CN1244529A - 新的8H－噻吩并[2,3,－b]吡咯啉嗪－8－酮化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1表示氢原子、卤原子、烷基、硝基、羟基、烷氧基、三卤代烷基、三卤代烷氧基或任选取代的氨基,R2表示任选取代的芳基或杂芳基,R3表示氢原子、卤原子、烷基、硝基、羟基、烷氧基、三卤代烷基、三卤代烷氧基或任选取代的氨基。本发明还涉及药物。

Description

新的8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮化合物，其制备方 法以及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮(pyrrolizin-8-one)化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
抗癌治疗剂的需求要求立即开发新的抗肿瘤药，以获得更具活性同时能更好地耐受的药物。更具体地说，实体瘤就其对现有产品的固有和/或获得的耐受性而言对抗癌化疗提出了一个主要问题。
本发明化合物除了是新的事实外，它们表现出惊人和特殊的体内和体外活性。申请人所发现的化合物具有抗肿瘤性质，这使得它们在癌症的治疗中且有利的是在实体瘤的治疗中尤为有用。
文献中已描述了具有紧密相关结构的化合物，尤其是在专利申请EP718299中，这些化合物用作获得三环肟醚的合成中间体。对这些合成中间体没有描述治疗活性，尽管最终产物，即三环肟醚对5HT2C和/或5HT3受体-不同于本发明的治疗区具有很强的亲和性。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物：
Figure A9911069300061
其中R1表示氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、硝基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基、或氨基(任选被一个或两个可以相同或不同且各自相互独立的直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
R2表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
R3表示氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、硝基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基、或氨基(任选被一个或两个可以相同或不同且各自相互独立的直链或支链(C1-C6)烷基取代)，涉及其异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，条件是当R1和R3同时表示氢原子时，R2不能表示任选在对位由溴原子、氯原子、氟原子、甲氧基或羟基取代的苯基。
在可药用酸中，可以不加限制地提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以不加限制地提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
芳基应理解为苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、茚基或二氢化茚基；杂芳基应理解为具有5-12个原子且含有一、二或三个杂原子的单环或双环芳族基团，所述杂原子可以相同或不同且选自氧、氮和硫。在这些杂芳基中，可以不加限制地提及噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基和吲哚基；任选取代的应理解为指任选被一个或多个基团取代的前述芳基或杂芳基，所述基团可以相同或不同且各自独立地选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、其中各烷基可以为直链或支链的二(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)酰基、氨基羰基(氨基部分任选由一个或两个可以相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基、以及其中烷氧基部分可为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基。
根据本发明优选的取代基R2为被至少一个上面所定义的基团取代的苯基。
根据本发明的一个有利变型，优选的取代基R2为被至少一个选自羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基的基团取代的苯基。
根据本发明优选的取代基R1和R3在每种情况下为氢原子。
根据本发明优选的化合物为3-(3，4-二羟基苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮和乙酸2-甲氧基-5-(8-氧代-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-3-基)苯基酯。
该优选化合物的异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐也是本发明的一个整体部分。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(II)化合物作原料：
Figure A9911069300081
其中R2如式(I)所定义，使式(II)化合物在碱金属存在下与甲酸乙酯反应得到式(III)化合物：
Figure A9911069300082
其中R2如前所定义且M+表示碱金属阳离子，如钠或钾阳离子，将式(III)化合物在苯磺酰氯存在下置于亲核加成条件下，得到式(IV)化合物：
Figure A9911069300083
其中R2如前所定义，使式(IV)化合物与巯基乙酸甲酯反应得到式(V)化合物：
Figure A9911069300084
其中R2如前所定义，根据有机合成的常规方法保护式(V)化合物的氨基，然后使之与式(VI)化合物反应
                 R3-X          (VI)其中X表示离去基团且R3如式(I)所定义，然后对其氨基官能基脱保护，得到式(VII)化合物：
Figure A9911069300091
其中R2和R3如式(I)所定义，将式(VII)化合物置于二甲氧基四氢呋喃和氯化4-氯吡啶鎓存在下，得到式(VIII)化合物：其中R2和R3如前所定义，然后使式(VIII)化合物与吡咯烷反应得到式(IX)化合物：
Figure A9911069300093
其中R2和R3如前所定义，使用磷酰氯环化式(IX)化合物，得到式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的特例，
Figure A9911069300094
其中R2和R3如前所定义，根据有机化合成的常规条件官能化式(I/a)化合物的吡咯环，得到式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的特例，
Figure A9911069300095
其中R2、R3和R1如式(I)所定义，不同的是R1不能表示氢原子，式(I/a)和(I/b)化合物构成本发明化合物的全体，必要时根据常规提纯技术提纯，若需要可以根据常规分离技术分离成其不同的异构体，且合适的话将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐。
式(II)和(VI)化合物或者是市售的或根据有机合成的常规方法得到。
式(I)化合物呈现特别有益的抗肿瘤活性。它们对细胞系，尤其是由人实体瘤开始产生的细胞系具有优异的体外细胞毒性，而且它们在体内能非常好地耐受。这些化合物的特征性能允许它们作为抗肿瘤药用于治疗中。
本发明也涉及药物组合物，其包含式(I)化合物，其光学异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，单独或与一种或多种可药用的惰性、无毒赋形剂或载体结合。
在本发明的药物组合物中，尤其可提及的是适于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、舌下、经眼或呼吸给药的那些，尤其是片剂或锭剂、舌下片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、栓剂、软膏、霜剂、皮用凝胶、可注射或可饮用制剂、滴眼液或滴鼻液等。
有用的剂量根据患者的年龄和体重、给药途径、疾病的性质和严重程度以及任何相关治疗的给药而变化，且为1mg-500mg，每天给药一次或多次。
下列实施例说明本发明但决不限制本发明。所用原料为已知的或按已知程序制备的物质。
各种步骤获得在本发明化合物的制备中有用的合成中间体。
在实施例和合成步骤中所述的化合物的结构根据常规分光光度分析技术(红外、核磁共振、质谱……)测定。实施例1：3-(2-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮步骤A：α-羟基次甲基-(2-甲氧苯基)乙腈钠盐
将1当量甲酸乙酯和1当量2-(2-甲氧苯基)乙腈依次加入冷却到0℃的0.34mol钠在150ml甲醇中的溶液中。然后将反应混合物在60℃下加热1小时，然后加入溶剂而稀释，出现新沉淀，将其滤出，然后真空干燥，分离出期望产物。
熔点：＞250℃步骤B：α-(苯磺酰氧基次甲基)-2-甲氧苯基乙腈
将1当量2-甲氧苯基磺酰氯滴加到冷却到0℃的0.3mol步骤A中所得化合物在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。搅拌2小时后，加入100ml水，形成沉淀。滤出沉淀，然后真空干燥，分离出期望产物。
熔点：＞250℃步骤C：3-氨基-4-(2-甲氧苯基)-2-噻吩羧酸甲酯
将11mmol钠溶于100ml甲醇中。使用冰浴冷却反应混合物后，加入4.5mmol巯基乙酸甲酯，然后加入3.7mmol步骤B中所得化合物。反应2小时后，加入100ml水，形成沉淀，将沉淀滤出，然后干燥，分离出期望产物。
熔点：110℃步骤D：4-(2-甲氧苯基)-3-(1H-1-吡咯基)-2-噻吩羧酸甲酯
在室温下将5.2mmol二甲氧基四氢呋喃和5.2mmol氯化4-氯吡啶鎓在100ml二噁烷中搅拌15分钟，然后加入5.2mmol步骤C所得化合物。然后在溶剂回流下加热反应混合物3小时，然后过滤。减压浓缩滤液后，通过在乙醚中研制而使所得残余物结晶，分离出期望产物。
熔点：148℃步骤E：4-(2-甲氧苯基)-3-(1H-1-吡咯基)-2-噻吩-N-吡咯烷基羧酰胺
将3.8mmol步骤D所得化合物在50ml吡咯烷中的溶液在回流下加热3小时。冷却后，加入100ml水，形成沉淀，将其滤出，用石油醚漂洗，然后真空干燥，分离出期望产物。
熔点：108℃步骤F：3-(2-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
将2.7mmol步骤E中所得化合物在50ml磷酰氯中的溶液在回流下加热3小时。冷却和减压蒸除溶剂后，用乙醚结晶残余物，过滤并用石油醚洗涤。然后将晶体倾入100ml10％氢氧化钠水溶液中并在50℃下搅拌1小时。然后滤出固体，干燥，之后在硅胶上通过层析(氯仿)而提纯，分离出期望产物。
熔点：142℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    68.31    3.94    4.98
实测值：    68.24    4.04    4.84实施例2：3-(3-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
程序如实施例1，步骤A-F，在步骤A中使用2-(3-甲氧苯基)乙腈作原料。
熔点：150℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    68.31    3.94    4.98
实测值：    63.48    3.94    4.29实施例3：3-(3，4-二甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
程序如实施例1，步骤A-F，在步骤A中使用2-(3，4-二甲氧苯基)乙腈作原料。
熔点：190℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    65.58    4.21    4.50
实测值：    64.45    4.12    4.46实施例4：3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
程序如实施例1，步骤A-F，在步骤A中使用实施例3中所用原料作原料。
熔点：168℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    65.08    3.07    4.74
实测值：    59.30    3.77    4.39实施例5：3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
程序如实施例1，步骤A-F，在步骤A中使用2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈作原料。
熔点：180℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    63.33    4.43    4.10
实测值：    63.26    4.86    4.22实施例6：3-(2-羟基苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
在室温下将1.1mmol实施例1的化合物和1.1mmol三溴化硼在氯仿中的溶液搅拌30分钟。加入100ml水后，滤出形成的沉淀，干燥，然后用乙醇重结晶，分离出期望产物。
熔点：192℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    67.40    3.39    5.24
实测值：    66.49    3.25    5.48实施例7：3-(3-羟基苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
程序如实施例6，使用实施例2中所得产物作原料。
熔点：＞260℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    67.40    3.39    5.24
实测值：    64.19    3.24    4.86实施例8：3-(3，4-二羟基苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
程序如实施例6，使用实施例3所得化合物作原料。
熔点：＞260℃实施例9：3-(4-乙氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮步骤G：3-(4-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
根据专利申请EP 718 299所述操作条件得到该产物。步骤H：3-(4-乙氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
将1.4mmol步骤G中所得化合物和15ml溴乙烷加入到1.4mmol钠在100ml甲醇中的溶液中，然后加热该反应混合物，直到根据薄层色谱(二氯甲烷/甲醇：9/1)发现原料完全消失。然后减压蒸除溶剂并将所得固体搅拌进0.5N氢氧化钠水溶液中。过滤和用水洗涤后，干燥晶体并用甲醇/乙醇：1/2混合物重结晶，分离出期望产物。
熔点：200℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    69.13    4.44    4.74
实测值：    69.07    4.44    4.96实施例10：3-(4-丙氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
程序如实施例9的步骤H，使用正丙基溴作试剂。产物用甲醇/异丙醇：1/2混合物重结晶。
熔点：172℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    69.88    4.89    4.53
实测值：    69.06    4.65    4.87实施例11：3-(4-正丁氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
程序如实施例9的步骤H，使用正丁基溴作试剂。产物用乙醇重结晶。
熔点：129℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    70.56    5.30    4.33
实测值：    69.84    5.28    4.65实施例12：6-溴-3-(4-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
将2.1mmol溴加入1.8mmol3-(4-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮在50ml氯仿中的溶液中。搅拌2小时后，减压蒸除溶剂。硅胶色谱层析(二氯甲烷)分离出期望产物。
熔点：186℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    53.35    2.80    3.89
实测值：    52.58    2.82    4.12实施例13：2，6-二溴-2-(4-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
在对实施例12的化合物进行的硅胶色谱层析过程中分离出产物。
熔点：202℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    43.76    2.07    3.19
实测值：    43.48    2.02    3.58实施例14：3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
在50℃下将0.6mmol实施例3的化合物和过量的氯化铝在氯仿中的溶液搅拌30分钟。减压浓缩后，残余物在水中搅拌30分钟，得到红色晶体。过滤后，用硅胶色谱层析(氯仿)分离出期望产物。
熔点：180℃
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    64.63    3.73    4.71
实测值：    62.89    3.84    4.69实施例15：6-硝基-3-(4-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
将1mmol实施例12所得化合物在50ml硝基甲烷中的溶液在室温下搅拌12小时，然后将反应混合物倾入1M氢氧化钾溶液中。用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱层析(氯仿)分离出期望产物。实施例16：6-氨基-3-(4-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
将含有在30ml甲醇中的1当量实施例14所得化合物和100mg 10％Pd/C的溶液在40℃下加热2小时。返回到室温后，用硅藻土过滤反应混合物，然后减压浓缩，分离出期望产物。实施例17：6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
在室温下将1当量实施例12中所得化合物搅拌到甲醇钠溶液中。反应12小时后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷中；然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。硅胶色谱层析(二氯甲烷)分离出期望产物。实施例18：丁酸2-(丁酰氧基)-4-(8-氧代-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-3-基)苯基酯
将2.2当量丁酸酐滴加到1.7mmol实施例8的化合物在50ml四氢呋喃中的溶液中。回流1小时后，冷却，将几滴水和50ml5％氢氧化钠加入反应混合物中。随后萃取有机相，干燥，过滤，然后减压蒸发，分离出期望产物。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    65.23    4.99    3.30
实测值：    65.11    4.93    4.02实施例19：新戊酸2-羟基-4-(8-氧代-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-3-基)苯基酯
程序如实施例18，使用1，1-二甲基丙酸酐作试剂。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    65.38    4.66    3.81
实测值：    65.18    4.69    3.73实施例20：乙酸2-(乙酰氧基)-4-(8-氧代-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-3-基)苯基酯
程序如实施例18，使用乙酸酐作试剂。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    62.11    3.56    3.81
实测值：    62.18    3.53    3.97实施例21：丙酸4-(8-氧代-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-3-基)-2-(丙酰氧基)苯基酯
程序如实施例18，使用丙酸酐作试剂。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    63.78    4.33    3.54
实测值：    63.50    4.29    3.51实施例22：3-〔3-(苄氧基)-4-甲氧苯基〕-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮制备A：2-〔3-(苄氧基)-4-甲氧苯基〕乙腈步骤1：3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛
将1.2当量K2CO3和1.2当量苄基溴加入0.33mol3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在400ml甲醇中的悬浮液中。回流24小时后，趁热过滤反应混合物，然后减压蒸除有机相。将分离出的残余物溶于300ml氯仿中，然后用水洗涤。萃取、干燥和过滤之后，减压蒸除有机相分离出期望产物。步骤2：〔3-(苄氧基)-4-甲氧苯基〕甲醇
将0.35mol步骤1中所得化合物在400ml甲醇中的溶液和1.5当量硼氢化钠在室温下搅拌6小时，然后缓慢加入500ml酸化水。将所得沉淀溶于乙醚中；然后将有机相萃取、干燥、过滤并减压蒸发，分离出期望产物。步骤3：2-苄氧基-4-氯甲基-1-甲氧基苯
将0.32mol步骤2所得化合物和1.2当量亚硫酰氯在300ml二噁烷中的溶液在室温下搅拌。反应1小时后，加入500ml水。将形成的沉淀过滤，用水漂洗，然后干燥，分离出期望产物。步骤4：2-〔3-(苄氧基)-4-甲氧苯基〕乙腈
将0.22mol步骤3中所得化合物在300ml乙腈中的溶液和1.1当量四乙基氰化铵在室温下搅拌一天，然后加入500ml 5％碳酸氢钠溶液。将所得沉淀溶于乙醚中；然后将有机相萃取、干燥、过滤和减压蒸发，分离出期望产物。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    75.86    5.96    5.52
实测值：    75.83    6.12    5.55
然后将制备A的产物进行实施例1，步骤A-F所述的反应，分离出该实施例的期望标题产物。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    71.30    4.42    3.62
实测值：    71.52    4.67    3.77实施例23：3-〔4-(苄氧基)-3-甲氧苯基〕-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮制备B：2-〔4-(苄氧基)-3-甲氧苯基〕乙腈
程序如制备A，步骤1-4，使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛作为步骤1中的原料。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    75.86    5.96    5.52
实测值：    75.62    6.02    5.88
然后使制备B的产物进行实施例1，步骤A-F所述的反应，分离出该实施例的期望标题产物。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    71.30    4.42    3.62
实测值：    70.87    4.32    3.64实施例24：3-(4-羟基-3-甲氧苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮
将1mmol溶于过量氢溴酸的33％乙酸溶液中的实施例23的化合物在室温下搅拌30分钟。加入100ml水后，形成沉淀，过滤并干燥。硅胶色谱层析(乙酸乙酯/己烷：1/2)分离出期望产物。实施例25：乙酸2-甲氧基-5-(8-氧代-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-3-基)苯基酯
程序如实施例18，使用实施例24的化合物作原料并在乙酸酐存在下于乙酸中进行反应。
元素微分析：
            ％C    ％H   ％N
计算值：    63.70    3.86    4.12
实测值：    63.25    4.46    4.37
本发明化合物的药理研究实施例26：体外细胞毒性
使用六种细胞系：
-2种鼠白血病，P388和L1210，
-1种人非小细胞肺癌，A549，
-1种人表皮样癌，KB-3-1，及相应的抗性系，KB-A1，其多种抗药性使用阿霉素(ADR)产生，
-1种人卵巢癌，IGROV1。
将细胞在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes，pH为7.4的RPMI1640全培养基中培养。将细胞分布在微滴定板上并暴露于细胞毒性化合物。然后将细胞温育2天(P388，L1210)或4天(A549，KB-A1，KB-3-1，IGROV1)。然后通过比色分析，微培养四唑鎓分析(the Microculture TetrazoliumAssay)(癌症研究，1987，47，939-942)定量存活细胞数目。
结果表示为IC50，细胞毒性剂50％抑制处理细胞的增殖的浓度。在这些试验中，实施例8的化合物具有下表所列的IC50：
                       IC50，nM
试验化合物  P388   L1210  A549   KB-3-1   KB-A1   IGROV1
实施例8  356   222  122     33     22     56
实施例8的化合物对源于人实体瘤的细胞的效果比对两种鼠白血病的效果更强，这是尤其令人惊奇和令人感兴趣的结果。实施例27：对细胞周期的作用
在不同浓度的待试产品存在下于37℃温育L1210细胞21小时。然后使用70％(v/v)乙醇固定细胞，用PBS洗涤两次并在含有100μg/ml核糖核酸酶和50μg/ml碘化丙啶鎓(propidium)的PBS中于20℃温育30分钟。结果表示为与对照(对照值：20％)相比在21小时后在G2+M期中浓集的细胞百分数。在500nM浓度下，实施例8的化合物使80-90％的细胞在21小时后在G2+M期中浓集。实施例28：体内活性：化合物对P388白血病的抗肿瘤活性
P388细胞系(鼠白血病)由国家癌症研究所(Frederick，USA)供应。肿瘤细胞(106个细胞)在第0天接种于重18-20g的雌性BDF1小鼠(Iffa-Credo，法国)的腹膜腔内(6个动物一组)。通过腹膜内途径以所示剂量给药产物，一天一次，共4天(D1-4)。
抗肿瘤活性表示为％T/C：
Figure A9911069300211
实施例8的化合物从25mg/kg剂量开始具有活性，且能使处理动物的存活增加70％。实施例29：体内活性：化合物对IGROV1卵巢癌的抗肿瘤活性
IGROV1肿瘤细胞(107个细胞)在第0天接种于无毛BABL/C小鼠(5个动物一组)的腹膜腔内。通过腹膜内途径在第4、11和18天每周给药一次产物。抗肿瘤活性表示为前面所定义的％T/C。
实施例8的化合物在200mg/kg剂量下有活性且使处理动物的存活增加60％(T/C＝160％)。实施例30：药物组合物：片剂
制备1000片各含10mg的片剂的配方：
实施例8的化合物 ………………………………10g
羟丙基纤维素……………………………………2g
小麦淀粉…………………………………………10g
乳糖………………………………………………100g
硬脂酸镁…………………………………………2g
滑石………………………………………………2g

Claims (9)

1.式(I)化合物，其异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure A9911069300021
其中R1表示氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、硝基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基，或氨基(任选被一个或两个可以相同或不同且各自相互独立的直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
R2表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，
R3表示氢原子、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基、硝基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基，或氨基(任选被一个或两个可以相同或不同且各自相互独立的直链或支链(C1-C6)烷基取代)，
条件是当R1和R3同时表示氢原子时，R2不能表示任选在对位由溴原子、氯原子、氟原子、甲氧基或羟基取代的苯基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R2表示被至少一个相同或不同的基团取代的苯基，所述基团选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、硝基、氰基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基、氨基、其中各烷基可以为直链或支链的单或二(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)酰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧羰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基、以及其中烷氧基部分可以为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R2表示被至少一个选自羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基以及直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基的基团取代的苯基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R1表示氢原子和R3表示氢原子。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，为3-(3，4-二羟基苯基)-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-8-酮。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，为乙酸2-甲氧基-5-(8-氧代-8H-噻吩并〔2，3-b〕吡咯啉嗪-3-基)苯基酯。
7.制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作原料：
Figure A9911069300031
其中R2如式(I)所定义，使式(II)化合物在碱金属存在下与甲酸乙酯反应得到式(III)化合物：
Figure A9911069300032
其中R2如前所定义且M+表示碱金属阳离子，如钠或钾阳离子，将式(III)化合物在苯磺酰氯存在下置于亲核加成条件下，得到式(IV)化合物：
Figure A9911069300033
其中R2如前所定义，使式(IV)化合物与巯基乙酸甲酯反应，得到式(V)化合物：其中R2如前所定义，根据有机合成的常规方法保护式(V)化合物的氨基，然后使之与式(VI)化合物反应，
                 R3-X               (VI)其中X表示离去基团且R3如式(I)所定义，然后对其氨基官能基脱保护，得到式(VII)化合物：
Figure A9911069300041
其中R2和R3如式(I)所定义，将式(VII)化合物置于二甲氧基四氢呋喃和氯化4-氯吡啶鎓存在下，得到式(VIII)化合物：其中R2和R3如前所定义，然后使式(VIII)化合物与吡咯烷反应得到式(IX)化合物：其中R2和R3如前所定义，使用磷酰氯环化式(IX)化合物，得到式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的特例，
Figure A9911069300044
其中R2和R3如前所定义，根据有机合成的常规条件官能化式(I/a)化合物的吡咯环，得到式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的特例：
Figure A9911069300051
其中R2、R3和R1如式(I)所定义，不同的是R1不能表示氢原子，式(I/a)和(I/b)化合物构成本发明化合物的全体，必要时根据常规提纯技术提纯，若需要可以根据常规分离技术分离成其不同的异构体，且合适的话将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐。
8.药物组合物，包含根据权利要求1-6中任一项的至少一种式(I)化合物作活性成分，单独或与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体结合。
9.根据权利要求8的药物组合物，包括根据权利要求1-6中任一项的至少一种活性成分且用于治疗癌症。
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