KR20050089007A - 신규한 라파콘 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

신규한 라파콘 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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다샤라타 레디
새뮤얼 케이 애커만
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시안가오 쑨
요우쯔 리
츠앙 리
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Abstract

본 발명은 라파콘 유사체와 유사체 및 이의 사용 방법을 제공한다. 이들 화합물은 세포 증식 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 건선 또는 암 또는 전암성 단계의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

신규한 라파콘 화합물 및 이의 사용 방법{NOVEL LAPACHONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
미국에서는 연간 563,000명 이상이 사망하고 있는 가운데, 암이 심장 질환에 이어서 두번째 사망 원인이다(UBS Warburg "Disease Dynamics: The Cancer Market," Nov. 8, 2000). 질환이 초기에 발견될 경우, 외과 수술 및 방사선 치료로 치료 가능할 수 있으나, 전이성 질환에 대한 현재의 약물 요법은 대부분 일시적으로 억제하는 것이어서 좀처럼 장기 치료를 제공하지 못한다. 신규한 화학요법이 시장에 등장하고 있으나, 환자 생존은 연단위라기 보다는 월단위로 개선되고 있어, 제1 선 요법으로서 현존하는 제제와의 조합에서 효과적이면서 내성 종양의 치료에 제2 및 제3 선 요법으로서 효과적인 신규한 약물에 대한 필요성이 여전하다.
과거, 대부분의 성공적인 약물 치료 요법은 각각 작용 기전이 상이하고 각각 개인적으로 사용시 항종양 활성을 갖는 2 이상의 제제를 조합하였다. 작용 기전은 상이할지라도, 알킬화제, 백금 유사체, 안트라시클린 및 캄프토테신 패밀리의 토포이소머라제 억제제를 비롯한 현재의 암의 화학요법에 사용되는 대부분의 제제는 통상적으로 DNA를 심하게 손상시키는 특성이 있으므로, "DNA-손상제"라 통칭된다. 방사선 요법도 유사하게 작용한다. 대부분의 DNA-손상제 뿐만 아니라 미세소관 표적제(예컨대, 파클리탁솔)는 세포가 DNA 복구에 관여하거나 또는 DNA 손상이 복구 불가능할 경우 아포토시스를 거치는 주요 세포 주기 조절점, 세포 주기의 G2/M 전이 단계에서 세포의 정지를 야기한다, 최근, 세포 조절점 작용을 더 구사한 신규한 치료제를 확인하는 데 관심이 커지고 있다.
β-라파콘 (3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-나프토[1,2-b]피란-5,6-디온), 퀴논은 라파코 나무(타베부이아 아벨라네다이; Tabebuia avellanedae), 카탈파 패밀리 구성원(비그노니아케아이; Bignoniaceae)으로부터 분리될 수 있는 라파콜(나프토퀴논)으로부터 유도된다. 라파콜 및 β-라파콜(넘버링되어 있음)은 하기 화학 구조를 가진다:
β-라파콘 뿐만 아니라 이의 중간체도 Li, C. J. 등, (1993) J. Biol. Chem., 268(30): 22463-22468에 개시되어 있다. 단일 제제로서, β-라파콘은 일반적으로 1∼10 μM(IC50)의 농도로 인간의 암 세포주에 대하여 항신생물 활성을 보인다. 세포독성은 전골수구성 백혈병 환자로부터 유도된 변형된 세포주(Planchon 등, (1996) Cancer Res., 55: 3706-3711), 전립선(Li, C. J. 등, (1995) Cancer Res., 55: 3712-3715), 악성 교종(Weller, M. 등, (1997) Int. J. Cancer, 73: 707-714), 간세포암(Lai, C. C. 등, (1998) Histol Histopathol, 13: 89-97), 결장 (Huang, L. 등, (1999) Mol Med, 5,: 711-720), 유방(Wuertzberger, S. M. 등, (1998) Cancer Res., 58: 1876), 난소(Li, C. J. 등, (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96(23): 13369-13374), 췌장(Li, Y. 등, (2000) Mol Med, 6: 1008-1015; Li, Y., (1999) Mol Med, 5: 232-239), 및 다발성 골수종 세포주(약물 내성주 포함)(Li, Y., (2000) Mol Med, 6: 1008-1015)에서 증명되었다. 정상적인 새로운 또는 증식하는 인간 PBMC에 대하여는 세포독 효과가 관찰되지 않았다 (Li, Y., (2000) Mol Med, 6: 1008-1015).
β-라파콜은 DNA 손상 및 세포 주기 단계와 독립적으로, 조절점 분자, 예컨대 E2F의 예기치 않은 발현을 유도함으로써 작용하는 것으로 사료된다. 몇몇 연구는 β-라파콘이 조절점을 활성화시키고 여러 조직의 정상적인 세포에는 영향을 주지 않으면서 이들 조직의 암 세포에서는 아포토시스를 유도함을 보여 주었다(미국 특허 출원 공개공보 제2002/0169135호, 본원에 참고문헌으로 포함되어 있음). 손상되지 않은 조절성 기전을 갖는 정상적인 세포에서, 이러한 조절점 분자의 부과 발현은 일시적인 발현 패턴을 일으키며 중대한 영향을 거의 미치지 않는다. 반대로, 암 및 전-암 세포는 결함 기전을 가져서, 임시 조절점 분자(예컨대, E2F)의 비조절 영구 발현을 야기하여 암 및 전-암 세포에서 선택적 세포사를 유도한다.
β-라파콘 외에, 여러 치환기가 β-라파콘 화합물의 3- 및 4-위치에 결합될 수 있는, 항증식 특성을 갖는 다수의 β-라파콘 유사체는, 예컨대 PCT 국제 출원 제PCT/US93/07878호(WO94/04145)(본원에 참고문헌으로 포함되어 있음) 및 미국 특허 제6,245,807호(본원에 참고문헌으로 포함되어 있음)에 개시된 바와 같이 업계에 공개되었다. PCT 국제 출원 제PCT/US00/10169호(WO 00/61142)(본원에 참고문헌으로 포함되어 있음)는 메틸기 대신 2-위치에 결합될 뿐만 아니라 3-위치에 여러가지 치환기를 가질 수 있는 β-라파콘을 개시한다. 미국 특허 제5,763,625호, 제5,824,700호 및 제5,969,163호(이들 각각은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있음)는 2-, 3- 및 4-위치에 여러 치환기를 갖는 유사체 및 유도체를 개시한다. 또한, 다수의 저널은 2-, 3-, 8- 및/또는 9-위치 중 하나 이상에 치환기를 갖는 β라파콘 유사체 및 유도체를 보고한다[Sabba 등, (1984) J Med Chem 27:990-994 (2-, 8- 및 9-위치에서 치환); (Portela 및 Stoppani, (1996) Biochem Pharm 51:275-283 (2- 및 9-위치에서 치환); Goncalves 등, (1998) Molecular and Biochemical Parasitology 1:167-176 (2- 및 3-위치에서 치환) 참조].
또한, 라파콘의 "α" 및 "β" 위치에 황-함유 헤테로고리를 갖는 구조가 보고되었다(Kurokawa S, (1970) Bulletin of The Chemical Society of Japan 43:1454-1459; Tapia, RA 등, (2000) Heterocycles 53(3):585-598; Tapia, RA 등, (1997) Tetrahedron Letters 38(1):153-154; Chuang, CP 등, (1996) Heterocycles 40(10):2215-2221; Suginome H 등, (1993) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 9:807-809; Tonholo J 등, (1988) Journal of the Brazilian Chemical Society 9(2):163-169; 및 Krapcho AP 등, (1990) Journal of Medicinal Chemistry 33(9):2651-2655); 그러나, 이들 화합물 대부분에서 헤테로고리는 환원되지 않으며, 합성 방법은 본 발명 방법과 상당히 다르다. "α" 위치에 환원된 황-함유 헤테로고리를 갖는 이들 공지된 화합물은 본 발명 합성 방법과 상당히 상이하다고 보고되는데, 즉 2,3-디히드로나프토[2,3-b]티오펜-4,9-디온의 형성이 알켄을 사용하는 2-머캅토-1,4-나프토퀴논의 광첨가에 의하거나(Suginome 등), 또는 나프토[2,3-b]티오피라노퀴논의 생성이 벤조티오피라노퀴논과 1,3-디온의 Alder-Rickert 반응에 의한다(Tapia 등. 2000). 이러한 발견은 신규한 라파콘 유도체 및 유사체의 설계 및 합성과 이들의 여러 생물학적 계에서의 항증식 활성 측정을 고무하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 또는 이의 위치이성질체를 제공한다:
상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나와 R3 또는 R4 중 하나, 또는 R3 또는 R4 중 하나와 R5 또는 R6 하나는 4∼8원 융합 고리를 형성하며;
R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이고;
n은 0 ~ 10의 정수이다.
바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R6은 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R7-R10은 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 각각 메틸이고, R3-R10은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1-R4는 각각 수소이고, R5 및 R6은 각각 메틸이며, R7-R10은 각각 수소이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 0 ~ 10의 정수인데,
R1 및 R2가 둘다 메틸이고, R3 및 R4는 둘다 H이며, R5 및 R6 중 하나가 OH이고 다른 하나는 H일 경우, R7은 메틸 또는 메톡시가 아니며, R10은 메틸이 아니다.
바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R6은 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 및 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R7-R10은 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 각각 메틸이고, R3-R10은 각각 수소이다.
본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 0 ~ 10의 정수이다.
바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 알킬이며, R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 알킬 카르보닐이고, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 알킬이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8은 각각 수소이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 0 ~ 10의 정수인데,
R1 및 R2가 둘다 메틸인 경우, R3 및 R4 중 하나는 메틸이 아니고 다른 하나는 H이며, R5, R6, R7 및 R8 각각은 H가 아니고; R1 및 R2가 둘다 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며; R1 및 R2가 둘다 페닐일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고; R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 H일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며; R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고; R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 다른 하나가 H이며 R5, R6, R7 및 R8이 H일 경우, R3 및 R4 중 하나 이상은 OH가 아니고 다른 하나는 H이며; R3 및 R4 중 하나가 카르보에톡시일 경우, 다른 하나는 H이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 H가 아니다.
바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 둘다 치환 또는 비치환된 알킬이고, R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 알킬 카르보닐이며, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 메틸이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8는 각각 수소이다.
본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나와 R3 또는 R4 중 하나는 4∼8원 융합 고리를 형성하고;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며; n은 1∼10의 정수인데,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 H가 아니다.
바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R7-R10은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4 중 하나는 메틸이며 다른 하나는 수소이고, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4 중 하나는 히드록시메틸이고 다른 하나는 수소이며, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8은 각각 수소이다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 양은 치료 유효량이다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 세포 증식 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직하게는, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 투여는 정상적인 세포에서 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도한다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 암 또는 전암성 단계의 치료 또는 암의 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직하게는, 투여는 정상적인 세포에서 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 E2F 수준의 지속적 증가를 유도한다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 건선의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 실시 또는 테스트에 있어서, 본원에 개시된 바와 유사하거나 대등한 방법 및 재료를 사용할 수 있으나, 적당한 방법 및 재료를 아래 개시한다. 본원에 언급된 모든 공개공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고문헌으로 포함된다. 충돌이 일어나는 경우, 정의를 비롯한 본 발명 명세서가 조절할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시일 뿐이며 제한의 의도가 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 라파콘 유사체 및 유도체 화합물을 도시한다.
본 발명은 신규한 삼환식 디히드로티오피란 및 디히드로티오펜 나프토퀴논 유도체, 상기 유도체를 제조하는 합성 방법과, 신생 세포 증식을 억제하는 상기 유도체의 용도를 제공한다. 본 발명의 나프토퀴논 유도체는 β-라파콘(3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-나프토(1,2-b)피란-5,6-디온), α-라파콘(3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-5,10-디온), 및 두니온 (2,3,3-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로-나프토(2,3-b)디히드로푸란-6,7-디온)으로 공지된 화합물에 관한다.
α-라파콘 및 두니온은 하기 화학 구조식을 가진다:
β-라파콘의 구조는 상기 개시되어 있다.
본 발명 유사체의 특징은 디히드로티오펜 및 디히드로티오피란 헤테로고리이다. 특히, 각각 β-라파콘 또는 두니온과 유사한 "β" 위치에 디히드로티오피란 또는 디히드로티오펜 헤테로고리를 갖는 공지된 나프토퀴논 유도체는 없다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
화학식 I
상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나와 R3 또는 R4 중 하나, 또는 R3 또는 R4 중 하나와 R5 또는 R6 하나는 4∼8원 융합 고리를 형성하며(예컨대, R1 및 R3은 함께 4∼8원 탄소환 또는 복소환을 형성함);
R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이고;
n은 0 ~ 10의 정수이다.
화학식 I의 바람직한 화합물에서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R6은 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R7-R10은 수소이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 메틸이고, R3-R10은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1-R4는 각각 수소이고, R5 및 R6은 각각 메틸이며, R7-R10은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1-R4는 수소이고, R5 및 R6 중 하나는 아릴(여기서, 바람직한 아릴은 페닐임)이고 다른 하나는 수소이며, R7-R10 각각은 수소이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
화학식 II
상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 0 ~ 10의 정수인데,
R1 및 R2가 둘다 메틸이고, R3 및 R4는 둘다 H이며, R5 및 R6 중 하나가 OH이고 다른 하나는 H일 경우, R7은 메틸 또는 메톡시가 아니며, R10은 메틸이 아니다.
화학식 II의 바람직한 화합물에서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R6은 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 및 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R7-R10은 수소이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 메틸이고, R3-R10은 각각 수소이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
화학식 III
상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 0 ~ 10의 정수이다.
화학식 III의 바람직한 화합물에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 알킬이며, R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 알킬 카르보닐이고, R5-R8은 각각 수소이다. 바람직하게는, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 알킬이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4는 각각 아릴(여기서, 바람직한 아릴은 페닐임)이고, R5-R8은 각각 수소이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
화학식 IV
상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 0 ~ 10의 정수인데,
여기서, R1 및 R2가 둘다 메틸인 경우, R3 및 R4 중 하나는 메틸이 아니고 다른 하나는 H이며(또다른 배열에서는 R3 및 R4는 함께 메틸 및 H가 아님), R5, R6, R7 및 R8 각각은 H가 아니고;
R1 및 R2가 둘다 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며;
R1 및 R2가 둘다 페닐일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고;
R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 H일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며;
R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고;
R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 다른 하나가 H이며 R5, R6, R7 및 R8이 H일 경우, R3 및 R4 중 하나 이상은 OH가 아니고 다른 하나는 H이며(또다른 배열에서는 R3 및 R4는 함께 OH 및 H가 아님);
R3 및 R4 중 하나가 카르보에톡시일 경우, 다른 하나는 H이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 H가 아니다.
화학식 IV의 바람직한 화합물에서, R1 및 R2는 둘다 치환 또는 비치환된 알킬이고, R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 알킬 카르보닐이며, R5-R8은 각각 수소이다. 바람직하게는, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 알킬이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8는 각각 수소이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물을 제공한다:
화학식 V
상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나와 R3 또는 R4 중 하나는 4∼8원 융합 고리를 형성하고;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 1∼10의 정수인데,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 H가 아니다.
화학식 V의 바람직한 화합물에서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R5-R8은 각각 수소이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4 중 하나는 메틸이며 다른 하나는 수소이고, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4 중 하나는 히드록시메틸이고 다른 하나는 수소이며, R5-R8은 각각 수소이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8은 각각 수소이다.
화학식 I, II, III, IV, V의 대표적인 화합물은 도 1에 도시되어 있다.
"알킬"은 불포화가 없이 탄소 및 수소를 함유하는 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예시적인 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, t-부틸, sec-부틸 등이 포함되며 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬기는 C1-C6 알킬기(예컨대, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 주쇄에 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기)이다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 치환될 경우, 알킬기는 임의의 특정 결합 포인트에서(임의의 소정 탄소 원자에서) 하기 열거된 바와 같은 4 개 이하의 치환기로 치환될 수 있다. 알킬기가 알킬기로 치환된다고 할 경우, 이것은 "분지쇄형 알킬기"와 같은 의미로 사용된다. 히드록실기, 카르복실레이트, 옥소, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예컨대, CCl3 또는 CF3), 알킬옥시카르보닐(-C(O)R), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 카바모일(-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아(-NHCONHR-), 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C3-C6 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴기 등과 같은 하나 이상의 성분으로 치환될 수 있다.
바람직한 알킬기는 1∼6 개의 탄소 원자를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 알킬렌은 화학식 CnH2n의 가교결합 알킬기를 의미한다. 예에는 CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등이 포함된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "시클로알킬"은 탄소 원자들 사이에 교번 또는 공명 이중결합 없이 3∼15 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 종이다. 시클로알킬 종은 1∼4 개의 고리를 포함할 수 있다. 예시적인 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 포함된다. 시클로알킬기에 대한 예시적인 치환기에는 할로겐기, 알킬기, 알콕시기, 알킬 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 티올 및/또는 알킬티오기 중 하나 이상이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "복소환"은 포화 또는 불포화 7∼11원 이환식 복소환식 고리 또는 안정한 비방향족 3∼7원 단환식 복소환식 고리를 의미하며, 융합, 스피로 또는 가교되어 추가의 고리를 형성할 수 있다. 각 복소환은 1 개 이상의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로시클릴 라디칼은 안정한 구조를 창출하는 임의의 내향 고리에 결합될 수 있다. 바람직한 복소환에는 피페리디닐, 피라닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티아모폴리닐 및 테트라히드로푸라닐(이에 한정되지 않음)과 같은 3∼7원 단환식 복소환 (더 바람직하게는 5∼7원 단환식 복소환)이 포함된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "알케닐"은 상기한 알킬과 길이 및 치환 가능성에서 유사하나 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 의미한다. 예컨대, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐(예컨대, 지환식)기(예컨대, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 주쇄에 6 개 이하의 탄소 원자를 가진다(예컨대, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 유사하게, 시클로알케닐기는 고리 구조에 3∼8 개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 더 바람직하게는 5∼6 개의 탄소를 가진다. 용어 "C2-C6"은 2∼6 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "알키닐"은 상기한 알킬과 길이 및 치환 가능성에서 유사하나 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 의미한다. 예컨대, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지쇄 알키닐기(알킬 또는 알케닐 치환된 알키닐기 포함), 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 주쇄에 6 개 이하의 탄소 원자를 가진다(예컨대, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2∼6 개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아실"은 아실 라디칼(CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 성분 및 화합물을 포함한다. "치환된 아실"은 하나 이상의 수소 원자가 예컨대 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 성분에 의하여 치환된 아실기를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3 개의 고리를 갖는 방향족 탄소환식 또는 헤테로방향족 성분을 의미한다. 아릴기는 탄소환식이거나 또는 방향족 고리내에 임의로 1∼4 개의 헤테로원자(예컨대, 질소, 황 또는 산소)를 함유할 수 있다. 예시적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 벤조티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티오페닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다, 아릴기는 히드록실기, 할로겐, 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C1-C6 알킬티오, 아릴티오, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬옥시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 카르복실레이트, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C3-C6 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C3-C6 시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴기 등과 같은 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기(여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같음)를 의미한다. 알콕시기는 산소 가교를 통하여 주쇄, 아릴 또는 헤테로아릴기에 결합된다. 알콕시기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있으나 직쇄형이 바람직하다. 예로는 메톡시, 에틸옥시, 프로폭시, 부틸옥시, t-부틸옥시, i-프로폭시 등이 포함된다. 바람직한 알콕시기는 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 알콕시기는 1∼3 개의 탄소 원자를 함유한다. 가장 바람직한 알콕시기는 메톡시이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 화합물 및 기를 포함한다. "디알킬아미노"는 질소 원자가 2 개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 1 또는 2 개 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. "알킬아릴아미노," "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1 개 이상의 알킬기 및 1 개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 의미한다. "알크아미노알킬"은 알킬기에도 결합된 질소 원자에 결합되어 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중결합으로 산소 원자에 결합된 탄소를 함유하는 성분 및 화합물을 포함한다. 카르보닐을 함유하는 성분의 예에는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다.
본원에서 사용될 때, "할로겐" 또는 "할로"는 VIIa족 원소, 예컨대, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "염"은 약학적 허용 염이며, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 황산수소, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트 및 타르트레이트를 포함하는 산 부가 염; 알카리 금속 양이온(예컨대, Na, K, Li), 알카리 토금속 염(예컨대, Mg 또는 Ca), 또는 유기 아민 염을 포함할 수 있다.
채워지지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자는 원자가를 채우는 수소 원자를 가지는 것으로 여겨짐에 유의하여야 한다.
본 발명 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물이거나 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태인 것으로 고려된다. 본 발명 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체(즉, 각 비대칭 중심에 대하여 R 및 S상 배열) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 매우 특별하게는 특정 활성을 갖는 분리된 광학 이성질체 및 라세미 형태를 포함한다. 라세미 형태는 예컨대, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의하여 분석할 수 있다. 개개의 광학 이성질체는 예컨대, 광학 활성 산으로 염을 형성한 다음 결정화하는 것과 같은 종래의 방법에 의하여 라세미체로부터 얻을 수 있다. 또한, 이중결합에서 E- 및 Z-배열과 같은 모든 기하이성질체도 다른 지시가 없는 한 본 발명 범위에 속한다. 본 발명의 특정 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 이러한 모든 호변체 형태는 다른 지시가 없는 한 본 발명의 범위내인 것으로 고려된다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과 함께 하나 이상의 약학적 허용 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 본원에서 사용될 때, "약학적 허용 부형제" 또는 "약학적 허용 담체"는 약학 투여와 맞는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제와 항균제, 등장제와 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적당한 담체는 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20판,"(미국 펜실베니아주 필라델피아 소재 Lippincott Williams & Wilkins)에 개시되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 리포솜 및 고정 오일과 같은 비수성 비이클도 사용할 수 있다. 약학 활성 물질에 대하여 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 업계에 널리 공지되어 있다. 활성 화합물과 맞지 않는 임의의 종래의 매질 또는 제제를 제외하고, 조성물에 이들을 사용하는 것도 고려된다. 보충 활성 화합물도 조성물에 포함될 수 있다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물은 (활성 성분으로서) 치료 유효량(예컨대, 종양 성장의 억제, 종양 세포의 사멸화, 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 등을 통하여 소정 치료 효과를 얻기에 충분한 효능 수준)의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과 종래의 절차에 따른 표준 약학 담체 또는 희석제를 조합하여 (즉, 본 발명의 약학 조성물을 제조함으로써) 제조한 적당한 제형으로 투여된다. 이들 절차는 소정 제제를 얻기 위하여 적절할 경우 성분들의 혼합, 분쇄 및 압착 또는 용해를 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서는, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 표준 약학 담체 또는 희석제 없이 적당한 제형으로 투여한다.
바람직한 약학적 허용 담체로는 락토즈, 경화 지연제, 수크로즈, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 고체 담체가 포함된다. 예시적인 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 포함된다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독이거나 또는 왁스, 에틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸메타크릴레이트 등과 함께인 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 업계에 공지된 지연 재료를 포함할 수 있다. 기타의 충전제, 부형제, 향미제 및 업계에 공지된 바와 같은 다른 첨가제도 본 발명 약학 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 예컨대 종래의 혼합, 용해, 분쇄, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결 건조 방법을 통하여 일반적으로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 약학 조성물은, 활성 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적 허용 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
본 발명 약학 조성물 또는 화합물은 화학요법적 치료에 현재 사용되는 다수의 널리 공지된 방법에서 개체에 투여될 수 있다. 예컨대, 암의 치료의 경우, 본 발명 화합물은 종양에 직접 주입하거나, 혈류 또는 체강에 주입하거나, 경구로 복용하거나 또는 패치를 사용하여 피부를 통해 적용할 수 있다. 건선 병태를 치료하는 경우, 전신 투여(예컨대, 경구 투여) 또는 피부의 작용 영역으로의 국소 투여가 바람직한 투여 경로이다. 선택된 용량은 효과적인 치료를 구성할 정도로 충분하여야 하지만 허용 불가능한 부작용을 일으킬 정도로 높아서는 안 된다. 환자의 질병 상태(예컨대, 암, 건선 등) 및 건강 상태는 치료 동안 및 치료후 합당한 기간 동안 면밀히 모니터링하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 세포 증식 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 세포 증식 질환의 치료 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 이러한 치료가 필요한 포유동물이다. 본 발명은 또한 세포 증식 질환의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 암 또는 전암성 단계의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암 또는 전암성 단계의 치료를 제공한다.
바람직한 구체예에서는, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 유효량을 포유동물의 정상 세포에 영향을 주지 않으면서 포유동물의 세포 증식 질환을 치료하는 방법에 사용한다. 바람직하게는, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 포유동물의 정상 세포에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 아포토시스를 유도함으로써 포유동물에서 암을 치료하는 방법에 사용한다. 또다른 바람직한 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량의 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 활성(예컨대, E2F 수준)에 영향을 주지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 전사 인자의 E2F 패밀리 구성원(E2F1, E2F2 또는 E2F3을 포함하나 이에 제한되지 않음)의 (일시적이 아닌) 지속적인 활성(예컨대, 수준의 증가)를 유도한다. 바람직하게는, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 활성(예컨대, E2F 수준)에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 지속적인 E2F 활성(예컨대, E2F 수준의 증가)를 유도한다. E2F 수준의 증가 및 E2F 활성의 유도를 측정하는 방법은 Li et al., (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8에 나와 있는 바와 같다. 또다른 바람직한 구체예에서, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량의 투여는 정상적인 세포에서 아포토시스를 유도하지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 아포토시스를 유도한다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에서 세포 증식 질환을 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세포 증식 질환의 예방에 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 치료 유효량을 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암의 예방을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 V'의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물의 치료 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 세포 증식 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:
화학식 V'
상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나와 R3 또는 R4 중 하나는 4∼8원 융합 고리를 형성하고;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 1∼10의 정수이다.
바람직하게는, 화학식 V'의 화합물의 치료 유효량을 포유동물의 정상 세포에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 아포토시스를 유도함으로써 포유동물에서 암을 치료하는 방법에 사용한다. 또다른 바람직한 구체예에서, 화학식 V'의 화합물의 치료 유효량의 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 활성(예컨대, E2F 수준)에 영향을 주지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 전사 인자의 E2F 패밀리 구성원(E2F1, E2F2 또는 E2F3을 포함하나 이에 제한되지 않음)의 (일시적이 아닌) 지속적인 활성(예컨대, 수준의 증가)를 유도한다. 바람직하게는, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 활성(예컨대, E2F 수준)에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 E2F 활성(예컨대, E2F 수준의 증가)의 지속적인 증가를 유도한다. 또다른 바람직한 구체예에서, 화학식 V'의 화합물의 치료 유효량의 투여는 정상적인 세포에서 아포토시스를 유도하지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 아포토시스를 유도한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물의 형태로 투여한다.
포유동물은 예컨대 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 영장류, 마우스, 랫, 개, 고양이, 소, 말, 돼지일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "세포 증식 질환"은 세포의 비조절적 및/또는 비정상적인 성장이 암 또는 비-암(예컨대, 건선) 병태일 수 있는 원하지 않는 병태 또는 질환의 전개를 유도할 수 있는 병태를 말한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "건선 병태"는 각질형성세포 과증식, 염증성 세포 침윤 및 시토카인 변경을 수반하는 이상이다.
바람직한 구체예에서, 세포 증식 질환은 암이다. 본원에서 사용될 때, 용어 "암"은 폐암, 유방암, 결장암, 난소암, 전립선암, 악성 흑색종, 비-흑색종 피부암과 같은 고형 종양 뿐만 아니라 혈액암 및/또는 악성 종양, 예컨대 소아 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종, 호지킨병, 림프 또는 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 예컨대 급성 림프구성, 급성 골수성 또는 만성 골수성 백혈병, 혈장 세포 종양, 림프 종양 및 AIDS 관련 암을 포함한다.
건선 병태 외에, 본 발명 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 증식성 질환의 유형은 표피낭, 유피낭, 지방종, 선종, 모세관 혈관종, 피부 혈관종, 림프관종, 모반 병변, 기형종, 신종, 근섬유종, 골형성 종양 및 기타 이형성 매스 등이다. 한 구체예에서, 증식성 질환은 이형성증 및 유사한 이상을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물을 황화수소나트륨과 반응시켜 산소를 황으로 교환하고 화학식 A의 화합물의 디-티온을 형성하는 단계, 및 상기 화학식 A의 화합물의 디-티온을 강산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 A
상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며; n은 0∼10의 정수이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 강산은 농축 황산이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 B의 화합물을 이황화나트륨과 반응시켜 산소를 황으로 교환하고 화학식 B의 화합물의 디-티온을 형성하는 단계, 및 상기 화학식 B의 화합물의 디-티온을 강산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 B
상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 0 ~ 10의 정수인데,
R1 및 R2가 둘다 메틸이고, R3 및 R4가 둘다 H이며, R5 및 R6 중 하나가 OH이고 다른 하나가 H일 경우, R7은 메틸 또는 메톡시가 아니고, R10은 메틸이 아니다.
바람직한 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 화합물 2. 또다른 바람직한 구체예에서, 강산은 농축 황산이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 C의 화합물을 황화수소나트륨과 반응시켜 화학식 C의 화합물의 디-티온을 형성하는 단계, 및 상기 화학식 C의 화합물의 디-티온을 강산으로 처리하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 C
상기 화학식에서, Ra는 R1 및 R2로부터 선택되고;
R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되며;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며; n은 0∼10의 정수이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 화합물 3이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 강산은 농축 황산이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 D의 화합물을 황화수소나트륨과 반응시켜 화학식 D의 화합물의 디-티온을 형성하는 단계, 및 상기 화학식 D의 화합물의 디-티온을 강산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 D
상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
n은 0∼10의 정수인데,
R1 및 R2가 둘다 메틸인 경우, R3 및 R4 중 하나는 메틸이 아니고 다른 하나는 H이며, R5, R6, R7 및 R8 각각은 H가 아니고;
R1 및 R2가 둘다 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며;
R1 및 R2가 둘다 페닐일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고;
R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 H일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며;
R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고;
R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 다른 하나가 H이며 R5, R6, R7 및 R8이 H일 경우, R3 및 R4 중 하나 이상은 OH가 아니고 다른 하나는 H이며;
R3 및 R4 중 하나가 카르보에톡시일 경우, 다른 하나가 H이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 H가 아니다.
바람직한 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 화합물 4이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 강산은 농축 황산이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 반응식 2에 따른 화합물의 합성 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 약염기 존재하에 하기 화학식 E의 화합물을 화학식 (여기서, Ra는 R3 및 R4로부터 선택되고; R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되며; n은 0∼10의 정수임)의 분지형 알릴티올과 반응시켜 화학식 의 황화물 중간체를 형성하는 단계, 및 상기 황화물 중간체를 강산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 E
상기 화학식에서, R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 5이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 강산은 농축 황산이고, 약염기는 트리에틸아민이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 약염기 존재하에 하기 화학식 F의 화합물을 화학식 (여기서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, -(CH2)n-페닐, 아릴, 복소환 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며; n은 1∼10의 정수임)의 2-히드록시 알킬티올과 반응시켜 화학식 의 황화물 중간체를 형성하는 단계, 및 상기 황화물 중간체를 강산으로 처리하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 F
상기 화학식에서, R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 화합물 6 및 7이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 강산은 농축 황산이고, 약염기는 트리에틸아민이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 G의 화합물을 화학식 (여기서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되며; n은 1∼10의 정수임)의 2-히드록시알콜과 반응시켜 화학식 의 황화물을 형성하는 단계, 및 상기 황화물을 강산으로 처리하고 반응물을 산화제에 노출시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 합성 방법을 제공한다:
화학식 G
상기 화학식에서, R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 V의 화합물은 화합물 8, 9, 10, 11 및 12이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 강산은 농축 황산이거나 트리플루오로아세트산이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 산화제는 산소 가스이다. 바람직하게는, 산소 가스는 공기이다.
본 발명은 하기 실시예에서 더 개시될 것이며, 이것은 청구의 범위에 개시된 본 발명의 범위를 제한하지 않다.
일반
본 발명 화합물은 여러가지 방법으로 제조할 수 있는데, 이 중 일부는 업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 본 발명 화합물은 당업자에 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 인스턴트 중간체로부터 제조할 수 있거나, 또는 본원의 기재에 비추어 당업자에 명백할 것이다. 작용기 변형 및 조작과 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 이 분야의 표준 교과서 또는 적당한 과학 문헌으로부터 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 몇개의 소스에 제한되는 것은 아니나, Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5판; John Wiley & Sons: New York, 2001; 및 Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3판; John Wiley & Sons: New York, 1999와 같은 고전적인 텍스트가 당업자에 공지된 유기 합성에 대한 유용하고 인지된 참고문헌이다. 하기 합성 방법의 개시는 예시의 의도이며 본 발명 화합물의 제조를 위한 일반 절차를 제한하려는 의도는 아니다.
다른 지시가 없는 한, 크로마토그래피는 용리제로서 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피를 의미한다. 1H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 400 MHz에서 기록하였다.
실시예 1. 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 합성
본 발명의 화합물 1, 2, 3 및 4는 O-함유 헤테로고리와 적절히 치환된 나프토퀴논 유사체로부터 출발하여 2 단계 반응 공정으로 합성하였다. 2 단계는 1) 황화수소나트륨으로 처리하여 나프토퀴논 분자의 카르보닐기 상의 산소 원자를 황 원자로 교환하는 단계, 및 2) 농축 황산의 원위치 첨가에 의한 디히드로티오피란 또는 디히드로티오펜 헤테로고리의 형성 단계이다. 제1 반응 단계는 황화수소 음이온이 카르보닐기를 공격하여 황-치환된 카르보닐기를 형성하는 통상적인 친핵 반응이며, 이 단계의 수율은 용매중에서의 치환된 카르보닐기의 안정성 및 용매 극성에 의하여 결정된다. 제2 반응 단계는 β-라파콘(3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-나프토(1,2-b)피란-5,6-디온) 및 α-라파콘(3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-나프토[2,3-b]피란-5,10-디온)이 농축 황산중에서 서로 전환될 수 있다는 관찰에 기초한다. 제2 반응 단계는 위치 2에서 탄소 양이온 중간체의 형성을 수반하는데(상기 β-라파콘 구조 참조), 이것은 에테르 결합의 파단(예컨대, α-라파콘, β-라파콘 또는 두니온이 출발 물질일 경우) 또는 알켄기의 프로톤화(예컨대, 라파콜 유사체가 출발 물질일 경우)에서 기인한다. 이 단계의 수율은 탄소 양이온의 안정성에 의하여 결정되며, 두 변이형(α 및 β)의 비는 어느 정도는 황산 용액의 온도에 의하여 결정될 수 있다. 탄소 양이온을 안정화시키는 위치 2에서의 임의의 치환은 이 반응 단계의 수율을 개선시킨다. 소정 변이형은 분리되어 추출 및 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의하여 정제될 수 있다.
화합물 1 (3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-나프토[1,2-b]티오피란-5,6-디온), 화합물 2 (3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-나프토[2,3-b]티오피란-5,10-디온), 화합물 3 (2,3,3-트리메틸-2H-3H-나프토[1,2-b]티오펜-4,5-디온), 및 화합물 4 (2,3,3-트리메틸-2H-3H-나프토[1,2-b]티오피란-4,9-디온)의 제조에 사용되는 방법은 하기와 같았다(또한, 하기 반응식 1 참조): 건조시킨 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에, 아르곤 대기하에서 화합물 1의 경우 1.5 g (6.2 mmol)의 α-라파콘 (또는, 화합물 2, 3 또는 4의 경우 각각 β-라파콘, 라파콜 유사체, 또는 두니온)을 20 ml의 무수 THF에 용해시켰다. 이후 1.5 g (19.2 mmol)의 무수 황화수소나트륨을 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 1,4-디옥산중 4 M HCl 용액 4.5 ml (18 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 동일한 조건에서 또다시 4 시간 동안 교반하였다. 화합물 1 및 화합물 3의 합성의 경우에는, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음 100 ml의 농축 황산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 0℃에서 20분간 교반하였다. 화합물 2 및 화합물 4의 합성의 경우에는, 100 ml의 농축 황산을 실온에서 직접 첨가하고(황산과 과량의 황화수소나트륨 간의 반응은 반응 혼합물을 가열함), 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 20분간 교반하였다. 혼합물에 400 ml의 얼음물을 부어 반응을 중단시키고, 생성된 혼합물을 150 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 풀링하여 물(300 ml), 5% 수성 중탄산나트륨(300 ml) 및 1% 수성 염화나트륨(300 ml)으로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨(20 그램)으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 Rotovap에 의하여 증발 건조시켰다. 잔사를 20 ml의 디클로로메탄/헥산(1:1)에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 디클로로메탄을 사용하여 화합물 1 및 화합물 3을 용리시키고, 디클로로메탄/헥산(2:1)을 사용하여 화합물 2 및 화합물 4를 용리시켰다. 각 생성물에는 불순물이 수반되었다. 얻어진 불순물은 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4 반응 혼합물에 대하여 각각 β-라파콘, α-라파콘, 두니온 및 2,3,3-트리메틸-2H-3H-나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온(α-두니온)이었다. 생성물의 NMR 및 질량 스펙트럼(MS) 분석은 미국 일리노이주 61820 세인트 캠페인 파이오니어 스트리트 818 소재의 Spectral Data Service, Inc. 및 미국 캘리포니아주 92121 샌디에고 스위트 에프 퍼시픽 하이트 빌딩 9823 소재의 HT Laboratories가 실시하였다. NMR 및 MS 분석은 표 1에 나타낸 바와 같이 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 구조를 확인한다. α-두니온은 분리된 화합물이 화합물 4에 대해 나타낸 구조를 가짐을 강하게 시사한다.
이 합성 방법으로 제조된 화합물의 전체 수율은 2% ∼ 10%였다. 상기 언급한 바와 같이, 수율은 출발 나프토퀴논의 위치 2에서의 치환에 따라 달라지며, β-라파콘의 2 위치에서의 3차 구조는 더 안정한 중간체를 제공하므로 두니온의 위치 2에서의 2차 탄소보다 수율이 더 높다. 생성물의 수율은 또한 용매 선택에 따라 달라지는데, 테트라히드로푸란(THF)을 제외한 용매를 사용하여 수율을 높일 수 있다.
화합물 5, 6 및 7은 2 단계 반응 공정으로 합성하였다. 2 단계는 (1) 2-히드록시알킬티올 또는 분지형 알릴티올을 소량의 트리에틸아민 존재하에 아세토니트릴중에서 1,2-나프토퀴논과 반응시켜 아릴화하는 단계; (2) 농축 황산으로 처리하여 디히드로티오피란 또는 디히드로티오펜 헤테로고리를 형성하는 단계이다. 제1 반응 단계는 널리 공지된 퀴논 아릴화 반응이다. 본 방법은 반응 시간을 감소시키고 생성물 수율을 증가시키는 약염기(즉, 트리에틸아민)를 사용하는 첫번째 실시예이므로 Mackenzie 등(1986)의 J. Chem. Soc. Perkin Tran. I, 2233-2241에 의해 보고된 방법과 상이하다. 제2 반응 단계는 3차 히드록실 또는 분지형 알릴의 프로톤화에 의해 생성되는 양이온 중간체를 수반하는 신규한 반응이다. 양이온 중간체는 2차 히드록실의 프로톤화로부터 형성되는 것이 더 어려우므로, 앞에서와 같은 소정 농축 황산으로 처리시의 2-히드록시알킬티올 아릴화 생성물로부터 세미데히드로티옥산 헤테로고리를 형성하였다.
화합물 5 (2-메틸-3,3-디페닐-2H-3H-나프토[1,2-b]티오펜-4,5-디온), 화합물 6 (3,4-디히드로-4,4-디메틸-2H-나프토[1,2-b]티오피란-5,6-디온), 및 화합물 7 (3,4-디히드로-4-페닐-2H-나프토[1,2-b]티오피란-5,6-디온)의 제조에 사용된 방법은 하기와 같다(또한, 하기 반응식 2 참조): 건조시킨 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에, 10 mmol의 1,1-디페닐-2-머캅토-1-프로판올 (또는 3-메틸-1-머캅토-2-부텐, 또는 신나밀 티올, 화합물 5, 화합물 6 또는 화합물 7 각각에 대한 것임)을 100 ml의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 0.5 ml의 트리에틸아민(TEA) 및 1.58 g (10 mmol)의 1,2-나프토퀴논을 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 1차 티올을 함유하는 화합물의 경우에는 2 시간 동안, 2차 티올을 함유하는 화합물의 경우에는 밤새 교반하고, 이후 증발 건조시켰다. 20 ml의 무수 톨루엔을 잔사에 첨가하고 다시 증발 건조시켰다. 잔사를 15 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 중간체 생성물 4-(2-히드록시알킬설파닐 또는 분지형 알릴설파닐)-1,2-나프토퀴논을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용리시켰다. 중간체 생성물의 수율은 10% ∼ 80% 범위였고, 1차 티올의 경우 수율이 높고 2차 티올의 경우 수율이 낮았다.
정제시킨 중간체 생성물 4-(2-히드록시알킬설파닐 또는 분지형 알릴설파닐)-1,2-나프토퀴논을 50배 중량의 농축 황산에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30분간 정치시킨 다음 10배 부피의 빙수에 붓고 생성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 증발 건조한 다음 10 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 순수한 최종 생성물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(10:0 ~ 10:2)로 용리하였다. 생성물의 NMR 및 MS 분석은 하기와 같이 실시하였다. 결과는 표 1에 나타내었다.
화합물 8, 9, 10, 11 및 12는 2 단계 반응 공정으로 합성하였다. 2 단계는 (1) 2-히드록시알킬티올을 미량의 트리에틸아민의 존재하에 아세토니트릴중에서 1,2-나프토퀴논과 반응시켜 아릴화하는 단계; (2) 농축 황산(또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하고 공기 중에 노출시켜 세미데히드로티옥산 헤테로고리를 형성하는 단계이다. 제1 반응 단계는 널리 공지된 퀴논 아릴화 반응이다. 본 방법은 약염기(즉, 트리에틸아민)를 사용하여 반응 시간을 감소시키고 생성물 수율을 증가시켰으므로 Mackenzie 등(1986)의 J. Chem. Soc. Perkin Tran. I, 2233-2241에 보고된 방법과 상이하다. 제2 반응 단계는 신규한 반응이며, 기전은 아직 분명하지 않다. 4-(2-히드록시에틸설파닐)-1,2-나프토퀴논으로서 2-히드록시알킬티올 아릴화 생성물은 공기 중에 노출시 실온에서 매우 안정한데, 이것은 이전 연구(Sugiyama 등(1999)의 Drug Metabolism and Disposition, 27(1): 60-67)에 반하는 것이며, 농축 황산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 처리시에만 세미데히드로티옥산 헤테로고리를 형성한다.
화합물 8 (11,12-데히드로-나프토[1,2-b]티옥산-9,10-디온), 화합물 9 (2-메틸-11,12-데히드로-나프토[1,2-b]티옥산-9,10-디온), 화합물 10 (2,3-디메틸-11,12-데히드로-나프토[1,2-b]티옥산-9,10-디온), 화합물 11 (2-히드록시메틸-11,12-데히드로-나프토[1,2-b]티옥산-9,10-디온), 및 화합물 12 (2,2,3-트리메틸-11,12-데히드로-나프토[1,2-b]티옥산-9,10-디온)의 제조에 사용된 방법은 하기와 같다(또한, 하기 반응식 3 참조): 건조시킨 250 ml의 둥근 바닥 플라스크에, 10 mmol의 2-머캅토에탄올 (또는 1-머캅토-2-프로판올, 3-머캅토-2-부탄올, 3-머캅토-1,2-프로판디올, 2-메틸-3-머캅토-2-부탄올, 다른 2-히드록시알킬티올)을 100 ml의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 0.5 ml의 트리에틸아민 및 1.58 g (10 mmol)의 1,2-나프토퀴논을 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 1차 티올의 경우에는 2 시간 동안, 2차 티올의 경우에는 밤새 교반하고, 이후 증발 건조시켰다. 20 ml의 무수 톨루엔을 잔사에 첨가하고 다시 증발 건조시켰다. 잔사를 15 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 중간 생성물 4-(2-히드록시알킬설파닐)-1,2-나프토퀴논을 에틸 아세테이트/헥산(9:1 ∼ 1:1, 2-히드록시알킬티올의 극성에 따라 달라짐)으로 용리하였다. 중간체 생성물의 수율은 10% ∼ 80% 범위였고, 1차 티올의 경우 수율이 높고 2차 티올의 경우 수율이 낮았다.
정제시킨 중간 생성물 4-(2-히드록시알킬설파닐)-1,2-나프토퀴논을 50배 중량의 트리플루오로아세트산 (또는 농축 황산)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30분간 정치시켰다. 트리플루오로아세트산 용액에 대하여는, 증발 및 톨루엔과 동시 증발시켜 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 그러나, 농축 황산 용액은 10배 부피의 빙수에 붓고 생성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 증발 건조시켰다. 양 경우, 미정제 생성물 잔사를 10 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 순수한 최종 생성물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(10:0 ~ 10:2)로 용리하였다. 생성물의 NMR 및 MS 분석은 하기와 같이 실시하였다. 결과는 표 1에 나타내었다.
실시예 2. 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 항증식 활성
본 발명 화합물은 SK-OV-3 및 OVCAR-3 인간 난소 암종 세포; SW-480, HT-29, DLD1 및 HCT-116 인간 결장 암종 세포; MCF-7 및 MDA-MB-231 인간 유방 암종 세포; MIA PACA-2 및 BXPC-3 인간 췌장 암종 세포; NCI-H226 및 A549 인간 폐 암종 세포; 및 DU-145 및 PC-3 인간 전립선 암 세포를 비롯한 다양한 암 세포주에 대한 유력한 항증식 활성을 증명한다. β-라파콘은 정상 세포가 아닌 암 세포주에서만 아포토시스를 유도하므로(Li 등, (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8), 본 화합물은 NCM 460 정상 결장 상피 세포 및 MCF 10A 정상 유방 상피 세포를 비롯한 여러 조직으로부터 정상 세포주의 패널에서 테스트되었다.
표 2는 세포 성장을 50% 억제(IC50)하는 데 필요한 화합물의 농도를 나타낸다. 표 2에 나타나 있는 바와 같이, 낮은 마이크로몰 범위 및 그 이하의 IC50 값은 테스트된 모든 암 세포주에서 이들 화합물 중 몇몇에 대하여 얻었다.
본 발명 화합물의 또다른 효과는 E2F 패밀리 전사 인자의 구성원의 활성 증가(예컨대, 수준의 증가) 또는 유도이다. 연구는 β-라파콘이 정상 세포가 아닌 암 세포 핵에서 지속적인 E2F 활성 (예컨대, E2F 수준의 증가)을 유도하여, G1 및/또는 S 단계에서 암 세포가 저지됨을 보여주었다. 본 발명 화합물 중 일부는 지속적인 E2F 활성 (예컨대, E2F 수준의 증가)에 효과적이므로, G1 및/또는 S 단계 정지를 야기한다. 또한, 본 발명 화합물은 정상 세포에 유의적인 독성 효과를 미치지 않는다(표 2 참조).
세포 증식 분석은 이전에 개시된 바와 같이 실행하였다(Muller 등, (1996) J. Med. Chem. 39: 3132-3138; Muller 등, (1994) J. Med. Chem. 37: 1660-1669). 더 구체적으로는, 기하급수적으로 증가하는 세포를 6웰 평판에 웰당 1,000 개의 세포로 접종하고 24시간 동안 붙게 하였다. 본 발명 화합물 또는 β-라파콘 또는 두니온을 DMSO에 용해시키고 마이크로몰 농도로 웰에 첨가하였다. 대조군 웰을 동 부피의 DMSO로 처리하였다. 4 시간 후, 상청액을 제거하고 새로운 배지를 첨가하였다. 배양액을 10∼15일 동안 매일 관찰한 다음 고정하고 스테이닝하였다. 30 세포를 초과하는 콜로니를 생존으로 기록하였다.
표 2에 나타낸 바와 같은 본 발명의 분석, 및 E2F 활성 유도와 E2F 수준 증가의 측정 방법은 Li 등, (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8 및 미국 특허 출원 제2002/0169135호(두 문헌 모두 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함되어 있음)에 개시된 내용에 따라 실시할 수 있다.
본 합성 라파콘 유도체 화합물의 항증식 활성은, 본 발명 화합물이 광범위한 항암 활성을 보일 것으로 예상될 수 있음을 시사한다. 예컨대, 본 발명 화합물은 유방암, 백혈병, 폐암, 난소암, 뇌암, 간암, 췌장암, 전립선암 및 결장암과 같은 암츨 치료하는 데 효과적이다. 이들 치료는 본 라파콘 유도체 화합물(화학식 I, II, III, IV 또는 V)을 단독으로 사용하거나, 또는 다른 화학요법제나 방사선 요법과 병용하여 실시한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명 화합물은 과증식 또는 암 세포 형성을 예방함으로써 (예컨대, 예방 약물로서) 과증식 이상 및 암의 예방 또는 치료에 사용한다.
β-라파콘 및 유사한 화학적 화합물을 사용한 실험 결과는 본 발명 화합물이 다양한 인간의 암 세포에 대하여 강한 아포토시스 효과를 가지며 다른 인간의 암 세포의 성장을 억제할 수 있음을 나타낸다. 이들 화합물은 현재 화학요법적 치료에 사용되는 다수의 널리 공지된 방법에 적용될 수 있다. 예컨대, 이들은 종양에 직접 주입되거나, 혈류 또는 체강에 주입되거나, 경구 복용되거나, 또는 패치를 사용하여 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택 용량은 효과적인 치료를 구성할 정도로 충분하여야 하나 허용할 수 없을 정도의 부작용을 야기할 정도로 높아서는 안 된다. 바람직하게는 환자의 암 및 건강 상태는 치료 동안 및 치료후 적당한 기간 동안 면밀히 모니터링하여야 한다.
다른 구체예
본 발명은 상세한 설명과 관련하여 개시하였으나, 상기 개시는 본 발명의 범위를 예시하려는 의도이지 제한하려는 의도는 아니며, 본 발명은 첨부된 청구의 범위의 범위에 의하여 정의된다. 다른 양상, 이점 및 변형은 이하의 청구의 범위의 범위내에 속한다.

Claims (65)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물:
    화학식 I
    상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나와 R3 또는 R4 중 하나, 또는 R3 또는 R4 중 하나와 R5 또는 R6 하나는 4∼8원 융합 고리를 형성하며;
    R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이고;
    n은 0 ~ 10의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R6은 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R7-R10은 수소인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 메틸이고, R3-R10은 각각 수소인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1-R4는 각각 수소이고, R5 및 R6은 각각 메틸이며, R7-R10은 각각 수소인 것인 화합물.
  5. 제1항의 화합물의 치료 유효량과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제5항의 약학 조성물의 치료 유효량을 세포 증식 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 방법.
  7. 제6항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  8. 제5항의 약학 조성물의 치료 유효량을 암 또는 전암성 단계의 치료 또는 암의 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  9. 제8항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  10. 제5항의 약학 조성물의 치료 유효량을 건선의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방 방법.
  11. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물:
    화학식 II
    상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
    n은 0∼10의 정수인데,
    R1 및 R2가 둘다 메틸이고, R3 및 R4는 둘다 H이며, R5 및 R6 중 하나가 OH이고 다른 하나는 H일 경우, R7은 메틸 또는 메톡시가 아니며, R10은 메틸이 아니다.
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R6은 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 및 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R7-R10은 수소인 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1 및 R2는 각각 메틸이고, R3-R10은 각각 수소인 것인 화합물.
  14. 제11항의 화합물의 치료 유효량과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제14항의 약학 조성물의 치료 유효량을 세포 증식 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제15항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  17. 제14항의 약학 조성물의 치료 유효량을 암 또는 전암성 단계의 치료 또는 암의 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  18. 제17항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  19. 제14항의 약학 조성물의 치료 유효량을 건선의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방 방법.
  20. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물:
    화학식 III
    상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
    n은 0 ~ 10의 정수이다.
  21. 제20항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 알킬이며, R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 알킬 카르보닐이며, R5-R8은 각각 수소인 것인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 알킬이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8은 각각 수소인 것인 화합물.
  23. 제20항의 화합물의 치료 유효량과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제23항의 약학 조성물의 치료 유효량을 세포 증식 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 방법.
  25. 제24항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  26. 제23항의 약학 조성물의 치료 유효량을 암 또는 전암성 단계의 치료 또는 암의 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  27. 제26항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  28. 제23항의 약학 조성물의 치료 유효량을 건선의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방 방법.
  29. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물:
    화학식 IV
    R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
    n은 0∼10의 정수인데,
    R1 및 R2가 둘다 메틸인 경우, R3 및 R4 중 하나는 메틸이 아니고 다른 하나는 H이며, R5, R6, R7 및 R8 각각은 H가 아니고;
    R1 및 R2가 둘다 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며;
    R1 및 R2가 둘다 페닐일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고;
    R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 H일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며;
    R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고;
    R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 다른 하나가 H이며 R5, R6, R7 및 R8이 H일 경우, R3 및 R4 중 하나 이상은 OH가 아니고 다른 하나는 H이며;
    R3 및 R4 중 하나가 카르보에톡시일 경우, 다른 하나가 H이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 H가 아니다.
  30. 제29항에 있어서, R1 및 R2는 둘다 치환 또는 비치환된 알킬이고, R3 및 R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 알킬 카르보닐이며, R5-R8은 각각 수소인 것인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 메틸이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8은 각각 수소인 것인 화합물.
  32. 제29항의 화합물의 치료 유효량과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  33. 제32항의 약학 조성물의 치료 유효량을 세포 증식 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 방법.
  34. 제33항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  35. 제32항의 약학 조성물의 치료 유효량을 암 또는 전암성 단계의 치료 또는 암의 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  36. 제35항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  37. 제32항의 약학 조성물의 치료 유효량을 건선의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방 방법.
  38. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 이의 위치이성질체 혼합물:
    화학식 V
    상기 화학식에서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R1 또는 R2 중 하나와 R3 또는 R4 중 하나는 4∼8원 융합 고리를 형성하고;
    R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며;
    n은 1∼10의 정수인데,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 H가 아니다.
  39. 제40항에 있어서, R1 및 R2는 알킬이고, R3-R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, 알킬, 알콕시, 치환 또는 비치환된 아실, 치환된 알케닐 또는 치환된 알킬 카르보닐이며, R7-R0은 각각 수소인 것인 화합물.
  40. 제40항에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소이고, R3 및 R4 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R5-R8은 각각 수소인 것인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R5-R8은 각각 수소인 것인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4 중 하나는 히드록시메틸이고 다른 하나는 수소이며, R5-R8은 각각 수소인 것인 화합물.
  43. 제40항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이며, R3 및 R4는 각각 메틸이고, R5-R8은 각각 수소인 것인 화합물.
  44. 제40항의 화합물의 치료 유효량과 함께 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  45. 제44항의 약학 조성물의 치료 유효량을 세포 증식 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 방법.
  46. 제45항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 비정상적으로 증식하는 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  47. 제44항의 약학 조성물의 치료 유효량을 암 또는 전암성 단계의 치료 또는 암의 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  48. 제47항에 있어서, 투여는 정상적인 세포에서의 E2F 수준에 영향을 주지 않으면서 암 세포에서 E2F 수준의 지속적인 증가를 유도하는 것인 방법.
  49. 제44항의 약학 조성물의 치료 유효량을 건선의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방 방법.
  50. 하기 화학식 A의 화합물을 황화수소나트륨과 반응시켜 산소를 황으로 교환하고 화학식 A의 화합물의 디-티온을 형성하는 단계, 및 상기 화학식 A의 화합물의 디-티온을 강산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    화학식 A
    상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며; n은 0∼10의 정수이다.
  51. 제50항에 있어서, 상기 강산은 농축 황산인 것인 방법.
  52. 하기 화학식 B의 화합물을 이황화나트륨과 반응시켜 산소를 황으로 교환하고 화학식 B의 화합물의 디-티온을 형성하는 단계, 및 상기 화학식 B의 화합물의 디-티온을 강산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 합성 방법:
    화학식 B
    상기 화학식에서, R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며; n은 0 ~ 10의 정수인데,
    R1 및 R2가 둘다 메틸이고, R3 및 R4가 둘다 H이며, R5 및 R6 중 하나가 OH이고 다른 하나가 H일 경우, R7은 메틸 또는 메톡시가 아니고, R10은 메틸이 아니다.
  53. 제52항에 있어서, 상기 강산은 농축 황산인 것인 방법.
  54. 하기 화학식 C의 화합물을 황화수소나트륨과 반응시켜 화학식 C의 화합물의 디-티온을 형성하는 단계, 및 상기 화학식 C의 화합물의 디-티온을 강산으로 처리하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 합성 방법:
    화학식 C
    상기 화학식에서, Ra는 R1 및 R2로부터 선택되고;
    R1-R4는 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되며;
    R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며; n은 0∼10의 정수이다.
  55. 제54항에 있어서, 상기 강산은 농축 황산인 것인 방법.
  56. 하기 화학식 D의 화합물을 황화수소나트륨과 반응시켜 화학식 D의 화합물의 디-티온을 형성하는 단계, 및 상기 화학식 D의 화합물의 디-티온을 강산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 합성 방법:
    화학식 D
    상기 화학식에서, R1-R4은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이며; n은 0∼10의 정수인데,
    R1 및 R2가 둘다 메틸인 경우, R3 및 R4 중 하나는 메틸이 아니고 다른 하나는 H이며, R5, R6, R7 및 R8 각각은 H가 아니고;
    R1 및 R2가 둘다 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며;
    R1 및 R2가 둘다 페닐일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고;
    R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 H일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니며;
    R1 및 R2 중 하나가 페닐이고 다른 하나가 메틸일 경우, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 H가 아니고;
    R1 및 R2 중 하나가 메틸이고 다른 하나가 H이며 R5, R6, R7 및 R8이 H일 경우, R3 및 R4 중 하나 이상은 OH가 아니고 다른 하나는 H이며;
    R3 및 R4 중 하나가 카르보에톡시일 경우, 다른 하나가 H이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 H가 아니다.
  57. 제56항에 있어서, 상기 강산은 농축 황산인 것인 방법.
  58. 약염기 존재하에 하기 화학식 E의 화합물을 화학식 (여기서, Ra는 R3 및 R4로부터 선택되고; R1-R6은 각각 독립적으로 H, OH, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되며; n은 0∼10의 정수임)의 분지형 알릴티올과 반응시켜 화학식 의 황화물 중간체를 형성하는 단계, 및 상기 황화물 중간체를 강산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
    화학식 E
    상기 화학식에서, R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이다.
  59. 제58항에 있어서, 약 염기는 트리에틸아민인 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 강산은 농축 황산인 것인 방법.
  61. 약 염기 존재하에 하기 화학식 F의 화합물을 화학식 (여기서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, -(CH2)n-페닐, 아릴, 복소환 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며; n은 1∼10의 정수임)의 2-히드록시 알킬티올과 반응시켜 화학식 의 황화물 중간체를 형성하는 단계, 및 상기 황화물 중간체를 강산으로 처리하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 합성 방법:
    화학식 F
    상기 화학식에서, R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이다.
  62. 제61항에 있어서, 약염기는 트리에틸아민인 것인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 강산은 농축 황산인 것인 방법.
  64. 하기 화학식 G의 화합물을 화학식 (여기서, R1-R4는 각각 독립적으로 H, 치환 및 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 및 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 및 비치환된 C1-C6 알콕시카르보닐, 치환 및 비치환된 C1-C6 아실, -(CH2)n-아미노, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-복소환, 및 -(CH2)n-페닐로 구성된 군에서 선택되며; n은 1∼10의 정수임)의 2-히드록시알콜과 반응시켜 화학식 의 황화물을 형성하는 단계, 및 상기 황화물을 강산으로 처리하고 반응물을 공기 중에 노출시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 합성 방법:
    화학식 G
    상기 화학식에서, R5-R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미드이다.
  65. 제64항에 있어서, 상기 강산은 농축 황산 또는 트리플루오로아세트산인 것인 방법.
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WO2022010322A1 (ko) * 2020-07-10 2022-01-13 (주)나디안바이오 나프토퀴논계 화합물 및 면역관문 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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