CN1322206A - 作为细胞毒性抗肿瘤剂的萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物 - Google Patents

作为细胞毒性抗肿瘤剂的萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1322206A
CN1322206A CN99809201A CN99809201A CN1322206A CN 1322206 A CN1322206 A CN 1322206A CN 99809201 A CN99809201 A CN 99809201A CN 99809201 A CN99809201 A CN 99809201A CN 1322206 A CN1322206 A CN 1322206A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiophenyl
alkyl
compound
thiophene
diketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99809201A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1150197C (zh
Inventor
K·H·李
S·C·郭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of North Carolina at Chapel Hill
University of North Carolina System
Original Assignee
University of North Carolina at Chapel Hill
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of North Carolina at Chapel Hill filed Critical University of North Carolina at Chapel Hill
Publication of CN1322206A publication Critical patent/CN1322206A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1150197C publication Critical patent/CN1150197C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes

Abstract

可用作细胞毒性剂的化合物选自式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物及其药学上可接受的盐;在式Ⅰ和式Ⅱ中,R1、R2、R3和R4各自独立地选自:氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、苯硫基羰基、硝基和氰基;苯硫基和苯硫苯硫基,所述苯硫基和苯硫苯硫基中的每个可以是未取代的,或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代;前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢;A1和A2各选自=O、烷基、烷氧基和烷羰氧基。如果A1和A2为=O,则中心环仅有两个双键,而不是三个双键。

Description

作为细胞毒性抗肿瘤剂的萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物
用来自国立健康研究院的、拨款号为CA-17627的政府资助进行了本发明。对于本发明，政府有某些权利。
                        发明领域
本发明涉及萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物，以及包含它们的药用制剂；作为抗肿瘤剂及在抑制细胞有丝分裂方面，所述萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物是有效的。
                        发明背景
许多天然存在的、取代的蒽醌和萘醌具有细胞毒性抗白血病活性(Zee-Cheng P.等，J.Med.Chem.1979，22，501-505；Chang，P.，Lee，K.H.Phytochemistry.1984，23，1733-1736；T.Hayashi，F.Smith，和K.H.Lee，K.H.J.Med Chem.1987，30，2005-2008)。另外，天然的呋喃并萘醌1和2以及它们的合成类似物3(参见下面各图)显示出对KB细胞的强有力的细胞毒性，且具有相应各为1.0μg/ml、2.0μg/ml和0.3μg/ml的ED50值(Rao，M.M.；Kingston，D.G.I.J.Nat.Prod.1982，45，600-604)。
同样发现未取代的噻吩衍生物萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(4)对KB细胞是有细胞毒性的，并具有1.4μg/ml的ED50值(Goncalves，R：；Brown，E.V.J.Org.Chem.1952，17，698-704；Weinmayr，V.美国专利2,497,334 1950；Weinmayr，V.J.Am.Chem.Soc.1952，1952，74，4353-4357；Carruthers，W.；Douglas，A.G.；Hill，J.J.Chem.Soc.1962，704-708；Carruthers，W.；J.Chem.Soc.1963，4477-4483；Tagawa，H.；Ueno，K.Chem.Pharm.Bull.1978，26，1384-1393；Huang，L.J.；Kuo，S.C.；Perng，C.Y.；Chao，Y.H.；Wu，T.S.；McPhail，A.T.；Cheng，H.H.；Lee，K.H.Bioorg & Med.Chem.Letters，已提交)。引进一亲脂的乙酰基团产生具有增强了细胞毒性的2-乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(5)(ED50＝0.4μg/ml)(Huang，L.J.；Kuo，S.C.；Pemg，C.Y.；Chao，Y.H.；Wu，T.S.；McPhail，A.T.；Cheng，H.H.；Lee，K.H.Bioorg& Med.Chem.Letters，已提交)。
                        发明概述
本发明的第一个方面是选自式I化合物和式II化合物的化合物，以及其药学上可接受的盐在式I和式II中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基、苯硫基羰基取代的烷基苯硫基羰基；硝基和氰基；
苯硫基和苯硫基苯硫基，所述苯硫基和苯硫基苯硫基中的每个可以是未取代的，或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代；
前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢；
A1和A2各选自＝O、烷基、烷氧基和烷羰氧基。
注意：正如在下面式Ia和IIa中所显示的，如果A1和A2为＝O，则中心环仅有两个双键，而不是三个双键。
在前文的一个优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4中的两个或(极优选地)三个为氢。
本发明的第二个方面是按照式III的化合物以及其药学上可接受的盐
Figure A9980920100081
在式III中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：
氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、苯硫基羰基、硝基和氰基；
苯硫基和苯硫基苯硫基，所述苯硫基和苯硫基苯硫基中的每个可以是未取代的，或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代；
前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢。
本发明的再一个方面是包含在药学上可接受载体中的有效抗肿瘤剂量的上述式I、II或III化合物或者其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的再一个方面是治疗肿瘤的一种方法，该方法包括以治疗所述肿瘤的有效剂量给予需要治疗的受治疗者上述式I、II或III的化合物或者其药学上可接受的盐。
本发明的又一个方面是抑制细胞有丝分裂的一种方法，所述方法包括以抑制细胞有丝分裂的有效量将细胞与上述式I、II或III的化合物或者其药学上可接受的盐接触。
本发明的又一个方面是：在实施上述方法的药物制备方面上述式I、II或III化合物或者其药学上可接受的盐的应用。
                        发明详述
术语“烷基”当单独使用或作为另一取代基术语(如“烷氧基”)中的一部分使用时，指的是C1至C4烷基，所述烷基可以是直链或支链的，并且可以是饱和的或不饱和的。所述烷基优选为饱和的，且该烷基最好为直链的。
当用于本文时，术语“卤素”或“卤”相应各指的是氟、氯、溴、碘等等，或氟代、氯代、溴代、碘代等等。
可按照下面提出的特定实施例中的、对本领域技术人员将是显而易见的已知技术或其变体，制备本发明的化合物。
式I和II化合物的具体实例是式Ia的化合物和式IIa的化合物，以及其药学上可接受的盐
Figure A9980920100091
在式Ia和式IIa中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、苯硫基羰基；硝基和氰基；
苯硫基和苯硫基苯硫基，所述苯硫基和苯硫基苯硫基中的每个可以是未取代的，或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代；
前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢。
式I和II化合物的另外的实例是式Ib的化合物和式IIb的化合物，以及其药学上可接受的盐在式Ib和式IIb中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基；用烷羰氧基取代的烷基、苯硫基羰基、硝基和氰基；
苯硫基和苯硫基苯硫基，所述苯硫基和苯硫基苯硫基中的每个可以是未取代的，或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代；
前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢；
A1和A2各选自烷基、烷氧基和烷羰氧基。
可以用来实施本发明的苯硫基和苯硫基苯硫基取代基包括具有下面结构的取代基：
Figure A9980920100101
式中R7是正如在上面R1一直到R4方面给出出的同样的基团。
说明性上面式I和II的化合物(以及下面在实施例1-13中指定到这些化合物的参考号)是：2-乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(9)；2-(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(10)；2-(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(11)；2，7-二乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(13)；2，7-双(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(14)；2，7-双(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(15)；2-乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(19)；2-(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(20)；2-(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(21)；2，7-二乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(23)；2，7-双(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(24)；2，7-双(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(25)。
式III的化合物(以及在下面实施例14-16中指定到这些化合物的号码)如下：2-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(5)；3-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(6)；7-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(7)；2，7-二乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(9)；3，7-二乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(10)。
说明性上面式I和II的另外化合物如下：
Figure A9980920100111
Figure A9980920100121
式I、II和III的化合物(在下文与它们药学上可接受的盐一道被称作“活性化合物”)可用作药物活性剂。为了治疗各种各样的疾病，可配制所述的活性化合物用于给药。在按照本发明药用制剂的生产方面，通常将包括活性化合物药学上可接受盐在内的所述活性化合物或其任何一种酸衍生物与尤其是可接受的载体混合。当然，在和制剂里的任何其它成分是相容的意义上，该载体必须是可接受的，并且该载体对患者必须是无害的。该载体可以是固体或液体，或者是固体液体两者；且最好以单位剂量制剂的形式用所述化合物配制，所述单位剂量制剂例如一种片剂，所述片剂可以包含0.5％至95％(重量)的所述活性化合物。可使一种或更多的活性化合物混合到本发明的制剂中，可以通过一些众所周知的制药技术，基本上包括混合所述各成分，制备本发明的制剂，可任意选择地，包括一种或更多的附加成分。
本发明的制剂包括适合于经口服、直肠、局部、口腔含化(例如舌下)、非肠胃(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)以及经皮给药的那些制剂；尽管在任何特定的病例中，最合适的途径将取决于所治疗疾病的性质和严重性以及所用的特定活性化合物的性质。
适合于口服给药的制剂可以以各自包含预定量的活性化合物的分散单元形式存在，诸如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂；粉剂或粒剂；在水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油乳状液或油包水乳状液。可用任何合适的、包括导致所述活性化合物和一适宜的载体结合之步骤的制药方法制备这样的制剂(所述载体可以包含一种或更多的、如上面特别提到的附加成分)。一般而言，通过均匀而完全地将所述活性化合物和一液体或细碎的固体载体混合，或者与两者混合，然后，如有必要，使所得到的混合物成形，来制备本发明的制剂。例如，通过压制或用模制包含所述活性混合物的粉剂或粒剂(可任意选择地，与一种或更多的附加成分一起)，可制备片剂。通过用一合适的机器压制自由流动形式的所述混合物，诸如可任意选择地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的粉剂或粒剂；可制备压制片剂。通过用一合适的机器将用惰性液体粘合剂湿润的所述粉状化合物模制，可制造用模制片剂。
适合于口腔含化(舌下)给药的制剂包括在一通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中的、包含所述活性化合物的锭剂；以及在一诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的、包含所述化合物的软锭剂。
适合于方便地非肠胃给药的本发明制剂包括所述活性化合物的无菌水性制剂，所述制剂最好是和预期的接受者的血液等渗的。可以依靠皮下、静脉内、肌内、或皮内注射，来给予这些制剂。通过将所述化合物与水或甘氨酸缓冲液混合，并使得所得到的溶液无菌且与血液等渗，可方便地制备这样的制剂。
最好以单位剂量栓剂的形式呈现适合于直肠给药的制剂。通过将所述活性化合物与一种或更多的常规固体载体例如可可脂混合，然后使所得到的混合物成形，可制备这些制剂。
适合于局部应用于皮肤的制剂最好采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、经皮增强剂、以及其两种或多种的组合。
可以以分散的、适合于与接受者的表皮保持较长一段时间密切接触的贴剂形式呈现适合于经皮给药的制剂。也可以通过离子电渗疗法传送适合于经皮给药的制剂(参见：例如Pharmaceutical Research 3(6)：318(1986))；并且一般采用所述活性化合物可任选缓冲的水溶液的形式。合适的制剂包括柠檬酸盐或bis\tris缓冲液(pH6)或者乙醇/水，并包含0.1-0.2M的活性成分。
所述活性化合物抑制微管蛋白的聚合，并具有抗有丝分裂的活性。这样的化合物可用于治疗包括银屑病、痛风、乳头瘤、疣、以及各种各样的肿瘤的疾病；所述各种各样的肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。
虽然本发明的方法可用于任何合适的、本领域技术熟练人员已知的受治疗者，且用于兽医的目的，特别是除人之外的、哺乳动物的受治疗者，包括马、家牛、狗、兔、禽、羊等等；但是，用本发明方法治疗的受治疗者一般是受治疗的人。如上面提到的，本发明提供在药学上可接受的载体中的、包含所述活性化合物(包括其药学上可接受的盐)的药用制剂，用于经口、直肠、局部、口腔含化、非肠胃、肌内、皮内、或静脉内、以及经皮给药。
任何在本发明范围中使用的特定化合物的有效治疗剂量，从化合物到化合物、从病人到病人，将略有变化；且所述有效治疗剂量将取决于患者的病症和传送的途径。作为一般的建议，从大约0.1毫克/千克到大约50毫克/千克的剂量将具有治疗功效；当用于口服和/或气雾剂给药时，用大概还高一些的剂量。在较高剂量水平下的毒性忧虑可限制静脉内的剂量到一较低的水平，诸如最多到大约10毫克/千克；所有重量均基于所述活性主药的重量计算，包括用盐的实例。对于静脉内给药或肌内给药，通常将用从大约0.5毫克/千克到大约5毫克/千克的剂量。对于口服给药，可用从大约10毫克/千克到大约50毫克/千克的剂量。
提供下面的实施例进一步说明本发明，不应该被认作是限制本发明。在Yanaco MP-500D仪器上测定所有的熔点，且所有的熔点是未校正的。以KBr片的形式，在Shimadzu IR-440和Nicolet Impact400FT-IR分光光度计上记录IR光谱。用四甲基硅烷(TMS)作为内标，在BrukerARX300FT-NMR仪上和Varian VXR-300FT-NMR仪上得到NMR谱；以δ值(ppm)表示化学位移值。使用下面缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、以及br＝宽。用HP5995GC-MS和JEOLJMS-Hx110光谱计测定质谱(MS)。在Shimadzu UV-160A分光光度计上记录紫外光谱。由台湾National Cheng Kung大学和National Chung Hsing大学完成元素分析。在硅胶(网孔25-150μm)上进行闪式柱色谱。对于薄层层析(TLC)分析，使用预涂层的硅胶板(Kieselgel60F2540.25mm，Merck)。在这些实施例中，“g”表示克的意思，“mg”意味着毫克，“mL”表示毫升的意思，“min”意指分钟，“℃”意指摄氏度。
                            实施例1-13
2-乙酰-4，8-二氢苯并-[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮和2-乙酰-4，8-
二氢苯并-[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮衍生物的合成与细胞毒性
这些实施例描述包含两个噻吩环的两种相关系列即4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(6，9-11，13-15)和4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(16，19-21，23-25)的合成和细胞毒性评价。具有表明的结构的化合物如下：
Figure A9980920100161
单取代和二取代化合物的合成概括于Huang，L.J.；Kuo，S.C.；Perng，C.Y.；Chao，Y.H.；Wu，T.S.；McPhail，A.T.；Cheng，H.H.；Lee，K.H.Bioorg & Med.Chem.Letters中，已提交。先前已描述了原材料4-乙酰氧基苯并-[1，2-b：4，5-b’]二噻吩(7)和[1，2-b：5，4-b’]二噻吩(17)的合成(MacDowell，D.W.H.；Wisowaty，James C.J.Org.Chem.1971，36，4004-4012；MacDowell，D.W.H.；Wisowaty，James C.J.Org.Chem.1972，37，1712-1717)。简言之，用4个步骤从2，3-二溴噻吩和噻吩甲醛制备所述前者，而用3个步骤从3-溴噻吩和2-二氯甲基噻吩制备所述后者(MacDowell，D.W.H.；Wisowaty，James C.J.Org.Chem.1972，37，1712-1717)。用2个相当量的乙酰氯以及AlCl3将7或17的弗瑞德-克莱福特(Friedel-Crafts)酰化，分别产生中间体8和18。然后，在HOAc中的CrO3氧化产生9或19。在它们的1H NMR谱中，每种化合物显示一个在大约2.67ppm的CH3单峰、在大约7.68ppm和7.74ppm的AB-型单峰、以及在大约8.12ppm的单峰。根据这些数据连同13C NMR和质谱结果，看来9和19都是单乙酰衍生物，取代位置或者在C-2或者在C-3。X-射线的晶体学进一步证实两者是2-乙酰衍生物。在甲醇中用NaBH4的还原产生在各自系列中的仲醇10和仲醇20，并且用乙酰氯乙酰化这些化合物产生预期的11和21。
通过7和17的弗瑞德-克莱福特酰化(20个相当量)，产生12和22，来制备在各自二噻吩系列中的二乙酰衍生物；接着通过CrO3氧化，产生13和23。对于每种产物，三种结构是可能的：两种对称的(对于13，3，7-或2，6-二取代；且对于23，3，5-或2，6-二取代)和一种不对称的(对于13，2，7-二取代；且对于23，2，5-二取代)。在各实例中(仅给出13的数据)，因为该IR光谱显示出三种羰基吸收(1670，1675和1695cm-1)，该1H-NMR谱显示出两个甲基单峰(2.66和2.67ppm)和非相同的芳族信号(7.91和8.11ppm)，并且13C-NMR谱显示四个羰基信号(173.8、174.0、190.6和196.9ppm)，所以排除了两种对称结构。因而，在两种噻吩系列中，乙酰化最初在C-2发生，接着在对于第二个硫原子的β-碳发生乙酰化；在氧化后，产生2，7-二乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(13)和2，5-二乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(23)。还原，接着是13和23的乙酰化，则分别产生14和24；继之以乙酰化，相应各产生15和25。方案1. 9-11和13-15衍生物的合成
Figure A9980920100181
方案2. 19-21和23-25衍生物的合成
Figure A9980920100182
                       实施例1
    2-乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(9)
在氮气下，往一搅拌的、在1，2-二氯乙烷(200ml)中的乙酰氯(5.1g，65mmol)和AlCl3(8.7g，65mmol)的混合物里逐滴加入一溶于1，2-二氯乙烷(90ml)的4-乙酰氧基苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩(7)7a(8g，32.3mmol)的溶液。搅拌4小时后，将这溶液倒入稀盐酸中，并用三氯甲烷萃取该水层三次。用饱和的NaHCO3和水洗涤合并的萃取液，在无水的MgSO4上干燥，并于减压下浓缩，产生7.5克粗制的中间体4-乙酰氧基-2-乙酰苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩(8)。
往在HOAc(30ml)里的粗制8(7.5g)的悬浮液中加入CrO3(5.7g，57mmol)。搅拌1小时后，添加异丙醇(20ml)和三氯甲烷(300ml)并搅拌30分钟。将所得到的溶液倒入冰水中，并用三氯甲烷萃取该水层三次。在无水MgSO4上干燥合并的萃取液，并于减压下浓缩。通过柱层析(硅胶、三氯甲烷)纯化该残余物，以45％的收率产生9(熔点223-225℃)。IR(KBr)1650，1670(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.67(s，3H，CH3)，7.68(d，J＝5.1Hz，1H，H-7)，7.74(d，J＝5.1Hz，1H，H-6)，8.12(s，1H，H-3)；13C NMR(CDCl3)：δ26.9(C-2-CH3)，126.9(C-7)，129.4(C-3)，134.3(C-6)，170.0(C-4)，174.4(C-8)，190.7(C-2-C＝O)；MS m/z 262(M+)；分析(C12H6O3S2)C，H。
                       实施例2
     2-乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(19)
以一类似的方式从4-乙酰氧基苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩(18)制备这化合物。收率35％；熔点173-175℃；UV(CH2Cl2)λmax277(logε4.44)；IR(KBr)1663(C＝O)cm-1；1H NMR(CDC13)δ2.66(s，3H，CH3)，7.67(d，J＝5.1Hz，1H，H-5)，7.76(d，J＝5.1Hz，1H，H-6)，8.11(s，1H，H-3)；13C NMR(CDCl3)：δ26.8(C-2-CH3)，126.9(C-5)，129.4(C-3)，134.6(C-6)，150.1(C-2)，172.9(C-4)，175.2(C-8)，1904(C-2-C＝O)；MS m/z 262(M+)；分析(C12H6O3S2)C，H。
                            实施例3
2-(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(10)
向甲醇(200ml)里的9(3.0g，11.2mmol)的悬浮液中添加NaBH4(1.5g，39.7mmol)，并连续搅拌2小时。在用稀盐酸酸化后，用三氯甲烷萃取该溶液。用水洗涤该有机组分，干燥，并冷凝。通过柱层析(硅胶、三氯甲烷)纯化该残余物，以93％的收率产生作为黄色固体的10(熔点166-168℃)。IR(KBr)1650，1680(C＝O)，3200-3600(OH)cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(d，J＝6.3Hz，3H，CH3)，5.02-5.07(m，1H，CH)，6.10(d，J＝4.8Hz，1H，OH)，7.45(s，1H，H-3)，7.62(d，J＝5.1Hz，1H，H-7)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H，H-6)；13C NMR(DMSO-d6)：δ25.3(C-2-CH3)，64.6(C-2-CH)，120.7(C-3)，126.1(C-7)，135.5(C-6)，163.0(C-2)，174.0，174.4(C-4，C-8)；MS m/z 264(M+)；分析(C12H8O3S2)C，H。
                            实施例4
2-(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩4，8-二酮(20)
用相似的方法还原化合物19以产生化合物20。收率85％；熔点170-172℃；UV(CHCl3)λmax238(logε4.35)，294(logε4.21)；IR(KBr)1655，1663(C＝O)，3100-3500(OH)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.5Hz，3H，CH3)，5.16-5.21(m，1H，CH)，7.43(s，1H，H-3)，7.60(d，J＝5.1Hz，1H，H-5)，7.66(d，J＝5.1Hz，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ25.3(C-2-CH3)，66.5(C-2-CH)，121.8(C-3)，126.6(C-5)，133.4(C-6)，160.0(C-2)，173.1(C-4)，176.0(C-8)；MS m/z 264(M+)；分析(C12H8O3S2)C，H。
                           实施例5
2-(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(11)
将乙酰氯(1.1g，13.6mmol)加到溶于1，2-二氯乙烷(100ml)的10(2.0g，7.4mmol)的溶液中，并把该混合物回流4小时。在这段时间后，将该溶液倒入冰水中。分离有机层，将其用饱和NaHCO3和水洗涤，干燥，并蒸发。将该残余物柱层析(硅胶、苯)，以74％的收率产生作为黄色固体的11(熔点174-176℃)：IR(KBr)1645，1655，1724(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.68(d，J＝6.6Hz，3H，CHCH3)，2.13(s，3H，COCH3)，6.10-6.17(q，J＝6.6Hz，1H，CH)，7.53(s，1H，H-3)，7.63(d，J＝5.1Hz，1H，H-7)，7.68(d，J＝5.1Hz，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)：δ21.0(C-2-COCH3)，22.0(C-2-CHCH3)，67.4(C-2-CH)，123.4(C-3)，126.6(C-7)，133.6(C-6)，154.0(C-2)，169.8(C-2-C＝O)，174.4×2(C-4，C-8)；MS m/z 306(M+)；分析(C14H10O4S2)C，H。
                           实施例6
2-(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(21)
用一类似的方法，通过20的乙酰化来制备化合物21。收率68％；熔点165-166℃；UV(CH2Cl2)λmax239(logε4.33)，294(logε4.23)；IR(KBr)1670，1750(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.69(d，J＝6.6Hz，3H，CHCH3)，2.11(s，3H，COCH3)，6.08-6.15(q，J＝6.6Hz，1H，CH)，7.49(s，1H，H-3)，7.58(d，J＝5.1Hz，1H，H-5)，7.67(d，J＝5.1Hz，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ21.0(C-2-COCH3)，21.9(C-2-CHCH3)，67.3(C-2-CH)，123.6(C-3)，126.7(C-5)，133.6(C-6)，154.0(C-2)，169.8(C-2-C＝O)，172.9(C-4)，175.6(C-8)；MS m/z 324(M+NH4 +)；分析(C14H10O4S2)C，H。
                         实施例7
2，7-二乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(13)
用如同从7合成9的相似反应条件将化合物7首先转变为12，然后转变成13。把乙酰氯和AlCl3的摩尔相当量增加到20。在硅胶柱层析上用三氯甲烷∶乙醇(100∶1)洗脱，以41％的收率产生13(熔点207-208℃)。UVλmax(CHCl3)279(logε3.43)；IR(KBr)1670，1675，1695(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H，C-7-CH3)，2.67(s，3H，C-2-CH3)，7.91(s，1H，H-3)，8.11(s，1H，H-6)；13C NMR(DMSO-d6)δ26.7(C-2-CH3)，30.4(C-7-CH3)，130.0(C-3)，135.4(C-6)，173.5(C-4)，173.8(C-8)，191.4(C-2-C＝O)，196.7(C-7-C＝O)；MS m/z 304(M+)；分析(C14H8O4S2)C、H。
                         实施例8
2，7-二乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(23)
如同在上面的方法中详述的，用两个步骤将化合物17转变成23。收率为32％；熔点190-192℃；UV(CH2Cl2)λxax226(logε3.99)，275(logε3.96)；IR(KBr)1650，1676，1689(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H，C-5-CH3)，2.67(s，3H，C-2-CH3)，7.81(s，1H，H-6)，8.07(s，1H，H-3)；13C NMR(CHCl3)δ26.9(C-2-CH3)，30.6(C-5-CH3)，129.7(C-3)，135.0(C-6)，147.9(C-5)，150.7(C-2)，172.8(C-4)，175.0(C-8)，190.6(C-2-C＝O)；MSm/z 304(M+)；分析(C14H8O4S2)C，H。
                            实施例8
2，7-双(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩4，8-二酮(14)
如同在10的制备中，用NaBH4还原化合物13。在硅胶柱层析上用三氯甲烷∶甲醇(100∶1)洗脱，以90％的收率产生作为黄色固体的14(熔点218-219℃)。IR(KBr)1650，1670(C＝O)，3100-3500(OH)cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.36(d，J＝6.0Hz，3H，C-7-CH3)，1.48(d，J＝6.0Hz，3H，C-2-CH3)，5.05(s，1H，C-2-OH)，5.33(s，1H，C-7-OH)，5.52(m，1H，C-7-CH)，6.17(m，1H，C-2-CH)，7.41(s，1H，H-3)，7.97(s，1H，H-6)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.8(C-7-CH3)，25.5(C-2-CH3)，64.1(C-7-CH)，64.9(C-2-CH)，120.7(C-3)，130.1(C-6)，174.7(C-4)，175.3(C-8)；M/z 308(M+)；分析(C14H12O4S2)C，H。
                           实施例9
2，7-双(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(24)
用如同对14的相似方式使化合物23反应，以产生24。收率为85％；熔点218-220℃；UV(CH2Cl2)λmax241(logε4.51)；IR(KBr)1650，1670(C＝O)，3100-3500(OH)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.6Hz，3H，C-2-CH3)，1.98(d，J＝6.6Hz，3H，C-5-CH3)，5.16-5.21(m，1H，C-2-CH)，5.30-5.35(m，1H，C-5-CH)，7.43(s，1H，H-3)，7.56(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ25.6(C-2-CH3)，26.6(C-5-CH3)，52.2(C-5-CH)，65.0(C-2-CH)，122.0(C-3)，123.8(C-6)，155.8(C-5)，160.0(C-2)，173.0(C-4)，175.6(C-8)；MS m/z308(M+)；分析(C14H12O4S2)C，H。
                              实施例102，7-双(1’-乙酰氧基乙基)-4，8二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8二酮(15)
按照和制备化合物11的方式相等同的方式，从14制备化合物15。收率为72％；黄色固体，熔点180-182℃；UV(CHCl3)λmax245(logε4.32)；IR(KBr)1640，1720(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.58(d，J＝6.6Hz，3H，C-7-CHCH3)，1.67(d，J＝6.6Hz，3H，C-2-CHCH3)，2.12(s，6H，COCH3×2)，6.10-6.16(q，J＝6.6Hz，1H，C-2-CH)，6.50-6.56(q，J＝6.6Hz，1H，C-7-CH)，7.50(s，1H，H-3)，7.62(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)：δ21.0，21.1，21.3，22.0(CH3×4)，67.4，67.8(CH×2)，123.2(C-3)，128.6(C-6)，154.0(C-7)，154.1(C-2)，169.6，169.7(C-2-C＝O，C-7-C＝O)，174.3，174.8(C-4，C-8)；MSm/z 392(M+)；分析(C18H16O6S2)C，H。
                             实施例112，7-双(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(25)
用如同上面给出的相似的方式，将化合物24乙酰化以产生25。收率为68％；熔点172-174℃；UV(CH2Cl2)λmax226(logε4.10)；IR(KBr)1663，1655(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.58(d，J＝6.6Hz，3H，C-5-CHCH3)，1.68(d，J＝6.6Hz，3H，C-2-CHCH3)，2.12(s，6H，COCH3×2)，6.10-6.17(q，J＝6.6Hz，1H，C-2-CH)，6.50-6.57(q，J＝6.6Hz，1H，C-5-CH)，7.51(s，1H，H-3)，7.63(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)：δ21.0，21.2，21.3，22.0(CH3×4)，67.4(C-2-CH)，67.8(C-5-CH)，123.8(C-3)，128.7(C-6)，146.5(C-5)，154.3(C-2)，169.8×2(C-2-C＝O，C-5-C＝O)，172.9(C-4)，176.2(C-8)；MS m/z 391(M+-1)；分析(C18H16O6S2)C、H。
                           实施例12
                           元素分析
9：计算值： C，54.97；H，2.31.实测值：C，54.75；H，2.38％。
10：计算值：C，54.55；H，3.05.实测值：C，54.34；H，2.97％。
11：计算值：C，54.90；H，3.29.实测值：C，54.79；H，3.40％。
13：计算值：C，55.27；H，2.65.实测值：C，55.25；H，2.61％。
14：计算值：C，54.54；H，3.93.实测值：C，54.60；H，3.97％。
15：计算值：C，55.10；H，4.11.实测值：C，55.01；H，4.13％。
19：计算值：C，54.97；H，2.31.实测值：C，54.84；H，2.33％。
20：计算值：C，54.55；H，3.05.实测值：C，54.45；H，3.08％。
21：计算值：C，54.90；H，3.29.实测值：C，54.80；H，3.18％。
23：计算值：C，55.27；H，2.65.实测值：C，55.30；H，2.49％。
24：计算值：C，54.54；H，3.93.实测值：C，54.31；H，3.98％。
25：计算值：C，55.10；H，4.11.实测值：C，54.98；H，4.05％。
                       实施例13
                     化合物的活性
在初步的试验中，所述未取代的母体化合物6和16对几种白血病细胞系显示出显著活性(参见表1)。
表1  6和16对白血病细胞系的细胞毒性
   细胞系       IC50(μg/Ml)
                6             16
   KB           0.058         0.05
   HCT-8        0.06          0.032
   P-399        ＜0.1         --
   L-1210       0.32          --
   A549         0.048         0.032
   CAKI-1       0.28          0.11
   SK-MEL-2     --            0.06
   MCF-7        0.09          ＜0.016
因此，将所述取代的化合物9-11、13-15和23-25呈送到NCI，供按照已知的技术在体外对58种人的肿瘤细胞系进行试验，所述的58种人的肿瘤细胞系衍生自白血病、小细胞肺癌和非小细胞的肺癌、结肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌和乳腺癌(Paull，K.D.；Shoemaker，R.H.；Hodes，L.；Monks，A.；Scudiero，D.A.；Rubinstein，L.；Plowman，J.；Boyd，M.R.J.Natl.Cancer Inst.1989，81，1088-1092；Monks，A.；Scudiero，D.；Skehan，P.；Shoemaker，R.；Paull，K.；Vistica，D.；Hose，C.；Langley，J.；Cronise，P.；Vaigro-Woiff，A.；Gray-Goodrich，M.；Campbell，H.；Mayo，J.；Boyd，M.J.Natl.Cancer Inst.1991，83，757-766；Boyd，M.E.；Paull，K.D.；Rubinstein，L.R.；Valeriote，F.A.；Corbett，T.，Baker，L.，Eds.；Kluwer Academic Publishers；Amsterdam，1992，11-34)。对所有细胞系，所有的化合物都是有效的，且具有在从-5.92(化合物15)到-7.40(化合物11)范围内变动的平均log GI50值。(活性定义为log GI50＜-4，其中，GI50是使50％的细胞生长遭受抑制的摩尔浓度)。表2显示在选定细胞系中的生物学数据。
      表2  二取代的二氢苯并噻吩二酮在体外对癌细胞系的抑制
             细胞毒性log GI50(M)a，b细胞系               9      10      11      13    14    15    19      20    21    23    24    25黑素瘤LOX IMVI             -7.60  -8.00   ＜-8.00 -5.98 -7.26 -5.80 ＜-8.00 -7.62 -6.68 -7.65 -6.92 -6.93MALME-3M             -6.93  -7.80   ＜-8.00 -5.88 -7.56 -6.73 -7.79   -7.72 -6.92 -6.65 -6.82 -6.88M14                  -6.89  -7.83   -7.89   -5.82 -7.24 -6.29 -7.76   -7.83 -6.79 -6.36 -6.81 -6.94SK-MEL-2             -6.69  -7.04   -7.58   -5.76 -6.95 -5.81 -7.48   -7.51 -6 38 -6.79 -6.69 -6.82SK-MEL-28            -6.80  -7.76   -7.72   -5.75 -6.73 -5.78 ＜-8.00 -7.41 -6.19 -6.69 -6.63 -6.68SK-MEL-5             -7.63  ＜-8.00 -7.87   -5.92 -7.90 -6.20 ＜-8.00 -7.87 -6.97 -6.50 -6.85 -7.47UACC-257             -6.90  -7.84   -7.60   -6.25 -7.21 -6.20 -7.86   -7.74 -6.67 -6.78 -6.79 -6.76UACC-62              -6.68  -7.79   -7.77   -5.71 -7.49 -5.96 -7.77   -7.65 -5.86 -6.63 -6.61 -6.70白血病HL-60(TB)            -7.35  -7.84   ＜-8.00 -7.28 -7.95 -7.17 --      -7.16 -5.76 --    -6.36 -6.19非小细胞肺癌NCI-H23              -6.82  -7.84   -7.95   -5.88 -7.47 -6.06 -7.74   -7.81 -6.66 -6.54 -6.72 -6.80NCI-H522             -6.80  -6.93   -6.83   -6.28 -6.52 --    -7.76   -6.91 -6.06 -6.42 -6.40 -6.71卵巢癌OVCAR-3              -6.81  -7.62   ＜-8.00 -6.64 -7.93 -6.56 ＜8.00  -6.93 -6.31 -7.53 -6.44 -6.57OVCAR-8              -6.53  -6.71   -7.44   -5.84 -6.66 -6.34 -7.51   -6.79 -5.85 -6.64 -6.58 -6.63乳腺癌HS 578T              -6.80  -6.97   -6.81   -5.62 -6.50 -5.68 -7.44   -7.24 -6.29 -6.55 -6.50 -6.61MDA-MB-435           -7.43  ＜-8.00 ＜-8.00 -6.75 -7.75 -6.73 ＜-8.00 -7.79 -6.74 -6.64 -6.80 -7.67MDA-N                -7.43  -7.88   ＜-8.00 -6.76 -7.68 -6.67 ＜-8.00 -7.73 -7.72 -6.71 -6.83 -7.23BT-549               -6.74  -7.11   -7.34   -5.76 -6.79 -5.67 -7.75   -7.46 -6.55 -6.04 -6.71 -6.71平均值c             -6.38  -6.97   -7.40   -5.93 -6.83 -5.92 -7.33   -6.87 -6.10 -6.47 -6.32 -6.63a从NCI的、定向疾病的肿瘤细胞的体外筛选中获得的数据。b数据为至少两次试验的平均数。c平均值涉及全部所试验的细胞系。
在所述的4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮系列中，单取代的2-(1’-乙酰氧基乙基)化合物(11)显示出最高的综合效力(平均log GI50＝-7.40)；然而，类似的化合物(21)在4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮系列中是活性最小的化合物之一。在所述的后一系列中，单取代的2-乙酰化合物(19)是活性最高的。在两个系列中，具有一个羟乙基的化合物(10和20)也显示出极好的综合细胞毒性。只一个二取代的化合物14[2，7-双(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮]显示出比得上所述单取代化合物的综合细胞毒性。
用乙酰基和1-乙酰氧基乙基二取代的化合物13和15对黑素瘤细胞系是无选择性的，并且在所有的细胞系中活性一般较低。剩下的十种化合物对所有黑素瘤细胞系显示出惊人的效力。化合物11和19在这些细胞系中是最灵敏的，具有在-7.48到＜-8.00范围内变动的logGI50值。包括13和15的所有化合物对HL-60(TB)白血病、OVCAR-3卵巢癌、MDA-MB-435和MDA-N乳腺癌显示出高活性。
总之，在一直接的比较中，所述单取代的化合物一般比相应的二取代化合物表现出更强的选择性。2-(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮(11)和2-乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮(19)是所试验的最有效的化合物，并且是用于进一步体内试验的候选物。
                      实施例14-16
  乙酰-4H，9H-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮的合成与细胞毒性
给在下面实施例14-16中的化合物分别编号，以区别在上面实施例1-13中编号的那些化合物。
许多蒽醌，包括米托蒽醌(1)，显示出抗肿瘤的活性(Zee-Cheng，R.Y.；Podrebarac，E.G；Menon，C.S.；Cheng，C.C.J.Med.Chem.1979，22，501-505)。另外，从Tabebuia cassinoids(Lam.)DC.紫葳科(Bignoniaceae)分离的天然产物2-乙酰-4H，9H-萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮(2)在KB细胞培养分析中显示细胞毒性(ED50值＝4.2μM)。相应地，评价了第三种化合物萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(3)对KB细胞的细胞毒性，结果是ED50值为6.5μM(Goncalves，R.；Brown，E.V.J.Org.Chem.1952，17，698-704；Weinmayr，V.J.Am.Chem.Soc.1952，74，4353-4357；Carruthers，W.；Douglas，A.G.；Hill，J.J.Chem.Soc.1962，704-708；Carruthers，W.J.Chem.Soc.1963，4477-4483；Tagawa，H.；Ueno，K.Chem.Pharm.Bull.1978，26，1384-1393.)。
Figure A9980920100281
这些实施例描述了三种单乙酰取代衍生物(5-7)和两种二乙酰取代衍生物(9-10)的合成与细胞毒性评价。
如下显示地合成4H，9H-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(3)的单乙酰衍生物。首先在碱性条件下用硫代硫酸钠还原化合物(3)，然后，添加硫酸二甲酯产生O-甲基化作用，以生成所预期的4，9-二甲氧基萘并[2，3-b]噻吩(4)。
在弗瑞德-克莱福特(Friedel-Crafts)酰化中，于存在AlCl3的情况下将化合物4和相等摩尔比的乙酰氯反应，然后用CrO3氧化该反应产物。柱层析得到三种氧化衍生物：5具有139-140℃的熔点，6具有244-245℃的熔点，以及7具有146-147℃的熔点。
基于质谱[m/z(256，M+)]的数据和元素分析的数据，确定所有三种产物的分子式皆为C14H8O3S，这使人联想到单乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮的位置异构体。包括二维技术(即1H-1H Cosy、HMQC、HMBC)的1HNMR和13C NMR分析引导我们指定化合物5为2-乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮；用X-射线的结晶学分析进一步证实了这种指定。
通过与化合物3的谱比较、并用包括1H-1H Cosy、HMQC和HMBC的2D-NMR技术，进行产物6及7的1H NMR谱和13C NMR谱的分配。根据上面的数据，推断出产物6和7相应各为3的3-乙酰衍生物和7-乙酰衍生物。
对于3的二乙酰衍生物的合成，将4-乙酰氧基萘并[2，3-b]噻吩(8)与过量的乙酰氯和AlCl3反应，并用CrO3氧化所得到的反应产物(MacDowell，D.W.H.；Wistowaty，James C.J.Org.Chem.1971，36，4004-4012；MacDowell，D.W.H.；Wistowaty，James C.J.Org.Chem.1972，37，1712-1717)。通过柱层析，分离该单乙酰化的5，以及分离出两种新产物：具有202-204℃熔点的9和具有180-182℃熔点的10。正如从它们的、通过质谱[m/z(298，M+)]和元素分析而得到的分子式(C16H10O4S)所看到的，两种化合物都被二乙酰化了。
通过将9和10的1H NMR谱和13C NMR谱数据与单乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(5-7)的1H NMR谱和13C NMR谱数据相比较，鉴定化合物9和10的结构。我们推断出9为2，7-二乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮且10为3，7-二乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮。
                            实施例142-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(5)、3-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮
         (6)、及7-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(7)
将硫酸二甲酯(7.6ml，60mmol)逐滴加入到一搅拌的、保持在60℃的3(1.0g，47mmol)、水(40ml)、硫代硫酸钠(10.0g，63.3mmol)和NaOH(3.5g，87.5mmol)的悬浮液中。将该混合物在60℃搅拌4小时，然后冷却到室温，并用三氯甲烷萃取。用水洗涤该有机层，在无水MgSO4上干燥，并于减压下浓缩，产生1.5克粗制的中间体4，9-二甲氧基萘并[2，3-b]噻吩(4)。
向在1，2-二氯乙烷(120ml)里的4(1.5g)中添加乙酰氯(4.3ml，55mmol)和AlCl3(7.3g，55mmol)。在5±2℃搅拌所得到的该混合物4小时，然后倒入冰水中并用浓盐酸酸化。用水洗涤该有机层，在无水MgSO4上干燥，并蒸发。将CrO3(0.5g，50mmol)和HOAc(12ml)加到该残余物中。在室温搅拌该混合物8小时，然后加入异丙醇(30ml)，并用三氯甲烷萃取所得到的该溶液。用饱和的NaHCO3洗涤该有机层，在无水MgSO4上干燥，并蒸发。柱层析(硅胶、三氯甲烷)，分别以20％、11％、及9％的收率产生化合物5、6和7。
化合物5：从三氯甲烷-乙醇得来的黄色针状物(熔点139-140℃)。Rf值＝0.15，CHCl3。IR(KBr)1650，1680(C＝O)cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H，CH3)，7.77(dt，J＝2.0，7.2Hz，1H，H-6)，7.80(dt，J＝2.0，7.2Hz，1H，H-7)，7.91(s，1H，H-3)，8.21(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H，H-8)，8.22(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H，H-5)；13C NMR(CDCl3)δ30.6(CH3)，126.9(C-5)，127.7(C-8)，132.8(C-4a)，133.5(C-8a)，133.9(C-6)，134.3(C-7)，134.8(C-3)，139.1(C-3a)，144.2(C-2)，147.2(C-9a)，178.1(C-4)，179.0(C-9)，197.3(C-2-C＝O)。MS m/z(256，M+)。C14H8O3S的分析计算值：C，65.62；H，3.15；实测值：C，65.53；H，3.13％。
化合物6(熔点244-245℃)：Rf值＝0.26，CHCl3。IR(KBr)1650，1680(C＝O)cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.70(s，3H，CH3)，7.78(dt，J＝2.0，7.2Hz，1H，H-6)，7.80(dt，J＝2.0，7.2Hz，1H，H-7)，8.18(s，1H，H-2)，8.20(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H，H-8)，8.22(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H，H-5)；13C NMR(CDCl3)δ26.9(CH3)，126.8(C-5)，127.6(C-8)，129.7(C-2)，132.8(C-4a)，133.4(C-8a)，133.8(C-6)，134.4(C-7)，142.9(C-3)，148.9(C-3a)，150.1(C-9a)，179.2(C-9)，179.3(C-4)，190.5(C-3-C＝O)。MS m/z(256，M+)。C14H8O3S的分析计算值：C，65.62；H，3.15；实测值：C，65.56；H，3.11％。
化合物7(熔点146-147℃)：Rf值＝0.35，CHCl3。IR(KBr)1650，1680(C＝O)cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.75(s，3H，CH3)，7.70(d，J＝5.4Hz，1H，H-3)，7.80(d，J＝5.4Hz，1H，H-2)，8.33(br.s，2H，H-5，H-6)，8.74(s，1H，H-8)。13C NMR(CDCl3)δ26.8(CH3)，126.7(C-8)，126.8(C-3)，127.7(C-5)，132.7(C-6)，133.7(C-8a)，134.6(C-2)，135.8(C-3a)，140.5(C-7)，142.7(C-4a)，145.3(C-9a)，177.1(C-4)，178.3(C-9)，196.4(C-7-C＝O)。MS m/z(256，M+)。C14H8O3S的分析计算值：C，65.62；H，3.15；实测值：C，65.49；H，3.17％。
                       实施例15
  2，7-二乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(9)和3，7-二乙酰
              萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮(10)
把CuSO4(0.05g，0.3mmol)和铜粉(5g，79mmol)加到6(2.0g，8mmol)和28％氨水(100ml)的混合物中。将该混合物回流36小时，在加热期间，每6小时添加5ml28％的氨水。趁热过滤该反应的混合物，并用浓盐酸酸化该滤液且冷却，以形成一沉淀。将两克该沉淀溶解于乙酸(22ml)和乙酸酐(14ml)的混合物中。向所得到的该溶液中添加新近熔化的ZnO(0.3g，3.7mmol)。然后回流该混合物1.5小时，将等体积的水加到热的该混合物中。冷却这混合物并过滤，产生一固体物质，将它干燥并溶解于ClCH2CH2Cl中以形成反应物溶液A。
在30-40℃下，向包含乙酸酐(3ml，29.4mmol)、AlCl3(3.5g，26.2mmol)和1，2-二氯乙烷(150ml)的反应物溶液B中逐滴添加反应物溶液A。于所述的相同温度下搅拌该混合物4小时。在真空中去掉该溶剂后，将该残余物溶解于三氯甲烷(100ml)和乙酸(2ml)中，并添加CrO3(0.24g，2.4mmol)。在30±2℃进行该反应3小时，同时搅拌。然后，用5％的NaHCO3中和该反应混合物，并用三氯甲烷萃取。用饱和的NaCl洗涤该有机层，在无水MgSO4上干燥，并蒸发。通过用三氯甲烷∶甲醇(100∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化该残余物，获得化合物5(收率9％)、9(收率13％)、及10(收率14％)。
化合物9(熔点202-204℃)：Rf值＝0.11，三氯甲烷∶甲醇＝100∶1。IR(KBr)1650，1680(C＝O)cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H，2-COCH3)，2.75(s，3H，7-COCH3)，7.96(s，1H，H-3)，8.33(br.s，2H，H-5，H-6)，8.70(s，1H，H-8)。13C NMR(CDCl3)δl26.0(C-7-CH3)，29.6(C-2-CH3)，126.5(C-5)，126.6(C-8)，131.9(C-6)，134.5(C-3，C-8a)，138.2(C-3a)，140.3(C-7，C-4a)，143.3(C-2)，146.2(C-9a)，176.4(C-4)，177.3(C-9)，195.4(C-7-C＝O)，195.9(C-2-C＝O)。MS m/z(298，M+)。C16H10O4S的分析计算值：C，64.42；H，3.36；实测值：C，64.38；H，3.32％。
化合物10(熔点180-182℃)：Rf值＝0.18，三氯甲烷∶甲醇＝100∶1。IR(KBr)1650，1680，1700(C＝O)cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.70(s，3H，3-COCH3)，2.75(s，3H，7-COCH3)，8.19(s，1H，H-2)，8.33(br.s，2H，H-5，H-6)，8.74(s，1H，H-8)。13C NMR(CDCl3)δ26.9(C-3-CH3)，27.0(C-7-CH3)，127.4(C-8)，127.8(C-5)，129.7(C-2)，133.0(C-6)，133.6(C-8a)，136.0(C-4a)，141.2(C-7)，142.9(C-3)，149.4(C-3a)，151.0(C-9a)，177.5(C-4)，178.5(C-9)，190.5(C-3-C＝O)，196.4(C-7-C＝O)。MS m/z(298，M+)。C16H10O4S的分析计算值：C，64.42；H，3.36；实测值：C，64.45；H，3.33％。
                     实施例16
                    生物学活性
在初步的KB细胞分析中，测定了未取代的(3)、两种单乙酰衍生物(5、6)、及两种二乙酰衍生物(9、10)的细胞毒性。在这个分析中，该母体化合物3和3-乙酰衍生物6显示出类似的效力，具有相应各为6.5μM和5μM的ED50值。如果在位置2(5)或位置2、7(9)添加乙酰基团，则增加所述的效力(ED50～1.5μM)。在这个分析中，具有3，7二取代的化合物10是最有效力的，具有0.45μM的ED50值。
在NCI的体外人肿瘤细胞系分析中也试验了化合物5、6和9，于表3中展出了来自七种类型癌的数据。对所有的细胞系，全部三种化合物都是有活性的，且具有在-5.67到-6.15范围内变动的、相似的平均logGI50值。(GI50是使50％的细胞生长遭受抑制的摩尔浓度；具有log GI50＜-4的化合物被认为是有活性的。)该活性的顺序大致与在KB细胞分析中的顺序相应，化合物9对显示较大活性，尤其是对HCT-15结肠癌细胞系和MCF乳腺癌细胞系显示出较大活性。化合物9对白血病细胞系是十分有效的，对SR具有-7.16的log GI50值，以及对MOLT-4细胞具有-7.18的log GI50值；在后一细胞系中，化合物6也显示出显著的细胞毒性(ED50＜-8)。
总之，对于抗癌剂的进一步研制，4H，9H-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮的乙酰衍生物显示出有作为引导化合物的前途。将在随后的文章中，报道这种核的另外衍生物的合成与细胞毒性评价。
表3化合物5、6、及9对癌细胞系的体外抑制
               细胞毒性log GI50(M)a，b
  细胞系                        5         6         9
               白血病
  CCRF-CEM                      -6.00     -5.81     -6.74
  MOLT-4                        -5.69     ＜-8.00   -7.18
  SR                            -         -         -7.61
               非小细胞肺癌
  NCI-H23                       -6.35     -5.98     -6.22
  NCI-H460                      -6.34     -5.88     -6.44
  NCI-H552                      -6.39     -5.76     -6.65
               结肠癌
  HCT-15                        -6.15     -4.76     -7.39
  SW-620                        -6.34     -5.66     -6.69
               CNS癌
  SF-539                        -6.12     -5.69     -6.45
  SNB-19                        -6.30     -5.75     -5.87
               黑素瘤
  LOXIMVI                       -6.46     -5.63     -6.66
  SK-MEL-5                      -6.46     -6.77     -6.76
               卵巢癌
  IGROV1                        -5.75     -5.61     -6.37
  OVCAR-3                       -6.30     -5.45     -6.48
               乳腺癌
  MCF7                          -5.77     -5.68     -6.50
  MCF7/ADR-RES                  -5.72     -5.54     -6.49
  MDA-MB-435                    -6.47     -6.49     -6.75
  MDA-N                         -5.92     -6.03     -6.50
  平均值c                      -5.71     -5.67     -6.15
  a从NCI的、定向疾病的肿瘤细胞的体外筛选中获得的数据。
  b数据为至少两次试验的平均数。
  c平均值涉及全部所试验的细胞系。
前述文是说明本发明的，而且不应被认作为限制本发明。下面的权利要求和包含于本发明中的所述权利要求的等同物限定本发明。

Claims (13)

1.选自式I化合物和式II化合物的化合物，以及其药学上可接受的盐
Figure A9980920100021
在式I和式II中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、苯硫基羰基、硝基和氰基；
苯硫基和苯硫基苯硫基，所述苯硫基和苯硫基苯硫基中的每个可以是未取代的，或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代；
前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢；
A1和A2各选自＝O、烷基、烷氧基和烷羰氧基。
2.按照权利要求1的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个为氢。
3.按照权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自式Ia化合物和式IIa化合物，以及其药学上可接受的盐
Figure A9980920100022
在式Ia和式IIa中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、苯硫基羰基、硝基和氰基；
苯硫基和苯硫基苯硫基，所述苯硫基和苯硫基苯硫基中的每个可以是未取代的，或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代；
前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢。
4.按照权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自式Ib化合物和式IIb化合物，以及其药学上可接受的盐；在式Ib和式IIb中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、苯硫基羰基、硝基和氰基；
苯硫基和苯硫基苯硫基，所述苯硫基和苯硫基苯硫基中的每个可以是未取代的，或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代；
前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢；
A1和A2各选自烷基、烷氧基和烷羰氧基。
5.按照权利要求1的、选自下列化合物的化合物，以及其药学上可接受的盐；所述下列化合物为：2-乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮；2-(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮；2-(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮；2，7-二乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮；2，7-双(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮；2，7-双(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：4，5-b’]二噻吩-4，8-二酮；2-乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮；2-(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮；2-(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮；2，7-二乙酰-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮；2，7-双(1’-羟乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮；2，7-双(1’-乙酰氧基乙基)-4，8-二氢苯并[1，2-b：5，4-b’]二噻吩-4，8-二酮。
6.组合物，包含有效抗肿瘤剂量的、在一药学上可接受载体中的式I化合物。
7.治疗肿瘤一种方法，所述方法包括：以治疗所述肿瘤的有效量给予需要治疗的受治疗者按照权利要求1的化合物。
8.按照权利要求7的方法，其中，所述的肿瘤选自非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。
9.按照权利要求7的方法，其中，所述肿瘤为乳腺癌。
10.按照权利要求7的方法，其中，所述肿瘤为前列腺癌。
11.抑制细胞有丝分裂的一种方法，所述方法包括：以抑制细胞有丝分裂的有效量，将细胞和按照权利要求1的化合物接触。
12.按照式III的化合物，以及其药学上可接受的盐
Figure A9980920100041
在式III中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：
氢、烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、苯硫基羰基、硝基和氰基；
苯硫基和苯硫基苯硫基，所述苯硫基和苯硫基苯硫基中的每个可以是未取代的，或者可以用烷基、羧基、烷氧基、羟烷基、烷羰基、烷羰氧基、用烷羰氧基取代的烷基、硝基或氰基取代；
前提是至少R1、R2、R3和R4中的一个不是氢。
13.按照权利要求12的、选自下列化合物的化合物，以及其药学上可接受的盐；所述下列化合物为：2-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮；3-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮；7-乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮；2，7-二乙酰-萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮；3，7-二乙酰萘并[2，3-b]噻吩-4，9-二酮。
CNB998092010A 1998-06-05 1999-06-04 作为细胞毒性抗肿瘤剂的萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物 Expired - Fee Related CN1150197C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/092929 1998-06-05
US09/092,929 US6174913B1 (en) 1998-06-05 1998-06-05 Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1322206A true CN1322206A (zh) 2001-11-14
CN1150197C CN1150197C (zh) 2004-05-19

Family

ID=22235827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998092010A Expired - Fee Related CN1150197C (zh) 1998-06-05 1999-06-04 作为细胞毒性抗肿瘤剂的萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6174913B1 (zh)
EP (1) EP1093456B1 (zh)
JP (1) JP2002517397A (zh)
CN (1) CN1150197C (zh)
AU (1) AU4548899A (zh)
DE (1) DE69913697T2 (zh)
HK (1) HK1041482B (zh)
TW (1) TWI238165B (zh)
WO (1) WO1999062909A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101854937B (zh) * 2007-09-10 2013-03-27 波士顿生物医药公司 新的stat3途径抑制剂和癌症干细胞抑制剂
CN107501279A (zh) * 2016-09-20 2017-12-22 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途
CN110183463A (zh) * 2019-05-29 2019-08-30 中国科学院重庆绿色智能技术研究院 一种小分子电子给体材料及其制备与应用
US10934309B2 (en) 2014-03-31 2021-03-02 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tricyclic quinone derivative

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US20060142271A1 (en) * 2002-09-17 2006-06-29 Klaus Muller Novel lapacho compounds and methods of use thereof
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
TWI366459B (en) * 2004-09-28 2012-06-21 Ind Tech Res Inst Novel hydrophilic analogs of 4,8-dihydrobenzodithiophene-4,8-diones as anticancer agents
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
AU2011227023B2 (en) 2010-03-19 2015-05-28 Boston Biomedical, Inc. Novel methods for targeting cancer stem cells
JP6069787B2 (ja) * 2012-03-08 2017-02-01 学校法人早稲田大学 ベンゾジチオフェンキノンポリマー、電荷貯蔵材料、電極活物質、電極、及び電池
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
JP6695275B2 (ja) * 2014-02-07 2020-05-20 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド ３−置換カルボニル−ナフト［２，３−ｂ］フラン誘導体又はその薬学的に許容される塩
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
US10646464B2 (en) 2017-05-17 2020-05-12 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
KR102518835B1 (ko) * 2017-10-26 2023-04-05 엘지디스플레이 주식회사 유기 화합물, 이를 포함하는 발광다이오드 및 발광장치
SG11202008686TA (en) * 2018-03-08 2020-10-29 Exxonmobil Res & Eng Co Spirocentric compounds and polymers thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK44278A (da) 1977-02-08 1978-08-09 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af thiophenderivater
LU76760A1 (zh) 1977-02-11 1978-10-18
GB2011455B (en) * 1977-12-21 1982-03-03 Ici Ltd Chemical process
US4419354A (en) * 1982-06-03 1983-12-06 American Cyanamid Company 9,10-Bis(aminoalkoxy)anthracenes
JPS5927894A (ja) 1982-08-06 1984-02-14 Mitsubishi Petrochem Co Ltd ９Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕又は４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１〕ベンゾピラン誘導体
HU195800B (en) 1983-10-13 1988-07-28 Sandoz Ltd Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB8428930D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
US4866070A (en) 1984-11-20 1989-09-12 Burroughs Wellcome Co. Acenaphtho[1,2b]quinolinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5017600A (en) 1984-11-20 1991-05-21 Burroughs Wellcome Co. Tricyclic derivatives
US4965285A (en) 1984-11-20 1990-10-23 Burroughs Wellcome Co. Dibenzothiphene and naphthalenethiophene derivatives
US4761424A (en) 1985-10-01 1988-08-02 Warner-Lambert Company Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation
US4960886A (en) * 1986-12-15 1990-10-02 Fuji Xerox Co., Ltd. Charge transfer complex formed between benzoquinone derivative and electron donor and process for producing the same
JPH01135766A (ja) * 1987-11-20 1989-05-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd ビフェニル誘導体
DE69131875T2 (de) * 1990-07-10 2000-06-15 Canon Kk Elektrophotographisches photoempfindliches Element
US5645988A (en) * 1991-05-08 1997-07-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of identifying drugs with selective effects against cancer cells
DE4204969A1 (de) 1992-02-19 1993-08-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung von benzo(b)thiophenen
US5679694A (en) * 1992-07-20 1997-10-21 The Wellcome Foundation Ltd. Tetracyclic compounds, intermediates for their preparation and their use as antitumor agents
US5530139A (en) * 1993-05-31 1996-06-25 Showa Denko Kabushiki Kaisha Condensed heterocyclic compound with a sulfonic acid group and process for producing the same
US5718997A (en) * 1995-06-23 1998-02-17 Konica Corporation Electrophotographic photoreceptor
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
JPH1165141A (ja) * 1997-08-11 1999-03-05 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を有するプロセスカ−トリッジ及び電子写真装置
JPH1195465A (ja) * 1997-09-16 1999-04-09 Konica Corp 電子写真感光体

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101854937B (zh) * 2007-09-10 2013-03-27 波士顿生物医药公司 新的stat3途径抑制剂和癌症干细胞抑制剂
CN103288787A (zh) * 2007-09-10 2013-09-11 波士顿生物技术公司 新的stat3 途径抑制剂和癌症干细胞抑制剂
CN103288787B (zh) * 2007-09-10 2016-08-03 北京强新生物科技有限公司 新的stat3 途径抑制剂和癌症干细胞抑制剂
US10377731B2 (en) 2007-09-10 2019-08-13 Boston Biomedical, Inc. Compositions and methods for cancer treatment
US10851075B2 (en) 2007-09-10 2020-12-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors
US10934309B2 (en) 2014-03-31 2021-03-02 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tricyclic quinone derivative
CN107501279A (zh) * 2016-09-20 2017-12-22 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途
CN107501279B (zh) * 2016-09-20 2018-11-23 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途
CN110183463A (zh) * 2019-05-29 2019-08-30 中国科学院重庆绿色智能技术研究院 一种小分子电子给体材料及其制备与应用
CN110183463B (zh) * 2019-05-29 2022-05-06 中国科学院重庆绿色智能技术研究院 一种小分子电子给体材料及其制备与应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002517397A (ja) 2002-06-18
WO1999062909A3 (en) 2000-03-02
HK1041482A1 (en) 2002-07-12
US6337346B1 (en) 2002-01-08
DE69913697T2 (de) 2004-08-19
US6174913B1 (en) 2001-01-16
CN1150197C (zh) 2004-05-19
WO1999062909A9 (en) 2000-04-27
TWI238165B (en) 2005-08-21
EP1093456A2 (en) 2001-04-25
DE69913697D1 (de) 2004-01-29
HK1041482B (zh) 2005-03-11
WO1999062909A2 (en) 1999-12-09
AU4548899A (en) 1999-12-20
EP1093456B1 (en) 2003-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1150197C (zh) 作为细胞毒性抗肿瘤剂的萘并噻吩和二氢苯并噻吩的衍生物
JP5057273B2 (ja) イソインドリン−１−ワン誘導体
Ronga et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel 4-alkapolyenylpyrrolo [1, 2-a] quinoxalines as antileishmanial agents–part III
JP5208239B2 (ja) アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法
CN1708495A (zh) 杂环化合物及以其为有效成分的抗肿瘤药
HUE025381T2 (en) Compounds for the inhibition of SSAO / VAP-1 and their use for the treatment and prevention of diseases
US20040063665A1 (en) Substituted benzopyranones as telomerase inhibitors
KR101739362B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
CN101654401B (zh) 不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途
US9012457B2 (en) 2-carboxamide-4-piperazinyl-benzofuran derivative
CN1633411A (zh) 用于调节细胞增生的化合物
CN1177843C (zh) 新的查耳酮
CN1164585C (zh) 椒苯酮胺、椒苯酮胺盐及其制备方法
CN1375490A (zh) 新的茚并吲哚酮化合物,其制备方法和含有这种化合物的药物组合物
CN108947904B (zh) 一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用
CN1793145A (zh) 7－位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途
CN110327344A (zh) 喹唑啉酮类化合物在制备与肿瘤有关药物方面的应用
CN1557814A (zh) 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途
EP3447045A1 (en) Kcnq 2-5 channel activator
CN1548439A (zh) 消旋和光活胡桐素a及其类似物的制备方法
CN1120541A (zh) 新四环哌嗪和1,4-噁嗪化合物，其制备和药物组合物
CN1796351A (zh) 毛叶假鹰爪素，其制法和抗肿瘤和艾滋病的应用
CN1629139A (zh) 二烷基、二芳基四取代杂环化合物、其制备方法及其应用
CN1793148A (zh) 多取代黄烷并噻二唑啉类化合物及制备方法和用途
CN1244529A (zh) 新的8H－噻吩并[2,3,－b]吡咯啉嗪－8－酮化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1041482

Country of ref document: HK

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee