TWI832069B - 用於預防或治療癌症且含有萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑作為活性成分的藥學組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明為一種用於預防或治療癌症之藥學組成物，其含有萘醌系化合物及選自免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之至少一者作為活性成分，且該藥學組成物與各調配物單獨投與之情況相比具有顯著較高之抗癌作用。因此，可預期抑制癌細胞生長與抑制癌細胞轉移之抗癌協同效應，在該等癌細胞中單獨投與現有抗癌劑時抗癌作用不顯著。因此，含有萘醌系化合物之組成物連同免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑一起可有效地用作預防或治療癌症之藥物。

Description

用於預防或治療癌症且含有萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑作為活性成分的藥學組成物
本發明係關於用於預防或治療癌症且含有萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑作為活性成分的藥學組成物。
發明背景
本發明係關於用於預防或治療癌症之藥學組成物，該藥學組成物含有以下各者作為活性成分：萘醌系化合物、其藥學上可接受之鹽、其前藥、其溶劑合物或其異構體；及免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑。
大多數人類腫瘤會避開個體之免疫監視且因此難以治療，且其原因包括：1)癌症抗原表現之喪失；2)慢性發炎環境；3)抑制T細胞流入；4)癌症環境抑制樹突狀細胞之抗原呈現能力；5)由免疫檢查點、免疫抑制細胞介素及免疫抑制細胞構成之癌症免疫抑制環境；及其類似方面。
同時，抗癌免疫療法具有使用患者自身之免疫系統獲得具有極少副作用之長期抗腫瘤免疫的優勢。免疫療法之目的為產生能夠識別腫瘤細胞或腫瘤抗原且消除腫瘤細胞的腫瘤特異性細胞毒性T淋巴球(CTL)。亦即，腫瘤抗原肽負載至主要組織相容性複合體(MHC)中且藉由腫瘤細胞本身或抗原呈現細胞呈現至T淋巴球，以活化T淋巴球且誘導分化成CTL且增加CTL。
最近，作為一種用於增強此類抗癌免疫反應及克服一些癌症免疫抑制環境之方法，抑制諸如CTLA-4及PD-1之免疫檢查點之抗體作為抗癌劑在臨床上進行應用。然而，使用CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制劑之單一抗癌免疫療法仍然具有限制，諸如僅在特定癌症中展示極佳作用且僅在一些患者中展示治療作用(韓國專利公開案第10-2020-0055116號)。
通常已知免疫檢查點抑制劑相較於現有細胞毒性抗癌劑或靶向治療劑，引起輕度不良反應，但偶爾引起致命或永久性功能損傷且可能因其免疫調節作用而引起各種自體免疫性疾病。在免疫檢查點抑制劑中，已知CTLA-4抑制劑引起的不良反應比PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑更多，且當組合CTLA-4抑制劑及PD-1抑制劑時，不良反應之頻率及嚴重程度增加。另一問題為，當使用免疫檢查點抑制劑時，不僅顯示良好治療反應，且亦可能在一些患者中引起腫瘤過度進展，其中疾病病狀由於在投與免疫檢查點抑制劑之後腫瘤急劇生長而迅速惡化。
作為克服免疫檢查點抑制劑之限制的策略，已嘗試使用抗癌化學療法、放射線療法及靶向治療劑之組合臨床試驗，其可能促進腫瘤細胞之免疫原性細胞死亡。免疫原性細胞死亡為一種細胞死亡形式，其中瀕死細胞可能產生活體內抗原，活化適應性免疫。此類免疫原性細胞死亡可由諸如抗癌劑或放射線療法之特定外部刺激誘導。藉由此等刺激釋放之損傷相關分子模式(DAMP)由先天性或適應性免疫反應之病原體識別受體識別且將危險信號傳輸至活體。
迄今為止，已知六種類型之DAMP參與免疫誘導之細胞死亡，包括鈣網伴護蛋白、ATP、高遷移率族蛋白第1框(HMGB1)、第1型IFN、癌細胞來源之核酸及膜聯蛋白A1。舉例而言，諸如鈣網伴護蛋白、ATP及HMGB1之DAMP通常位於細胞中。當施加促進腫瘤細胞之免疫原性細胞死亡的刺激時，暴露新穎癌症抗原且自細胞釋放DAMP。因此，樹突狀細胞被吸引至腫瘤細胞，樹突狀細胞之抗原呈現能力得到增強，且促進T細胞活化及浸潤至腫瘤中，且因此可增加由免疫檢查點抑制劑引起之抗腫瘤作用(Guido Kroemer等人, Annu. Rev. Immunol., 31:51-72, 2013)。
發明概要
因此，作為研究用於治療癌症之組成物及可進一步有效增強抗癌免疫反應之治療方法的結果，本發明人已證實，萘醌系化合物在與免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑一起投與時展現極佳抗癌作用，由此完成本發明。
本發明之一個態樣提供一種用於預防或治療癌症之藥學組成物，該藥學組成物含有以下各者作為活性成分：萘醌系化合物；及選自免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之至少一者。
當根據本發明之萘醌系化合物與免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑組合投與時，與各成分單獨投與的情況相比，展現顯著更高的抗癌作用。因此，即使在單獨投與現有抗癌劑時抗癌作用不顯著的癌細胞中，亦可預期抑制癌細胞轉移以及抑制癌細胞生長之作用。因此，含有萘醌系化合物之組成物連同免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑一起可有效地用作預防或治療癌症之藥物。
較佳實施例之詳細說明
在下文中，將詳細地描述本發明。
本發明之一個態樣提供一種用於預防或治療癌症之藥學組成物，該藥學組成物含有以下各者作為活性成分：萘醌系化合物；及選自免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑之至少一者。
藥學組成物之一實施例可含有萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑。另外，藥學組成物之一實施例可含有萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑。此外，藥學組成物之一實施例可含有萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑。
作為本發明中提供之組成物之活性成分而含有的「萘醌系化合物」已知為用於治療各種疾病，包括癌症、聽覺喪失、糖尿病及其類似疾病之藥品的成分。舉例而言，美國專利第5,969,163號揭露一種含有萘醌系化合物之抗癌組成物，且韓國專利第1739361號揭露一種用於預防或改善代謝疾病且含有萘醌系化合物之組成物。然而，在萘醌系化合物單獨作為抗癌劑投與的情況下，萘醌系化合物不充當靶向治療劑，且因此具有為推進治療至引起顯著抗癌作用之劑量而難以避免由細胞毒性引起之抗藥性或副作用的問題。
因此，本發明人已努力發現可甚至在低劑量下亦展示協同抗癌作用之抗癌藥品，且因此已證實，當藉由將萘醌系化合物與免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑混合來共同投與二種或三種藥物時，抑制癌細胞增殖之作用與單獨投與各物質之情況相比顯著增加，從而完成本發明。
組成物可為含有萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑之組成物。舉例而言，組成物可含有1至5種、2至4種或3種免疫檢查點抑制劑及萘醌系化合物作為活性成分。另外，組成物可為含有萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑之組成物。舉例而言，組成物可含有作為1至5種、2至4種或3種免疫原性細胞死亡誘導劑及萘醌系化合物作為活性成分。此外，組成物可為含有萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之組成物。舉例而言，組成物可含有1至5種、2至4種或3種免疫檢查點抑制劑與免疫原性細胞死亡誘導劑中之每一者以及萘醌系化合物作為活性成分。
組成物可呈複合劑型形式，其中萘醌系化合物與選自免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之至少一者混合。舉例而言，組成物可呈單一劑型，藉由將萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合而製備。另外，組成物可呈單一劑型，藉由將萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合而製備。另外，組成物可呈單一劑型，藉由將萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合而製備。此處，萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑可各自包括相應醫學範疇內之各種組分。另外，單一劑型可與作為與此類劑型分開之劑型的含有另一治療劑之單獨調配物一起投與。
另外，組成物可呈萘醌系化合物及選自免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之至少一者各自調配且同時或依次投與的形式。舉例而言，萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑以單獨藥學劑型提供，且各別調配物可同時或在不同時間投與。另外，萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑以單獨藥學劑型提供，且各別調配物可同時或在不同時間投與。此外，萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑均以單獨藥學劑型提供，且各別調配物可同時或在不同時間投與。此處，相應藥品範疇內之萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之各種組分可分別調配且同時或依次投與，且可投與一次或多次。
舉例而言，萘醌系化合物可呈用於經口投與之劑型，且可一週一次至一週7次、一週2次至一週5次或一週3次投與。另外，免疫檢查點抑制劑可呈用於腹膜內投與之劑型，且可每日、以2、3、4、5或6天之間隔或一週一次至一週3次投與。此外，免疫原性細胞死亡誘導劑可呈用於經口投與或腹膜內投與之劑型，且可每日、以2、3、4、5或6天之時間間隔或一週一次至一週3次投與。萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑可根據各別物質之時程獨立地投與。
另外，萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑可以1,000:1至1:10、500:1至1:1、250:1至5:1、200:1至2.5:1或100:1之重量比共同投與。另外，萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑可以5:1至1:5、3:1至1:3、2:1至1:2、3:2至2:3或1:0.001至0.001:1之重量比共同投與。舉例而言，以組成物之單次劑量計，萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑可以1:0.001至500:0.1至1,000之重量比，以1:0.001至300:0.1至500之重量比，或以1:0.001至0.1:0.2至5之重量比共同投與。
萘醌系化合物
在根據本發明之組成物中用作活性成分之萘醌系化合物可為選自由化學式1至5表示之化合物、其藥學上可接受之鹽、其前藥、其溶劑合物或其異構體中的至少一者。 (1) (2)
在化學式1及2中，R 1至R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、胺基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 10二烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10烯基、經取代或未經取代之C 2-C 10炔基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷氧基羰基、經取代或未經取代之C 1-C 10醯基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基及經取代或未經取代之-(CH 2) n-芳基，或可各自為藉由將當中之二個取代基相互連接而形成的經取代或未經取代之雙鍵或C 3-C 6環結構，且該環結構可為飽和結構或部分或完全不飽和結構，其中該取代基可為選自由以下組成之群的一或多者：羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 1-C 10烷基胺基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環烷基、C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基；R 7至R 10各自獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、胺基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 10二烷基胺基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10烯基、經取代或未經取代之C 2-C 10炔基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷氧基羰基、經取代或未經取代之C 1-C 10醯基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基及經取代或未經取代之-(CH 2) n-芳基，或可各自為藉由將當中之二個取代基相互連接而形成的經取代或未經取代之C 3-C 6環結構，且該環結構可為飽和結構或部分或完全不飽和結構，其中該取代基可為選自由以下組成之群的一或多者：羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 1-C 10烷基胺基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環烷基、C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基；X為O、S或NR'，其中R'為氫或C 1-C 6烷基；Y為C、S、N或O，其中當Y為S或O時，R 5及R 6不為任何取代基，且當Y為N時，R 5為氫或C 1-C 6烷基且R 6不為任何取代基；m為0或1，且當m為0時，m之相鄰碳原子彼此直接鍵結，形成環狀結構；且n為0至10之整數。
較佳地，在化學式1及2中，X可為O或S，且Y可為C或O。
作為一較佳實例，在化學式1及2中，R 1至R 6可各自獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10烯基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷氧基及-(CH 2) n-苯基，或可為藉由將R 1及R 4或R 2及R 3相互連接而形成之雙鍵或C 4-C 6環結構，其中該取代基可為C 1-C 10烷基。
作為另一較佳實例，在化學式1及2中，R 7至R 10可各自獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 10烷基及經取代或未經取代之C 1-C 10烷氧基。
由化學式1或2表示之化合物當中的較佳實例包括其中X為O及Y為C的由化學式1-1或2-1表示之化合物或其中X為S的由化學式1-2或2-2表示之化合物。 (1-1) (2-1) (1-2) (2-2)
在該等化學式中，R 1至R 10、Y及m如化學式1及2中定義。
作為又一較佳實例，由化學式1或2表示之化合物可為由化學式1-3或2-3表示之化合物，其中m為0且相鄰碳原子彼此直接鍵結，形成環狀結構(呋喃環)。下文中，化合物有時稱為『呋喃化合物』或『呋喃并萘醌衍生物』。 (1-3) (2-3)
在該等化學式中，R 1至R 4、R 7至R 10及X如化學式1中定義。
另外，由化學式1或2表示之化合物可為由化學式1-4或2-4表示之化合物，其中m為1。下文中，化合物有時稱為『哌喃化合物』或『哌喃并萘醌衍生物』。 (1-4) (2-4)
在該等化學式中，R 1至R 10、X及Y如化學式1中定義。
作為另一較佳實例，由化學式1或2表示之化合物可為由化學式1-5或1-6表示之化合物或由化學式2-5或2-6表示之化合物，其中R 7及R 8彼此鍵結形成環結構。 (1-5) (1-6) (2-5) (2-6)
該等式中之R 1至R 10、X、Y及m如化學式1中定義，且R 11至R 18各自為氫、羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 1-C 10烷基胺基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基。
較佳地，R 11至R 18可各自獨立地為氫、羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 8環烷基或苯基。
由化學式1或2表示之萘醌系化合物當中的尤其較佳實例包括下表1中之化合物，但不限於其。
[表1]
根據本發明之組成物中使用的由化學式1或2表示之萘醌系化合物可藉由國際公開案第WO 2006/088315號及第WO 2006/020719號中揭露之方法製備，且可藉由其他已知方法及/或基於有機合成領域之技術的多種方法製備。多種衍生物可基於上述方法使用根據取代基種類之適當合成方法來合成。
另外，萘醌系化合物可包括由化學式3表示之化合物、其藥學上可接受之鹽、其前藥、其異構體或其溶劑合物作為組分。 (3)
在化學式3中，R 1及R 2各自獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 20烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、-NO 2、-NR' 1R' 2、-NR' 1(CO(O)R' 2)、-NR' 1(C(O)NR' 1R' 2)、-C(O)NR' 1R' 2、-CN、-SO(O)R' 1、-SO(O)NR' 1R' 2、-NR' 1(SO(O)R' 2)或-CSNR' 1R' 2，或R 1及R 2可彼此鍵結形成經取代或未經取代之C 6-C 10芳基之環狀結構或經取代或未經取代之5至10員雜芳基之環狀結構；其中R' 1及R' 2各自獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CR" 1R" 2) m'-C 6-C 10芳基或經取代或未經取代之NR" 1R" 2；其中R" 1及R" 2各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基，或R" 1及R" 2可彼此鍵結形成經取代或未經取代之C 6-C 10芳基之環狀結構；R 3、R 4、R 5及R 6各自獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 9烷基、經取代或未經取代之C 2-C 20烯、經取代或未經取代之C 1-C 20烷氧基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-NR' 3R' 4、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-OR' 3、-CO(O)R' 3、-CONR' 3R' 4、-NR' 3R' 4、-NR' 3(C(O)R' 4)、-SO(O)R' 3、-SO(O)NR' 3R' 4、-NR' 3(SO(O)R' 4)、-CSNR' 3R' 4、-CH 2A (當由化學式3表示之化合物為「A」時)或-A (當由化學式3表示之化合物為「A」時)；其中R' 3及R' 4各自獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳氧基或-CO(O)R" 3，或R' 3及R' 4可彼此鍵結形成經取代或未經取代之3至10員雜環烷基之環狀結構，或經取代或未經取代之5至10員雜芳基之環狀結構；R' 5及R' 6各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基，且R" 3為C 1-C 6烷基；其中取代基為選自由以下組成之群的一或多者：羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環烷基、C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基；其限制條件為排除R 3及R 4各自獨立地為C 6-C 10芳基之結構，排除R 4及R 6各自獨立地為C 6-C 10芳基之結構，排除當R 3具有以上定義之結構時R 4為氫、甲基、經鹵素取代之甲基或哌啶基甲基之結構，且排除R 5為苯基之結構；m及m'各自獨立地為1至4之自然數；雜原子為選自N、O及S之一或多者；X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地為CH或N；且n為0或1，且當n為0時，n之相鄰碳原子彼此直接鍵結，形成環狀結構。
在一較佳實例中，由化學式3表示之化合物可為由化學式3-1表示之化合物。 (3-1)
在化學式3-1中，R 1、R 2、R 4、R 5、X 1、X 2、X 3及X 4如化學式3中定義。
由化學式3-1表示之化合物的實例包括由化學式3-1-1表示之化合物，但以下化合物不限制本發明。 (3-1-1)
在另一較佳實例中，由化學式3表示之化合物可為由化學式3-2表示之化合物或由化學式3-3表示之化合物。 (3-2) (3-3)
在化學式3-2及3-3中，R 1至R 4、R 6、X 1、X 2、X 3及X 4如化學式3中定義。
具體而言，在化學式3-2及3-3中，R 1及R 2可各自獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 20烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、-NO 2、-NR' 1R' 2、-NR' 1(C(O)R' 2)、-NR' 1(SO 2R' 2)、-NR' 1(CO 2R' 2)、-NR' 1(C(O)NR' 1R' 2)、-COOR' 1 、-C(O)NR' 1R' 2或-CN，或R 1及R 2可彼此鍵結形成經取代或未經取代之C 6-C 10芳基之環狀結構或經取代或未經取代之5至10員雜芳基之環狀結構，其中R' 1及R' 2各自獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基或經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳基；其中，取代基可為選自由以下組成之群的一或多者：羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環烷基、C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基。
更具體而言，在化學式3-2及3-3中，R 1及R 2可各自獨立地為H、F、Cl、-NO 2、NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCOCH 3、-NHCOC 3H 5或-NHCH 2C 6H 5F，且X 2及X 3可各自為CH。
更進一步具體而言，在化學式3-2及3-3中，R 1及R 2各自獨立地為H、F、Cl、-NO 2、NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCOCH 3、-NHCOC 3H 5或-NHCH 2C 6H 5F；X 2及X 3各自為CH；R 3至R 6各自獨立地為H、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 9烷基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-NR' 3R' 4、-CO(O)R' 3、-CONR' 3R' 4、-NR' 3R' 4、-NR' 3(C(O)R' 4)或-CH 2A (當由化學式3表示之化合物為「A」時)；R 4為鹵素、經取代或未經取代之C 2-C 9烷基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷氧基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-NR' 3-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-NR' 3R' 4、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-OR' 3、-NR' 3R' 4或-A (當由化學式3表示之化合物為「A」時)；其中R' 3及R' 4各自獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳氧基或-CO(O)R" 3，或R' 3及R' 4可彼此鍵結形成經取代或未經取代之3至10員雜環烷基之環狀結構或經取代或未經取代之5至10員雜芳基之環狀結構；R' 5及R' 6各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基；R" 3為C 1-C 6烷基；其中取代基為選自由以下組成之群的一或多者：羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環烷基、C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基；m為1至4之自然數；且雜原子可為選自N、O及S之一或多者。
仍更進一步具體而言，在化學式3-2及3-3中，R 1及R 2各自獨立地為H、F、Cl、-NO 2、NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCOCH 3、-NHCOC 3H 5或-NHCH 2C 6H 5F；X 2及X 3各自為CH；R 3及R 6各自獨立地為H、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 9烷基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-NR' 3R' 4、-CO(O)R' 3、-CONR' 3R' 4、-NR' 3R' 4、-NR' 3(C(O)R' 4)或-CH 2A (當由化學式3表示之化合物為「A」時)；R 4為鹵素、經取代或未經取代之C 2-C 9烷基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷氧基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-5至10員雜芳基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-NR' 3-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-3至10員雜環烷基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-NR' 3R' 4、-NR' 3R' 4，或-A (當由化學式3表示之化合物為「A」時)；其中R' 3及R' 4各自獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 6-C 10芳氧基，或-COOC(CH 3) 3，或R' 3及R' 4可彼此鍵結形成經取代或未經取代之3至10員雜環烷基之環狀結構或經取代或未經取代之5至10員雜芳基之環狀結構；R' 5為氫或C 1-C 3烷基；其中取代基為選自由以下組成之群的一或多者：羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環烷基、C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基；m為1至4之自然數；且雜原子可為選自N、O及S之一或多者。
另外，更具體而言，在化學式3-2及3-3中，R 3及R 6各自獨立地為H、經取代或未經取代之C 1-C 3烷基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 5-C 6芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 5-C 6芳氧基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-C 4-C 6雜芳基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-C 4-C 6雜環烷基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-NR' 3R' 4、-CO(O)R' 3或-CH 2A (當由化學式3表示之化合物為「A」時)；其中R' 3及R' 4各自獨立地為氫、C 1-C 5烷基，或C 3-C 5環烷基，或R' 3及R' 4可彼此鍵結形成經取代或未經取代之3至10員雜環烷基之環狀結構；R' 5為H；取代基為甲基、鹵素，或羥基；且m可為1至3。更進一步具體而言，鹵素可為氟或氯且芳基可為C 6芳基。
此外，更具體而言，在化學式3-2及3-3中，R 4為鹵素、經取代或未經取代之C 2-C 5烷基、經取代或未經取代之C 1-C 3烷氧基、經取代或未經取代之C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之C 4-C 6芳基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 5-C 6芳基、經取代或未經取代之C 6-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 5-C 6芳氧基、經取代或未經取代之C 5-C 6雜芳基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-C 5-C 6雜芳基、經取代或未經取代之C 4-C 6雜環烷基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-C 3-C 6雜環烷基、-NR' 3R' 4、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-NR' 3-C 5-C 6芳基、經取代或未經取代之-(CHR' 5) m-NR' 3R' 4或-A (當由化學式3表示之化合物為「A」時)；R' 3及R' 4各自獨立地為氫、甲基、乙基或-COOC(CH 3) 3，或R' 3及R' 4可彼此鍵結形成經取代或未經取代之C 4-C 6雜環烷基之環狀結構；R' 5為H、甲基、乙基、丙基或丁基；取代基為甲基、鹵素或羥基；且m可為1或2。更進一步具體而言，鹵素可為氟且芳基可為C 6芳基。
另外，由化學式3表示之萘醌系化合物當中的尤其較佳實例包括以下化合物，但不限於其。
根據本發明之組成物中使用的由化學式3表示之萘醌系化合物可藉由韓國專利第10-1739361號中揭露之方法製備，且可藉由其他已知方法及/或基於有機合成領域之技術的多種方法製備。多種衍生物可基於上述方法使用根據取代基種類之適當合成方法來合成。
另外，萘醌系化合物可包括由化學式4表示之化合物、其藥學上可接受之鹽、其前藥、其異構體或其溶劑合物作為組分。 (4)
在化學式4中，R 1及R 2各自獨立地為氫、鹵素原子、羥基、經取代或未經取代之C 1-C 20烷氧基、經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之C 4-C 10芳氧基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜芳基、-NO 2、-NR' 1R' 2、-NR' 1(CO(O)R' 2)、-NR' 1(C(O)NR' 1R' 2)、-CO(O)R' 1、-C(O)NR' 1R' 2、-CN、-SO(O)R' 1、-SO(O)NR' 1R' 2、-NR' 1(SO(O)R' 2)或-CSNR' 1R' 2，或R 1及R 2可彼此鍵結形成經取代或未經取代之C 4-C 10芳基之環狀結構或經取代或未經取代之C 2-C 10雜芳基之環狀結構；其中R' 1及R' 2各自獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之C 4-C 10芳氧基、經取代或未經取代之C 1-C 8雜芳基、經取代或未經取代之-(CR" 1R" 2) m'-C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR" 1R" 2) m'-C 4-C 10雜芳基或經取代或未經取代之NR" 1R" 2；其中R" 1及R" 2各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基，或R" 1及R" 2可彼此鍵結形成經取代或未經取代之C 4-C 10芳基之環狀結構；R 3為氫、羥基、鹵素原子、經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 20烯、經取代或未經取代之C 1-C 20烷氧基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基、經取代或未經取代之C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之C 4-C 10芳氧基、經取代或未經取代之C 1-C 10雜芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 4-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 1-C 10雜芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-NR' 3R' 4、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-OR' 3、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m(O)COR' 3、-CO(O)R' 3、-CONR' 3R' 4、-NR' 3R' 4、-NR' 3(C(O)R' 4)、-CH 2A (當由化學式4表示之化合物為「A」時)或-A (當由化學式4表示之化合物為「A」時)；其中R' 3及R' 4各自獨立地為氫、經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 4-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 1-C 10雜芳基或-CO(O)R"' 3，或R' 3及R' 4可彼此鍵結形成經取代或未經取代之C 4-C 10雜環烷基之環狀結構或經取代或未經取代之C 1-C 10雜芳基之環狀結構；R' 5及R' 6各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基；R''' 3為C 1-C 6烷基；其中取代基可為選自由以下組成之群的一或多者：羥基、硝基、鹵素原子、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8雜環烷基、C 4-C 10芳基及C 5-C 10雜芳基；X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地為CH或N；m及m'各自獨立地為1至4之自然數；且雜原子為選自N、O及S之一或多者。
在一較佳實例中，X 1及X 2各自獨立地為CH、CO，或N(R 3')；其中R 3'為氫或C 1-C 3烷基；且X 3及X 4可各自為CH。
另外，R 1及R 2可各自獨立地為氫、鹵素原子、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-O(CH 2) 2CH 3、-CH 3、-NO 2、-CN、-NR' 1R' 2或-OH (在式中，R' 1及R' 2各自獨立地為氫、C 1-C 3烷基、經取代或未經取代之-CH 2-C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之-C 2H 4-C 4-C 10芳基或經取代或未經取代之C 2-C 10雜芳基，且取代基為鹵素原子)。
更進一步具體而言，R 1及R 2可各自獨立地為氫、Cl、-NO 2、-NH 2或-NR' 1R' 2(在式中，R' 1及R' 2各自獨立地為氫或經取代或未經取代之-CH 2-C 4-C 6芳基，且取代基為鹵素原子)。
另外，R 3為氫、經取代或未經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、新戊基、經取代或未經取代之C 4-C 8芳基、經取代或未經取代之C 4-C 8芳氧基、經取代或未經取代之C 1-C 8雜芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 4-C 10芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 4-C 10芳氧基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 1-C 10雜芳基、經取代或未經取代之-(CR' 5R' 6) m-C 4-C 10雜環烷基或經取代或未經取代之-(CH 2) m-NR' 5R' 6；R' 5及R' 6各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基，其中該取代基可為選自由以下組成之群的一或多者：鹵素原子、羥基、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8雜環烷基、C 4-C 10芳基及C 5-C 10雜芳基；雜原子為N、O，或S；且m可為1至4之自然數。
更進一步具體而言，R 3為氫、經取代或未經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、新戊基、經取代或未經取代之C 4-C 8芳基、經取代或未經取代之C 4-C 8芳氧基、經取代或未經取代之-(CH 2) m-C 4-C 10雜環烷基或經取代或未經取代之-(CH 2) m-NR' 5R' 6；且R' 5及R' 6各自獨立地為氫或C 1-C 3烷基，仍更進一步具體而言，R 3可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基、新戊基、苯基或經鹵素原子取代之苯基，且甚至更進一步具體而言，R 3可為甲基、異丙基、三級丁基、苯基或新戊基。
此外，由化學式4表示之萘醌系化合物中的尤其較佳實例包括以下化合物，但不限於其。
根據本發明之組成物中使用的由化學式4表示之萘醌系化合物可藉由韓國專利第10-1644778號中揭露之方法製備，且可藉由其他已知方法及/或基於有機合成領域之技術的多種方法製備。多種衍生物可基於上述方法使用根據取代基種類之適當合成方法來合成。
另外，萘醌系化合物可包括由化學式5表示之化合物、其藥學上可接受之鹽、其前藥、其異構體或其溶劑合物作為組分。 (5)
在化學式5中，X 1、X 2、X 3及X 4各自獨立地選自由以下組成之群：碳、氮、氧及硫原子，且X 1、X 2、X 3及X 4當中至少二者為選自氮、氧及硫原子的雜原子，其限制條件為當X 1及X 2各自為碳原子時，X 3及X 4不可同時為氮原子；R 1為選自由以下組成之群的一或多者：氫、烷基、烷氧基、鹵基、硝基、羥基、氰基及-NR 5R 6；R 2不存在或選自由以下組成之群：氫、氧、烷基、烷氧基、C 6- 10芳基及雜環基，其中烷基可經C 6- 10芳基取代，且雜環基可經-C(O)R 8取代；R 3不存在或選自由以下組成之群：氫、氧、鹵基、烷基、烷氧基、C 6- 10芳基、雜環基、-SO 2NR 7R 12、-NR 9R 10及-C(O)R 11，其中當烷基經取代時，取代基係選自由以下組成之群：鹵基、烷氧基、C 6- 10芳基、C 6- 10芳氧基、雜環基、-C(O)R 8、R 12C(O)O-及-NR 13R 14，且雜環基可經-C(O)R 8取代；R 4不存在或選自由以下組成之群：氫、氧、烷基、烷氧基、C 6- 10芳基、C 6- 10芳氧基、雜環基及-C(O)R 15，當烷基經取代時，取代基係選自由以下組成之群：鹵基、C 6- 10芳基、雜環基及-C(O)R 8，且雜環基可經-C(O)R 8取代；R 5及R 6各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及-C(O)R 7；R 7及R 12各自為烷基；R 11為雜環基或-NR 13R 14；R 15為烷基、烷氧基、C 6- 10芳氧基、雜環基或-NR 13R 14；R 9、R 10、R 13及R 14各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、未經取代或經鹵基取代之C 6- 10芳基及-C(O)R 8；R 8各自為烷氧基；其中烷基可為具有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈烷基或具有3至7個碳原子之環烷基，雜環基為在環中具有一或多個選自由氮原子、氧原子及硫原子組成之群之雜原子的3至7員雜環基，且當芳基經取代時，取代基各自為選自由以下組成之群的一或多者：鹵基、C 1- 6烷基、經鹵基取代之烷基及烷氧基；且 為單鍵或雙鍵，視R 2、R 3、R 4、X 1、X 2、X 3及X 4而定，其限制條件為當X 1及X 4各自為碳原子且X 2及X 3各自為氮原子時，R 2及R 4當中之一個不為烷基、芳基或雜環基，其中當R 2為烷基、芳基或雜環基時，R 4不為-C(O)R 15。
在一較佳實例中，由化學式5表示之化合物可為其中X 1及X 4為碳原子且X 2及X 3為氮原子之化合物。此處，在化學式5中，R 2不存在或為烷基、烷氧基或C 6- 10芳基，R 3不存在或為氫、烷基或C 6- 10芳基，且R 4不存在或為氧、烷基或烷氧基，其中R 2及R 4當中之一個不為烷基或芳基，且當烷基或芳基經取代時，取代基如上定義。
在另一較佳實例中，由化學式5表示之化合物可為其中X 1及X 3為碳原子且X 2及X 4為氮原子之化合物。此處，在化學式5中，R 2可不存在或可為烷基，R 3可係選自由以下組成之群：鹵基、烷基、烷氧基、C 6- 10芳基及雜環基，且R 4可不存在或可為選自由以下組成之群：氫、烷基、C 6- 10芳基、C 6- 10芳氧基、雜環基及-C(O)R 15。此處，當R 15及烷基、芳基或雜環基經取代時，取代基如上定義。
在又一較佳實例中，由化學式5表示之化合物可為其中X 1及X 3為碳原子，X 2為氮原子，且X 4為硫原子之化合物。此處，在化學式5中，R 2及R 4為不存在且R 3為烷基或C 6- 10芳基，其中當烷基或芳基經取代時，取代基如上定義。
在再一較佳實例中，由化學式5表示之化合物可為其中X 1及X 3為碳原子且X 2及X 4當中之一個為氮原子且另一個為氧原子之化合物。此處，在化學式5中，R 2不存在，R 3為氧、烷基或C 6- 10芳基，且R 4不存在或為氫或烷基，其中當烷基或芳基經取代時，取代基如上定義。
在又再一較佳實例中，由化學式5表示之化合物可為其中X 2、X 3及X 4為氮原子之化合物。此處，在化學式5中，R 2不存在或為烷基或雜環基，R 3不存在或選自由以下組成之群：烷基、C 6- 10芳基、雜環基、-SO 2R 7、-NR 9R 10及-C(O)R 11，且R 4不存在或選自由以下組成之群：烷基、雜環基及-C(O)R 15。此處，當R 7、R 9、R 10、R 11或R 15及烷基、芳基或雜環基經取代時，取代基如上定義。
在又再一較佳實例中，由化學式5表示之化合物可為其中X 2及X 3為碳原子且X 1及X 4為氮原子之化合物。此處，在化學式5中，R 2為C 6- 10芳基且R 3及R 4為不存在，其中當芳基經取代時，取代基如上定義。
由化學式5表示之萘醌系化合物當中的尤其較佳實例包括下表2中之化合物，但不限於其。
[表2]
根據本發明之組成物中使用的由化學式5表示之萘醌系化合物可藉由韓國專利公開案第10-2247694號中揭露之方法製備，且可藉由其他已知方法及/或基於有機合成領域之技術的多種方法製備。多種衍生物可基於上述方法使用根據取代基種類之適當合成方法來合成。
如本文所用，術語「烷基」係指不具有不飽和基團且含有碳及氫之基團。烷基可為直鏈(線形)或分支鏈(分支形狀)。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基及其類似基團，但不限於此。C 1-C 10烷基為在直鏈或分支鏈烷基主鏈中具有1至10個碳原子之烷基。烷基可任擇地經取代。當烷基經取代時，烷基可在任何特定鍵結點處(在任何指定碳原子處)經4個或更少取代基取代。同時，烷基經烷基取代，其與「分支鏈烷基」同義使用。
術語「烯基」係指就長度及可取代性而言類似於烷基但含有一或多個碳-碳雙鍵之不飽和脂族基。舉例而言，「烯基」包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基)、分支鏈烯基及環烯基(例如環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基或環辛烯基)。另外，「烯基」可進一步包括含有取代烴主鏈之一或多個碳原子之氧、氮、硫或磷原子的烯基。在特定實例中，直鏈或分支鏈烯基在主鏈中可具有6個或更少碳原子(例如直鏈烯基之C 2-C 6及分支鏈烯基之C 3-C 6)。類似地，環烯基在環結構中可具有3至8個碳原子且更佳具有5或6個碳原子。
術語「炔基」係指就長度及可取代性而言類似於烷基但含有一或多個碳-碳參鍵之不飽和脂族基。舉例而言，「炔基」包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚烯基、辛炔基、壬炔基或癸炔基)及分支鏈炔基(包括經烷基或烯基取代之炔基)。另外，「炔基」可進一步包括含有取代烴主鏈之一或多個碳原子之氧、氮、硫或磷原子的烯基。在特定實例中，直鏈或分支鏈炔基在主鏈中可具有6個或更少碳原子(例如直鏈炔基之C 2-C 6及分支鏈炔基之C 3-C 6)。
當烷基、炔基及烯基各自經取代時，取代基可為例如羥基、羧酸酯、側氧基、鹵素(例如F、Cl、Br或I)、C 1-C 6鹵基烷基(例如CCl 3或CF 3)、胺甲醯基(-NHCOOR或-OCONHR)、脲(-NHCONHR)、硫醇、氰基、硝基、胺基、醯基胺基、C 1-C 10烷硫基、C 6-C 10芳硫基、C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳氧基、C 1-C 10烷基羰氧基、C 6-C 10芳基羰氧基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烷氧基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 6-C 10芳基、胺基羰基、C 1-C 10烷基羰基、C 3-C 8環烷基羰基、3至10員雜環烷基羰基、C 6-C 10芳基羰基、C 6-C 10芳氧基羰基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 3-C 8環烷氧基羰基、3至10員雜環烷氧基羰基、C 1-C 10烷基磺醯基、C 6-C 10芳基磺醯基、C 1-C 10烷基胺基、3至10員雜環烷基、5至10員雜芳基或其類似基團。
較佳地，取代基可為選自以下當中的一或多個：羥基、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 1-C 10烷基胺基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環烷基、C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基。
術語「環烷基」係指含有3至15個碳原子且較佳3至8個碳原子且在碳原子之間無交替或共軛雙鍵之烷基類。環烷基可含有1至4個環。示例性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基及其類似基團。環烷基之示例性取代基可為鹵素、C 1至C 10烷基、C 1至C 10烷氧基、胺基、硝基、氰基、硫醇、C 1至C 10烷硫基及其類似基團。
術語「雜環烷基」係指環中之碳原子經諸如氮、硫或氧之雜原子取代的取代產物，且係指飽和或不飽和7至10員雙環雜環或穩定非芳族3至8員單環雜環，且可經由環之間稠合、螺或交聯形成額外環。各雜環由一或多個碳原子及一至四個雜原子組成。雜環烷基可鍵結於任何內環，產生穩定結構。其較佳實例包括呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、㗁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、異噻唑、三唑、噻二唑、哌喃、吡啶、哌啶、𠰌啉、硫代𠰌啉、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、哌𠯤及三𠯤，但不限於此。
術語「芳基」係指具有至少一個具有共用π電子系統之環的芳族取代基，且包括碳環芳基(例如苯基)及雜環芳基(例如吡啶)。該術語包括單環或稠合環多環(亦即，共用相鄰碳原子對之環)基團。芳基可為碳環，或可任擇地在芳環中含有1至4個雜原子(例如氮、硫或氧)，且此類芳基亦稱為「雜芳基」。
芳基或雜芳基之實例包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、喹唑啉基、噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基及噻吩基，但不限於此。
環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可任擇地經取代，且取代基之實例包括羥基、鹵素、硫醇、氰基、硝基、胺基、醯基胺基、C 1-C 10烷硫基、C 6-C 10芳硫基、C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳氧基、C 1-C 10烷基羰氧基、C 6-C 10芳基羰氧基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烷氧基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 6-C 10芳基、羧酸酯、胺基羰基、C 1-C 10烷基羰基、C 3-C 8環烷基羰基、3至10員雜環烷基羰基、C 6-C 10芳基羰基、C 6-C 10芳氧基羰基、C 1-C 10烷氧基羰基、C 3-C 8環烷氧基羰基、3至10員雜環烷氧基羰基、C 6-C 10芳氧基羰基、C 1-C 10烷基磺醯基、C 1-C 10烷基胺基、C 6-C 10芳基磺醯基、3至10員雜環烷基及5至10員雜芳基，但不限於其。
另外，雜環烷基及雜芳基具有1至3個選自由N、O及S組成之群的雜原子。
根據本發明之組成物中所含之活性成分的範圍包括萘醌系化合物、其藥學上可接受之鹽、其前藥、其溶劑合物或其異構體全部。除非在本說明書中另外說明，否則術語「萘醌系化合物」可用作包括化合物本身、其藥學上可接受之鹽、其前藥、其溶劑合物及其異構體全部的概念。
如本文所用，術語「藥學上可接受之鹽」係指不會對其所投與之生物體產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及物理特性的化合物劑型。藥學上可接受之鹽包括由形成含有藥學上可接受之陰離子之無毒酸加成鹽的酸形成之酸加成鹽，且酸之實例包括無機酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸或氫碘酸；有機羧酸，諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸或水楊酸；及磺酸，諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。同時，鹼加成鹽之實例包括由鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或其類似物形成之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽；胺基酸鹽，諸如離胺酸、精胺酸或胍；及有機鹽，諸如二環己胺、N-甲基-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼或三乙胺。如本文所用，萘醌系化合物可藉由習知方法轉化成其鹽。
術語「前藥」係指活體內轉變成母體藥物之物質。前藥比母體藥物更容易投與，且因此頻繁使用。舉例而言，前藥可經由經口投與獲得生理活性，但母體藥物不行。前藥亦可具有相較於母體藥物改良之於藥品組成物中之溶解性。舉例而言，前藥將為水溶性不利於活動性，但一旦經由在細胞中之代謝，水解為羧酸，成為具有良好水溶性之活化劑，且作為促進細胞膜滲透之酯投與的化合物。前藥之另一實例可為與酸性結合之短肽(聚胺基酸)，其藉由代謝轉化以便暴露肽之活性位點。根據本發明之前藥包括國際公開案第WO 2006/020719號中所述之化合物，但不限於該等化合物。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指含有化學計算量或非化學計算量的由非共價分子間力結合之溶劑的根據本發明之化合物或其鹽。較佳溶劑包括揮發性、無毒及/或適用於向人類投與之溶劑，且當溶劑為水時，其意謂水合物。
術語「異構體」係指具有相同化學式或分子式但在光學或空間上不同的根據本發明之化合物或其鹽。舉例而言，根據本發明之化合物可具有對掌性碳中心，且因此可以R或S異構體、外消旋化合物、個別對映異構體或其混合物或個別非對映異構體或其混合物形式存在，且所有此類立體異構體及其混合物均可屬於本發明之範疇內。
免疫檢查點抑制劑
如本文所用，術語「免疫檢查點」係指維持自身耐受性且保護組織免於引起損傷之過度免疫反應的細胞內信號傳導系統。免疫檢查點蛋白為調節免疫檢查點且可抑制免疫細胞分化、增殖及活性之細胞膜蛋白質。具體而言，免疫檢查點蛋白在活化T細胞中表現，且具有減少T細胞之增殖、細胞介素分泌及細胞毒性且抑制T細胞之過度活性的功能。一些免疫檢查點已知為腫瘤細胞誘導免疫逃避之主要機制之一。因此，「免疫檢查點抑制劑」靶向免疫檢查點蛋白且抑制或阻斷免疫檢查點以增加T細胞活化，藉此增強抗腫瘤免疫性且展現抗癌作用。除相比於典型細胞毒性抗癌劑具有較少副作用(諸如嘔吐及脫髮)及較大治療作用之優點以外，免疫檢查點抑制劑使用具有極佳記憶能力之免疫反應系統，且因此已知即使在藥物投與停止之後亦具有持久治療作用。
具體而言，免疫檢查點抑制劑可靶向選自由以下組成之群的任一免疫檢查點：細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA4)、計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)、計劃性死亡-配位體2 (PD-L2)、淋巴球活化基因3 (LAG3)、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1；含有V設定域之T細胞活化抑制因子1)、疱疹病毒進入介體(HVEM)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)、OX40 (CD134、TNFRSF4；TNF受體超家族成員4)、IgG、吲哚胺-2,3-雙加氧酶1 (IDO-1)、吲哚胺-2,3-雙加氧酶2 (IDO-2)、癌胚抗原細胞黏附分子1 (CEACAM1)、B及T淋巴球衰減因子(BTLA)、OX40配位體(OX40L)、T細胞膜蛋白3 (TIM3)、半乳糖凝集素9 (GAL9)、T細胞活化之V域Ig抑制因子(VISTA)、T細胞免疫球蛋白及ITIM域(TIGIT)以及其組合。免疫檢查點抑制劑可購自習知製造商或其類似來源，且接著使用，或可根據已知製造方法製備且接著使用。
如本文所用，免疫檢查點抑制劑可為結合於癌細胞之蛋白質之抗體，例如單株抗體且可抑制免疫檢查點誘發T細胞殺死癌細胞之反應。
在一實施例中，免疫檢查點抑制劑可為選自以下中之任一者：抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗LAG3抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗KIR抗體、抗OX40抗體、抗IgG抗體、抗IDO-1抗體、抗IDO-2抗體、抗CEACAM1抗體、抗BTLA抗體、抗OX40L抗體、抗TIM3抗體、抗GAL9抗體、抗VISTA抗體、抗TIGIT抗體以及其組合。
具體而言，免疫檢查點抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：抗CTLA4抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗PD-L1抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗PD-1抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗LAG3抗體、其抗原結合片段或其變異體；以及其組合。
如本文所用，術語「細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA-4)」亦稱為CD152，且CTLA-4在活化T細胞之膜表面上表現。CTLA-4結合於抗原呈現細胞之CD80 (B7-1)及CD86 (B7-2)以抑制T細胞之活性。CTLA-4抑制劑可為伊派利單抗(YERVOY®)及曲美木單抗(tremelimumab)。
如本文所用，術語「計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)」亦稱為CD274或B7-H1，且係指在癌細胞之表面上或造血細胞中存在的蛋白質。癌細胞表面上之PD-L1可結合於T細胞表面上之PD-1。PD-L1抑制劑可為例如阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab，BABENCIO ®)、德瓦魯單抗(durvalumab，IMFINZI ®)、KN035、CK-301、AUNP12、CA-170及BMS-986189。
如本文所用，術語「計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)」亦稱為CD279，且係指在活化T細胞表面上表現之蛋白質。PD-1與在癌細胞表面上存在之蛋白質PD-L1 (B7-H1)及PD-L2 (B7-DC)反應，以抑制T細胞受體(TCR)及CD28介導之T細胞活化及生長因子及細胞介素之產生，從而誘發負信號傳導。PD-1抑制劑為例如派姆單抗(pembrolizumab，KEYTRUDA ®)、MK-3475、納武單抗(nivolumab，OPDIVO ®)、賽咪單抗(cemiplimab，LIBTAYO ®)、JTX-4014、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、斯迪利單抗(sintilimab)、緹勒珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、多斯利單抗(dostarlimab)、INCMGA00012、AMP-224及AMP-514。
如本文所用，術語「淋巴球活化基因3 (LAG3)」亦稱為CD223，且LAG3結合於主要組織相容性複合體(MHC) II類以抑制T細胞之增殖及活性。LAG3抑制劑可為IMP321、瑞拉單抗(relatlimab)及GSK2831781。
在本發明之一實施例中，提供含有萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑之組成物，其為與僅投與各成分之情況相比具有抑制癌細胞增殖之極佳作用的組合。例如，萘醌系化合物可為表1之化合物第2號(董尼酮；2,3,3-三甲基-2H-苯并[g][1]苯并呋喃-4,5-二酮)，且免疫檢查點抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：抗CTLA4抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體、抗LAG3抗體以及其組合。
「董尼酮」為萘醌系化合物，且分成二種結構：α-董尼酮(2,3-二氫-2,3,3-三甲基萘并[1,2-b]呋喃-4,9-二酮)；及董尼酮(2,3-二氫-2,3,3-三甲基萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮)。另外，董尼酮自天然生長在南美洲之鄧氏苣苔( Streptocarpus dunnii)之葉子獲得，或自若干種蒲包花屬植物(Calceolaria)獲得。根據迄今為止已報導之董尼酮的藥理學作用，已報導董尼酮增加NQO1 (NAD(P)H：醌氧化還原酶1)酶活性以誘導細胞中NAD +及其類似物增加，且經由活化使用NAD +作為輔酶之去乙醯酶，諸如長壽蛋白1來有效預防及治療由抗癌劑引起之小腸黏膜損傷及由酒精、胰管中之膽石或其類似物引起之急性胰臟炎或其類似疾病(Pandit等人, Biochem Biophys Res Commun 2015; 467:697-703/Shen等人, Sci Rep 2017; 7:3006)。另外，美國專利第9,066,922 B2號揭露董尼酮可用於預防及治療肥胖症、糖尿病、代謝症候群、神經退化性疾病或粒線體功能障礙相關之疾病。
免疫原性細胞死亡誘導劑
如本文所用，術語「免疫原性細胞死亡」係指由諸如奧沙利鉑、環磷醯胺、紫杉醇及多西他賽)之細胞增殖抑制劑，或放射線療法及光動力療法引起的細胞死亡類型。免疫原性細胞死亡不同於典型細胞死亡，且癌細胞之免疫原性細胞死亡可經由樹突狀細胞之活化及隨後特異性T細胞反應之活化來誘導有效抗癌免疫反應。誘導免疫原性細胞死亡之物質稱為免疫原性細胞死亡誘導劑。免疫原性細胞死亡及免疫原性細胞死亡誘導劑之細節充分概述於Kroemer等人(Annu. Rev. Immunol., 31: 51-72, 2013)中。此文獻以全文引用的方式併入本文中。
用作根據本發明之組成物中之活性成分的免疫原性細胞死亡誘導劑可為通用抗癌劑及/或經由各別癌症特異性分子目標僅攻擊癌細胞之靶向抗癌劑。具體而言，免疫原性細胞死亡誘導劑可為蒽環黴素系抗癌劑、紫杉烷系抗癌劑、抗EGFR抗體、BK通道促效劑、硼替佐米(bortezomib)、強心苷、環磷醯胺系抗癌劑、GADD34/PP1抑制劑、LV-tSMAC、麻疹病毒或奧沙利鉑。蒽環黴素系抗癌劑可為道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、薩巴比星(sabarubicin)或伐柔比星(valrubicin)，紫杉烷系抗癌劑可為紫杉醇或多西他賽，且抗EGFR抗體可為西妥昔單抗(cetuximab)。
在一較具體實例中，免疫原性細胞死亡誘導劑可為選自由以下組成之群的任一者：卡培他濱(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、硫鳥嘌呤(thioguanine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、奧沙利鉑、順鉑(cisplatin)、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、伊立替康(irinotecan)、多柔比星、長春瑞賓(vinorelbine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞、阿德力黴素、依託泊苷(etoposide)、長春新鹼(vincristine)、阿糖胞苷(cytarabine)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、氟維司群(fulvestrant)、替莫唑胺(temozolomide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、表柔比星、艾日布林(eribulin)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、甲地孕酮(megestrol)、長春花鹼(vinblastine)、苯達莫司汀(bendamustine)、噻替派(thiotepa)、博萊黴素(bleomycin)、拓朴替康(topotecan)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、曲氟尿苷(trifluridine)、替吡嘧啶(tipiracil)、米托蒽醌、絲裂黴素C (mitomycin C)、阿地白介素(aldesleukin)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司、甲氮芥(mechlorethamine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞、曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗、阿柏西普(aflibercept)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、帕尼單抗(panitumumab)、納武單抗(nivolumab)、奈西妥木單抗(necitumumab)、派姆單抗、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼、拉帕替尼、戴那昔布(dinaciclib)、帕泊昔布(palbociclib)、瑞戈非尼、伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、阿法替尼(afatinib)、塞利替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib)、奧希替尼(osimertinib)、伯舒替尼(bosutinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、普納替尼(ponatinib)、羥基脲(hydroxyurea)、丙卡巴肼(procarbazine)、阿貝馬昔布(abemaciclib)、維塞替布以及其組合。
在本發明之一實施例中，提供含有萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑之組成物，其為與僅投與各成分之情況相比具有抑制癌細胞增殖之極佳作用的組合。例如，萘醌系化合物可為表1之化合物第2號(董尼酮)，且免疫原性細胞死亡誘導劑可為選自由以下組成之群的任一者：5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、紫杉醇、伊立替康、甲醯四氫葉酸、阿德力黴素、多西他賽、環磷醯胺、米托蒽醌、依維莫司、吉非替尼、索拉非尼、戴那昔布、瑞戈非尼、阿法替尼、卡鉑、阿貝馬昔布、維塞替布、拉帕替尼、培美曲塞以及其組合。
另外，在本發明之一個實施例中，提供用於共同投與之組成物，其用於治療癌症且含有萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑。
舉例而言，萘醌系化合物可為表1之化合物第2號(董尼酮)。
另外，免疫檢查點抑制劑可為選自以下中之任一者：抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗LAG3抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗KIR抗體、抗OX40抗體、抗IgG抗體、抗IDO-1抗體、抗IDO-2抗體、抗CEACAM1抗體、抗BTLA抗體、抗OX40L抗體、抗TIM3抗體、抗GAL9抗體、抗VISTA抗體、抗TIGIT抗體以及其組合。較佳地，免疫檢查點抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：抗CTLA4抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體、抗LAG3抗體以及其組合。
另外，免疫原性細胞死亡誘導劑可為選自由以下組成之群的任一者：卡培他濱、5-氟尿嘧啶、硫鳥嘌呤、苯丁酸氮芥、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、多柔比星、長春瑞賓、吉西他濱、培美曲塞、阿德力黴素、依託泊苷、長春新鹼、阿糖胞苷、環磷醯胺、異環磷醯胺、他莫昔芬、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、氟維司群、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、表柔比星、艾日布林、托瑞米芬、戈舍瑞林、甲地孕酮、長春花鹼、苯達莫司汀、噻替派、博萊黴素、拓朴替康、甲醯四氫葉酸、曲氟尿苷、替吡嘧啶、米托蒽醌、絲裂黴素C、阿地白介素、坦羅莫司、依維莫司、甲氮芥、甲胺喋呤、培美曲塞、曲妥珠單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、阿柏西普、帕妥珠單抗、雷莫蘆單抗、帕尼單抗、納武單抗、奈西妥木單抗、派姆單抗、阿托珠單抗、奧伐木單抗、埃羅替尼、吉非替尼、索拉非尼、拉帕替尼、戴那昔布、帕泊昔布、瑞戈非尼、伊馬替尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕佐泮尼、阿法替尼、塞利替尼、克卓替尼、奧希替尼、伯舒替尼、達沙替尼、尼羅替尼、普納替尼、羥基脲、丙卡巴肼、阿貝馬昔布、維塞替布以及其組合。較佳地，免疫原性細胞死亡誘導劑可為選自由以下組成之群的任一者：5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、紫杉醇、伊立替康、甲醯四氫葉酸、阿德力黴素、多西他賽、環磷醯胺、米托蒽醌、依維莫司、吉非替尼、索拉非尼、戴那昔布、瑞戈非尼、阿法替尼、卡鉑、阿貝馬昔布、維塞替布以及其組合。
可用根據本發明之組成物預防或治療的癌症可為選自由以下組成之群的任一者：肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、大腸直腸癌、小腸癌、直腸癌、肛周癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、食道癌、淋巴腺癌、膀胱癌、膽囊癌、內分泌腺癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊髓腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤以及其組合，但不限於此。
本發明之另一態樣提供一種用於預防或治療癌症之藥學組成物，該藥學組成物含有萘醌系化合物作為活性成分，其中該萘醌系化合物與選自免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之至少一者組合使用。換言之，萘醌系化合物可用於與免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑組合用於預防或治療癌症。
此處，關於萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之描述，參考前述描述。
具體而言，為預防或治療癌症，萘醌系化合物可呈組合藥物形式使用，其中萘醌系化合物與選自免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之至少一者混合，或可呈調配萘醌系化合物及選自免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之至少一者且同時或依次投與的形式使用。
舉例而言，萘醌系化合物可呈用於經口投與之劑型，且可一週一次至一週7次、一週2次至一週5次或一週3次投與。此處，萘醌系化合物可與呈用於腹膜內投與之劑型的免疫檢查點抑制劑組合使用，且免疫檢查點抑制劑可每日、以2、3、4、5或6天之時間間隔或一週一次至一週3次投與。另外，萘醌系化合物可與呈用於腹膜內投與或經口投與之劑型的免疫原性細胞死亡誘導劑組合使用，且免疫原性細胞死亡誘導劑可每日、以2、3、4、5或6天之時間間隔或一週一次至一週3次投與。萘醌系化合物可獨立於免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑根據各別物質之時程投與。
另外，以單次劑量計，萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑可以1:0.001至500:0.1至1,000之重量比，以1:0.001至300:0.1至500之重量比，或以1:0.001至0.1:0.2至5之重量比共同投與。例如，萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑可以1,000:1至1:10、500:1至1:1、250:1至5:1、200:1至2.5:1或100:1之重量比共同投與。另外，萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑可以5:1至1:5、3:1至1:3、2:1至1:2、3:2至2:3或1:0.001至0.001:1之重量比共同投與。
根據本發明之用於預防或治療癌症之藥學組成物可呈用於經口投與之劑型製備，且經口投與。除活性成分之外，用於經口投與之劑型之實例包括錠劑、丸劑、硬/軟膠囊、液體藥品、懸浮液、乳化劑、糖漿、顆粒及酏劑，且此類劑型含有稀釋劑(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸)及潤滑劑(例如二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽，及/或聚乙二醇)。錠劑亦可含有黏合劑，諸如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮，且可任擇地含有崩解劑或發泡混合物，諸如澱粉、瓊脂及海藻酸或其鈉鹽及/或吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
另外，根據本發明之用於預防或治療癌症之藥學組成物可非經腸投與，且非經腸投與藉由用於注射皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射或胸內注射之方法進行。此處，為調配成用於非經腸投與之劑型，可將含有萘醌系化合物作為活性成分及穩定劑或緩衝劑之藥學組成物與水混合以製備溶液或懸浮液，其可製備成安瓿或小瓶單位投與形式。組成物可經滅菌，及/或可含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化促進劑或用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑，及其他治療學上適用之物質。另外，組成物可根據習知方法，諸如混合、造粒或塗佈來調配。以相同方式，萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑可一起或分開調配，且同時或依次投與。
在本發明之又一態樣中，提供一種用於預防或治療癌症之方法，該方法包括向個體投與含有萘醌系化合物及選自免疫檢查點抑制劑(ICI)及免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑中之至少一者的藥學組成物。
具體而言，藥學組成物可含有萘醌系化合物及免疫檢查點抑制劑。另外，藥學組成物可含有萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑。此外，藥學組成物可含有萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑。
萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑、免疫原性細胞死亡誘導劑及投與如上所述。
術語「預防」係指經由投與藥學組成物抑制癌症發生或延遲癌症發作的任何作用。術語「治療」係指經由投與藥學組成物改良或有利地改變癌症症狀之任何作用。
根據本發明之藥學組成物可用於治療選自由以下組成之群的任一或多種癌症：大腸直腸癌、乳癌、腎癌、皮膚癌(黑色素瘤)、肝癌及肺癌，但不限於此。
更具體而言，當癌症為大腸直腸癌時，例如使用董尼酮作為萘醌系化合物、抗PD-1抗體及/或抗CTLA4抗體作為免疫檢查點抑制劑及瑞戈非尼或者奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶之組合藥物作為免疫原性細胞死亡誘導劑的組合可對腫瘤生長抑制率產生顯著作用。
當癌症為乳癌時，例如使用董尼酮作為萘醌系化合物、抗PD-1抗體或抗CTLA4抗體作為免疫檢查點抑制劑及米托蒽醌或拉帕替尼作為免疫原性細胞死亡誘導劑的組合可對腫瘤生長抑制率產生顯著作用。
當癌症為腎癌時，例如使用董尼酮作為萘醌系化合物、抗PD-1抗體或抗CTLA4抗體作為免疫檢查點抑制劑及依維莫司、索拉非尼或維塞替布作為免疫原性細胞死亡誘導劑的組合可對腫瘤生長抑制率產生顯著作用。
當癌症為皮膚癌時，例如使用董尼酮作為萘醌系化合物、抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體或抗CTLA4抗體作為免疫檢查點抑制劑及紫杉醇、瑞戈非尼、維塞替布或依維莫司作為免疫原性細胞死亡誘導劑的組合可對腫瘤生長抑制率產生顯著作用。
當癌症為肝癌時，例如使用董尼酮作為萘醌系化合物、抗CTLA4抗體作為免疫檢查點抑制劑及索拉非尼或依維莫司作為免疫原性細胞死亡誘導劑的組合可對腫瘤生長抑制率產生顯著作用。
當癌症為肺癌時，例如使用董尼酮作為萘醌系化合物、抗PD-1抗體作為免疫檢查點抑制劑及卡鉑與培美曲塞之組合藥物作為免疫原性細胞死亡誘導劑的組合可對腫瘤生長抑制率產生顯著作用。
根據本發明之藥學組成物可以治療有效量或以藥學上有效量投與患者。
此處，「治療有效量」或「藥學上有效量」係指有效地預防或治療目標疾病之化合物或組成物的量，且係指足以在適用於醫學治療之合理益處/風險比下治療疾病且不引起副作用的量。有效量之位準可根據包括以下之因素來確定：患者之健康狀況、疾病種類、嚴重程度、藥物活性、對藥物之敏感性、投與方法、投與時間、投與途徑、分泌速率、治療持續時間、組合或同時使用之藥物及醫學領域中熟知之其他因素。
個體可為哺乳動物，諸如人類、牛、馬、豬、狗、綿羊、山羊或貓。個體可為罹患癌症，諸如肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌或肺癌之患者，或更可能罹患癌症之個體。
在本發明之又一態樣中，提供組成物之用途，該組成物用於製備用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該組成物含有萘醌系化合物及選自免疫檢查點抑制劑(ICI)及免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑中之至少一者。
在本發明之又一態樣中，提供組成物之用途，該組成物用於預防或治療癌症，其中該組成物含有萘醌系化合物及選自免疫檢查點抑制劑(ICI)及免疫原性細胞死亡(ICD)誘導劑中之至少一者。
萘醌系化合物、免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑如上所述。
在下文中，將參考以下實例來詳細地描述本發明。然而，以下實例僅為了例示性地描述本發明，且本發明之內容不限於以下實例。
實例 1. 腫瘤增殖評估
實例1.1. 腫瘤植入動物模型之製備及評估方法
實驗中所用之所有小鼠均在恆定溫度(22℃至26℃)及恆定濕度(55%至60%)之無菌動物房間中飼養，適應1週，同時充分供應典型固體飼料(Samtako公司, Korea)及水，且隨後使用。所有實驗均在自機構動物護理及使用委員會(the Institutional Animal Care and Use Committee)獲得批准之後根據圓光大學(Wonkwang University)之機構動物護理及使用委員會之實驗室動物護理及倫理學規定進行。
使用7週齡BALB/c或C57BL/6小鼠，且在混合小鼠癌細胞與0.2 mL PBS之後30分鐘內使用1 mL胰島素注射器皮下接種。關於各別癌症類型之動物模型之資訊示於下表3中。
[表3]
類型 小鼠 細胞株
大腸直腸癌I C57BL/6 MC38 (2.5 × 10 6個細胞)
大腸直腸癌II C57BL/6 CT26 (2.5 × 10 5個細胞)
乳癌I BALB/c 4T1 (2.5 × 10 6個細胞)
乳癌II BALB/c EMT6 (5 × 10 4個細胞)
腎癌 BALB/c RENCA (5 × 10 5個細胞)
皮膚癌(黑色素瘤) BALB/c B16F10 (1 × 10 4個細胞)
肝癌 C57BL/6 Hepa1-6 (1 × 10 7個細胞)
肺癌I DBA/2 KLN205 (3 × 10 5個細胞)
肺癌II C57BL/6 LL/2 (1 × 10 5個細胞)
在皮下植入癌細胞株之後，當癌症尺寸達到50至100 mm 3時，開始投與藥物。使用測徑規以3天之時間間隔量測在接種之後產生之腫瘤的體積(mm 3)，使用長度×寬度/2之公式進行計算，且接著比較其結果。
實例1.2. 根據單獨投與及共同投與各別藥物評估腫瘤增殖
由以下結構式表示之董尼酮(2,3,3-三甲基-2H-苯并[g][1]苯并呋喃-4,5-二酮)用作萘醌系化合物(C 15H 14O 3，242.274 g/mol)： 。
另外，根據下表4至34中列出之投與時程單獨投與或共同投與各別藥物，接著根據實例1.1中描述之腫瘤增殖評估方法量測腫瘤體積，基於腫瘤體積計算腫瘤生長抑制率(TGI (%) = (Vc - Vt)/Vc × 100 (%)；Vc：對照腫瘤體積，Vt：實驗組腫瘤體積)，且其結果展示於各別表及圖1至31中。
[表4]
實驗實例1 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (200 µg/頭) 奧沙利鉑 (6 mg/kg) + 5-氟尿嘧啶 (50 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第5天起每天 自第5天起以3天之時間間隔， 總共4次 在第5天一次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 8.1
2 - ○ - 9.8
3 ○ ○ - 17.1
4 - - ○ 36.5
5 ○ - ○ 47.7
6 - ○ ○ 48.6
7 ○ ○ ○ 83.3
結果 圖1
[表5]
實驗實例2 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 奧沙利鉑 (6 mg/kg) + 5-氟尿嘧啶 (50 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第5天起每天 自第5天起以3天之時間間隔， 總共4次 在第5天一次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 - ○ - 2.6
2 ○ - - 7.6
3 ○ ○ - 26.1
4 - - ○ 27.4
5 ○ - ○ 45.8
6 - ○ ○ 53.4
7 ○ ○ ○ 83.6
結果 圖2
[表6]
實驗實例3 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 ug/頭) + 抗CTLA4抗體 (100 µg/頭) 奧沙利鉑 (6 mg/kg) + 5-氟尿嘧啶 (50 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第4天起每天 自第4天起以3天之時間間隔， 總共4次 第4天一次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 5.3
2 - - ○ 34.4
3 - ○ - 37.5
4 ○ ○ - 42.3
5 ○ - ○ 43.9
6 - ○ ○ 60.2
7 ○ ○ ○ 80.2
結果 圖3
[表7]
實驗實例4 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗LAG3抗體 (200 µg/頭) 奧沙利鉑 (6 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 第7天、第10天、第14天及第17天， 總共4次 在第7天及第14天， 總共2次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 - - ○ 5.6
2 ○ - - 13.1
3 - ○ ○ 22.4
4 ○ - ○ 29.5
5 - ○ - 30.5
6 ○ ○ - 35
7 ○ ○ ○ 53.4
結果 圖4
[表8]
實驗實例5 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (200 µg/頭)
投與週期 自癌細胞植入之日起每天 自第7天起以3天之時間間隔， 總共4次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - 28.5
2 - ○ 28.9
3 ○ ○ 57.6
結果 圖5
[表9]
實驗實例6 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) 瑞戈非尼 (10 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起一週2次， 總共4次 自第7天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 36.8
2 - ○ ○ 90.1
3 ○ ○ ○ 94.1
結果 圖6
[表10]
實驗實例7 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) 阿貝馬昔布 (75 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第6天起每天 自第6天起一週2次， 總共2次 自第6天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 9.9
2 - ○ ○ 36.4
3 ○ ○ ○ 59.9
結果 圖7
[表11]
實驗實例8 大腸直腸癌II動物模型
萘醌系化合物 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 伊立替康(4.626 mg/kg) + 甲醯四氫葉酸(10.28 mg/kg) + 5-氟尿嘧啶(61.68 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第6天起每天 自第6天起一週2次， 總共4次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - 21.2
2 - ○ 42.9
3 ○ ○ 66.3
結果 圖8
[表12]
實驗實例9 大腸直腸癌II動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (200 µg/頭)
投與週期 自癌細胞植入第6天起每天 自第6天起一週2次， 總共4次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 - ○ 19.9
2 ○ - 25.5
3 ○ ○ 59.6
結果 圖9
[表13]
實驗實例10 乳癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 米托蒽醌 (6 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第5天起每天 自第5天起以3天之時間間隔， 總共4次 在第5天一次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 8.9
2 - - ○ 16.3
3 ○ - ○ 23.8
4 - ○ - 29.6
5 - ○ ○ 35.5
6 ○ ○ - 40.5
7 ○ ○ ○ 66.9
結果 圖10
[表14]
實驗實例11 乳癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (200 µg/頭) 阿德力黴素 (6 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第14天起每天 自第14天起一週2次， 總共4次 在第14天一次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ ○ - 0.9
2 - ○ - 5.8
3 - ○ ○ 19.3
4 ○ ○ ○ 49
結果 圖11
[表15]
實驗實例12 乳癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 阿德力黴素(3.08 mg/kg) + 環磷醯胺 (30.8 mg/kg) + 紫杉醇(4.12 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起以1週之時間間隔， 總共3次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - 23.6
2 - ○ 39.2
3 ○ ○ 52.3
結果 圖12
[表16]
實驗實例13 乳癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 多西他賽(4.06 mg/kg) + 阿德力黴素(2.7 mg/kg) + 環磷醯胺 (27 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起以1週之時間間隔， 總共4次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - 16.1
2 - ○ 40.4
3 ○ ○ 54.1
結果 圖13
[表17]
實驗實例14 乳癌II動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 拉帕替尼 (100 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第11天起每天 自第11天起一週2次， 總共2次 自第11天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 9.7
2 - ○ ○ 53.3
3 ○ ○ ○ 70.2
結果 圖14
[表18]
實驗實例15 腎癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 依維莫司 (250 µg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起以3天之時間間隔， 總共7次 自第7天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 7.8
2 - ○ - 16.5
3 ○ ○ - 36.1
4 - - ○ 72.8
5 ○ - ○ 85
6 - ○ ○ 87
7 ○ ○ ○ 92
結果 圖15
[表19]
實驗實例16 腎癌動物模型
萘醌系化合物 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 索拉非尼 (10 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起每天
投與途徑 經口投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - 14.5
2 - ○ 29.4
3 ○ ○ 53.8
結果 圖16
[表20]
實驗實例17 腎癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 索拉非尼 (10 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起以3天之時間間隔， 總共3次 自第7天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 14.5
2 - ○ ○ 37.3
3 ○ ○ ○ 57.6
結果 圖17
[表21]
實驗實例18 腎癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) 依維莫司 (0.1 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起一週2次， 總共5次 自第7天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 5.2
2 - ○ ○ 76.9
3 ○ ○ ○ 90.6
結果 圖18
[表22]
實驗實例19 腎癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 索拉非尼 (10 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起一週2次， 總共5次 自第7天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 44.6
2 - ○ ○ 45.9
3 ○ ○ ○ 66.7
結果 圖19
[表23]
實驗實例20 腎癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 維塞替布 (10 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第10天起每天 自第10天起一週2次， 總共5次 自第10天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 33.2
2 - ○ ○ 66.1
3 ○ ○ ○ 79.9
結果 圖20
[表24]
實驗實例21 皮膚癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-L1抗體 (200 µg/頭)
投與週期 自癌細胞植入第6天起每天 自第6天起一週2次，總共3次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - 24.1
2 - ○ 39.2
3 ○ ○ 67
結果 圖21
[表25]
實驗實例22 皮膚癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-L1抗體 (200 µg/頭) 紫杉醇 (14 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第6天起每天 自第6天起一週2次， 總共3次 自第6天起以1週之時間間隔， 總共2次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 24.1
2 - ○ ○ 57
3 ○ ○ ○ 78
結果 圖22
[表26]
實驗實例23 皮膚癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 紫杉醇 (14 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第6天起每天 自第6天起一週2次， 總共4次 在第6天一次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 16.7
2 - ○ ○ 60.5
3 ○ ○ ○ 95.1
結果 圖23
[表27]
實驗實例24 皮膚癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (100 µg/頭) 瑞戈非尼 (3 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第7天起每天 自第7天起一週2次， 總共2次 自第7天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 9.2
2 - ○ ○ 61.5
3 ○ ○ ○ 84.8
結果 圖24
[表28]
實驗實例25 皮膚癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) 維塞替布 (15 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第8天起每天 自第8天起一週2次， 總共3次 自第8天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 34.6
2 - ○ ○ 66.5
3 ○ ○ ○ 84.7
結果 圖25
[表29]
實驗實例26 皮膚癌動物模型
萘醌系化合物 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 依維莫司 (0.5 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第8天起每天 自第8天起每天
投與途徑 經口投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 - ○ 28.5
2 ○ - 31.5
3 ○ ○ 59.0
結果 圖26
[表30]
實驗實例27 皮膚癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) 依維莫司 (0.5 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第8天起每天 自第8天起一週2次， 總共3次 自第8天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 34.6
2 - ○ ○ 57.4
3 ○ ○ ○ 76.4
結果 圖27
[表31]
實驗實例28 肝癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 索拉非尼 (10 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第11天起每天 自第11天起一週2次， 總共4次 自第11天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 29.1
2 - ○ ○ 42.3
3 ○ ○ ○ 70.2
結果 圖28
[表32]
實驗實例29 肝癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 依維莫司 (1 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第11天起每天 自第11天起一週2次， 總共3次 自第11天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 經口投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 22.4
2 - ○ ○ 40.5
3 ○ ○ ○ 58.6
結果 圖29
[表33]
實驗實例30 肺癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) 卡鉑 (25 mg/kg) + 紫杉醇 (10 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第5天起每天 自第5天起一週2次， 總共4次 自第5天起一週2次， 總共4次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 10.2
2 - ○ ○ 22.7
3 ○ ○ ○ 48.6
結果 圖30
[表34]
實驗實例31 肺癌I動物模型I
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) 卡鉑 (25 mg/kg) + 培美曲塞 (100 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第6天起每天 自第6天起一週2次， 總共3次 自第6天起一週2次， 總共3次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 TGI (%)
1 ○ - - 23.5
2 - ○ ○ 55.8
3 ○ ○ ○ 71.5
結果 圖31
參考表4至34以及圖1至31，證實當萘醌系化合物與免疫檢查點抑制劑及/或免疫原性細胞死亡誘導劑組合投與時，抑制癌細胞增殖之作用顯著優於單獨投與各物質之情況。
實例2. 腫瘤轉移之分析
實例2.1. 腫瘤轉移動物模型之製備及腫瘤轉移分析方法
將作為過度表現螢光素酶之小鼠乳癌細胞株的4T1-Luc (2.5 × 10 6個細胞)植入BALB/c小鼠之乳腺脂肪墊中，且當癌症大小達到150至200 mm 3時經由手術切除移除腫瘤。自腫瘤移除程序之後當天開始藥物投與，且藉由在腫瘤移除程序之後自第3天起以1週之時間間隔量測光子發射量來量測癌轉移程度。
實例2.2. 根據單獨投與及共同投與各別藥物評估腫瘤轉移
在根據下表35中所列出之投與時程單獨投與或共同投與各別藥物之後，在第17天根據實例2.1中所述之腫瘤轉移評估方法量測光子發射量(倍)，其結果示於表35及圖32中。
[表35]
實驗實例32 乳癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗CTLA4抗體 (200 µg/頭) 米托蒽醌 (6 mg/kg)
投與週期 自原發性癌症移除後第1天起每天 自第1天起以3天之時間間隔 在第1天一次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 光子發射量
1 - - - 3028.2 ± 2961
2 - ○ - 1615.3 ± 1514
3 ○ ○ - 94.1 ± 66.8
4 - ○ ○ 11.1 ± 6.6
5 ○ ○ ○ 1.7 ± 0.7
6 ○ - - 2805.3 ± 2352.3
結果 圖32
參考表35及圖32，證實當萘醌系化合物與免疫檢查點抑制劑組合投與時或當萘醌系化合物及免疫原性細胞死亡誘導劑以及免疫檢查點抑制劑，亦即三種物質共同投與時，癌細胞轉移相比於各物質單獨投與之情況顯著減少。
實例 3. 存活率之分析
實例3.1. 存活率分析方法
在皮下植入癌細胞株之後，藉由記錄每天各組中死亡之小鼠的數目來量測存活率。進行存活率之量測，直至所有組中所有小鼠死亡或對照組中所有小鼠死亡為止。藉由使用存活率獲得存活曲線來計算平均存活天數。
實例3.2. 根據單獨投與及共同投與各別藥物之存活率的分析
在根據下表36及37中所列出之投與時程單獨投與或共同投與各別藥物之後，根據實例3.1中所述之存活率分析方法計算存活率及平均存活天數，且其結果分別展示於表36及37及圖33及34中。
[表36]
實驗實例33 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑 在癌症植入後第38天的存活率(%)
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) + 抗CTLA4抗體 (100 µg/頭) 奧沙利鉑 (6 mg/kg) + 5-氟尿嘧啶 (50 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第4天起每天 在第4天、第7天、第10天、第13天、第19天、第22天、第25天、第28天及第34天 (2個週期 + 一次) 自第4天起以15天之時間間隔， 總共3次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物
1 - - - 0
2 ○ - - 10
3 - ○ ○ 50
4 ○ ○ ○ 90
結果 圖33
[表37]
實驗實例34 大腸直腸癌I動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑   
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (200 µg/頭) 5-氟尿嘧啶 (50 mg/kg)
投與週期 自癌細胞植入第6天起每天 第6天至第62天一週2次 在第6天一次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物 平均存活天數 總存活期
1 - - - 27 20至39
2 ○ - - 28 22至45
3 - ○ ○ 36 28至50
4 ○ ○ ○ 45 35至67
結果 圖34
參考表36及37以及圖33及34，可看出，當單獨投與萘醌系化合物時，增加小鼠之存活率的作用不顯著，而當萘醌系化合物與免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑組合投與時，小鼠之存活率及平均存活天數顯著增加。
實例4. 使用經基因工程改造之小鼠模型(GEMM) 之腫瘤增殖評估
實例4.1. 自發性非小細胞肺癌模型之構築及藥物投與
經由使條件K-Ras活化變體進行基因工程改造之小鼠與條件p53變體進行基因工程改造之小鼠進行雜交繁育構築具有Ras活化及p53變體之條件突變小鼠(Kras LSL-G12D/+; Trp53 flox/flox小鼠)且接著氣管內滴注引入Cre基因之腺病毒(Ad5-CMV-Cre；2.5 × 10 7PFU/感染單位)至肺中，來誘發自發性非小細胞肺癌模型。在使用腺病毒載體誘發Cre蛋白表現之後12週，經由Micro-CT成像檢查小鼠肺中癌症之產生，測試組設定成對照、董尼酮(40 mg/kg)投與組、卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg)投與組、卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg) + 董尼酮(40 mg/kg)投與組、抗PD-1抗體(200 µg/頭)投與組、抗PD-1抗體(200 µg/頭) + 董尼酮(40 mg/kg)投與組、卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg) + 抗PD-1抗體(200 µg/頭)投與組及卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg) + 抗PD-1抗體(200 µg/頭) + 董尼酮(40 mg/kg)投與組，且接著開始投與藥物(參見表38)。
實例4.2. 根據單獨投與及共同投與各別藥物之腫瘤增殖之分析
在根據下表38及圖35中所列出之投與時程單獨投與或共同投與各別藥物之後，在第6週經由Micro-CT成像量測與藥物投與之前相比各組之腫瘤生長率，且其結果概述於表39中。
[表38]
實驗實例35 肺癌動物模型
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (200 µg/頭) 卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg)
投與週期 每天 每週 每週(4個週期)
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物
1 ○ - -
2 - - ○
3 - ○ -
4 - ○ ○
5 ○ ○ ○
[表39]
組 第6週腫瘤生長率(倍數)
對照 244.2 ± 374.1
董尼酮(40 mg/kg) 34.6 ± 54
卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg) 63 ± 98.7
卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg) + 董尼酮(40 mg/kg) 28.1 ± 23.2
抗PD-1抗體(200 µg/頭) 80.1 ± 82.4
抗PD-1抗體(200 µg/頭) + 董尼酮(40 mg/kg) 21 ± 14.4
卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg) + 抗PD-1抗體(200 µg/頭) 8.7 ± 4.3
卡鉑(25 mg/kg) + 紫杉醇(10 mg/kg) + 抗PD-1抗體(200 µg/頭) + 董尼酮(40 mg/kg) 2.5 ± 2
實例5. 根據抗癌劑之投與之免疫相關不良事件(irAE)的分析
實例5.1. 根據免疫檢查點抑制劑之投與之不良反應的分析
已知免疫檢查點抑制劑相較於現有細胞毒性抗癌劑引起輕度不良反應，但可能偶爾引起致命或永久性功能損傷。因此，根據下表40及圖36中所列之投與時程單獨投與或共同投與各別藥物，接著分析各器官之不良反應，且其結果分別展示於圖37至40中。
[表40]
實驗實例36 CTLA4敲入之小鼠動物模型(雌性，8週齡)
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (100 µg/頭) 抗CTLA4抗體； 伊派利單抗 (100 µg/頭)
投與週期 每天 自董尼酮投與第3天起以3天之時間間隔, 總共4次
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物
1 (對照；抗人類IgG) - - -
2 - ○ ○
3 ○ ○ ○
參考圖37至40，可見在對應於由投與免疫檢查點抑制劑誘發之不良反應的心臟肥大(圖37)、肝炎(圖38)、肺炎(圖39)及全部血球減少症(圖40)之情況下，單獨投與或共同投與萘醌系化合物使此類不良反應之發生率顯著降低。
實例5.2. 根據免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑之投與之不良反應的分析
分析藉由投與伴隨多種免疫相關不良反應之免疫檢查點抑制劑及現有化學抗癌劑所引起之各器官的不良反應。在根據下表41及圖41中所列之投與時程單獨投與或共同投與各別藥物之後，分析各器官之不良反應，且其結果分別展示於圖42至46中。此處，對於現有化學抗癌劑而言，為使副作用降至最低，進行節拍式抗癌療法(節拍式治療)，其中定期投與低劑量抗癌劑。
[表41]
實驗實例37 CTLA4敲入之小鼠動物模型(雌性，8週齡)
萘醌系化合物 免疫檢查點抑制劑 免疫原性細胞死亡誘導劑
類型 (劑量) 董尼酮 (40 mg/kg) 抗PD-1抗體 (200 µg/頭) + 抗CTLA4抗體； 伊派利單抗 (200 µg/頭) 環磷醯胺 (10 mg/kg)
投與週期 每天 在第3天、第6天、第9天、第12天、第19天、第22天、第25天及第28天 自董尼酮投與第3天起每天
投與途徑 經口投與 腹膜內投與 腹膜內投與
實驗組 投與之藥物
1 (對照；抗人類IgG) - - -
2 - ○ ○
3 ○ ○ ○
參考圖42至46，可見在對應於由投與免疫檢查點抑制劑及免疫原性細胞死亡誘導劑誘發之不良反應的心力衰竭(圖42)、卵巢尺寸減小(圖43)、肺炎(圖44)、腎炎(圖45)及全部血球減少症(圖46)之情況下，共同投與萘醌系化合物使此類不良反應之發生率顯著降低。
實例 6. 對腫瘤細胞之免疫原性細胞死亡的分析
實例6.1. 免疫原性細胞死亡分析方法
鈣網伴護蛋白為免疫原性細胞死亡過程中最重要的分子之一。當鈣網伴護蛋白出現在腫瘤細胞之膜上時，可產生包括樹突狀細胞之吞噬細胞之強信號以使吞噬細胞攻擊瀕死之腫瘤細胞。此為免疫細胞之最顯著「吃我」信號。經由在用抗癌劑處理之後在癌細胞表面上表現之鈣網伴護蛋白之定量變化來評估本發明中所用之抗癌劑是否誘導免疫原性細胞死亡。將自腫瘤分離之單細胞與作為初級抗體之抗鈣網伴護蛋白抗體(1:50之比率)一起在4℃下培育30分鐘，且隨後用PBS洗滌2次。在洗滌之後，將細胞用作為二級抗體之Alexa Fluor 488抗山羊IgG抗體(1:500之比率)染色，且接著用固定溶液固定，且使用流式細胞儀觀測在細胞表面上表現之鈣網伴護蛋白(外-CRT)的位準。鈣網伴護蛋白之表現與對照相比增加20%或更大之情況視為誘導免疫原性細胞死亡。
[表42]
腫瘤模型 細胞株 處理藥物 細胞表面上鈣網伴護蛋白之表現率(%)
肺癌 LL/2 卡鉑+ 紫杉醇 247
培美曲塞 + 卡鉑 122
KLN205 卡鉑+ 紫杉醇 790
乳癌 EMT6 拉帕替尼 169
阿貝馬昔布 263
4T1 阿德力黴素 307
米托蒽醌 385
肝癌 Hapa1-6 索拉非尼 435
依維莫司 892
大腸直腸癌 MC38 瑞戈非尼 134
維塞替布 175
5-氟尿嘧啶+ 奧沙利鉑 181
腎癌 RENCA 維塞替布 341
依維莫司 134
索拉非尼 158
皮膚癌(黑色素瘤) B16F10 依維莫司 216
維塞替布 145
紫杉醇 186
瑞戈非尼 166
參考表42，證實本發明中所用之抗癌劑增加鈣網伴護蛋白在各種癌瘤之細胞表面上之表現率。因此，可見本發明中所用之各種抗癌劑誘導免疫原性細胞死亡。
(無)
自結合隨附圖式進行的以下描述可更詳細地理解例示性實施例，其中：
圖1為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮(dunnione)/抗PD-1：抗PD-1抗體/5-FU：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)/OX：奧沙利鉑(oxaliplatin))的大腸直腸癌動物模型(MC38)中之腫瘤尺寸之圖；
圖2為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/5-FU：5-氟尿嘧啶/OX：奧沙利鉑)的大腸直腸癌動物模型(MC38)中之腫瘤尺寸之圖；
圖3為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/5-FU：5-氟尿嘧啶/OX：奧沙利鉑)的大腸直腸癌動物模型(MC38)中之腫瘤尺寸之圖；
圖4為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗LAG3：抗LAG3抗體/OX：奧沙利鉑)的大腸直腸癌動物模型(MC38)中之腫瘤尺寸之圖；
圖5為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體)的大腸直腸癌動物模型(MC38)中之腫瘤尺寸之圖；
圖6為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/Rego：瑞戈非尼(regorafenib))的大腸直腸癌動物模型(MC38)中之腫瘤尺寸之圖；
圖7為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/Abe：阿貝馬昔布(abemaciclib))的大腸直腸癌動物模型(MC38)中之腫瘤尺寸之圖；
圖8為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/FOLFIRI：伊立替康(irinotecan)+甲醯四氫葉酸(leucovorin)+5-氟尿嘧啶)的大腸直腸癌動物模型(CT26)中之腫瘤尺寸之圖；
圖9為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體)的大腸直腸癌動物模型(CT26)中之腫瘤尺寸之圖；
圖10為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/MIT：米托蒽醌(mitoxantrone))的乳癌動物模型(4T1)中之腫瘤尺寸之圖；
圖11為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/ADR：阿德力黴素(adriamycin))的乳癌動物模型(4T1)中之腫瘤尺寸之圖；
圖12為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/ACP：阿德力黴素+環磷醯胺(cyclophosphamide)+紫杉醇(paclitaxel))的乳癌動物模型(4T1)中之腫瘤尺寸之圖；
圖13為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/TAC：多西他賽(docetaxel)+阿德力黴素+環磷醯胺)的乳癌動物模型(4T1)中之腫瘤尺寸之圖；
圖14為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/LAPA：拉帕替尼(lapatinib))的乳癌動物模型(EMT6)中之腫瘤尺寸之圖；
圖15為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/EVE：依維莫司(everolimus))的腎癌動物模型(RENCA)中之腫瘤尺寸之圖；
圖16為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/索拉非尼(Sorafenib)：索拉非尼)的腎癌動物模型(RENCA)中之腫瘤尺寸之圖；
圖17為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/索拉非尼：索拉非尼)的腎癌動物模型(RENCA)中之腫瘤尺寸之圖；
圖18為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/EVE：依維莫司)的腎癌動物模型(RENCA)中之腫瘤尺寸之圖；
圖19為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/索拉非尼：索拉非尼)的腎癌動物模型(RENCA)中之腫瘤尺寸之圖；
圖20為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/VIS：維塞替布(vistusertib))的腎癌動物模型(RENCA)中之腫瘤尺寸之圖；
圖21為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-L1：抗PD-L1抗體)的皮膚癌動物模型(B16F10)中之腫瘤尺寸之圖；
圖22為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-L1：抗PD-L1抗體/PTX：紫杉醇)的皮膚癌動物模型(B16F10)中之腫瘤尺寸之圖；
圖23為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/PTX：紫杉醇)的皮膚癌動物模型(B16F10)中之腫瘤尺寸之圖；
圖24為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/Rego：瑞戈非尼)的皮膚癌動物模型(B16F10)中之腫瘤尺寸之圖；
圖25為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/VIS：維塞替布)的皮膚癌動物模型(B16F10)中之腫瘤尺寸之圖；
圖26為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/EVE：依維莫司)的皮膚癌動物模型(B16F10)中之腫瘤尺寸之圖；
圖27為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/EVE：依維莫司)的皮膚癌動物模型(B16F10)中之腫瘤尺寸之圖；
圖28為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/SORA：索拉非尼)的肝癌動物模型(Hepa1-6)中之腫瘤尺寸之圖；
圖29為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/EVE：依維莫司)的肝癌動物模型(Hepa1-6)中之腫瘤尺寸之圖；
圖30為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/CP：卡鉑(carboplatin)+紫杉醇)的肺癌動物模型(KLN205)中之腫瘤尺寸之圖；
圖31為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/CaPe：卡鉑+培美曲塞(pemetrexed))的肺癌動物模型(LL/2)中之腫瘤尺寸之圖；
圖32為藉由拍攝光子發射量所獲得之相片，光子發射量作為根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/MIT：米托蒽醌/CTRL：對照)的乳癌癌轉移之動物模型(4T1-螢光素酶)中之腫瘤轉移之程度；
圖33為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/抗CTLA4：抗CTLA4抗體/5-FU：5-氟尿嘧啶/OX：奧沙利鉑)的大腸直腸癌動物模型(MC38)之存活率之圖；
圖34為展示根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/5-FU：5-氟尿嘧啶)的大腸直腸癌動物模型(MC38)之存活率之圖；
圖35示意性示出自發性非小細胞肺癌模型之構築及單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/抗PD-1：抗PD-1抗體/卡鉑：卡鉑/紫杉醇：紫杉醇)之時程；
圖36示意性示出用於分析根據單獨投與或共同投與各別藥物(Dun：董尼酮/伊派利單抗(Ipilimumab)：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/抗人類IgG：抗人類IgG)之免疫相關不良事件(irAE)的藥物投與時程；
圖37展示作為根據單獨投與或共同投與各別藥物(抗人類IgG：抗人類IgG/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/Dun：董尼酮)之不良反應的心臟肥大之發生率；
圖38展示作為根據單獨投與或共同投與各別藥物(抗人類IgG：抗人類IgG/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/Dun：董尼酮/ALT：丙胺酸胺基轉移酶/AST：天冬胺酸轉胺酶)之不良反應的肝炎之發生率；
圖39展示作為根據單獨投與或共同投與各別藥物(抗人類IgG：抗人類IgG/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/Dun：董尼酮)之不良反應的肺炎之發生率；
圖40展示作為根據單獨投與或共同投與各別藥物之不良反應的全部血球減少症之發生率(抗人類IgG：抗人類IgG/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/Dun：董尼酮/WBC：白血球/單核球：單核球/淋巴球：淋巴球/HCT：血容比/RBC：紅細胞/血紅素：血紅素)；
圖41示意性示出用於分析根據共同投與各別藥物之免疫相關不良事件的藥物投與時程。本文中，環磷醯胺之投與係基於節拍式抗癌療法(Dun：董尼酮/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD -1：抗PD-1抗體/CTX：環磷醯胺/抗人類IgG：抗人類IgG)；
圖42展示作為根據共同投與各別藥物之不良反應的心力衰竭之發生率(抗人類IgG：抗人類IgG/Ip：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/Dun：董尼酮/CTX：環磷醯胺/LVIDd：左心室舒張內徑/LVIDs：左心室收縮內徑/縮短分率：縮短分率/射出分率：射出分率)；
圖43展示作為根據共同投與各別藥物(抗人類IgG：抗人類IgG/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/Dun：董尼酮)之不良反應的卵巢尺寸減小之發生率；
圖44展示作為根據共同投與各別藥物(抗人類IgG：抗人類IgG/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/Dun：董尼酮)之不良反應的肺炎之發生率；
圖45展示作為根據共同投與各別藥物(抗人類IgG：抗人類IgG/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/Dun：董尼酮)之不良反應的腎炎之發生率；及
圖46展示作為根據共同投與各別藥物之不良反應的全部血球減少症之發生率(抗人類IgG：抗人類IgG/伊派利單抗：伊派利單抗/αPD-1：抗PD-1抗體/CTX：環磷醯胺/Dun：董尼酮/WBC：白血球/淋巴球：淋巴球/單核球：單核球/RBC：紅細胞/血紅素：血紅素)。
(無)

Claims (10)

  1. 一種用於治療癌症之藥學組成物，其包含以下各者作為活性成分：董尼酮(2,3,3-三甲基-2H-苯并[g][1]苯并呋喃-4,5-二酮)及一免疫檢查點抑制劑(ICI)，其中該免疫檢查點抑制劑為選自由以下組成之群的任一者：抗CTLA4抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗PD-L1抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗PD-1抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗LAG3抗體、其抗原結合片段或其變異體；以及其組合。
  2. 如請求項1之用於治療癌症之藥學組成物，其中該組成物更包含免疫原性細胞死亡誘導劑，以及其中該免疫原性細胞死亡誘導劑為選自由以下組成之群的任一者：卡培他濱(capecitabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、多柔比星(doxorubicin)、長春瑞賓(vinorelbine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、阿德力黴素(adriamycin)、依託泊苷(etoposide)、長春新鹼(vincristine)、阿糖胞苷(cytarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、氟維司群(fulvestrant)、替莫唑胺(temozolomide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、甲地孕酮(megestrol)、長春花鹼(vinblastine)、苯達莫司汀(bendamustine)、噻替派(thiotepa)、博萊黴素(bleomycin)、拓朴替康(topotecan)、 甲醯四氫葉酸(leucovorin)、曲氟尿苷(trifluridine)、替吡嘧啶(tipiracil)、米托蒽醌(mitoxantrone)、絲裂黴素C(mitomycin C)、阿地白介素(aldesleukin)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、甲氮芥(mechlorethamine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、阿柏西普(aflibercept)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、帕尼單抗(panitumumab)、納武單抗(nivolumab)、奈西妥木單抗(necitumumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、戴那昔布(dinaciclib)、帕泊昔布(palbociclib)、瑞戈非尼(regorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、阿法替尼(afatinib)、塞利替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib)、奧希替尼(osimertinib)、伯舒替尼(bosutinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、普納替尼(ponatinib)、羥基脲(hydroxyurea)、丙卡巴肼(procarbazine)、阿貝馬昔布(abemaciclib)、維塞替布(vistusertib)以及其組合。
  3. 如請求項2之用於治療癌症之藥學組成物，其中該組成物呈一複合劑型形式，在該複合劑中該董尼酮與該免疫檢查點抑制劑及該免疫原性細胞死亡誘導劑混合。
  4. 如請求項2之用於治療癌症之藥學組成物，其中該組成物呈該董尼酮及該免疫檢查點抑制劑及該免疫原性細胞死亡誘導劑各自調配且同時或依次投與的形式。
  5. 如請求項2之用於治療癌症之藥學組成物，其中該董尼酮經口投與，且該免疫檢查點抑制劑及該免疫原性細胞死亡誘導劑經靜脈內、經口或腹 膜內投與。
  6. 如請求項2之用於治療癌症之藥學組成物，其中，以該組成物之一單次劑量計，該董尼酮及該免疫檢查點抑制劑以1：0.001至1：0.1之一重量比共同投與，且該董尼酮及該免疫原性細胞死亡誘導劑以1：0.2至1：5之一重量比共同投與。
  7. 如請求項1之用於治療癌症之藥學組成物，其中該免疫檢查點抑制劑包含二種不同種類之免疫檢查點抑制劑。
  8. 如請求項2之用於治療癌症之藥學組成物，其中該免疫原性細胞死亡誘導劑包含二種不同種類之免疫原性細胞死亡誘導劑。
  9. 如請求項1至8中任一項之用於治療癌症之藥學組成物，其中該癌症為選自由以下組成之群的任一者：肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、大腸直腸癌、小腸癌、直腸癌、肛周癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、食道癌、淋巴腺癌、膀胱癌、膽囊癌、內分泌腺癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊髓腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤以及其組合。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之組成物用於製造治療癌症之醫藥品之用途，其中該組成物供用於向一個體投與，其中該組成物含有董尼酮及一免疫檢查點抑制劑(ICI)，以及其中該免疫檢查點抑制劑為選自由以下組成之群的任一者：抗CTLA4抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗PD-L1抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗PD- 1抗體、其抗原結合片段或其變異體；抗LAG3抗體、其抗原結合片段或其變異體；以及其組合。
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