相互作用の阻害剤);
34)PDGFRβ阻害剤;
35)PKC阻害剤;
36)PI3K阻害剤;
37)PIM阻害剤;
38)PRLR阻害剤;
39)RafキナーゼC阻害剤;
40)平滑化(SMO)受容体阻害剤;
41)ソマトスタチンアゴニスト及び/または成長ホルモン放出阻害剤;
42)形質導入モジュレーター及び/または血管新生阻害剤;
43)VEGFR−2阻害剤(例えば、FLK−1/KDR);
44)チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、CSF−1Rチロシンキナーゼ);
45)Wntシグナル伝達阻害剤
46)Bcl−2阻害剤;
47)Mcl−1阻害剤;
48)BTK阻害剤;
49)CUDC−907(二重PI3K/HDAC阻害剤)のような二重活性分子;ならびに
50)BETブロモドメイン阻害剤。
1)(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−(4−(4−フルオロベンゾイル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル))−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザトリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン);
3)(S)−1−(4−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−トランス)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3オン;
4)N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
5)米国特許第8,735,551号に記載されているように、配列番号141のVH及び配列番号140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体またはその抗原結合断片;
6)(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−(((2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
7)(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;及び/または
8)8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミド。
1)3−(1H−インドール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−キナゾリニル]−1H−ピロール−2,5−ジエン;
2)5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3)2−メチル−2−(4−(3−メチル−2−オキソ−8−(キノリン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)フェニル)プロパンニトリル(ダクトリシブ);
4)化合物D(CYP17阻害剤);
5)4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−安息香酸(デファシロックス);
6)4,4’−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチレン)ビス−ベンゾニトリル(レトロゾール);
7)(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン;
8)(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5)−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン;
9)4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]−メタンスルホネート−ベンズアミド;
10)4−[(R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル]−3−フルオロベンゾニトリル(オシロドロスタット);
11)N−[6−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−3−ピリジニル]−2−メチル−4’(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、二リン酸塩(ソニデギブリン酸塩);
12)(R)−2−(5−(4−(6−ベンジル−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル)プロパン−2−オール;
13)化合物M(PRLRに対するヒトモノクローナル抗体);
14)2−(2’、3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
15)7−シクロペンチル−N,N−ジメチル−2−((5−((1R,6S)−9−メチル−4−オキソ−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン−3−イル))ピリジン−2−イル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド;
16)化合物P(FGFR2及び/またはFGFR4抗体薬物コンジュゲート、mAb12425);
17)化合物Q(M−CSFに対するFabのモノクローナル抗体);
18)N−[(9S,10R,11R,13R)−2,3,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−9−メチル−1−オキソ−9,13−エポキシ−1H,9H−ジインドロ[1,2,3m]ピロロ[3,4−j][1,7]ベンゾジアゾニン−11−イル]−N−メチル−ベンズアミド(ミドスタウリン);
19)1−メチル−5−((2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イル)オキシ)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン;
20)シクロ((4R)−4−(2−アミノエチルカルバモイルオキシ)−L−プロリル−L−フェニルグリシル−D−トリプトフィル−L−リシル−4−0−ベンジル−L−チロシル−L−フェニルアラニル−)(パシレオチドジアスパルテート);
21)1−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン(ドビチニブ);
22)8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(4−ピペラジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン;
23)N6−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6−ジアミン;
24)3−(4−(4−((5−クロロ−4−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−イル1)チエタン 1,1−ジオキシド;
25)5−クロロ−N2−(2−フルオロ−5−メチル−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−(5−メチル−1H)−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
26)5−クロロ−N2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N4−(5−メチル−1Hピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
27)6−[(2S,4R,6E)−4−メチル−2−(メチルアミノ)−3−オキソ−6−オクテン酸]シクロスポリンD.Amdray,PSC833,[3’−デスオキシ−3’−オキソ−MeBmt]1−[Val]2−シクロスポリン(valspodar);
28)N−(4−クロロフェニル)−4−(4−ピリジニルメチル)−1−フタラジンアミンサクシネート(バタラニブサクシネート);
29)化合物CC(IDH阻害剤);
30)(R)−N−(4−(クロロジフルオロメトキシ)フェニル)−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−5−イル)ニコチンアミド;
31)化合物EE(cRAF阻害剤);
32)化合物FF(ERK1/2ATP競合阻害剤);及び
33)4−((2−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−N−メチルピコリンアミド。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられるWO2016/100882を参照のこと。
膵臓癌の処置のために本明細書に開示される化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、TAXOL、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤(例えば、ABRAXANE)またはリポソームパクリタキセル製剤;ゲムシタビン(例えば、ゲムシタビン単独、またはAXP107−11と組み合わせた);他の化学療法剤、例えば、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、エピルビシン塩酸塩、NC−6004、シスプラチン、ドセタキセル(例えば、TAXOTERE)、マイトマイシンC、イホスファミド;インターフェロン;チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ);HER2/neu受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ);二重キナーゼ阻害剤(例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ);マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、XL184、パゾパニブ);VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、AV−951、ブリバニブ);放射線免疫療法(例えば、XR303);がんワクチン(例えば、GVAX、サバイビンペプチド);COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ);IGF−1受容体阻害剤(例えば、AMG479、MK−0646);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);IL−6阻害剤(例えば、CNTO328);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、P276−00、UCN−01);エネルギー代謝指向変換(Altered Energy Metabolism−Directed)(AEMD)化合物(例えば、CPI−613);HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット);TRAIL受容体2(TR−2)アゴニスト(例えば、コナツムマブ);MEK阻害剤(例えば、AS703026、セルメチニブ、GSK1120212);Raf/MEK二重キナーゼ阻害剤(例えば、R05126766);Notchシグナル伝達阻害剤(例えば、MK0752);モノクローナル抗体−抗体融合タンパク質(例えば、L19IL2);クルクミン;HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA−9090);riL−2;デニロイキンジフチトクス;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、イリノテカン、PEP02);スタチン(例えば、シンバスタチン);第VIIa因子阻害剤(例えば、PCI−27483);AKT阻害剤(例えば、RX−0201);低酸素活性化プロドラッグ(例えば、TH−302);メトホルミン塩酸塩、ガンマ−セクレターゼ阻害剤(例えば、R04929097);リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、3−AP);免疫毒素(例えば、HuC242−DM4);PARP阻害剤(例えば、KU−0059436、ベリパリブ);CTLA−4阻害剤(例えば、CP−675,206、イピリムマブ);AdVtk療法;プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)、NPI−0052);チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン);NPC−1C;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、R763/AS703569)、CTGF阻害剤(例えば、FG−3019);siG 12D LODER;及び放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線、陽子線治療)、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
小細胞肺癌を処置するために本明細書に開示される化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソームSN−38、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、NK012、FR901228、フラボピリドール);チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ);マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ);VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ);がんワクチン(例えば、GVAX);Bcl−2阻害剤(例えば、オブリメルセンナトリウム、ABT−263);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)、NPI−0052)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤;ドセタキセル;IGF−1受容体阻害剤(例えば、AMG479);HGF/SF阻害剤(例えば、AMG102、MK−0646);クロロキン;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237);放射性免疫療法(例えば、TF2);HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA−9090);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス);Ep−CAM−/CD3−二重特異性抗体(例えば、MT110);CK−2阻害剤(例えば、CX−4945);HDAC阻害剤(例えば、ベリノスタット);SMOアンタゴニスト(例えば、BMS833923);ペプチドがんワクチン、及び放射線療法(例えば、強度変調放射線療法(IMRT)、少分割放射線療法、低酸素誘導放射線療法)、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
非小細胞肺癌を処置するために本明細書に開示される化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソームSN−38、TLK286、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセド二ナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフルギメラシル−オテラシルカリウム、サパシタビン);チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、PF−00299804、ニモツズマブ、R05083945)、MET阻害剤(例えば、PF−02341066、ARQ197)、PI3Kキナーゼ阻害剤(例えば、XL147、GDC−0941)、Raf/MEKデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、R05126766)、PI3K/mTORデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、XL765)、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、二重阻害剤(例えば、BIBW2992、GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG−013736、ラパチニブ、MEHD7945A、リニファニブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、AMG 706、XL184、MGCD265、BMS−690514、R935788)、VEGF阻害剤(例えば、エンドスター、エンドスタチン、ベバシズマブ、セジラニブ、BIBF1120、アキシチニブ、チボザニブ、AZD2171)、がんワクチン(例えば、BLP25リポソームワクチン、GVAX、組換えDNA及びL523Sタンパク質を発現するアデノウイルス)、Bcl−2阻害剤(例えば、オブリメルセン、ナトリウム)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、NPI−0052、イクサゾミド)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ドセタキセル、IGF−1受容体阻害剤(例えば、シクツムマブ、MK−0646、OSI906、CP−751、871、BIIB022)、ヒドロキシクロロキン、HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA−9090、AUY922、XL888)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス)、Ep−CAM−/CD3−二重特異性抗体(例えば、MT110)、CK−2阻害剤(例えば、CX−4945)、HDAC阻害剤(例えば、MS275、LBH589、ボリノスタット、バルプロ酸、FR901228)、DHFR阻害剤(例えば、プララトレキセート)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、トレチノイン)、抗体−薬物コンジュゲート(例えば、SGN−15))、ビスホスホネート(例えば、ゾレドロン酸)、がんワクチン(例えば、ベラゲンプマツセル−L)、低分子量ヘパリン(LMWH)(例えば、チンザパリン、エノキサパリン)、GSK1572932A、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン)、ネルフィナビル、シレンギチド、ErbB3阻害剤(例えば、MM−121、U3−1287)、サバイビン阻害剤(例えば、YM155、LY2181308)、メシル酸エリブリン、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ)、ペグフィルグラスチム、ポロ様キナーゼ1阻害剤(例えば、BI6727)、TRAIL受容体2(TR−2)アゴニスト(例えば、CS−1008)、CNGRCペプチド−TNFアルファコンジュゲート、ジクロロ酢酸(DCA)、HGF阻害剤(例えば、SCH 900105)、SAR240550、PPAR−ガンマアゴニスト(例えば、CS−7017)、ガンマセクレターゼ阻害剤(例えば、R04929097)、エピジェネティック療法(例えば、5−アザシチジン)、ニトログリセリン、MEK阻害剤(例えば、AZD6244)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN−01)、コレステロール−Fus1、抗チューブリン剤(例えば、E7389)、ファルネシル−OHトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ロナファルニブ)、免疫毒素(例えば、BB−10901、SS1(dsFv)PE38)、フォンダパリヌクス、血管破壊剤(例えば、A VE8062)、PD−L1阻害剤(例えば、MDX−1105、MDX−1106)、ベータグルカン、NGR−hTNF、EMD 521873、MEK阻害剤(例えば、GSK1120212)、エポチロン類似体(例えば、イクサベピロン)、キネシン−スピンドル阻害剤(例えば、4SC−205)、テロメア標的化剤(例えば、KML−001)、P70経路阻害剤(例えば、LY2584702)、AKT阻害剤(例えば、MK−2206)、血管形成阻害剤(例えば、レナリドマイド)、Notchシグナル伝達阻害剤(例えば、OMP−21M18)、放射線療法、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
卵巣癌を治療するために本明細書に開示される化合物と併用して使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤(例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤;ドセタキセル;カルボプラチン;ゲムシタビン;ドキソルビシン;トポテカン;シスプラチン;イリノテカン、TLK286、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、SJG−136、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン);グレリンアンタゴニスト(例えば、AEZS−130)、免疫療法(例えば、APC8024、オレゴボマブ、OPT−821)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ)、二重阻害剤(例えば、E7080)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、AZD0530、JI−101、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ)、ON 01910.Na)、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、BIBF1120、セジラニブ、AZD2171)、PDGFR阻害剤(例えば、IMC−303)、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、カレニテシン、イリノテカン)、HDAC阻害剤(例えば、バルプロエート、ボリノスタット)、葉酸受容体阻害剤(例えば、ファレツズマブ)、アンジオポエチン阻害剤(例えば、AMG386)、エポチロン類似体(例えば、イクサベピロン)、プロテアソーム阻害剤(例えば、カルフィルゾミブ)、IGF−1受容体阻害剤(例えば、OSI 906、AMG479)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ、AG014699、イニパリブ、MK−4827)、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、ENMD−2076)、血管新生阻害剤(例えば、レナリドマイド)、DHFR阻害剤(例えば、プララトレキサート、放射性免疫療法剤(例えば、Hu3S193)、スタチン(例えば、ロバスタチン)、トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、、NKTR−102)、がんワクチン(例えば、p53合成長ペプチドワクチン、自己由来OC−DCワクチン)、mTOR阻害剤(例えば、テムシロリムス、エベロリムス)、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ)、ET−A受容体アンタゴニスト(例えば、ZD4054)、TRAIL受容体2(TR−2)アゴニスト(例えば、CS−1008)、HGF/SF阻害剤(例えば、AMG102)、EGEN−001、ポロ様キナーゼ1阻害剤(例えば、BI6727)、ガンマセクレターゼ阻害剤(例えば、R04929097)、Wee−1阻害剤(例えば、MK−17755)、抗チューブリン剤(例えば、ビノレルビン、E7389)、免疫毒素(例えば、デニロイキンジフチトックス)、SB−485232、血管破壊剤(例えば、A VE8062)、インテグリン阻害剤(例えば、EMD 525797)、キネシン−スピンドル阻害剤(例えば、4SC−205)、レブリミド、HER2阻害剤(例えば、MGAH22)、ErrB3阻害剤(例えば、MM−121)、放射線療法;及びそれらの組み合わせが挙げられる。
骨髄腫を処置するために本明細書に開示される化合物と一緒に投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、サリドマイド類似体(例えば、レナリドマイド)、HSCT(Cook、R.(2008)J Manag Care Pharm.14(7 Suppl)):19−25)、抗TIM−3抗体(Hallett、WHD et al.(2011)J of American Society for Blood and Marrow Transplantaion 17(8):1133−145)、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞との融合(例えば、電気融合)、または悪性形質細胞によって産生される免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種(Yi,Q.(2009)Cancer J.15(6):502−10に概説される)が挙げられる。
腎細胞癌を処置するために本明細書に開示されている化合物と一緒に投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、インターロイキン−2またはインターフェロン−α、標的薬剤(例えば、VEGFに対するモノクローナル抗体などのVEGF阻害剤、例えば、ベバシズマブ(Rini、B.I.et al.(2010)J.Clin.Oncol.28(13):2137−2143));スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブなどのVEGFチロシンキナーゼ阻害剤(Pal S.K.et al.(2014)Clin.Advances in Hematology&Oncology12(2):90−99に概説されている);RNAi阻害剤)、またはVEGFシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、エベロリムス及びテムシロリムス(Hudes、G.et al.(2007)N.Engl.J.Med.356(22):2271−2281,Motzer,R.J.et al.(2008)Lancet372:449−456)が挙げられる。
慢性骨髄性白血病(CML)を治療するために本明細書に開示の化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法薬(例えば、シタラビン、ヒドロキシ尿素、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コルジセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、二重阻害剤(例えば、ダサチニブ、ボスチニブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、DCC−2036、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、RGB−286638)、インターフェロンアルファ、ステロイド類、アポトーシス剤(例えば、オマセタキシンメペスシナート)、免疫療法(例えば、同種異系CD4+記憶Th1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞(CIK)、AHN−12)、CD52標的剤(例えば、アレムツズマブ)、HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA−9090、AUY922、XL888)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、SMOアンタゴニスト(例えば、BMS833923)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、3−AP)、JAK−2阻害剤(例えば、INCB018424)、ヒドロキシクロロキン、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN−01)、HDAC阻害剤(例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、JNJ−26481585)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ)、MDM2アンタゴニスト(例えば、R05045337)、オーロラBキナーゼ阻害剤(例えば、TAK−901)、放射免疫療法(例えば、アクチニウム−225標識抗CD33抗体HuM195)、ヘッジホッグ阻害剤(例えば、PF−04449913)、STAT3阻害剤(例えば、OPB−31121)、KB0004、がんワクチン(例えば、AG858)、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
慢性リンパ性白血病(CLL)を処置するために本明細書に開示の化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤(例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、5−アザシチジン、ペメトレキセド二ナトリウム)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ)、BTK阻害剤(例えば、PCI−32765)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、MGCD265、RGB−286638)、CD−20標的化剤(例えば、リツキシマブ、オフアツムマブ、R05072759、LFB−R603)、CD52標的化剤(例えば、アレムツズマブ)、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドマイド、Bcl−2阻害剤(例えば、ABT−263)、免疫療法(例えば、同種異系CD4+記憶Th1様T細胞/微粒子結合抗CD3/抗CD28、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞(CIK))、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、LBH589、JNJ−26481585、AR−42)、XIAP阻害剤(例えば、AEG35156)、CD−74標的化剤(例えば、ミラツズマブ)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、AT−101、免疫毒素(例えば、CAT−8015、抗Tac(Fv)−PE38(LMB−2))、CD37標的化剤(例えば、TRU−5016)、放射性免疫療法(例えば、131−トシツモマブ)、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、サリドマイド、PI3Kデルタ阻害剤(例えば、CAL−101)、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、MDM2アンタゴニスト(例えば、R05045337)、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237、TAK−901)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、CD−19標的化剤(例えば、MEDI−551、MOR208)、MEK阻害剤(例えば、ABT−348)、JAK−2阻害剤(例えば、INCB018424)、低酸素活性化プロドラッグ(例えば、TH−302)、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、HSP90阻害剤、AKT阻害剤(例えば、MK2206)、HMG−CoA阻害剤(例えば、シンバスタチン)、GNKG186、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
急性リンパ性白血病(ALL)を処置するために本明細書に開示される化合物と一緒に投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤(例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソーム性アナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON 01910.Na、ムルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ)、CD−20標的化剤(例えば、リツキシマブ)、CD52標的化剤(例えば、アレムツズマブ)、HSP90阻害剤(例えば、STA−9090)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、ラパマイシン)、JAK−2阻害剤(例えば、INCB018424)、HER2/neu受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、CD−22標的化剤(例えば、エプラツズマブ、イノツズマブ)、免疫療法(例えば、自己由来サイトカイン誘導キラー細胞(CIK)、AHN−12)、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN−01)、CD45標的化剤(例えば、BC8)、MDM2アンタゴニスト(例えば、R05045337)、免疫毒素(例えば、CAT−8015、DT2219ARL)、HDAC阻害剤(例えば、JNJ−26481585)、JVRS−100、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、STAT3阻害剤(例えば、OPB−31121)、PARP阻害剤(例えば、ベリパリブ)、EZN−2285、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
急性骨髄性白血病(AML)を処置するために本明細書に開示される化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤(例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、CPX−351、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、BCR/ABL阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ON01910.Na、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ミドスタウリン、SU11248、キザルチニブ、ソラフィニブ))、免疫毒素(例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン)、DT388IL3融合タンパク質、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH589)、プレリキサホル、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、SRC阻害剤(例えば、ダサチニブ)、HSP90阻害剤(例えば、STA−9090)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、BI 811283)、JAK−2阻害剤(例えば、INCB018424)、ポロ様キナーゼ阻害剤(例えば、BI6727)、セネルセン、CD45標的化剤(例えば、BC8)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、UCN−01)、MDM2アンタゴニスト(例えば、R05045337)、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、LY573636−ナトリウム、ZRx−101、MLN4924、レナリドミド、免疫療法(例えば、AHN−12)、二塩酸ヒスタミン、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
多発性骨髄腫を処置するために本明細書に開示の化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤(例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、SyB L−0501)、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ポマリドマイド、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミド)、がんワクチン(例えば、GVAX)、CD−40標的化剤(例えば、SGN−40、CHIR−12.12)、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法(例えば、MAGE−A3、NY−ES0−1、HuMax−CD38)、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット、LBH589、AR−42)、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、PD−0332991、ジナシクリブ)、三酸化ヒ素、CB3304、HSP90阻害剤(例えば、KW−2478)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、セツキシマブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、AT9283)、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、プレリキサホル、MEK阻害剤(例えば、AZD6244)、IPH2101、アトルバスタチン、免疫毒素(例えば、BB−10901)、NPI−0052、放射性免疫療法薬(例えば、イットリウムY90イブリツモマブチウキセタン)、STAT3阻害剤(例えば、OPB−31121)、MLN4924、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ENMD−2076)、IMGN901、ACE−041、CK−2阻害剤(例えば、CX−4945)、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
前立腺癌を処置するために本明細書に開示の化合物と併用投与され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤(例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン)、アビラテロン、ホルモン療法(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリクス、デガレリクス、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ラパタニブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ))、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、TAK−700、がんワクチン(例えば、BPX−101、PEP223)、レナリドマイド、TOK−001、IGF−1受容体阻害剤(例えば、シクツムマブ)、TRC105、オーロラAキナーゼ阻害剤(例えば、MLN8237)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、OGX−011、放射線免疫療法(例えば、HuJ591−GS)、HDAC阻害剤(例えば、バルプロ酸、SB939、LBH589)、ヒドロキシクロロキン、mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス)、ドビチニブ乳酸塩、ジインドリルメタン、エファビレンツ、OGX−427、ゲニステイン、IMC−303、バフェチニブ、CP−675,206、放射線療法、外科手術、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
ホジキンリンパ腫の処置のために本明細書に開示されている化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤、例えば、ドキソルビシン(Adriamycin)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ビンブラスチン(Velban、Velsar)、ダカルバジン、エトポシド(Toposar、VePesid)、シクロホスファミド(Cytoxan、Neosar)、ビンクリスチン(Vincasar PFS、Oncovin)、プロカルバジン(Matulane)、プレドニゾン、イホスファミド(Ifex)、カルボプラチン(パラプラチン)、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン(Solu−Medrol)、シタラビン(Cytosar−U)、シスプラチン(Platinol)、ゲムシタビン(Gemzar)、ビノレルビン(Navelbine)、オキサリプラチン(Eloxatin)、ロムスチン、ミトキサントロン、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、及びビノレルビン;単独または組み合わせてのいずれか;ブレンツキシマブベドチン(Adcetris−CD30抗体薬物コンジュゲート);ヨウ素131−CHT25抗体コンジュゲート;HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット);m−TOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);PI3K阻害剤(例えば、CAL−101、BAY80−6946、TGR−1202、BKM−120、AMG−319);JAK/STAT経路阻害剤;Bcl−2阻害剤(例えば、ベネトクラクス);Mcl−1阻害剤;マルチキナーゼ阻害剤、例えば、BAY43−9006(ソラフェニブ);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)、NPI−0052);二重PI3K/HDAC標的化阻害剤(例えば、CUDC−907);NF−κB阻害剤;抗PD−1抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ)、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ);抗CD−20抗体(例えば、リツキシマブ);抗CD40抗体;抗CD80抗体;及び放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法)、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
ホジキンリンパ腫の処置のために本明細書に開示されている化合物と一緒に使用され得る例示的な薬剤としては、限定するものではないが、化学療法剤、例えば、ドキソルビシン(Adriamycin)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ビンブラスチン(Velban、Velsar)、ダカルバジン、エトポシド(Toposar、VePesid)、シクロホスファミド(Cytoxan、Neosar)、ビンクリスチン(Vincasar PFS、Oncovin)、プロカルバジン(Matulane)、プレドニゾン、イホスファミド(Ifex)、カルボプラチン(パラプラチン)、メクロレタミン、クロラムブシル、メチルプレドニゾロン(Solu−Medrol)、シタラビン(Cytosar−U)、シスプラチン(Platinol)、ゲムシタビン(Gemzar)、ビノレルビン(Navelbine)、オキサリプラチン(Eloxatin)、ロムスチン、ミトキサントロン、メトトレキサート、カルムスチン、メルファラン、ベンダムスチン、レナリドマイド、及びビノレルビン;単独または組み合わせてのいずれか;チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ);HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット);IRAK−4阻害剤;HSP90阻害剤(例えば、タネスピマイシン、STA−9090、CUDC−305);m−TOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);PI3K阻害剤(例えば、CAL−101、BAY80−6946、TGR−1202、BKM−120、AMG−319);JAK/STAT経路阻害剤;AKT阻害剤(例えば、RX−0201);Bcl−2阻害剤(例えば、ベネトクラクス);Mcl−1阻害剤;マルチキナーゼ阻害剤、例えば、BAY43−9006(ソラフェニブ);プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)、NPI−0052);二重PI3K/HDAC標的化阻害剤(例えば、CUDC−907);NF−kB阻害剤;BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ);BETブロモドメイン阻害剤;抗PD−1抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ);抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ);抗CD−20抗体(例えば、リツキシマブ);抗CD40抗体;抗CD80抗体;及び放射線療法(例えば、トモセラピー、定位放射線療法、陽子線療法)、外科手術、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されているような式(I)の化合物を、必要に応じて、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合して含む薬学的組成物を提供する。
PD−L1の供給源として、組換えマウスPD−L1(rm−PDL−1、カタログ番号:1019−B7−100;R&D Systems)を使用した。
6〜8週齢のC57 BL6マウスから採取したマウス脾細胞;RPMI1640(GIBCO、カタログ番号11875);高グルコースDMEM(GIBCO、カタログ番号D6429);(ウシ胎児血清[Hyclone、カタログ番号SH30071.03];ペニシリン10000単位/mL)−ストレプトマイシン(10,000μg/mL)液体(GIBCO、カタログ番号15140−122);MEMピルビン酸ナトリウム溶液100mM(100×)、液体(GIBCO、カタログ番号11360);非必須アミノ酸(GIBCO、カタログ番号11140);L−グルタミン(GIBCO、カタログ番号25030);抗CD3抗体(eBiosciences−16−0032);抗CD28抗体(eBiosciences−16−0281);ACK溶解緩衝液(1mL)(GIBCO、カタログ番号−A10492);Histopaque(密度−1.083gm/mL)(SIGMA10831);トリパンブルー溶液(SIGMA−T8154);2mL Norm Ject Luer Lockシリンジ−(Sigma2014−12);40μmナイロンセルストレーナー(BD FALCON35230);血球計(Bright line−SIGMA Z359629);FACS緩衝液(PBS/0.1%BSA):0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)(SIGMA A7050)及びアジ化ナトリウム(SIGMA 08591)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH 7.2(HiMedia TS1006);5mMのCFSEのストック溶液:凍結乾燥したCFSEを180μLのジメチルスルホキシド(DMSO C2H6SO、SIGMA−D−5879)で希釈することによってCFSEストック溶液を調製し、さらなる使用のためにチューブにアリコートした。作業濃度は、10μM〜1μMの範囲で滴定した。(eBioscience−650850−85);0.05%トリプシン及び0.02%EDTA(SIGMA 59417C);96ウェルフォーマットELISAプレート(Corning CLS3390);BD FACSキャリバー(E6016);組換えマウスB7−H1/PDL1 Fcキメラ、(rm−PD−L1カタログ番号:1019−B7−100)。
脾細胞の調製及び培養
マウス脾臓を40μmセルストレーナーにマッシュすることによって、50mLファルコンチューブに採取した脾細胞を、さらに、1mLのACK溶解緩衝液を用いて室温で5分間処理した。9mLのRPMI完全培地で洗浄した後、細胞を15mLチューブ中の3mLの1×PBSに再懸濁した。3mLのHistopaqueを、重層する脾細胞懸濁液を乱すことなくチューブの底に注意深く加えた。室温で20分間800×gで遠心分離した後、脾細胞の不透明層を、層を乱すことも/混合することもなく慎重に集めた。脾細胞を、冷1×PBSで2回洗浄した後、トリパンブルー排除法を用いて全細胞を計数し、さらに細胞ベースのアッセイに使用した。
CFSEは、受動的に細胞内に拡散し、細胞内タンパク質に結合する色素である。1×106細胞/mLの採取した脾細胞を、予め温めた1×PBS/0.1%BSA溶液中の5μMのCFSEを用いて37℃で10分間処理した。細胞に対して5容量の氷冷培地を用いて過剰のCFSEをクエンチし、氷上で5分間インキュベートした。CFSE標識脾細胞をさらに氷冷完全RPMI培地で3回洗浄した。CFSE標識1×105脾細胞を、MDA−MB231細胞(高グルコースDMEM培地中で培養した1×105細胞)または組換えヒトPDL−1(100ng/mL)及び試験化合物のいずれかを含有するウェルに添加した。脾細胞を、抗マウスCD3抗体及び抗マウスCD28抗体(それぞれ1μg/mL)で刺激し、培養物をさらに5%CO2において37℃で72時間インキュベートした。細胞を採取し、氷冷FACS緩衝液で3回洗浄し、増殖%を、488nm励起及び521nm発光フィルターを用いたフローサイトメトリーにより分析した。
セルクエストFACSプログラムを使用して脾細胞増殖率を分析し、バックグラウンド増殖%値を差し引いて、100%として刺激脾細胞増殖%(陽性対照)に正規化した後、化合物による脾細胞増殖の救済率を推定した。
バックグラウンド増殖:脾細胞+抗CD3/CD28+PD−L1
化合物の増殖:脾細胞+抗CD3/CD28+PD−L1+化合物
化合物の効果は、必要な濃度の化合物を、リガンド(PDL−1)の存在下での抗CD3/CD28刺激脾細胞に対して添加することによって検査する。
必要条件:
ビヒクル:MilliQ water;RPMI1640(GIBCO、カタログ番号11875);ウシ胎児血清[Hyclone、カタログ番号SH30071.03];ペニシリン(10000単位/ml)−ストレプトマイシン(10,000μg/ml)液体(GIBCO、カタログ番号15140−122);MEMピルビン酸ナトリウム溶液100mM(100×)、液体(GIBCO、カタログ番号11360);非必須アミノ酸(GIBCO、カタログ番号11140);L−グルタミン(GIBCO、カタログ番号25030);組み換えヒトVISTA(rhGi24 VISTA/B7−H5 Fcキメラ(R&Dシステムズ、カタログ番号:7126−B7);抗h/m Gi24/VISTA/B7−H5精製マウスモノクローナルIgG2B(R&Dシステムズ、カタログ番号:MAB7126);マウスIgG2Bアイソタイプ対照(R&D Systemsカタログ番号:MAB 004);抗ヒトCD3抗体(eBiosciences−16−0039);抗ヒトCD28抗体(eBiosciences−16−0289);Histopaque(密度約1.077gm/ml)(SIGMA1077);トリパンブルー溶液(SIGMA−T8154);血球計(Bright line−SIGMA Z359629);リン酸緩衝食塩水(PBS)pH7.2を含有するFACS緩衝液;(HiMedia TS1006)、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)(SIGMA A7050)及びアジ化ナトリウム(SIGMA 08591)含有;96ウェルフォーマットELISAプレート(Corning3599);96ウェルフォーマットELISAプレート(Corning3361);BD FACSキャリバー(E6016);遠心分離機(Eppendorf 5810R);ヒトIFN−γデュオセットELISAキット(R&D Systems;カタログ番号:DY−285)。
ヒトPBMC IFN−γ放出アッセイ
96ウェル細胞培養プレートを、組換えヒトVISTA(2.5μg/ml)及び抗ヒトCD3(2.5μg/ml)で予めコーティングし、4℃で一晩保存した。抗ヒトVISTA及びアイソタイプ対照抗体を、VISTAと共にコーティングするか、または細胞を添加する前に翌日30分間インキュベートした。翌日、プレートを1×PBSで洗浄した後、試験化合物と共に30分間インキュベートした。単離したPBMC(0.1×106細胞/ウェル)及び抗ヒトCD28抗体(1μg/ml)をウェルに添加した。培養物を、5%CO2において37℃で72時間さらにインキュベートした。72時間インキュベートした後、細胞培養上清を4℃で200g×5分の短時間の遠心分離後に回収し、製造者のプロトコル(R&D Systems;DY−285)に従って、ELISAによりヒトIFN−γ測定のために処理した。
Claims (56)
- 細胞内のT細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー(VISTA)活性によって媒介される免疫応答を調節する方法であって、前記細胞を式(I)の化合物:
Gは水素または(C1−C6)アルキルであり;
Raは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、又はアリール−OHで置換された(C1−C6)アルキルであり;
Ra’は水素であるか;またはRa及びRa’は、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rbは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、カルボン酸、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されてもよい(C1−C6)アルキルを表し;ここで前記ヘテロアリールは必要に応じて、ヒドロキシルでさらに置換されてもよく;
RCは水素であるか;またはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rdは、H、(C1−C6)アルキルであって、−OH、−NRxRy、またはカルボン酸で置換されており;
Reは水素であるか;またはRd及びReは、それらが結合している原子と一緒になって、O、NHまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい5〜6員環を形成し;
Rx及びRyは独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アシルもしくは(C1−C6)シクロアルキルであるか;またはRx及びRyはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する)、
またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。 - Gが水素またはメチルである、請求項1に記載の方法。
- Gが水素である、請求項1または2に記載の方法。
- Raが−(CH2)2C(O)OHまたは(C1−C4)アルキルであり、ここで(C1−C4)アルキルは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、グアニジノ、ヘテロアリール、またはアリール−OHで置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- Raが、−OH、−NH2、−NH−C(=NH)−NH2、カルボン酸、イミダゾリル、またはp−OH(フェニル)で置換されている(C1−C4)アルキルであり;かつRa’が水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- Raが、−OH、−NH2、−NH−C(=NH)−NH2、イミダゾリル、またはp−OH(フェニル)で置換されている(C1−C4)アルキルであり;かつRa’が水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- Raが、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2−(p−OH(フェニル))、−(CH2)4−NH2、−(CH2)2C(O)OH、−(CH2)2C(O)NH2、−CH2(イミダゾリル)、または−(CH2)3−NH−C(=NH)−NH2である、請求項1〜3または5のいずれか1項に記載の方法。
- Raが、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2−(p−OH(フェニル))、−(CH2)4−NH2、−CH2(イミダゾリル)、または−(CH2)3−NH−C(=NH)−NH2である、請求項1〜3または7のいずれか1項に記載の方法。
- Raが、−CH2OHまたは−CH(CH3)OHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- Raが−CH2OHである、請求項9に記載の方法。
- Ra及びRa’が、それらが結合する原子と一緒になって、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- Rbが、−CH2C(O)OHまたは(C1−C6)アルキルであり、ここで(C1−C6)アルキルは必要に応じて−OH、−C(O)NRxRy、またはヘテロアリールで置換されてもよく、前記ヘテロアリールが必要に応じてさらにヒドロキシルで置換されてもよい、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- Rbが、−OH、−C(O)NH2、カルボン酸、インドリル、または−C(O)NH−((C1−C6)アルキル)で必要に応じて置換されてもよい(C1−C4)アルキルであり;かつRCが水素である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- Rbが、必要に応じて−OH、−C(O)NH2、インドリル、または−C(O)NH−((C1−C6)アルキル)で置換されてもよい(C1−C4)アルキルであり;かつRCが水素である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- Rbが、イソプロピル、sec−ブチル、−CH2OH、−CH2C(O)NH2、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)4−NH(COCH3)、−CH2C(O)OH、−(CH2)2C(O)OH、−CH2(インドリル)、−CH2C(O)NH(ヘキシル)、または−(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)である、請求項1〜11または13のいずれか1項に記載の方法。
- Rbが、イソプロピル、sec−ブチル、−CH2OH、−CH2C(O)NH2、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)4−NH(COCH3)、−CH2C(O)OH、−CH2(インドリル)、−CH2C(O)NH(ヘキシル)、または−(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- Rbが−CH2C(O)NH2または−CH2C(O)OHである、請求項1〜13、15または16のいずれか1項に記載の方法。
- Rbが、−CH2C(O)NH2である、請求項17に記載の方法。
- Rb及びRCが、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- Rdが、−OH、−NH2、または−C(O)OHで置換されている(C1−C4)アルキルであり;かつReが水素である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- Rdが、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−(CH2)4−NH2、または−CH2C(O)OHである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- Rdが、−CH2OHまたは−CH(CH3)OHである、請求項21に記載の方法。
- Rdが、−CH(CH3)OHである、請求項22に記載の方法。
- Rd及びReが、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、式中:
Gが水素または(C1−C6)アルキルであり;
Raが、−(CH2)2C(O)OHまたは(C1−C4)アルキルであって、ここで(C1−C4)アルキルは、−OH、−NRxRy、グアニジノ、ヘテロアリール、またはアリール−OHで置換されており;
Ra’が水素であるか;またはRa及びRa’が、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rbが、−CH2C(O)OHまたは(C1−C6)アルキルであり、ここで(C1−C6)アルキルが必要に応じて−OH、−C(O)NRxRy、またはヘテロアリールで置換されてもよく;ここで前記ヘテロアリールが必要に応じてさらにヒドロキシルで置換されてもよく;
RCが水素であるか;またはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rdが、H、−(C1−C6)アルキルであって、−OH、−NRxRy、またはカルボン酸で置換されており;
Reが水素であるか;またはRd及びReは、それらが結合している原子と一緒になって、O、NHまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい5〜6員環を形成し;
Rx及びRyが独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アシルである、前記方法。 - 請求項1に記載の方法であって、式中:
Gが水素またはメチルであり;
Raが、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2−(p−OH(フェニル))、−(CH2)4−NH2、−CH2(イミダゾリル)、または−(CH2)3−NH−C(=NH)−NH2であり;
Ra’が水素であるか;またはRa及びRa’が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し;
Rbが、イソプロピル、sec−ブチル、−CH2OH、−CH2C(O)NH2、−(CH2)2C(O)NH2、−(CH2)4−NH(COCH3)、−CH2C(O)OH、−(CH2)2C(O)OH、−CH2(インドリル)、−CH2C(O)NH(ヘキシル)、または−(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)であり;
RCが水素であるか;またはRb及びRCが、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
Rdが−CH2OH、−CH(CH3)OH、−(CH2)4−NH2、または−(CH2)2C(O)OHであり;かつ
Reが水素であるか;またはRd及びReが、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、前記方法。 - 請求項1に記載の方法であって、式中:
Gが水素またはメチルであり;
Raが、−CH2OH、−CH(CH3)OH、−CH2−(p−OH(フェニル))、−(CH2)4−NH2、−(CH2)2COOH、−CH2(イミダゾリル)、または−(CH2)3−NH−C(=NH)−NH2であり;
Ra’が水素であるか;またはRa及びRa’が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し;
Rbが、イソプロピル、sec−ブチル、−CH2OH、−CH2C(O)NH2、−(CH2)2C(O)NH2、−CH2C(O)OH、−(CH2)4−NH(COCH3)、−CH2(インドリル)、−CH2C(O)NH(ヘキシル)、または−(CH2)2C(O)NH(ヘキシル)であり;
RCが水素であるか;またはRb及びRCが、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し;
Rdが−CH2OH、−CH(CH3)OH、−(CH2)4−NH2、または−(CH2)2C(O)OHであり;かつ
Reが水素であるか;またはRd及びReが、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、前記方法。 - 請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法であって、式中、Raが、−CH2OHまたは−CH(CH3)OHであり、Rbが、−CH2C(O)NH2または−CH2C(O)OHであり、かつRdが、−CH2OHまたは−CH(CH3)OHである、前記方法。
- Raが−CH2OHまたは−CH(CH3)OHであり、Rbが、−CH2C(O)NH2であり、かつRdが、−CH(CH3)OHである、請求項28に記載の方法。
- Raが、−CH2OHであり、Rbが、−CH2C(O)NH2であり、かつRdが、−CH(CH3)OHである、請求項28に記載の方法。
- Raが、−CH(CH3)OHであり、Rbが、−CH2C(O)NH2であり、かつRdが、−CH2OHである、請求項28に記載の方法。
- 前記免疫応答がプログラム細胞死1(PD−1)シグナル伝達経路によってさらに媒介される、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞との接触がそれを必要とする対象において起こり、それによってがん、免疫障害、免疫不全障害、炎症性障害、感染性疾患、及び移植拒絶反応から選択される疾患または障害を処置する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患または障害ががんである、請求項35に記載の方法。
- 前記疾患または障害の処置が、腫瘍細胞の増殖及び/または転移を阻害することを含む、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、原発性乳管癌、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、急性骨髄性白血病、及び膵臓癌から選択されるがんに由来する、請求項37に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、肉腫、尿道癌、陰茎の癌、慢性または急性の白血病、小児固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、中枢神経系(CNS)の新生物、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常血管増殖、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、メイグス症候群、メルケル細胞癌、及び環境に起因する癌から選択されるがんに由来する、請求項37に記載の方法。
- 前記疾患または障害が感染性疾患である、請求項35に記載の方法。
- 前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染である、請求項40に記載の方法。
- 前記感染性疾患が、炭疽菌、Bacilli、Bordetella、Borrelia、ボツリヌス中毒、Brucella、Burkholderia、Campylobacter、Chlamydia、コレラ、Clostridium、Conococcus、Corynebacterium、ジフテリア、Enterobacter、Enterococcus、Erwinia、Escherichia、Francisella、Haemophilus、Heliobacter、Klebsiella、Legionella、Leptospira、レプトスピラ症、Listeria、ライム病、meningococcus、Mycobacterium、Mycoplasma、Neisseria、Pasteurella、Pelobacter、ペスト、Pneumonococcus、Proteus、Pseudomonas、Rickettsia、Salmonella、Serratia、Shigella、Staphylococcus、Streptococcus、破傷風、Treponema、Vibrio、Yersinia、及びXanthomonasから選択される少なくとも1つの細菌;アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、I型単純ヘルペス、2型単純ヘルペス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス8型、パピローマウイルス、BKウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、JCウイルス、天然痘、B型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスB19、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、C型肝炎、黄熱、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、E型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス(HTLV)、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟属腫ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器感染症合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、D型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、及びバナウイルスから選択される少なくとも1つのウイルス;鵞口瘡菌、Aspergillus(fumigatus、niger、など)、Blastomyces dermatitidis、カンジダ(albicans、krusei、glabrata、tropicalis、など)、Coccidioides immitis、Cryptococcus(neoformansなど)、Histoplasma capsulatum、Mucorales(mucor、absidia、rhizophus)、Paracoccidioides brasiliensis、スポロトリクム症、Sporothrix schenkii、接合菌症、クロモブラストミコーシス、ロボ真菌症、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、及びリノスポリジウム症から選択される真菌感染症;ならびにAcanthamoeba、Babesia microti、Balantidium coli、Entamoeba hystolytica、Giardia lamblia、Cryptosporidium muris、Trypanosomatida gambiense、Trypanosomatida rhodesiense、Trypanosoma brucei、Trypanosoma cruzi、Leishmania mexicana、Leishmania braziliensis、Leishmania tropica、Leishmania donovani、Toxoplasma gondii、Plasmodium vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium malariae、Plasmodium falciparum、Pneumocystis carinii、Trichomonas vaginalis、Histomonas meleagridis、Secementea、Trichuris trichiura、Ascaris lumbricoides、Enterobius vermicularis、Ancylostoma duodenale、Naegleria fowleri、Necator americanus、Nippostrongylus brasiliensis、Strongyloides stercoralis、Wuchereria bancrofti、Dracunculus medinensis、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、Schistosoma mansoni、Schistosoma haematobium、Schistosoma japonicum、Fasciola hepatica、Fasciola gigantica、Heterophyes heterophyes、及びParagonimus westermaniから選択される少なくとも1つの寄生虫、から選択される、請求項35に記載の方法。
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、
a)対象由来の生物学的試料がVISTAを過剰発現するか否かを決定すること;及び
b)前記試料がVISTAを過剰発現している場合、前記被験体を請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物と接触させること、を含む、前記方法。 - 前記試料がPD−L1またはPD−L2を過剰発現するかを決定すること、及び前記試料がVISTA及びPD−L1またはPD−L2のいずれかを過剰発現する場合に前記対象を前記化合物と接触させることをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、全血、血漿、血清、細胞(例えば、腫瘍細胞)、唾液、尿、便及び組織から選択される、請求項43または44に記載の方法。
- 前記対象ががんを患っており、必要に応じて、前記試料ががん由来の1つ以上の細胞を含んでもよい、請求項43〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、及び寄生虫感染症から選択される感染性疾患を患っている、請求項43〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が式(I)の化合物を投与される前に前記対照試料が得られ、前記対象が式(I)の化合物を投与された後に前記対象試料が得られる、請求項43〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体または賦形剤及び少なくとも1つの式(I)の化合物:
(式中:
Gは水素または(C1−C6)アルキルであり;
Raは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、グアニジノ、カルボン酸、ヘテロアリール、又はアリール−OHで置換された(C1−C6)アルキルであり;
Ra’が水素であるか;またはRa及びRa’が、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rbは、−OH、−C(O)NRxRy、−NRxRy、カルボン酸、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;ここで前記ヘテロアリールは必要に応じて、ヒドロキシルでさらに置換されてもよく;
RCは水素であるか;またはRb及びRcは、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成し;
Rdは、H、(C1−C6)アルキルであって、−OH、−NRxRy、またはカルボン酸で置換されており;
Reが水素であるか;またはRd及びReが、それらが結合している原子と一緒になって、O、NHまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい5〜6員環を形成し;
Rx及びRyが独立して、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アシル、または(C1−C6)シクロアルキルであるか;またはRx及びRyはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員環を形成する) - 抗がん剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項49に記載の薬学的組成物。
- がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項49に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記腫瘍細胞が、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、及び腎臓癌から選択されるがんに由来する、請求項45に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、芽細胞腫、乳癌、上皮癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門部癌、腹膜癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性の白血病、小児固形腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、胸腺癌、骨髄腫、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、肝癌、膵臓癌、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、中枢神経系の新生物(CNS)、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮癌、唾液腺癌、扁平上皮癌、母斑症に関連する異常血管増殖、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、メイグス症候群、メルケル細胞癌、及び環境に起因する癌から選択されるがん由来である、請求項45に記載の方法。
- 感染性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項49に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記感染性疾患が、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、または寄生虫感染である、請求項54に記載の方法。
- 前記感染性疾患が、炭疽菌、Bacilli、Bordetella、Borrelia、ボツリヌス中毒、Brucella、Burkholderia、Campylobacter、Chlamydia、コレラ、Clostridium、Conococcus、Corynebacterium、ジフテリア、Enterobacter、Enterococcus、Erwinia、Escherichia、Francisella、Haemophilus、Heliobacter、Klebsiella、Legionella、Leptospira、レプトスピラ症、Listeria、ライム病、meningococcus、Mycobacterium、Mycoplasma、Neisseria、Pasteurella、Pelobacter、ペスト、Pneumonococcus、Proteus、Pseudomonas、Rickettsia、Salmonella、Serratia、Shigella、Staphylococcus、Streptococcus、破傷風、Treponema、Vibrio、Yersinia、及びXanthomonasから選択される少なくとも1つの細菌;アルボウイルス脳炎ウイルス、アデノウイルス、I型単純ヘルペス、2型単純ヘルペス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス8型、パピローマウイルス、BKウイルス、コロナウイルス、エコーウイルス、JCウイルス、天然痘、B型肝炎、ボカウイルス、パルボウイルスB19、アストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、A型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、C型肝炎、黄熱、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、風疹、E型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス(HTLV)、インフルエンザ、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、はしかウイルス、軟属腫ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザ、呼吸器感染症合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病、D型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルチウイルス、ワクシニアウイルス、及びバナウイルスから選択される少なくとも1つのウイルス;鵞口瘡菌、Aspergillus(fumigatus、niger、など)、Blastomyces dermatitidis、Candida(albicans、krusei、glabrata、tropicalis、など)、Coccidioides immitis、Cryptococcus(neoformansなど)、Histoplasma capsulatum、Mucorales(mucor、absidia、rhizophus)、Paracoccidioides brasiliensis、スポロトリクム症、Sporothrix schenkii、接合菌症、クロモブラストミコーシス、ロボ真菌症、菌腫、爪真菌症、砂毛症疲風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、頑癬、黄癬、黒癬、足白癬、耳真菌症、フェオフィホ真菌症、およびリノスポリジウム症から選択される真菌感染症;ならびにAcanthamoeba、Babesia microti、Balantidium coli、Entamoeba hystolytica、Giardia lamblia、Cryptosporidium muris、Trypanosomatida gambiense、Trypanosomatida rhodesiense、Trypanosoma brucei、Trypanosoma cruzi、Leishmania mexicana、Leishmania braziliensis、Leishmania tropica、Leishmania donovani、Toxoplasma gondii、Plasmodium vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium malariae、Plasmodium falciparum、Pneumocystis carinii、Trichomonas vaginalis、Histomonas meleagridis、Secementea、Trichuris trichiura、Ascaris lumbricoides、Enterobius vermicularis、Ancylostoma duodenale、Naegleria fowleri、Necator americanus、Nippostrongylus brasiliensis、Strongyloides stercoralis、Wuchereria bancrofti、Dracunculus medinensis、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、肺吸虫、Schistosoma mansoni、Schistosoma haematobium、Schistosoma japonicum、Fasciola hepatica、Fasciola gigantica、Heterophyes heterophyes、及びParagonimus westermaniから選択される少なくとも1つの寄生虫から選択される、請求項54に記載の方法。
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