DE69913697T2

DE69913697T2 - Naphtho- und dihydrobenzothiophenderivate als cytotoxische antitumormittel

Info

Publication number: DE69913697T2
Application number: DE69913697T
Authority: DE
Inventors: Kuo-Hsiung Lee; Sheng-Chu Kuo
Original assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; University of North Carolina System
Current assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; University of North Carolina System
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-06-04
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2019-06-05
Also published as: AU4548899A; HK1041482B; EP1093456B1; DE69913697D1; EP1093456A2; WO1999062909A3; CN1322206A; HK1041482A1; US6174913B1; CN1150197C; US6337346B1; TWI238165B; WO1999062909A2; JP2002517397A; WO1999062909A9

Description

Diese Erfindung wurde mit staatlicher Unterstützung des National Institute of Health unter der Bewilligungsnummer CA17627 gemacht. Die Regierung besitzt an dieser Erfindung gewisse Rechte
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Naphtho- und Dihydrobenzothiophen-Derivate, zusammen mit pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese enthalten, die als Antitumormittel aktiv sind und die zelluläre Mitose hemmen.
Hintergrund der Erfindung
Viele natürlich vorkommende substituierte Anthrachinone und Naphthochinone besitzen zytotoxische antileukämische Aktivität (P. Zee-Cheng et al., J. Med. Chem. 1979, 22, 501–505; P. Chang, K. H. Lee Phytochemistry 1984, 23, 1733–1736; T. Hayashi, F. Smith und K. H. Lee, J. Med. Chem. 1987, 30, 2005–2008). Zusätzlich zeigen die natürlichen Furanonaphthochinone 1 und 2 und ihr synthetisches Analogon 3 (siehe die Figuren unten) starke Zytotoxizität gegen KB-Zellen mit ED₅₀-Werten von 1,0, 2,0 beziehungsweise 0,3 μg/ml (M. M. Rao, D. G. I. Kingston, J. Nat. Prod. 1982, 45, 600–604).
Es wurde auch festgestellt, dass das unsubstituierte Thiophenderivat Naphtho(2,3-b]thiophen-4,9-dion (4) zytotoxisch gegen KB-Zellen mit einem ED₅₀-Wert von 1,4 μg/ml ist (R. Goncalves, E. V. Brown, J. Org. Chem. 1952, 17, 698–704; V. Weinmayr, US-Patent 2497334, 1950; V. Weinmayr, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4353–4357; W. Carruthers, A. G. Douglas, J. Hill, J. Chem. Soc. 1962, 704– 708; W. Carruthers, J. Chem. Soc. 1963, 4477–4483; H. Tagawa, K. Ueno, Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 1384–1393; L. J. Huang, S. C. Kuo, C. Y. Perng, Y. H. Chao,; T. S. Wu, A. T. McPhail, H. H. Cheng, K. H. Lee, Bioorg & Med. Chem. Leiters, eingereicht). Die Einführung einer li pophilen Acetylgruppe ergab 2-Acetylnaphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (5) mit erhöhter Zytotoxizität (ED₅₀ = 0,4 μg/ml) (L. J. Huang, S. C. Kuo, C. Y. Perng, Y. H. Chao, T. S. Wu, A. T. McPhail, H. H. Cheng, K. H. Lee, Bioorg & Med. Chem. Leiters, eingereicht).
US-A-4419354 offenbart 2,2'-(Benzo[1,2-b: 4,5-b']dithiophen-4,8-diyldioxy)bis-N,N-diethylethylamin und 2,2'-(Benzo[1,2-b: 4,5-b']dithiophen-4,8-diyldioxy)bis-Nmethylethylamin als Antitumormittel.
EP-A-0183439 offenbart 2-[(Naphto[2,3-b]thiophen-4-yl-methyl)amino]-2-methyl-l,3-propandiol als Antitumormittel.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, die ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel I und Verbindungen der Formel II:
worin:
R₁, R₂, R₃ und R, jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Nitro, Cyano, Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl, wobei dieses Alkyl entweder unsubstituiert oder mit Alkylcarbonyloxy oder Thiophenylcarbonyl substituiert ist und jedes dieser Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl entweder unsubstituiert oder mit Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkylalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Nitroalkyl oder Cyanoalkyl substituiert ist,
unter der Bedingung, dass wenigstens einer von R₁, R₂, R₃ und R₄ nicht Wasserstoff ist;
A₁ und A₂ sind jeweils ausgewählt aus: Alkyl, Alkoxy, und Alkylcarbonyloxy; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel des Vorangehenden sind wenigstens zwei oder (stärker bevorzugt) drei von R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff.
In einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, die ausgewählt ist aus:
2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion;
2-(1'-Hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion;
2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion;
2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b: 4,5-b']dithiophen-4,8-dion;
2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion;
2,7-Bis(1'-acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion;
2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion;
2-(1'-Hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion;
2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion;
2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion;
2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion;
2,7-Bis(1'-acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit, die ausgewählt ist aus:
2-Acetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion;
3-Acetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion;
7-Acetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion;
2,7-Diacetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion;
3,7-Diacetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion;
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch jede dieser neuen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung eines Tumors bereit.
In einem vierten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung eines Tumors bereit, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel Ia und Verbindungen der Formel IIa:
worin:
R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, mit Alkylcarbonyloxy, Thiophenylcarbonyl, Nitro, Cyano, Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl substituiertes Alky, wobei dieses Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl entweder unsubstituiert oder mit Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Nitroalkyl oder Cyanoalkyl substituiert ist,
unter der Bedingung, dass wenigstens einer von R₁, R₂, R₃ und R₉ nicht Wasserstoff ist;
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
In einem fünften Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung eines Tumor bereit, welche die Formel III besitzt.
worin:
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, mit Alkylcarbonyloxy, Thiophenylcarbonyl, Nitro, Cyano, Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl substituiertem Alkyl, wobei jedes dieser Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, mit Alkyl, das mit Alkylcarbonyloxyalkyl, Nitroalkyl oder Cyanoalkyl substituiert ist;
unter der Bedingung, dass wenigstens einer von of R₁, R₂, R, und R₄ nicht Wasserstoff ist;
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Bevorzugt ist der Tumor ausgewählt aus nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Kolonkrebs, Krebs des Zentralnervensystems, Melanom, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Brustkrebs.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung irgendeiner der Formeln I, II, Ia, IIa und III, wie oben definiert, zur Verwendung bei der Hemmung der zellulären Mitose bereit.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, welche irgendeine der oben genannten Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Der Begriff "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, individuell oder als Teil einer Bezeichnung eines anderen Substituenten wie "Alkoxy", bezeichnet C₁ bis C₄, welche linear oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein können. Bevorzugt ist das Alkyl gesättigt und bevorzugt ist das Alkyl linear.
Der Begriff "Halogen" oder "Halo", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Fluor, Chlor, Brom, Iod etc. beziehungsweise Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, etc..
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren oder deren Variationen hergestellt werden, welche dem Durchschnittsfachmann offensichtlich sein werden und unten in den Beispielen dargelegt werden.
2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (9);
2-(1'-Hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (10);
2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (11);
2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (13);
2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (14);
2,7-Bis(1'-acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (15);
2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (19);
2-(1'-Hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (20);
2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (21);
2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (23);
2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b')dithiophen-4,8-dion (24);
2,7-Bis(1'-acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (25).
Verbindungen der Formel III (zusammen mit den Nummern, die diesen Verbindungen unten in den Beispielen 14– 16 zugeordnet wurden) sind folgende:
2-Acetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (5);
3-Acetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (6);
7-Acetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (7);
2,7-Diacetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (9);
3,7-Diacetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (10).
Zusätzliche Verbindungen, welche die Formeln I und II wie oben angegeben veranschaulichen, sind folgende:
Die Verbindungen der Formeln I, II und III (nachfolgend gemeinsam mit ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen als "aktive Verbindungen" bezeichnet) sind als pharmazeutische Wirkstoffe geeignet. Die aktiven Verbindungen können zur Verabreichung für die Behandlung einer Vielzahl von Zuständen zubereitet werden. Bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung werden die aktiven Verbindungen einschließlich ihrer physiologisch verträglichen Salze oder die Säurederivate beider gewöhnlich unter anderem mit einem verträgliche Träger vermischt. Der Träger muss natürlich in der Hinsicht verträglich sein, dass er mit jedem anderen Bestandteil in der Zubereitung kompatibel ist und darf für den Patienten nicht schädlich sein. Der Träger kann ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder beides sein und wird bevorzugt als Einzeldosis-Zubereitung, beispielsweise eine Tablette, formuliert, welche von 0,5 Gewichts-% bis 95 Gewichts-% der aktiven Verbindung enthalten kann. Es können eine aktive Verbindung oder mehrere aktive Verbindungen in die erfindungsgemäßen Zubereitungen eingebracht werden, welche nach jeder der wohlbekannten Techniken der Pharmazie hergestellt werden können, die im Wesentlichen aus einem Vermengen der Komponenten, optional einschließlich einem Zusatzstoff oder mehreren Zusatzstoffen, bestehen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen schließen jene ein, die zur oralen, rektalen, topischen, bukkalen (z. B. sublingualen), parenteralen (z. B. subkutanen, intramuskulären, intradermalen, oder intravenösen) und transdermalen Verabreichung geeignet sind, wenn auch der Weg, der am besten geeignet ist, in jedem gegebenen Fall von der Natur und Schwere des behandelten Zustands und der Natur der einzelnen verwendeten aktiven Verbindung abhängen wird.
Für die orale Verabreichung geeignete Zubereitungen können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Cachets, Lutschpastillen oder Tabletten dargeboten werden, die jeweils eine vorher festgelegte Menge der aktiven Verbindung enthalten; als Pulver oder Körnchen; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Solche Zubereitungen können durch jedes geeignete pharmazeutische Verfahren hergestellt werden, das den Schritt des Vereinens der aktiven Verbindung und eines geeigneten Trägers (welcher wie oben erwähnt einen Zusatzstoff oder mehrere Zusatzstoffe enthalten kann), einschließt. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen mittels gleichmäßigem und innigem Vermengen der aktiven Verbindung mit einer Flüssigkeit oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden und dann, wenn erforderlich, der Formung der resultierenden Mischung hergestellt. Beispielsweise kann eine Tablette durch Komprimieren oder Formpressen eines Pulvers oder von Körnchen, welche die aktive Verbindung enthalten, optional mit einem Zusatzstoff oder mehreren Zusatzstoffen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch Komprimieren der Verbindung in fließfähiger Form, wie einem Pulver oder Körnchen, optional mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Lösemittel und/oder Oberflächenaktivstoff(en)/Dispersionsmittel(n) gemischt, hergestellt werden. Formgepresste Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch Formpressen der pulverisierten, mit einem inerten flüssigen Bindemittel befeuchteten Verbindung hergestellt werden.
Zubereitungen, die zur bukkalen (sublingualen) Verabreichung geeignet sind, schließen Lutschpastillen, welche die aktive Verbindung in einer in einer aromatisierten Basis, gewöhnlich Saccharose und Akazin oder Tragant umfassen und Pastillen ein, welche die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazin umfassen.
Erfindungsgemäße Zubereitungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen zweckmäßigerweise sterile wässrige Präparationen der aktiven Verbindung, wobei diese Zubereitungen bevorzugt isotonisch zum Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Präparationen können mittels subkutaner, intravenöser, intramuskulärer oder intradermaler Injektion verabreicht werden. Solche Präparationen können zweckmäßigerweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser oder einem Glycinpuffer vermischt wird und die resultierende Lösung sterilisiert und isotonisch zum Blut eingestellt wird.
Zubereitungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, werden bevorzugt als Einzeldosis-Zäpfchen dargeboten. Diese können durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem oder mehreren konventionellen festen Trägern, zum Beispiel Kakaobutter, und anschließendem Formen der resultierenden Mischung, hergestellt werden.
Zubereitungen, die zur topischen Anwendung auf der Haut geeignet sind, besitzen bevorzugt die Form von Salbe, Creme, Lotion, Paste, Gel, Spray, Aerosol oder Öl. Träger, die verwendet werden können, schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole, Penetrationsverstärker und Kombinationen aus zweien oder mehreren davon ein.
Zubereitungen, die zur transdermalen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Pflaster dargeboten werden, die so adaptiert sind, dass sie über einen ausgedehnten Zeitraum in engem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers verbleiben. Zubereitungen, die zur transdermalen Verabreichung geeignet sind, können auch mittels Iontophorese zugeführt werden (siehe zum Beispiel Pharmaceutical Research 3 (6): 318 (1986)) und liegen gewöhnlich in Form einer optional gepufferten wässrigen Lösung der aktiven Verbindung vor. Geeignete Zubereitungen umfassen Zitrat- oder Bis-\Tris-Puffer (pH 6) oder Ethanol/Wasser und enthalten von 0,1 bis 0,2 M aktiven Bestandteil.
Die aktiven Verbindungen hemmen die Tubulin-Polymerisation und besitzen antimitotische Aktivität. Solche Verbindungen sind zur Behandlung von Zuständen, einschließlich Psoriasis, Gicht, Papilloma, Warzen und verschiedene Tumore, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, nichtkleinzelligen Lungenkrebs, Kolonkrebs, Krebs des Zentralnervensystems, Melanom, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Brustkrebs geeignet.
Durch die erfindungsgemäßen Verfahren zu behandelnde Subjekte sind gewöhnlich menschliche Subjekte, obwohl die erfindungsgemäßen Verfahren auch bei jedem anderen Subjekt, das einem Durchschnittsfachmann bekannt ist, und insbesondere bei Säugetier-Subjekten, zusätzlich zu Menschen, einschließlich Pferden, Kühen, Hunden, Kaninchen, Geflügel, Schafen und dergleichen, zu tierärztlichen Zwecken, geeignet sein können. Wie oben erwähnt, stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen bereit, welche die aktiven Verbindungen (einschließlich deren pharmazeutisch verträgliche Salze), in pharmazeutisch verträglichen Trägern zur oralen, rektalen, topischen, bukkalen, parenteralen, intramuskulären, intradermalen oder intravenösen und transdermalen Verabreichung umfassen.
Die therapeutisch wirksame Dosierung einer jeden spezifischen Verbindung, deren Verwendung im Geltungsbereich der Erfindung liegt, wird von Verbindung zu Verbindung, Patient zu Patient etwas variieren und wird vom Zustand des Patienten und dem Zuführungsweg abhängen. Als allgemeiner Vorschlag wird eine Dosierung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 mg/kg therapeutische Wirksamkeit besitzen, mit einer potentiell noch höheren angewendeten Dosierung bei oraler und/oder aerosoler Verabreichung. Bedenken wegen der Toxizität bei höherem Niveau können die intravenösen Dosierungen auf ein niedrigeres Niveau, wie bis zu 10 mg/kg, beschränken, wobei alle Massen in Bezug auf die aktive Base berechnet sind, einschließlich der Fälle, bei denen ein Salz angewendet wird. Gewöhnlich wird eine Dosierung von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg für intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung verwendet. Für die orale Verabreichung kann eine Dosierung von ungefähr 10 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg angewendet werden.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen und sollten nicht als deren Begrenzung verstanden werden. alle Schmelzpunkte wurden mit einem "Yanaco MP-500D"-Gerät bestimmt und sind unkorrigiert. Die IR-Spektren wurden mit "Shimadzu IR-440"- und "Nicolet Impact 400"-FT-IR-Spektrophotometern mittels KBr-Pillen erhalten. Die NMR-Spektren wurden mit "Bruker ARX300 FT-NMR"- und "Varian VXR-300 FT-NMR"-Spektrometern mit Tetramethylsilan (TMS) als internen Standard erhalten. Die Werte der chemischen Verschiebungen werden als ·-Werte ausgedrückt (parts per million). Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und br = breit. Die Massenspektren (MS) wurden mit "HP 5995 GC-MS-" und "JEOL JMS-Hx 110"-Spektrometern gemessen. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem "Shimadzu UV-160A"-Spektrophotometer aufgezeichnet. Die Elementaranalysen wurden von der National Cheng Kung University und der National Chung Hsing University, Taiwan, durchgeführt. Flash-Säulenchromatographie wurde an Kieselgel (Mesh 25–150 μm) durchgeführt. Kieselgelbeschichtete Platten (Kieselgel 60 F₂₅₄ 0,25 mm, Merck) wurden für die DC-Analyse verwendet. In diesen Beispielen bedeutet "g" Gramm, "mg" Milligramm, "ml" Milliliter, "min." Minute(n) und "° C" Grad Celsius.
BEISPIELE 1–13
Synthese und Zytotoxizität von 2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo-[1,2-b:4,5-b']- und -[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion-Derivaten
Diese Beispiele beschreiben die Synthese und zytotoxische Evaluierung zweier verwandter Reihen, welche zwei Thiophenringe enthalten: 4,8-Dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dione (6, 9–11, 13–15) und 4,8-Dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dione (16, 19– 21, 23–25). Verbindungen mit den angegebenen Strukturen sind folgende:
Die Synthesen der mono- und disubstituierten Verbindungen werden in L. J. Huang, S. C. Kuo, C. Y. Perng, Y. H. Chao, T. S. Wu, A. T. McPhail, H. H. Cheng, K. H. Lee, Bioorg & Med. Chem. Letters, eingereicht, behandelt. Die Synthesen der Ausgangsmaterialien 4-Acetoxybenzo-[1,2-b:4,5-b']dithiophen (7) und [1,2-b:5,4-b']dithiophen (17) sind bereits beschrieben worden (D. W. H. MacDowell, James C. Wisowaty, J. Org. Chem. 1971, 36, 4004–4012; D. W. H. MacDowell, James C. Wisowaty, J. Org. Chem. 1972, 37, 1712–1717). Kurz dargestellt, wurde das erstere in vier Stufen aus 2,3-Dibromothiophen und Thiophencarboxaldehyd hergestellt und letzteres wurde in drei Stufen aus 3-Bromothiophen und 2-Chloromethylthiophen (D. W. H. MacDowell, James C. Wisowaty, J. Org. Chem. 1972, 37, 1712– 1717) hergestellt. Friedel-Crafts-Acylierung von 7 oder 17 mit zwei Äquivalenten Acetylchlorid und AlCl₃ ergab die Zwischenprodukte 8 beziehungsweise 18. CrO₃-Oxidation in HOAc ergab dann 9 oder 19. In ihren ¹H-NMR-Spektren zeigte jede Verbindung ein CH₃-Singulett bei ca. 2,67 ppm, Signale vom AB-Typ bei ca. 7,68 und 7,74 ppm und ein Singulett bei ca. 8,12 ppm. Aus diesen Daten, zusammen mit ¹³C-NMR- und Massen-Spektral-Ergebnissen, schienen sowohl 9 als auch 19 Monoacetylderivate zu sein, mit der Position der Substitution entweder an C–2 oder C–3. Röntgenkristallographie bestätigte, dass beide das 2-Acetylderivate sind. Reduktion mit NaBH₄ in McOH ergab die sekundären Alkohole 10 und 20 in jeder Reihe und Acetylierung dieser Verbindungen mit Acetylchlorid ergab die erwarteten 11 und 21.
Ein Diacetylderivat in jeder Dithiophen-Reihe wurde mittels Friedel-Crafts-Acetylierung (20 Äquivalente) von 7 und 17 hergestellt, um 12 und 22 zu ergeben, gefolgt von CrO₃-Oxidation, um 13 und 23 zu ergeben. Drei Strukturen sind für jedes Produkt möglich: zwei symmetrische (für 13: 3,7- oder 2,6-disubstituiert und für 23: 3,5- oder 2,6-disubstituiert) und ein asymmetrisches (für 13: 2,7-disubstituiert und für 23: 2,5-disubstituiert). In jedem Fall (Daten werden nur für 13 angegeben) wurden die zwei symmetrischen Strukturen ausgeschlossen, weil das IR-Spektrum drei Carbonyl-Absorptionen zeigte (1670, 1675 und 1695 cm^–1), das ¹H-NMR-Spektrum zwei Methyl-Singuletts (2,66 und 2,67 ppm) und nicht-äquivalente aromatische Signale (7,91 und 8,11 ppm) zeigte und das ¹³C-NMR-Spektrum vier Carbonyl-Signale (173,8, 174,0, 190,6 und 196,9 ppm) zeigte. Deshalb fand in beiden Dithiophen-Reihen die Acetylierung zuerst an C-2, dann am Kohlenstoff statt, der beta zum zweiten Schwefelatom steht, um nach der Oxidation 2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (13) und 2,5-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (23) zu ergeben. Reduktion gefolgt von Acetylierung von 13 und 23 ergab dann 14 beziehungsweise 24, gefolgt von der Acetylierung zu 15 beziehungsweise 25.
Schema 1. Synthese der Derivate 9–11 und 13–15
Schema 2. Synthese der Derivate 19–21 und 23–25
BEISPIEL 1
2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (9)
Zu einer gerührten Mischung von Acetylchlorid (5,1 g, 65 mmol) und AlCl, (8,7 g, 65 mmol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml) unter N₂ wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Acetoxybenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen (7)^7a (8 g, 32,3 mmol) in 1,2-Dichlorethan (90 ml) hinzugegeben. Nach vierstündigem Rühren wurde diese Lösung in verdünnte HCl gegossen und die wässrige Phase wurde dreimal mit CHCl₃ extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO₃ und Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 7,5 g des rohen Zwischenprodukts 4-Acetoxy-2-acetylbenzo[1,2-b;4,5-b']dithiophen (8) zu ergeben.
Zu einer Suspension des rohen 8 (7,5 g) in HOAc (30 ml) wurde CrO₃ (5,7 g, 57 mmol) hinzugefügt. Nach einstündigem Rühren wurden i-PrOH (20 ml) und CHCl₃ (300 ml) hinzugegeben und 30 min. lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Eiswasser gegossen und die wässrige Phase wurde dreimal mit CHCl₃ extrahiert. Die kombiniert Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittel Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, CHCl₃) um 9 (Smp. 223–225°C) in einer Ausbeute von 45% zu ergeben. IR (KBr) 1650, 1670 (C=O) cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃) 2,67 (s, 3H, CH₃), 7,68 (d, J = 5, 1 Hz, 1H, H-7), 7,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-6), 8,12 (s, 1H, H-3); ¹³C-NMR (CDCl₃): 26,9 (C-2-CH₃), 126,9 (C-7), 129,4 (C-3), 134,3 (C-6), 170,0 (C-4), 174,4 (C-8), 190,7 (C-2-C=O); MS m/z 262 (M'); Anal. (C₁₂H₆O₃S₂) C, H.
BEISPIEL 2
2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (19)
Diese Verbindung wurde in analoger Art aus 4-Acetoxybenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen (18) hergestellt. Ausbeute 35%; Smp. 173–175°C; UV(CH₂Cl₂)·_max 277 (log 4,44); IR (KBr) 1663 (C=O) cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃)·2,66 (s, 3H, CH₃), 7,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-5), 7,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-6), 8,11 (s, 1H, H-3); ¹³C-NMR (CDCl₃)·26,8 (C-2-CH₃), 126,9 (C-5), 129,4 (C-3), 134,6 (C-6), 150,1 (C-2), 172,9 (C-4), 175,2 (C-8), 190,4 (C-2-C=O); MS m/z 262 (M⁺); Anal. (C₁₂H₆O₃S₂) C, H.
BEISPIEL 3
2-(1'-Hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (10)
Zu einer Suspension von 9 (3,0 g, 11,2 mmol) in McOH (200 ml) wurde NaBH₄ (1,5 g, 39,7 mmol) hinzugegeben und das Rühren 2 Stunden lang fortgesetzt. Nach Ansäuern mit verdünnter HCl wurde die Lösung mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Fraktion wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und kondensiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, CHCl₃), um 10 als gelben Feststoff (Smp. 166–168°C) in einer Ausbeute von 93% zu ergeben. IR (KBr) 1650, 1680 (C=O), 3200–3600 (OH) cm^–l; ¹H-NMR (DMSO-d₆)·1,48 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH₃), 5,02–5,07 (m, 1H, CH), 6,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H, OH), 7,45 (s, 1H, H-3), 7,62 (d, J = 5, 1 Hz, 1H, H-7), 8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-6); ¹³C-NMR (DMSO-d₆):·25,3 (C-2-CH₃), 64,6 (C-2-CH), 120,7 (C-3), 126,1 (C-7), 135,5 (C-6), 163,0 (C-2), 174,0, 174,4 (C-4, C-8); MS m/z 264 (M⁺); Anal. ( C₁₂H₈O₃S₂) C, H.
BEISPIEL 4
2-(1'-Hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (20)
Verbindung 19 wurde auf gleiche Art reduziert, um Verbindung 20 zu ergeben. Ausbeute 85%; Smp. 170–172°C; UV (CHCl₃)·_max 238(log·4,35), 294(log·4,21); IR (KBr) 1655, 1663 (C=O), 3100–3500 (OH) cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃) ·1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH₃), 5,16–5,21 (m, 1H, CH), 7,43 (s, 1H, H-3), 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-5), 7,66 (d, J = 5, 1 Hz, 1H, H-6); ¹³C-NMR (CDCl₃)·25,3 (C-2-CH₃), 66,5 (C-2-CH), 121,8 (C-3), 126,6 (C-5), 133,4 (C-6), 160,0 (C-2), 173,1 (C-4), 176,0 (C-8); MS m/z 264 (M⁺); Anal. ( C₁₂H₈O₃S₂) C, H.
BEISPIEL 5
2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (11)
Acetylchlorid (1,1 g, 13,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 10 (2,0 g, 7,4 mmol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO₃ und Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel, C₆H₆), um 11 als gelben Feststoff (Smp. 174–176°C) in einer Ausbeute von 74% zu ergeben: IR (KBr) 1645, 1655, 1724 (C=O) cm^–1; ¹H-NMR CDCl3)·1–68 (d, J = 6-6 Hz, 3H, CHCH₃), 2,13 (s, 3H, COCH₃), 6,10–6,17 (q, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 7,53 (s, 1H, H-3), 7,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-7), 7,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-6); ¹³C-NMR (CDCl,):·21,0 (C-2-COCH₃), 22,0 (C-2-CHCH₃), 67,4 (C2-CH), 123,4 (C-3), 126,6 (C-7), 133,6 (C-6), 154,0 (C-2), 169,8 (C-2-C=O), 174,4 × 2 (C-4, C-8); MS m/z 306 (M⁺); Anal. (C₁₄H₁₀O₄S₂) C, H.
BEISPIEL 6
2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (21)
Verbindung 21 wurde mittels Acetylierung von 20 in analoger Art hergestellt. Ausbeute 68%; Smp. 165–166°C; UV (CH₂Cl₂)·_max 239(log·4,33), 294 (log·4,23); IR (KBr) 1670, 1750 (C=O) cm^–1; ³H-NMR (CDCl,)·1, 69 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CHCH₃), 2,11 (s, 3H, COCH₃), 6,08–6,15 (q, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 7,49 (s, 1H, H-3), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-5), 7,67 (d, J = 5, 1 Hz, 1H, H-6); ¹³C-NMR (CDCl₃) 21,0 (C-2-COCH₃), 21,9 (C-2-CHCH₃), 67,3 (C-2-CH), 123,6 (C-3), 126,7 (C-5), 133,6 (C-6), 154,0 (C-2), 169,8 (C-2-C=O), 172,9 (C-4), 175, 6 (C-8); MS m/z 324 (M + NH₄ ⁺); Anal. (C₁₄H₁₀O₄S₂) C, H.
BEISPIEL 7
2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (13)
Verbindung 7 wurde unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie für die Synthese von 9 zu 7 zuerst in 12 und dann in 13 überführt. Die Moläquivalente von Acetylchlorid und AlCl, wurden auf 20 erhöht. Säulenchromatographie an Kieselgel und Eluieren mit CHCl₃ : EtOH (100 : 1) ergab 13 (Smp. 207–208°C) in einer Ausbeute von 41%. UV·_max (CHCl,) 279 (log·3,43); IR (KBr) 1670, 1675, 1695 (C=O) cm^–1; ¹H-NMR (CDCl,)·2,66 (s, 3H, C-7-CH₃), 2,67 (s, 3H, C-2-CH₃), 7,91 (s, 1H, H-3), 8,11 (s, 1H, H-6); ¹³C-NMR (DMSO-d₆)·26,7 (C-2-CH,), 30,4 (C-7-CH₃), 130,0 (C-3), 135,4 (C-6), 173,5 (C-4), 173,8 (C-8), 191,4 (C-2-C=O), 196,7 (C-7-C=O); MS m/z 304 (M⁺); Anal. (C₁₄H₈O₄S₂) C, H.
BEISPIEL 8
2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (23)
Verbindung 17 wurde, wie obigem Verfahren detailliert beschrieben, in zwei Schritten in 23 überführt. Ausbeute 32%; Smp. 190–192°C; UV (CH₂Cl₂)·_max 226 (log·3,99), 275 (log·3,96); IR (KBr) 1650, 1676, 1689 (C=O) cm^–1; ¹H-NMR CDCl3)·2, 66 (s, 3H, C-5-CH₃), 2, 67 (s, 3H, C-2-CH3), 7, 81 (s, 1H, H-6), 8, 07 (s, 1H, H-3); ¹³C-NMR (CDCl₃) ·26,9 (C-2-CH₃), 30,6 (C-5-CH3), 129,7 (C-3), 135,0 (C-6), 147,9 (C-5), 150,7 (C-2), 172,8 (C-4), 175,0 (C-8), 190, 6 (C-2-C=O); MS m/z 304 (M'); Anal. (C_l4H₈O₄S₂) C, H.
BEISPIEL 8
2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (14)
Verbindung 13 wurde mit NaBH₄, wie bei der Herstellung von 10, reduziert. Säulenchromatographie an Kieselgel und Eluieren mit CHCl₃ : MeOH (100 : 1) ergab 14 als gelben Feststoff (Smp. 218–219 °C) in einer Ausbeute von 90%·IR (KBr) 1650, 1670 (C=O), 3100–3500 (OH) cm^–1; ¹H-NMR (DMSO-d₆)·1, 36 (d, J = 6, 0 Hz, 3H, C-7-CH₃), 1, 48 (d, J = 6,0 Hz, 3H, C-2-CH₃), 5,05 (s, 1H, C-2-OH), 5,33 (s, 1H, C-7-OH), 5,52 (m, 1H, C-7-CH), 6,17 (m, 1H, C-2-CH), 7, 41 (s, 1H, H-3), 7, 97 (s, 1H, H-6); ¹³C-NMR (DMSO-d₆,) 24,8 (C-7-CH₃), 25,5 (C-2-CH₃), 64,1 (C-7-CH), 64,9 (C-2-CH), 120,7 (C-3), 130,1 (C-6), 174,7 (C-4), 175,3 (C-8); MS m/z 308 (M⁺); Anal. (C₁₄H₁₂O₄S₂) C, H.
BEISPIEL 9
2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo(1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (24)
Verbindung 23 wurde in gleicher Art wie für 14 umgesetzt, um 24 zu ergeben. Ausbeute 85%; Smp. 218–220°C; UV(CH₂Cl₂)·_max 241 (log·4, 51); IR (KBr) 1650, 1670 (C=O), 3100–3500 (OH) cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃)·1, 65 (d, J = 6,6 Hz, 3H, C-2-CH₃), 1,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H, C-5-CH₃), 5,16– 5,21 (m, 1H, C-2-CH), 5,30–5,35 (m, 1H, C-S-CH), 7,43 (s, 1H, H-3), 7,56 (s, 1H, H-6); ¹³C-NMR (CDCl₃)·25,6 (C-2-CH₃), 26,6 (C-5-CH₃), 52,2 (C-S-CH), 65,0 (C-2-CH), 122,0 (C-3), 123,8 (C-6), 155,8 (C-5), 160,0 (C-2), 173,0 (C-4), 175, 6 (C-8); MS m/z 308 (M⁺); Anal. (C₁₄H₁₂O₄S₂) C, H.
BEISPIEL 10
2,7-Bis(1'-acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (15)
Verbindung 15 wurde aus 14 in zur Herstellung von Verbindung 11 identischer Art hergestellt. Ausbeute 72%; gelber Feststoff; Smp. 180–182°C; UV (CHCl₃)·_max 245 (log ·4,32); IR (KBr) 1640, 1720 (C=O) cm^–1; ³H-NMR (CDCl₃) 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H, C-7-CHCH₃), 1,67 (d, J = 6,6 Hz, 3H, C-2-CHCH₃), 2,12 (s, 6H, COCH₃ × 2), 6,10–6,16 (q, J = 6,6 Hz, 1H, C-2-CH), 6,50–6,56 (q, J = 6,6 Hz, 1H, C-7-CH), 7,50 (s, 1H, H-3), 7,62 (s, 1H, H-6); ¹³C-NMR (CDCl₃):· 21,0, 21,1, 21,3, 22,0 (CH₃ × 4), 67,4, 67,8 (CH × 2), 123,2 (C-3), 128,6 (C-6), 154,0 (C-7), 154,1 (C-2), 169,6, 169,7 (C-2-C=O, C-7-C=O), 174,3, 174,8 (C-4, C-8); MS m/z 392 (M⁺); Anal. (C₁₀H₁₆O₆S₂) C, H.
BEISPIEL 11
2,7-Bis(1'-acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophene-4,8-dion (25)
Verbindung 24 wurde in gleicher Weise wie oben angegeben acetyliert, um 25 herzustellen. Ausbeute 68%; Smp. 172–174°C; UV (CH₂Cl₂)· _max 226 (log·4, 10); IR (KBr) 1663, 1655 (C=O) cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃)·1, 58 (d, J = 6, 6 Hz, 3H, C-5-CH CH₃), 1,68 (d, J = 6,6 Hz, 3H, C-2-CHCH₃), 2,12 (s, 6H, COCH₃ × 2), 6,10–6,17 (q, J = 6,6 Hz, 1H, C-2-CH), 6,50–6,57 (q, J = 6,6 Hz, 1H, C-5-CH), 7,51 (s, 1H, H-3), 7,63 (s, 1H, H-6); ¹³C-NMR (CDCl₃):·21,0, 21,2, 21,3, 22,0 (CH₃ × 4), 67,4 (C-2-CH), 67,8 (C-5-CH), 123,8 (C- 3), 128,7 (C-6), 146,5 (C-5), 154,3 (C-2), 169,8 × 2 (C-2-C=O, C-5-C=O), 172,9 (C-4), 176,2 (C-8); MS m/z 391 (M⁺-1); Anal. (C₁₈H₁₆O₆S₂) C, H.
BEISPIEL 12
Elementaranalysen

9: Berechnet: C, 54,97; H, 2,31. Gefunden: C, 54,75; H, 2,38%.
10: Berechnet: C, 54,55; H, 3,05. Gefunden: C, 54,34, H, 2,97%.
11: Berechnet: C, 54,90; H, 3,29. Gefunden: C, 54,79; H, 3,40%
13: Berechnet: C, 55,27; H, 2,65. Gefunden: C, 55,25; H, 2,61%.
14: Berechnet: C, 54,54; H, 3,93. Gefunden: C, 54,60; H, 3,97%.
15: Berechnet: C, 55,10; H, 4,11. Gefunden: C, 55,01; H, 4,13%.
19: Berechnet: C, 54,97; H, 2,31. Gefunden: C, 54,84; H, 2,33%.
20: Berechnet.: C, 54,55; H, 3,05. Gefunden: C, 54,45, H, 3,08%.
21: Berechnet: C, 54,90; H, 3,29. Gefunden: C, 54,80; H, 3,18%
23: Berechnet: C, 55,27; H, 2,65. Gefunden: C, 55,30; H, 2,49%.
24: Berechnet: C, 54,54; H, 3,93. Gefunden: C, 54,31; H, 3,98%.
25: Berechnet: C, 55,10; H, 4,11. Gefunden: C, 54,98; H, 4,05%.

BEISPIEL 13
Wirksamkeit der Verbindungen
Bei Voruntersuchungen zeigten die unsubstituierten Stammverbindungen 6 und 16 signifikante Wirksamkeit gegen verschiedene Leukämie-Zell-Linien (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1. Zytotoxizität von 6 und 16 gegen Leukämie-Zell-Linien.
Daher wurden die substituierten Verbindungen 9–11, 13–15, 19–21 und 23–25 an das NCI für In-vitro-Tests gegen 58 menschliche Tumor-Zell-Linien, die aus Leukämie, kleinzelligem und nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Kolonkrebs, ZNS-Krebs, Melanom, Eierstockkrebs, Nierenkrebs und Brustkrebs in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren gewonnen wurden (K. D. Paull, R. H. Shoemaker, L. Hodes, A. Monks, D. A. Scudiero, L. Rubinstein, J. Plowman, M. R. Boyd, J. Natl. Cancer Inst. 1989, 81, 1088–1092; A. Monks, D. Scudiero, P. Skehan, R. Shoemaker, K. Paull, D. Vistica, C. Hose, J. Langley, P. Cronise, A. Vaigro-Woiff, M. Gray-Goodrich, H. Campbell, J. Mayo, M. Boyd, J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757–766; M. R. Boyd, K. D. Paull, L. R. Rubinstein, F. A. Valeriote, T. Corbett, L. Baker, Eds.; Kluwer Academic Publishers; Amsterdam, 1992, 11–34). Alle Verbindungen waren gegen alle Zell-Linien mit durchschnittlichen log GI₅₀_Werten, die zwischen –5,92 (Verbindung 15) bis –7,40 (Verbindung 11) liegen, aktiv. (Die Aktivität ist definiert als log GI₅₀ ←4, wobei GI₅₀ die molare Konzentration ist, die 50% des Zellwachstums hemmt). Tabelle 2 zeigt die biologischen Daten in selektierten Zell-Linien.
Tabelle 2. Hemmung von In-vitro-Zell-Linien durch disubstituierte Dihydrobenzothiophendione
In der 4,8-Dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion-Reihe zeigte die monosubstituierte 2-(1'-Acetyoxyethyl)-Verbindung (11) die höchste Gesamtwirksamkeit (mittlerer log GI₅₀ = –7,40); jedoch gehörte die analoge Verbindung 21 zu den wenig Aktiven der 4,8-Dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion-Reihe. In letzterer Reihe war die monosubstituierte 2-Acetyl-Verbindung (19) die aktivste. In beiden Reihen zeigten auch Verbindungen mit einer Hydroxyethylgruppe (10 und 20) exzellente Gesamtzytotoxizität. Nur eine disubstituierte Verbindung 14 [2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion] zeigte eine Gesamttoxizität, die mit denen der monosubstituierten Verbindungen vergleichbar ist.
Verbindungen 13 und 15, die mit Acetyl- und 1-Acetoxyethylgruppen disubstituiert sind, waren gegenüber Melanom-Zell-Linien nicht selektiv und waren im allgemeinen in allen Zell-Linien weniger aktiv. Die verbleibenden zehn Verbindungen zeigten hervorstechende Wirksamkeit gegen alle Melanom-Zell-Linien. Die Verbindungen 11 und 19 waren mit log GI₅₀-Werten, die von –7,48 bis ←8,00 reichen, am stärksten sensitiv in diesen Zell-Linien. Alle Verbindungen, einschließlich 13 und 15, zeigten hohe Aktivität gegen HL-60(TB)-Leukämie, OVCAR-3-Eierstockkrebs, MDA-MB-435- und MDA-N-Brustkrebs.
Zusammenfassend gesagt, zeigten die monosubstituierten Verbindungen in einem direkten Vergleich allgemein stärkere Selektivität als die korrespondierenden disubstituierten Verbindungen. 2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion (11) und 2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion (19) waren die am stärksten aktiven Verbindungen, die untersucht wurden und sind Kandidaten für weitere In-vivo-Untersuchungen.
BEISPIELE 14–16
Synthese und Zytotoxizität von Acetyl-4H,9H-Naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dionen
Die Verbindungen in den Beispielen 14–16 unten sind getrennt von den Verbindungen in den Beispielen 1–13 oben nummeriert.
Viele Anthrachinone, einschließlich Mitoxantron (1), zeigen antineoplastische Aktivität (R. Y. Zee-Cheng, E. G. Podrebarac, C. S. Menon, C. C. Cheng, J. Med. Chem. 1979, 22, 501–505). Zusätzlich zeigt das natürliche Produkt 2-Acetyl-4H,9H,-Naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion (2), isoliert aus Tabebuia cassinoids (Lam.) DC. (Bignoniaceae) Zytotoxizität im KB-Zellkultur-Assay (ED₅₀-Wert = 4,2 μM). Entsprechend wurde eine dritte Verbindung, Naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (3) auf Zytotoxizität gegen KB-Zellen evaluiert, wobei sich ein ED₅₀-Wert von 6,5 μM ergab (R. Goncalves, E. V. Brown, J. Org. Chem. 1952, 17, 698–704; V. Weinmayr, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4353–4357; W. Carruthers, A. G. Douglas, J. Hill, J. Chem. Soc. 1962, 704–708; W. Carruthers, J. Chem. Soc. 1963, 4477–4483; H. Tagawa, K. Ueno, Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 1384–1393.).
Diese Beispiele beschreiben die Synthese und die zytotoxische Bewertung der drei mono- (5–7) und zwei diacetylsubstituierten (9–10) Derivate.
Monoacetylderivate von 4H,9H-Naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (3) wurde wie unten gezeigt synthetisiert. Verbindung 3 wurde zuerst mittels Natriumthiosulfat unter alkalischen Bedingungen reduziert, dann wurde Dimethylsulfat hinzugefügt, was zur O-Methylierung zum erwarteten 4,9-Dimethoxynaphtho[2,3-b]thiophen (4) führte.
Verbindung 4 wurde in einer Friedel-Crafts-Acetylierung mit einem gleichmolaren Anteil von Acetylch lorid in Anwesenheit von AlCl, umgesetzt und das Reaktionsprodukt wurde dann mittels CrO, oxidiert. Säulenchromatographie ergab drei oxidierte Derivate: 5 mit dem Smp. 139–140°C, 6 mit dem Smp. 244–245°C und 7 mit dem Smp. 146–147°C.
Basierend auf Massenspektral- [m/z (256, M') ] und Elementaranalysendaten wurden die Molekularstrukturen aller drei Produkte als C₁₄H₈O₃S bestimmt, was Stellungsisomere von Monoacetylnaphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion nahe legt. Die ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Analyse einschließlich zweidimensionaler Techniken (d. h. ¹H-¹H-Cosy, HMQC, HMBC) führte uns dazu, Verbindung 5 als 2-Acetylnaphtho[2,3-b]t:hiophen-4,9-dion zu bestimmen; diese Zuordnung wurde durch Röntgenkristallanalyse bestätigt.
Die Zuordnungen der ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektren der Produkte 6 und 7 wurden mittels Vergleich mit den Spektren von Verbindung 3 und mittels 2D-NMR-Techniken, einschließlich ¹H-¹H-Cosy, HMQC und HMBC, vorgenommen. Aus obigen Daten wurde geschlossen, dass die Produkte 6 und 7 die 3-Acetyl- bzw. 7-Acetylderivate von 3 waren.
Für die Synthese der Diacetylderivate von 3 wurde 4-Acetoxynaphtho[2,3-b]thiophen (8) mit einem Überschuss an Acetylchlorid und AlCl, umgesetzt und es wurden die resultierenden Reaktionsprodukte mit CrO, oxidiert (D. W.
H. MacDowell, James C. Wistowaty, J. Org. Chem. 1971, 36, 4004–4012; D. W. H. MacDowell, James C. Wistowaty, J. Org. Chem. 1972, 37, 1712–1717). Das monoacetylierte 5 wurde gemeinsam mit zwei neuen Produkten mittels Säulenchromatographie isoliert: 9 mit dem Smp. 202–204°C und 10 mit dem Smp. 180–182°C. Beide Verbindungen waren diacetyliert, wie ihre Molekularformel (C₁₆H₁₀O₄S), die mittels Massenspektroskopie [m/z (298, M⁺)] und Elementaranalyse erhalten wurde, zeigt.
Die Strukturen der Verbindungen 9 und 10 wurden mittels Vergleich ihrer ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten mit denen der Monoacetylnaphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dione (5– 7) identifiziert. Wir haben gefolgert, dass 9 2,7-Diacetylnaphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion und 10 3,7-Diacetylnaphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion ist.
BEISPIEL 14
2-Acetyl- (5), 3-Acetyl- (6) und 7-Acetyl-naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (7)
Dimethylsulfat (7,6 ml, 60 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3 (1,0 g, 47 mmol), Wasser (40 ml), Natriumthiosulfat (10,0 g, 63,3 mmol) und NaOH (3,5 g, 87,5 mmol) gegeben, die auf 60°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 60°C 4 Stunden lang rühren, sie wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um 1,5 g des rohen Zwi schenprodukts 4,9-Dimethoxynaphtho[2,3-b]thiophen (4) zu ergeben.
Zu 4 (1,5 g) in 1,2-Dichlorethan (120 ml) wurden Acetylchlorid (4,3 ml, 55 mmol) und AlCl₃ (7,3 g, 55 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 5 ± 2 °C 4 Stunden lang gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit konz. HCl angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet und eingedampft. CrO₃ (0,5 g, 50 mmol) und HOAc (12 ml) wurden zum Rückstand hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt und dann wurde i-PrOH (30 ml) hinzugegeben und die resultierende Lösung mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet und eingedampft. Säulenchromatographie (Kieselgel, CHCl₃) ergab die Verbindungen 5, 6 und 7 in 20, 11, beziehungsweise 9% Ausbeute.
Verbindung 5, gelbe Nadeln aus CHCl₃-EtOH (Smp 139– 140°C). R_f-Wert 0, 15, CHCl₃. IR (KBr) 1650, 1680 (C=O) cm^–1. ¹H-NMR(CDCl₃)·2,68 (s, 3H, CH₃), 7,77 (dt, J = 2, 0, 7,2 Hz, 1H, H-6), 7,80 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H, H-7), 7,91 (s, 1H, H-3), 8,21 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H, H-8), 8,22 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H, H-5). ¹³C-NMR (CDCl₃)·30,6 (CH₃), 126,9 (C-5), 127,7 (C-8), 132,8 (C-4a), 133,5 (C-8a), 133,9 (C-6), 134,3 (C-7), 134,8 (C-3), 139,1 (C-3a), 144,2 (C-2), 147,2 (C-9a), 178,1 (C-4), 179,0 (C-9), 197,3 (C-2-C=O). MS m/z (256, M⁺). Anal. berechnet für C₁₄H₈O₃S: C, 65, 62; H, 3, 15; Gefunden: C, 65, 53; H, 3, 13%.
Verbindung 6 (Smp. 244–245°C). R_f-Wert = 0,26, CHCl₃. IR (KBr) 1650, 1680 (C=O) cm^–1·¹H-NMR (CDCl₃)·2,70 (s, 3H, CH₃), 7,78 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H, H-6), 7,80 (dt, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H, H-7), 8,18 (s, 1H, H-2), 8,20 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H, H-8), 8,22 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H, H-5)·¹³C-NMR (CDCl₃)·26,9 (CH₃), 126, 8 (C-5), 127, 6 (C-8), 129,7 (C-2), 132,8 (C-4a), 133,4 (C-8a), 133,8 (C-6), 134,4 (C-7), 142,9 (C-3), 148,9 (C-3a), 150,1 (C-9a), 179,2 (C-9), 179,3 (C-4), 190,5 (C-3-C=O). MS m/z (256, M⁺). Anal. berechnet für C₁₉H₈O₃S: C, 65, 62; H, 3, 15. Gefunden: C, 65,56; H, 3,11%.
Verbindung 7 (Smp. 146–147°C). R_f-Wert = 0,35, CHCl₃. IR (KBr) 1650, 1680 (C=O) cm^–1·¹H-NMR (CDCl₃)·2,75 (s, 3H, CH₃), 7,70 (d, J = 5,4 Hz, 1H, H-3), 7,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H, H-2), 8,33 (br. s, 2H, H-5, H-6), 8,74 (s, 1H, H-8). ¹³C-NMR(CDCl₃)·26, 8 (CH,), 126,7 (C-8), 126,8 (C-3), 127,7 (C-5), 132,7 (C-6), 133,7 (C-8a), 134,6 (C-2),135,8 (C-3a), 140,5 (C-7), 142,7 (C-4a), 145,3 (C-9a), 177,1 (C-4), 178,3 (C-9), 196,4 (C-7-C=O). MS m/z (256, M⁺).
Anal. berechnet für C₁₄H₈O₃S: C, 65,62; H, 3,15. Gefunden C, 65,49; H, 3,17%.
BEISPIEL 15
2,7-Diacetyl- (9) und 3,7-Diacetylnaphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion (10)
Zu einer Mischung von 6 (2,0 g, 8 mmol) und 28%-igem Ammoniakwasser (100 ml) wurden CuSO₄ (0,05 g, 0,3 mmol) und Cu-Pulver (5 g, 79 mmol) hinzugegeben. Diese Mischung wurde 36 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, wobei während des Erhitzens alle 6 Stunden 5 ml 28%-iges Amnioniakwasser hinzugefügt wurden. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert und das Filtrate wurde mit konz. HCl angesäuert und gekühlt, um einen Niederschlag zu bilden. Zwei g des Niederschlags wurden in einer Mischung von HOAc (22 ml) und Acetanydrid (14 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde frisch geschmolzenes ZnO (0,3 g, 3,7 mmol) hinzugegeben. Dann wurde die Mischung 1,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und ein Bleichgroßes Volumen H₂O zu der heißen Mischung hinzugefügt. Diese Mischung wurde gekühlt und filtriert, um ein festes Material zu ergeben, das getrocknet und in ClCH₂CH₂Cl gelöst wurde, um Reaktionslösung A zu ergeben.
Zur Reaktionslösung B, die Acetanhydrid (3 ml, 29,4 mmol), AlCl, (3,5 g, 26,2 mmol) und 1,2-Dichlorethan (150 ml) enthält, wurde die Reaktionslösung A tropfenweise bei 30–40°C hinzugegeben. Die Mischung wurde bei gleicher Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Nachdem das Lösemittel unter Vakuum entfernt wurde, wurde der Rückstand in CHCl₃ (100 ml) und HOAc (2 ml) gelöst und CrO₃ (0,24 g, 2,4 mmol) wurde hinzugefügt. Die Umsetzung wurde unter Rühren bei 30 ± 2°C 3 Stunden lang durchgeführt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 5%-igem NaHCO₃ neutralisiert und mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit CHCl₃: MeOH (100: 1) eluiert wurde, um die Verbindungen 5 (9% Ausbeute), 9 (13% Ausbeute) und 10 (14% Ausbeute) au erhalten.
Verbindung 9 (Smp. 202–204°C). R_f-Wert = 0,11, CHCl₃: MeOH = 100: 1. IR (KBr) 1650, 1680 (C=O) cm^–1. ¹H-NMR (CDCl₃)·2,68 (s, 3H, 2-COCH₃), 2,75 (s, 3H, 7-COCH₃), 7,96 (s, 1H, H-3), 8,33 (br.s, 2H, H-5, H-6), 8,70 (s, 1H, H-8)·¹³C-NMR (CDCl₃)·26,0 (C-7-CH₃), 29,6 (C-2-CH₃), 126,5 (C-5), 126,6 (C-8), 131,9 (C-6), 134,5 (C-3, C-8a), 138,2 (C-3a), 140,3 (C-7, C-4a), 143,3 (C-2), 146,2 (C-9a), 176,4 (C-4), 177,3 (C-9), 195,4 (C-7-C=O), 195,9 (C-2-C=O) : MS m/z (298, M⁺). Anal. berechnet für C₁₆H₁₀O₄S: C, 64,42; H, 3,36. Gefunden: C, 64,38; H, 3,32%.
Verbindung 10 (Smp. 180–182°C). R_f-Wert = 0,18, CHCl₃: MeOH = 100: 1. IR (KBr) 1650, 1680, 1700 (C=O) cm^–1. ¹H-NMR0(CDCl₃)·2,70 (s, 3H, 3-COCH₃), 2,75 (s, 3H, 7-COCH₃), 8,19 (s, 1H, H-2), 8,33 (br.s, 2H, H-5, H-6), 8, 74 (s, 1H, H-8)·¹³C-NMR (CDCl₃)·26,9 (C-3-CH₃), 27, 0 (C-7-CH₃), 127,4 (C-8), 127,8 (C-5), 129,7 (C-2), 133,0 (C-6), 133,6 (C-8a), 136,0 (C-4a), 141,2 (C-7), 142,9 (C-3), 149,4 (C-3a), 151,0 (C-9a), 177,5 (C-4),178,5 (C-9), 190,5 (C-3-C=O), 196,4 (C-7-C=O). MS m/z (298, M').
Anal. berechnet für C₁₆H₁₀O₄S: C, 64,42; H, 3,36, Gefunden: C, 64,45; H, 3,33%.
BEISPIEL 16
Biologische Aktivität
Das unsubstituierte (3), zwei Monoacetyl- (5, 6) und zwei Diacetylderivate (9, 10) wurden in einem vorgeschalteten KB-Zellen-Assay auf Zytotoxizität untersucht. Die Stammverbindung 3 und das 3-Acetylderivat 6 zeigten in diesem Assay gleiche Wirksamkeit mit ED₅₀-Werten von 6,5 beziehungsweise 5 μM. Die Wirksamkeit stieg an (ED₅₀ ~ 1,5 μM), wenn Acetylgruppen in die 2-Position (5) oder die 2,7-Positionen (9) eingeführt wurden. Verbindung 10 mit 3,7-Disubstitution war in diesem Assay die am stärksten wirksame Verbindung mit einem ED₅₀-Wert von 0,45 μM.
Die Verbindungen 5, 6 und 9 wurden auch in vitro im Human-Tumor-Zell-Linien-Aassay des NCl getestet; die Daten von sieben Krebstypen werden in Tabelle 3 gezeigt. Alle drei Verbindungen waren gegen alle Zell-Linien mit gleichen mittleren log GI₅₀-Werten, die von –5,67 bis – 6,15 reichen, aktiv (GI₅₀ ist die molare Konzentration, die 50% des Zellwachstums hemmt; Verbindungen mit log GI₅₀ < –4 werden als aktiv angesehen). Die Reihenfolge der Aktivität verläuft annähernd parallel zu dem KB-Zellen-Assay mit Verbindung 9, welche größere Aktivität, insbesondere gegen HCT-15-Kolon- und MCF-Brustkrebs-Zell-Linien zeigt. Verbindung 9 war recht aktiv gegen Leukämie-Zell-Linien mit log GI₅₀_Werten von –7,61 gegen die SR- und –7,18 gegen MOLT-4-Zellen; Verbindung 6 zeigte auch signifikante Zytotoxizität in letzterer Zell-Linie ( ED₅₀ < –8).
Zusammenfassend gesagt, sind Acetylderivate von 4H,9H-Naphtho[2,3-b]thiophen-4,9-dion viel versprechende Leitverbindungen für die weitere Entwicklung von Antikrebsmitteln. Über die Synthese und zytotoxische Evaluierung zusätzlicher Derivate dieses Kerns wird in einem nachfolgenden Artikel berichtet werden.
Tabelle 3. Hemmung von In-vitro-Krebs-Zell-Linien durch die Verbindungen 5, 6 und 9

Claims

Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I und Verbindungen der Formel II:
worin: R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Nitro, Cyano, Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl, wobei dieses Alkyl entweder unsubstituiert oder mit Alkylcarbonyloxy oder Thiophenylcarbonyl substituiert ist und jedes dieser Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl entweder unsubstituiert oder mit Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Nitroalkyl oder Cyanoalkyl substituiert ist; unter der Bedingung, dass wenigstens einer von R₁, R₂, R₃ und R₄ nicht Wasserstoff ist; A₁ und A₂ jeweils ausgewählt sind aus: Alkyl, Alkoxy und Alkylcarbonyloxy; jede Alkyl- oder Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und linear oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin drei der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff sind.
Verbindung ausgewählt aus: 2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion; 2-(1'-Hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion; 2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion; 2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion; 2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion; 2,7-Bis(1'-acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:4,5-b']dithiophen-4,8-dion; 2-Acetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion; 2-(1'-Hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion; 2-(1'-Acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion; 2,7-Diacetyl-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion; 2,7-Bis(1'-hydroxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion; 2,7-Bis(1'-acetoxyethyl)-4,8-dihydrobenzo[1,2-b:5,4-b']dithiophen-4,8-dion und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindung, ausgewählt aus: 2-Acetyl-naphto[2,3-b]thiophen-4,9-dion; 3-Acetyl-naphto[2,3-b]thiophen-4,9-dion; 7-Acetyl-naphto[2,3-b]thiophen-4,9-dion; 2,7-Diacetyl-naphto[2,3-b]thiophen-4,9-dion; 3,7-Diacetyl-naphto[2,3-b]thiophen-4,9-dion und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindung gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung eines Tumors.
Verbindung zur Verwendung bei der Behandlung eines Tumors, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel Ia und Verbindungen der Formel IIa:
worin: R₁, R₂, R₃ und R₉ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Nitro, Cyano, Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl, wobei dieses Alkyl entweder unsubstituiert oder mit Alkylcarbonyloxy oder Thiophenylcarbonyl substituiert ist und jedes dieser Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl entweder unsubstituiert oder mit Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Nitroalkyl oder Cyanoalkyl substituiert ist; unter der Bedingung, dass wenigstens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R, nicht Wasserstoff ist; jede Alkyl- oder Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und linear oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Tumors oder zur Hem mung der Zellmitose, wobei die Verbindung die Formel III besitzt:
worin: R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Nitro, Cyano, Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl, wobei dieses Alkyl entweder unsubstituiert oder mit Alkylcarbonyloxy oder Thiophenylcarbonyl substituiert ist und jedes dieser Thiophenyl und Thiophenylthiophenyl entweder unsubstituiert oder mit Alkyl, Carboxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Nitroalkyl oder Cyanoalkyl substituiert ist; unter der Bedingung, dass wenigstens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ nicht Wasserstoff ist; jede Alkyl- oder Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und linear oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindung gemäß Anspruch 5 oder Anspruch 6, zur Verwendung gemäß Anspruch 7, worin dieser Tumor ausgewählt ist aus nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Krebs des Zentralnervensystems, Melanom, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Brustkrebs.
Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 oder wie in Anspruch 6 unter Bezugnahme auf die Formeln Ia und IIa definiert, zur Verwendung bei der Hemmung von zellulärer Mitose.
Zusammensetzung, die eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 definiert oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Tumors oder zur Hemmung der Zellmitose.