CN1651451A - 20(s)－原人参二醇衍生物、含有它们的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有抗肿瘤活性的20(S)－原人参二醇衍生物、含有它们的药物组合物及其应用。本发明提供的含有20(S)－原人参二醇衍生物及其盐的药物可用于治疗肿瘤、病毒性疾病，本发明的药物比20(S)－原人参二醇、20(R)－原人参三醇具有更强的抗病毒、抗癌活性，同时还可更明显的增强其它抗病毒、抗癌药物的活性和降低这些药物毒性。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的20(S)-原人参二醇衍生物、含有它们的药物组合物及其应用。
背景技术
20(S)-原人参二醇(20(S)-达麻-24-烯-3β，12β，20β-三醇)是人参的主要有效成分原人参二醇组皂甙Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、等皂甙的甙元。日本公开特许公报报道(昭58-13199)，20(S)-原人参二醇，20(R)-原人参二醇，20(S)-原人参三醇，20(R)-原人参三醇具有较强的抗癌活性，其中20(S)-原人参二醇的抗癌活性最强。太田隆英等(Tadahideota et al.J.Pharm.Sci.1991，80(12)：1141-1143)报道，20(S)-原人参二醇对黑色素瘤的抑瘤活性比人参皂甙Rh2更强。金永日等报道(CN1416833)，20(S)-原人参二醇不仅有抗癌活性，同时还有非常明显的增强其它抗癌药物的活性和降低这些抗癌药物毒性的作用。
然而，20(S)-原人参二醇衍生物及其药用的研究还未曾有相关报道。
发明内容
本发明提供了具有抗肿瘤活性的20(S)-原人参二醇衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物及其应用。
本发明提供了具有下述通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐：
其中，R1和R2可为C1-20烷基、C2-20烯烃基、C1-20脂肪酰基、芳香酰基、取代芳香酰基、杂芳酰基、二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-或无机酸基；
HOOC-M-CO-中的M为亚烷基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基或烯烃基；
R1、R2也可为-CO(CH2)nR，其中，n＝1-5的整数，R为卤素或具有抗肿瘤、抗病毒活性的基团；
当R1、R2不相同时，其中之一是H；
当A＝OH时，B＝H；
本发明提供的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的优选化合物是：
所述的盐为钠盐、铵盐、钾盐、镁盐、或钙盐；
所述的烷基是具有1-5个碳原子的烷基；
所述的烯烃基是具有2-5个碳原子的烯烃基；
所述的脂肪酰基是具有1-5个碳原子的脂肪酰基；
所述的芳香酰基是具有6个碳原子的芳香酰基；
所述的取代芳香酰基是具有6个碳原子的芳香酰基的苯环上具有不同取代基的取代芳香酰基，其中的取代基是羟基、甲氧基、氨基或卤素；取代基的位置是苯环的2，3，4，5，6位单取代或双取代；
所述的杂芳酰基是芳环上含氮的六元杂环基；
所述的二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-中的M为C1-5的烷基或C2-5的烯烃基；
所述的无机酸基是磷酸基或磺酸基；
所述的-CO(CH2)nR中，R为：
氮芥 环磷酰胺 5-氟尿嘧啶 金刚烷胺 金刚乙胺 巯基嘌呤
阿昔洛韦 去羟肌苷 司多呋定 拉米呋定
本发明提供的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的再一优选化合物是：
所述的烷基是甲基、乙基、正戊基；
所述的脂肪酰基为丙酰基；
所述的芳香酰基是苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙烯酰基(肉桂酰基)；
所述的取代芳香酰基是苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、肉桂酰基、阿魏酰基；
所述的杂芳酰基是2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基；
所述的二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-是丁二酸单酰基、顺丁烯二酸单酰基或邻苯二甲酸单酰基；
所述的-CO(CH2)nR中-(CH2)n-是乙基、正丙基、正丁基、乙酰基、正丙酰基、丙酰基、正丁酰基；
本发明提供的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的更优选化合物是其中A，B是单键。
本发明提供了含有上述20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的药物：将上述衍生物及其盐与常规的药用辅剂混合而制成制剂。所述制剂可为颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂、输液或栓剂。本发明的药物可用于治疗肿瘤、病毒性疾病。
本发明的式I化合物可按如下方法制备：
20(S)-原人参二醇醚是相应的卤代烷在碱催化下与20(S)-原人参二醇进行烷基化反应而得。碱可以是氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钠、乙醇钠、甲醇钠等，反应的溶剂可以是二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜等，反应温度可以是0-150℃，。还可以用相转移催化反应来制备醚衍生物，可用的相转移催化剂有四丁基溴化铵、氯化三乙氨基苄铵等。
20(S)-原人参二醇羧酸酯是相应的酰氯或酸与20(S)-原人参二醇在适宜的有机溶媒中进行反应而得。有机溶媒可以是三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氧六环等，酯化反应可以在适当的催化剂存在下进行，如三乙胺、二甲氨基吡啶的存在下进行。反应温度可以是-20-150℃。
20(S)-原人参二醇的二元羧酸衍生物是相应的酸酐与20(S)-原人参二醇在有机溶剂中反应而制得的。反应溶剂可能是无水吡啶，无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，无水二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，三氯甲烷等。反应温度为0-150℃，最好是在50-100℃。反应可以在适当的催化剂存在下进行反应，如二甲氨基吡啶、三乙胺的存在下反应较顺利地进行。
20(S)-原人参二醇的二元羧酸及无机酸衍生物的盐是用相应离子的氢氧化物的水溶液调pH，然后用有机溶剂沉淀而得。例如，用10-30％氢氧化钠调pH至中性，然后用丙酮沉淀，得相应的钠盐。
20(S)-原人参二醇与抗肿瘤、抗病毒药物的连接是20(S)-原人参二醇与卤代酰卤反应，再与抗肿瘤药物、抗病毒药物反应。或抗肿瘤药物、抗病毒药物先与卤代酰卤反应，再与20(S)-原人参二醇进行反应而完成的。酰化反应条件与制备20(S)-原人参二醇酯的条件相似。烷基化反应与制备醚衍生物的条件相似。
本发明的化合物可用下列方法合成：
合成路线1
氮芥 环磷酰胺 5-氟尿嘧啶 金刚烷胺 金刚乙胺 巯基嘌呤
或
阿昔洛韦 去羟肌苷 司多呋定 拉米呋定
本发明的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天1-50mg比较合适。经口给药时，可以使本发明的化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊剂、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射剂、输液或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
本发明提供的含有20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的药物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。
本发明提供的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐不仅比20(S)-原人参二醇、20(R)-原人参三醇具有更强的抗病毒、抗癌活性，同时还可更明显的增强其它抗病毒、抗癌药物的活性和降低这些药物毒性。
具体实施例
制备实施例1
制备20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚及20(S)-原人参二醇-3β，12β-双甲醚
0.38g 20(S)-原人参二醇加10mL DMF溶解，加0.10g氢化钠(60％)。氢化钠全溶后加0.20mL碘甲烷，加热至70℃，反应5小时。反应液中加适量水，析出白色固体。过滤析出的固体，干燥得0.70g。硅胶柱层析，用氯仿洗脱，得到2个组份：组份1为0.27g油状物即20(S)-原人参二醇-3β，12β-双甲醚；组份2为0.19g白色固体即20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚。
R-OCH3
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79，0.88，0.98，1.11(18Hs×4+CH3)，，1.69，1.82(6Hs，s，
)，3.35(3H，s，-O-CH3)，
5.14(1H，t，＝C-H)
13C-NMR(CDCl3)δ：130.77，125.50(-C＝C-)，81.45(12β-C-O-)，78.56(3β-C-O-)，72.29(20(S)-C-O-)，55.79(-O-CH3)
R-(OCH3)2
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77，0.88，0.97，0.98，1.26(18H，s×5，+CH3)，1.62，1.69(6H，s，s，
)，2.64(1H，q，-OCH-)，3.20(1H，q，-OCH-)，3.54(6H，s，-OCH3)，5.14(＝C-H)
13C-NMR(DMSO)δ：130.69，125.51(-C＝C-)，88.29(3β-C-O-)，81.33(12β-C-O-)，72.17(20(S)-C-O-)，57.39，56.39(CH3-O-)
制备实施例2
制备20(S)-原人参二醇-12β-单乙醚及20(S)-原人参二醇-3β，12β-双乙醚
0.38g 20(S)-原人参二醇加10mL DMF溶解，加0.10g氢化钠(60％)。氢化钠全溶后加0.20mL溴乙烷，加热至70℃，反应5小时。反应液中加适量水，析出白色固体。过滤析出的固体，干燥得0.70g。柱层析精制粗品，用氯仿洗脱，得到2个组份：组份1为0.13g油状物即20(S)-原人参二醇-3β，12β-双乙醚；组份2为0.20g白色固体即20(S)-原人参二醇-12β-单乙醚。
R-OCH2CH3
1H-NMR(CDCl3)δ：0.67，0.81，0.84，0.88，0.90，0.98(18H，s×6，+CH3)，1.56，1.64(6H，s，s，
)，1.07(3H，t，-CH3)，3.01，3.71(2H，q，q，-OCH2-)，5.12(＝C-H)
13C-NMR(DMSO)δ：129.81，125.56(-C＝C-)，79.02(3β-C-O-)，76.65(12β-C-O-)，71.52(20(S)-C-O-)，62.61(-CH2-O-)
R-(OCH2CH3)2
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78，0.88，0.95，0.98，1.11(18H，s×5，+CH3)，1.17，1.22(6H，t，t，-CH3)，1.63，1.70(6H，s，s，
)，3.33-3.36(2H，q，-O-CH2-)，365-374(2H，q，q，-O-CH2-)，5.16(1H，t，＝C-H)
13C-NMR(CDCl3)δ：125.59，130.77(-C＝C-)，86.43(3β-C-O-)，79.80(12β-C-O-)，72.34(20(S)-C-O-)，65.14，63.37(-O-CH2-)
制备实施例3
制备20(S)-原人参二醇-12β-正戊醚
0.38g 20(S)-原人参二醇加10mL DMF溶解，加0.10g氢化钠(60％)。氢化钠全溶后加0.38g(0.31mL)溴代正戊烷，加热至70℃，反应5小时。冷却至室温，加50mL水，析出油状物，放置过夜。倾出上清液，水洗一次，用氯仿提取油状物，提取液用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得1.05g淡黄色油状物。硅胶柱层析精制粗品，用氯仿洗脱，得0.38g淡黄色液体标题产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78，0.88，0.95，0.98，1.10(18H，s×4，+CH3)，0.88(3H，t，-CH3)，1.57，1.62(6H，s，s，
)，5.15(1H，t，＝C-H)，8.01(1H，s，-OH)，5.60(1H，broad，-OH)
13C-NMR(CDCl3)δ：130.66，125.53(-C＝C-)，79.70(3β-C-O-)，78.52(12β-C-O-)，72.20(20(S)-C-O-)，68.00(-OCH2-)
制备实施例4
制备20(S)-原人参二醇-12β-丙酸酯
0.30g 20(S)-原人参二醇加10mL无水四氢呋喃溶解，再加0.40g丙酰氯，冷却至0℃。在搅拌下滴加0.30mL三乙胺。滴毕移去冰浴，继续反应5小时。减压蒸除低沸物，残馏物硅胶柱层析精制。用氯仿洗脱，得0.15g固体标题产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78，0.86，0.95，0.98，1.01，1.13(18H，s×6，+CH3)，1.64，1.71(6H，s，s，
)，1.12(3H，t，-CH3)，2.31(2H，q，-COCH2-，)，5.20(1H，t，＝C-H)
13C-NMR(CDCl3)δ：173.09(-COO-)，131.29，125.14(-C＝C-)，78.65(3β-C-O-)，76.56(12β-C-O-)，73.60(20(S)-C-O-)
制备实施例5
制备20(S)-原人参二醇3β，12β-双对甲氧苯甲酸酯
a，对甲氧基苯甲酰氯的制备
10.0g对甲氧基苯甲酸，10mL氯化亚砜加到反应瓶中，回流反应1小时。减压蒸馏，收集bp14140℃馏份，得9.0g标题产物。
b，0.30g 20(S)-原人参二醇，0.33g对甲氧基苯甲酰氯，10mL无水吡啶加入反应瓶中，在60-70℃反应3小时，加20mL水，析出白色稠状物。倾出上清液，水洗一次，用氯仿提取，提取液用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，硅胶柱层析精制。用氯仿洗脱，得0.49g固体标题产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92，0.99，1.03，1.08，1.09(18H，s×5，+CH3)，1.67，1.78(6H，s，s,
),3.85,3.86(6H，s，s，-OCH3)，5.19(1H，t，＝C-H)，6.90，7.93，7.98(8H，t，d，d，-C6H4-)
13C-NMR(CDCl3)δ：165.91，164.98(-COO)，163.56，163.15
131-113.51(-C6H5)，122.33，131.25(-C＝C-)，80.74(3β-C-O-)，77.20(-O-CH3)，76.81(12β-C-O-)，73.49(20(S)-C-O-)
制备实施例6
制备20(S)-原人参二醇-3β，12β-双烟酸酯
0.3g 20(S)-原人参二醇，0.4g烟酰氯盐酸盐，10mL吡啶依次加入反应瓶中，在60-70℃反应5小时。冷却至室温，加20mL水，析出粘稠状物，放置过夜。倾出水层，用氯仿提取凝固物，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残馏物硅胶柱层析。用氯仿洗脱得0.29g固状标题产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95，0.96，1.02，1.04，1.09，1.10(18H，s×6，+CH3)，1.65，1.70(6H，s，s，
)，5.11(1H，t，＝C-H)，7.45，8.34，8.78，9.21(8H，q，q，t，d，-C5H4N)
13C-NMR(CDCl3)δ：164.73，164.30(-COO-)，153.19-123.22(-C5H4N，-C＝C-)，81.85(3β-C-O-)，77.20(12β-C-O-)，73.76(20(S)-C-O-)
制备实施例7
制备20(S)-原人参二醇-3β，12β-双肉桂酸酯
0.23g 20(S)-原人参二醇，0.25g肉桂酰氯，10mL吡啶，0.25g二甲氨基吡啶依次加入反应瓶中，加热至90℃，反应3天。加适量水，甲苯提取，提取液水洗至中性。减压蒸出甲苯，得0.50g固体物。硅胶柱层析，用氯仿洗脱得0.40g固体标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ：0.85，0.87，0.91，0.96，0.98，1.00(18H，s×6，+CH3)，1.51，1.54(6H，s，s，
)，6.39，6.59(4H，d，d，H-C＝C-H)，7.41-7.72(10H，m，-C6H5)
13C-NMR(DMSO)δ：166.67，165.51(-COO-)，117.49-145.83(-C6H5，-C＝C-)，80.59(3β-C-O-)，76.68(12β-C-O-)，73.67(20(S)-C-O-)
制备实施例8
制备20(S)-原人参二醇-3β，12β-双丁二酸单酯
0.23g 20(S)-原人参二醇，10mL无水吡啶，0.30g丁二酸酐，0.25g二甲胺基吡啶依次加入反应瓶中，在95-100℃反应至原人参二醇反应完全。反应物中加冷水50mL，用稀盐酸调PH至5，用甲苯提取2次，水洗二次。提取液用无水硫酸钠干燥后蒸出甲苯，得0.30g粗品。以氯仿∶甲醇(100∶2)为洗脱剂，硅胶柱层析得0.20g标题产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79，0.80，0.82，0.89，0.93，1.00(18H，s×6，+CH3)，1.56，1.63(6H，s，s，
)，2.40，2.46(8H，t，t，-CH2-)，5.11(1H，t，＝C-H)，8.32(1H，s，-OH)，12.17(2H，s，-COOH)
13C-NMR(CDCl3)δ：173.43，173.37，171.54，171.30(-COOH×4)，129.90，125.44(-C＝C-)，79.77(3β-C-O-)，73.64(20(S)-C-O-)，72.36(12β-C-O-)
制备实施例9
制备20(S)-原人参二醇-3β，12β-双丁二酸单酯二钠盐
0.10g 20(S)-原人参二醇-3β，12β-双丁二酸单酯加10mL乙醇溶解，滴加30％氢氧化钠调pH至7.0。蒸出部分溶剂，加20mL丙酮沉淀，过滤析出的固体，干燥得0.10g的白色固体标题产物。
IR(KBr)γ(cm-1)：3473(-OH)，2928(C-H)，1733，1715(＞C＝O)，1375，1167
制备实施例10
制备20(S)-原人参二醇-3β-邻苯二甲酸单酯
0.20g 20(S)-原人参二醇，0.50g邻苯二甲酸酐，15mL无水吡啶，0.25g二甲氨基吡啶依次放入反应瓶中，在90℃搅拌反应10小时。倒入适量冰水中，析出白色固体。不易过滤，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。回收溶剂，加1mL氯仿，析出白色结晶，过滤得50mg白色固体。母液放置，析出固体。过滤母液得20mg白色固体(经核磁氢谱鉴定白色固体为邻苯二甲酸)。母液以氯仿∶甲醇(100∶2)为洗脱剂，硅胶柱层析，得0.10g淡黄色固体标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ：0.83，0.86，0.87，0.90，0.93，1.04(18H，s×6，+CH3)，1.57，1.64(6H，s，s，
)，7.60-7.95(4H，m，Ar-H)，13.01(1H，s，-COOH)
13C-NMR(DMSO)δ：168.18，167.08(-COOH，-COO-)，125.47，129.99(-C＝C-)，132.51，132.37，131.08，130.95，128.64，128.19(C6H4-)，81.60(3β-C-O-)，71.96(20(S)-C-O-)，69.73(12β-C-O-)
制备实施例11
制备20(S)-原人参二醇-20-烯-3β，12β-双磷酸酯
10mL无水吡啶，用冰浴冷却至0℃，滴加0.20mL氧氯化磷，加完再滴加0.23g人参二醇溶于5mL吡啶的溶液，在此温度下搅拌过夜。次日，加40mL水搅拌5小时，用稀硫酸酸化至pH＝3，此时析出白色固体。过滤析出的固体。固体用20mL无水乙醇溶解，过滤，滤液加40mL水，析出白色固体。放置2天充分析出后，倾出上清液，自然过滤，真空干燥后得70mg白色固体标题产物(回收母液得30mg)。
1H-NMR(DMSO)δ：0.74，0.83，0.86，0.92，0.96(15H，s×5，+CH3)，1.47，1.55，1.64(9H，s×3，
＝C-CH3)5.11(2H，t，＝C-H)，7.39，7.79，8.58，10.50(4H，broad，-PO(OH)2)
13C-NMR(DMSO)δ：148.98，136.70，129.65，124.07，122.61(-C＝C-C-C＝C-)，82.74(3β-C-O-P-)，77.10(12β-C-O-P-)
制备实施例12
制备制备20(S)-原人参二醇-3β-顺丁烯二酸单酯
0.20g 20(S)-原人参二醇，0.50g马来酸酐，10mL氯仿，0.50g二甲氨基吡啶加入反应瓶中，回流反应2天。减压蒸出溶剂，加适量水，用稀硫酸酸化至pH＝3。用乙酸乙酯提取，水洗至中性。提取液用无水硫酸钠干燥后加活性炭脱色，过滤，蒸除溶剂得粗品。粗品硅胶柱层析，用氯仿-甲醇洗脱得0.16g标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ：0.81，0.22，0.84，0.91，1.02(18H，s×5，+CH3)，1.56，1.64(6H，s，s，
)，5.70，6.24(2H，dd，H-C＝C-H)，10.08(1H，s，-COOH)
13C-NMR(DMSO)δ：168.52，165.62(-COOH，-COO-)，136.09，129.93，125.48，120.57(-C＝C-)，79.87(3β-C-O-)，71.89(20(S)-C-O)，69.68(12β-C-O-)
制备实施例13
制备20(S)-原人参二醇-12β-单α-氯乙酸酯及20(S)-原人参二醇-3β，12β-双α-氯乙酸酯
0.23g 20(S)-原人参二醇，加4mL无水四氢呋喃溶解，0.20g氯乙酰氯加2mL无水四氢呋喃溶解后加到反应瓶中。0.20g三乙胺用4mL四氢呋喃溶解后滴加到反应液中，生成白雾，反应液析出白色固体。在室温下继续反应至原料反应完全。过滤析出的白色固体。滤液减压蒸出溶剂，得黄色液体。以氯仿为洗脱剂硅胶柱层析精制，得0.10g油状组份1(20(S)-原人参二醇-3β，12β-双α-氯乙酸酯)和0.30g油状组份2(20(S)-原人参二醇-12β-单α-氯乙酸酯)。
R-OCOCH2Cl MS-，e/z，519.4(M+)，520.3，502.3
R-(OCOCH2Cl)2 MS，e/z，595.4(M+)，501.4
制备实施例14
制备20(S)-原人参二醇-20-烯-12β-α-(金刚烷胺)乙酸酯
0.30g 20(S)-原人参二醇-12β-α-氯乙酸酯，0.15g金刚胺，0.03g四丁基溴化铵，5mL甲苯，0.50g氢氧化钾，依次加到反应瓶中，在60℃搅拌反应6小时，放置过夜。反应物加20mL甲苯，20mL水，用稀盐酸调pH＝2，分出甲苯层，水洗2次。甲苯提取物减压蒸干，残馏物以氯仿为洗脱剂硅胶柱层析分离，得0.14g固体标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ：0.78，0.87，0.88，0.97，1.02(15H，s×5，+CH3)，1.61，1.65，1.66(9H，s×3，
＝C-CH3)2.62-2.68(3H，m，+H)，3.18-3.21(2H，q，-COCH2-)，5.06，5.40(2H，t，t，＝C-H)，4.79(1H，s，-NH)
13C-NMR(DMSO)δ：155.43(-COO-)，140.26，132.00，124.63，122.10(-C＝C-)，78.72(3β-C-O-)，73.34(12β-C-O-)
制备实施例15
制备20(S)-原人参二醇-20-烯-12β-α-(环磷酰胺)乙酸酯
1.3g环磷酰胺加15mL无水四氢呋喃溶解，加0.12g金属钠片使其全溶。此时析出固体，加0.2g 20(S)-原人参二醇-12β-α-氯乙酸酯，在搅拌下回流反应12小时，过滤析出的固体，滤液蒸出溶剂，残馏物以三氯甲烷为洗脱剂柱层析精制，得60mg标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ：0.83，0.85，0.92，1.00(15H，s×4，+CH3)，1.49，1.53，1.56(9H，s×3，
＝C-CH3)2.78(2H，q，-CH2N-)，3.31(4H，m，-CH2Cl)，3.44(2H，q，-COCH2-)，4.96(2H，m，＝C-H)，8.31(1H，s，-OH)
13C-NMR(DMSO)：166.05(-COO-)，137.01，130.50，123.04，122.49(-C＝C-)，79.96(3β-C-O-)，75.91(12β-C-O-)
制备实施例16
制备20(S)-原人参二醇-20-烯-12β-α-(5-氟尿嘧啶)乙酸酯
0.33g 5-氟尿嘧啶加10mL二甲基甲酰胺溶解，加氢化钠(60％)。待氢化钠全溶后加20(S)-原人参二醇-12β-α-氯乙酸酯二甲基甲酰胺溶液。在60-70℃反应5小时。反应物中加50mL水，用氯仿提取，提取液水洗二次，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残馏物以氯仿为洗脱剂硅胶柱层析，得80mg标题产物。
1H-NMR(DMSO)δ：0.83，0.86，0.90，1.04，1.31(15H，s×5，+CH3)，1.55，1.57，1.59(9H，s×3，
＝C-CH3)4.43(2H，s，-COCH2-)，4.52(1H，m，-NH)，5.05，5.12(2H，t，t，＝C-H)
13C-NMR(DMSO)δ：155.43(-COO-)，140.26，132.00，124.63，122.10(-C＝C-)，78.72(3β-C-O-)，73.34(12β-C-O-)
制剂实施例1
片剂
每片含有化合物20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚(实施例1)5mg的片剂是按以下配方制备的。将以下组份均匀混合，用常规方法压成每片重170mg的片剂。
成份 用量
20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚 4.0g
乳糖 160.0
结晶纤维素 158.0
羧甲基纤维素钙 100.0
羧甲基纤维素 6.0
硬脂酸镁 2.0
制剂实施例2
硬胶囊
每粒含有化合物20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚(实施例1)5mg的硬胶囊是按以下配方，均匀混合，装入硬胶囊。
成份 用量
20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚 4.0g
乳糖 200.0
结晶纤维素 88.0
滑石粉 6.0
硬脂酸镁 2.0
制剂实施例3
散剂
每粒含有化合物20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚(实施例1)5mg的散剂是按以下配方，均匀混合，每袋装1.0g散剂。
成份 用量
20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚 0.5g
乳糖 59.5
淀粉 40.0
制剂实施例4
注射剂
每毫升注射剂含有化合物20(S)-原人参二醇-3β，12β-双丁二酸单酯二钠盐(实施例9)5mg的注射剂是按以下配方，用无菌蒸馏水配制。
成份 用量
20(S)-原人参二醇-3β，12β-双丁二酸单酯二钠盐 0.5g
无菌蒸馏水 100mL
以上实施例可更详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
Claims (7)
1、具有下述通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐：
其中，R1和R2可为C1-20烷基、C2-20烯烃基、C1-20脂肪酰基、芳香酰基、
取代芳香酰基、杂芳酰基、二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-或无机酸基或为-CO(CH2)nR；
HOOC-M-CO-中的M为亚烷基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基或烯烃基；
-CO(CH2)nR中，n＝1-5的整数，R为卤素或药学上可接受的抗肿瘤、抗病毒活性基团；
当R1、R2不相同时，其中之一是H；
当A＝OH时，B＝H；
2、根据权利要求1所述的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐，其中：
所述的盐为钠盐、铵盐、钾盐、镁盐、或钙盐；
所述的烷基是具有1-5个碳原子的烷基；
所述的烯烃基是具有2-5个碳原子的烯烃基；
所述的脂肪酰基是具有1-5个碳原子的脂肪酰基；
所述的芳香酰基是具有6个碳原子的芳香酰基；
所述的取代芳香酰基是具有6个碳原子的芳香酰基的苯环上具有不同取代基的取代芳香酰基，其中的取代基是羟基、甲氧基、氨基或卤素；取代基的位置是苯环的2，3，4，5，6位单取代或双取代；
所述的杂芳酰基是芳环上含氮的六元杂环基；
所述的二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-中的M为C1-5的烷基或C2-5的烯烃基；
所述的无机酸基是磷酸基或磺酸基；
所述的-CO(CH2)nR中，R为：
氮芥 环磷酰胺 5-氟尿嘧啶 金刚烷胺 金刚乙胺 巯基嘌呤
或
阿昔洛韦 去羟肌苷 司多呋定 拉米呋定
3、根据权利要求2所述的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐，
其中：
所述的烷基是甲基、乙基、正戊基；
所述的脂肪酰基为丙酰基；
所述的芳香酰基是苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙烯酰基(肉桂酰基)；
所述的取代芳香酰基是苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、肉桂酰基、阿魏酰基；
所述的杂芳酰基是2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基；
所述的二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-是丁二酸单酰基、顺丁烯二酸单酰基或邻苯二甲酸单酰基；
所述的-CO(CH2)nR中-(CH2)n-是乙基、正丙基、正丁基、乙酰基、正丙酰基、丙酰基、正丁酰基；
4、根据上述任一权利要求所述的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐，其中A，B是单键。
5、含有上述任一权利要求所述的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的药物，其特征是将其与常规的药用辅剂混合而制成制剂。
6、根据权利要求5所述的药物，其特征在于所述制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂、输液或栓剂。
7、权利要求5或6所述的药物用于制备治疗肿瘤、病毒性疾病的药物的用途。
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