CN1377348A - 4,5－二芳基噁唑化合物 - Google Patents

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CN1377348A
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服部浩二
田中�明
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Abstract

可作为药物使用的下式杂环化合物及其可药用盐,其中,R1是羧基或被保护的羧基,R2是可以有取代基的芳基,R3是可以有取代基的芳基,X是氧或是氢与R5的配对(其中R5是羟基或被保护的羟基),和A1和A2各自独立地是低级亚烷基。

Description

4，5-二芳基噁唑化合物
技术领域
本发明涉及可作为药物使用的新的杂环化合物及其可药用盐。
背景技术
一些杂环化合物是已知的，如在WO 95/17393、WO 95/24393、WO97/03973、US-A-5362879和EP-A-434034中所述。
发明内容
本发明涉及新的杂环化合物。更具体地说，本发明涉及具有前列腺素I2(以后称作PGI2)激动剂活性及诸如对血小板聚集的抑制活性、血管扩张活性、抗高血压活性等药理活性的新杂环化合物及其可药用盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其在制造药物方面的应用。
因此，本发明的目的之一是提供新的和有用的杂环化合物及其可药用盐。
本发明的另一目的是提供制造该杂环化合物及其盐的方法。
本发明的又一目的是提供含有该杂环化合物或其可药用盐作为活性组分的药物组合物。
本发明的再一目的是提供该杂环化合物或其可药用盐在制造用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的应用：动脉阻塞、脑血管病、肝硬化、动脉硬化、缺血性心脏病、经皮冠状动脉腔内血管成形术后的再狭窄、高血压、皮炎等。
本发明的杂环化合物及其前药和盐可用下式(I)表示：其中R1是羧基或被保护的羧基，
R2是可以带有取代基的芳基，
R3是可以带有取代基的芳基，
X是氧或者氢与R5的配对(其中R5是羟基或被保护的羟基)，和
A1和A2各自独立地是低级亚烷基。
根据本发明，这种新的杂环化合物(I)可以利用以下示意图中示例说明的方法制备。方法1方法2其中R1、R2、R3、X、A1和A2各自定义如上，
Y是离去基团，
R1a是被保护的羧基，和
R1b是羧基。
目标化合物(1)的合适的可药用盐是常规的无毒性盐，包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐，有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)、有机酸盐(如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐。
“前药”是指具有可化学降解或代谢降解基团的本发明化合物的衍生物，它们在生物转化之后具有药物活性。
在本说明书的以上和随后的说明中，包括在本发明范围内的各种定义的合适实例和说明详细解释如下。
“低级”一词，除非另外说明，是指1-6个碳原子。
合适的“芳基”可以包括苯基、萘基等。
合适的“低级亚烷基”可以包括有1-6个碳原子的直链基团，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基，优选1-3个碳原子的亚烷基。
合适的“被保护的羧基”可以包括酯化的羧基等。酯化羧基的酯部分的合适实例可以是例如低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)，它们可以有至少一个取代基，例如，低级烷酰氧基(低级)烷基〔如，乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1(或2)-乙酰氧基乙基、1(或2或3)-乙酰氧基丙基、1(或2或3或4)-乙酰氧基丁基、1(或2)-丙酰氧基乙基、1(或2或3)-丙酰氧基丙基、1(或2)-丁酰氧基乙基、1(或2)-异丁酰氧基乙基、(1或2)-新戊酰氧基乙基、1(或2)-己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、2-乙基丁酰氧基甲基、3，3-二甲基丁酰氧基甲基、1(或2)-戊酰氧基乙基等〕，低级烷酰基(低级)烷基(如，2-甲磺酰乙基等)，一(或二或三)-卤(低级)烷基(如，2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等)，低级烷氧羰氧基(低级)烷基(如，甲氧羰氧基甲基、乙氧羰氧基甲基、2-甲氧羰氧基乙基、1-乙氧羰氧基乙基、1-异丙氧羰氧基乙基等)，苯并[c]呋喃酮亚基(低级)烷基，或(5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基〔如，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)乙基等〕；低级链烯基(如乙烯基、烯丙基等)；低级炔基(如，乙炔基、丙炔基等)；芳(低级)烷基，它可以有至少一个取代基，例如可以有至少一个取代基的一(或二或三)苯基(低级)烷基(如，苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、二苯甲基、二(甲氧基苯基)甲基、3，4-二甲氧基苄基、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基等)；可以有至少一个取代基的芳基(如，苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、二甲苯基、基、异丙苯基等)；2-苯并[c]呋喃酮基等。
在术语“可以有取代基的芳基”中的合适的“取代基”可以包括以上示例说明的卤素、氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基等。
合适的“卤素”可以包括氟、氯、溴和碘。
合适的“低级烷基”可以包括有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，优选1-4个碳原子的烷基。
合适的“低级烷氧基”可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等。
合适的“酰基”可以包括(1)低级烷酰基(如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、乙二酰基、丁二酰基、新戊酰基等)；(2)低级烷磺酰基(如，甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、异丙磺酰、丁磺酰等)；(3)芳基磺酰基(如，苯磺酰基、甲苯磺酰基等)；(4)芳酰基(如，苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰、萘甲酰、邻苯二甲酰、茚满羰基等)；(5)芳(低级)烷酰基(如，苯乙酰基、苯丙酰基等)等。
合适的“被保护的羟基”可以包括以上示例说明的低级烷氧基，酰氧基，可以有1-3个取代基的甲硅烷氧基等。
术语“可以有1-3个取代基的甲硅烷氧基”中的合适的“取代基”可以包括以上示例说明的低级烷基，以上示例说明的芳基等。
术语“可以有取代基的低级亚烷基”中的合适的“取代基”可以包括以上示例说明的低的低级烷基、羟基(低级)烷基(如，羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等)等。
合适的“离去基团”可以包括以上示例说明的卤素，酰氧基(例如乙酰氧基、甲磺酰氧基)等。
目标化合物(I)的优选实施方案如下：
R1是羧基或被保护的羧基(更优选是酯化的羧基，最优选低级烷氧羰基)，
R2是可以带有低级烷基的芳基(更优选苯基或低级烷基苯基，最优选苯基)，
R3是可以带有低级烷基的芳基(更优选苯基或低级烷基苯基，最优选苯基)，
X是氧或是氢与R5配对(其中R5是羟基或被保护的羟基，更优选R5是低级烷氧基，最优选R5是甲氧基)，以及
A1和A2各自独立地是低级亚烷基(更优选是C1-C4亚烷基、最优选亚甲基)。
目标化合物(I)的另一优选实施方案如下：其中
R1是羧基或低级烷氧羰基(更优选乙氧羰基)，
R2是苯基或低级烷基苯基，更优选苯基，
R3是苯基或低级烷基苯基，更优选苯基，
X是氧或是氢与R5配对(其中R5是羟基或低级烷氧基)，更优选是氢与低级烷氧基配对，最优选是氢与甲氧基配对，以及
A1和A2各自独立地是低级亚烷基(更优选是亚甲基)。
应该指出，目标化合物(I)可以包括由于不对称碳原子和双键而形成的一种或多种立体异构物，所有这些异构物及其混合物均包括在本发明的范围内。
还应指出，目标化合物(I)可以由于光、酸、碱等的作用而发生异构化或重排，由于异构化或重排而得到的化合物也包括在本发明的范围内。
还应指出，式(I)化合物的溶剂化形式(例如水合物等)和式(I)化合物的任何晶体形式均包括在本发明的范围之内。
适合生物研究的式(I)化合物的放射性标记衍生物也包括在本发明范围之内。
下面详细说明本发明目标化合物和起始化合物的制备方法。方法1
化合物(I)或其盐可以通过化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐反应来制备。
此反应通常在溶剂中进行，例如乙腈、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚或对反应无不利影响的其它任何溶剂。
反应温度无严格要求，反应通常在从冷却至温热的条件下进行。
反应经常在碱存在下进行。合适的碱可以包括无机碱，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属碳酸盐(如碳酸镁、碳酸钙等)等，以及有机碱，例如三(低级)烷基胺(如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)、二(低级)烷基苯胺(如，二甲基苯胺等)、吡啶等。方法2
化合物(I-2)或其盐可以通过化合物(I-1)或其盐进行羧基保护基的消除反应来制备。此反应的合适方法可以包括常规方法，例如水解、还原等。
(i)关于水解：
水解优选在碱或酸(包括Lewis酸)存在下进行。
合适的碱可以包括无机碱和有机碱，例如碱金属(如钠、钾等)，它们的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
合适的酸可以包括有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等)。使用Lewis盐(例如三卤乙酸，如三氯乙酸、三氟乙酸等)或类似物的消除反应优选在阳离子捕集剂(例如苯甲醚、苯酚等)存在下进行。
反应通常在溶剂中进行，例如在水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、它们的混合物或对反应无不利影响的任何其它溶剂中进行。液体的碱或酸也可以作为溶剂使用。反应温度无严格要求，反应通常在从冷却到温热下进行。
(ii)关于还原
还原按常规方式进行，包括化学还原和催化还原。
用于化学还原的合适还原剂是金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如，氯化铬、乙酸铬等)与有机或无机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合。
用于催化还原的合适催化剂是常规的催化剂，例如铂催化剂(如铂板、铂绒、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)，钯催化剂(如钯绒、钯黑、氧化钯、碳载钯、胶体钯、硫酸钡载钯、碳酸钡载钯等)，镍催化剂(如，还原镍、氧化镍、Raney镍等)，钴催化剂(如还原钴、Raney钴等)，铁催化剂(如还原铁、Raney铁等)，铜催化剂(如还原铜、Raney铜、Ullman铜等)等。还原通常在对反应无不利影响的常规溶剂中进行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其混合物。另外，如果化学反应中使用的上述酸是液体，它们也可以作为溶剂使用。
此还原反应的温度并无严格要求，还原可以在从冷却到温热下进行。
本发明的目标化合物(I)及其可药用盐具有药理活性，例如对血小板聚集的抑制活性、血管扩张活性、抗高血压活性等，它们是前列腺素I2激动剂，因此可用于治疗和/或预防血栓形成、动脉阻塞(例如冠状动脉阻塞等)、脑血管病、胃溃疡、肝炎、肝机能不全、肝硬化、动脉硬化、缺血性心脏病、冠状动脉血管形成术后的再狭窄或缺血性并发症(例如PTCA、冠状动脉狭窄等)、高血压、炎症、自身免疫病、心力衰竭、肾病(例如肾衰竭、肾炎等)、糖尿病并发症(例如糖尿病神经病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病等)、外周循环障碍、皮炎、冻疮、秃发、褥疮等，以及炎性肠病(例如特殊的炎性肠病〔如传染性肠炎、药物诱发的结肠炎(如抗生素有关的结肠炎等)、缺血性结肠炎〕、自发性肠炎〔例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎等〕等)等等，并且可以用来在器官移植或手术后保护器官。
另外，目标化合物(I)及其可药用盐还可以用来作为器官保藏液体的一种成分以及作为癌转移抑制剂。
目标化合物(I)已被证实具有有效的PGI2激动剂活性。为进一步说明对血小板聚结的抑制活性，将其代表性化合物的药理数据列出如下。对于由ADP诱发的人血小板聚集的抑制作用〔1〕试验化合物：
(1)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠，
(2)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠，〔II〕方法：
将自健康的志愿者得到的人血与1/10体积的3.8％柠檬酸钠(pH7.4)混合。将此柠檬酸盐血在150xg下离心10分钟，取出富血小板血浆(PRP)。将剩下的血在1500xg下再离心10分钟，以得到贫血小板血浆(PPP)，用它作为血小板聚集的参照物。聚集研究用一种8通聚集仪HEMATRACER 801(NBS，Japan)进行。将试验化合物溶液(25μl)和PRP(225μl)混合，在37℃以1000rpm搅拌2分钟。利用最终浓度为2.5μM的ADP溶液诱发聚集。〔III〕试验结果：
    试验化合物     IC50
    (1)     ＜1×10-7M
    (2)     ＜1×10-7M
本发明的活性组分可以以药物制剂的形式使用，例如，以固体、半固体或液体的形式，其中含有作为活性组分的式(I)化合物和与其混合的适合外用、内用、静脉内、肌内、非肠道或粘膜内给药的有机或无机载体或赋形剂。可以将活性组分与例如常规的无毒性可药用载体混合，包括用于软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、片剂、小丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂(例如盐水)、乳剂、混悬剂(例如橄榄油)、气雾剂、丸剂、粉剂、浆剂、注射剂、锭剂、涂敷剂、芳香水剂、洗剂、颊含片剂、舌下片剂、滴鼻剂和适合使用的任何其它形式制剂的载体。可以使用的载体有水、蜡、葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、石蜡、胶体二氧化硅、土豆淀粉、尿素和适合制造固体、半固体或液体形式制剂的其它载体，此外还可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。活性化合物以足以对疾病的过程和症状产生所希望的效果的有效数量包含在药物组合物中。
活性组分可以混合到例如用于口服的制剂、注射剂、外用制剂、内吸制剂、施用于粘膜的制剂中。
有效组分通常可以以每kg 0.01-50mg的单位剂量每天1-4次给药。但是，根据患者的年龄、体重和症状或用药方法，以上剂量可以增加或减少。
与具有PGI2拮抗活性的已知杂环化合物相比，本发明的化合物(I)具有很多优点，例如更具选择性的PGI2拮抗活性、更强的活性、更合适的半寿期、不良反应减小等。
前面陈述的专利、专利申请及出版物在本文中引用作为参考。
本申请中使用的缩写如下：
THF：           四氢呋喃
EtOAc：         乙酸乙酯
DMSO：          二甲基亚砜
DMF：           N，N-二甲基甲酰胺
TBDMSCL：       叔丁基二甲基氯硅烷
EtOH：          乙醇
MeOH：          甲醇
Et2O：         乙醚
AcONH4：       乙酸铵
AcOH：         乙酸
MeCN：          乙腈
以下的制备例和实施例仅供更详细地说明本发明。制备例1
在5℃下向顺-4-羟基-D-脯氨酸(10.0g)在THF/水(1∶1，100ml)中的悬浮液加入1N NaOH溶液(50ml)。在5-10℃下向此混合物中加入苄氧羰基氯(12.5ml)的THF(10ml)溶液，同时加入2N NaOH溶液以保持pH为8.5-10。在该温度下搅拌1小时后，反应混合物用EtOAc(50ml)洗，加入4N  HCl调节至pH 2，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到顺-4-羟基-N-苄氧羰基-D-脯氨酸(18.74g)。IR(neat)：3433，2952，1680，1427，1358，1209cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.80-2.03(1H，m)，2.21-2.45(1H，m)，3.14-3.30(1H，m)，
3.50-3.66(1H，m)，4.13-4.35(2H，m)，4.96-5.15(2H，m)，7.20-7.45(5H，
m)ESI-MS m/z：288(M+Na+)制备例2
在5℃下向顺-4-羟基-N-苄氧羰基-D-脯氨酸(18.74g)和咪唑(11.56g)在DMF(100ml)中的混合物加入TBDMSCL(23.36g)。室温下搅拌16小时后，将反应混合物用EtOAc/己烷(1∶1，600ml)稀释，用1N HCl、水和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发。将残余物溶在MeOH/THF(3∶1，400ml)中。在5℃下向此溶液加入K2CO3(9.77g)的水溶液(100ml)，将混合物在同一温度下搅拌1小时。将有机溶剂蒸发，加入3N HCl将残余物调节至pH 2，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到顺-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-苄氧羰基-D-脯氨酸(23.99g)。IR(neat)：3433，2952，1680，1427，1358，1209cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：0.03和0.04(全部6H，均为s)，0.80和0.81(全部
  9H，均为s)，1.80-2.00(1H，m)，2.22-2.45(1H，m)，3.10-3.22(1H，m)，
3.50-3.68(1H，m)，4.17-4.45(2H，m)，4.94-5.13(2H，m)，7.21-7.40(5H，m)
负ESI-MS m/z：378(M-H)-制备例3
在5℃下向顺-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-苄氧羰基-D-脯氨酸(21.87g)、苯偶姻(12.25g)和4-二甲基氨基吡啶(7.04g)在CH2Cl2(200ml)中的混合物加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(10.52ml)，将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物蒸发，残余物溶在EtOAc(250ml)中，用1N HCl(150ml)、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc，5∶2洗脱)，得到顺-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-苄氧羰基-D-脯氨酸2-氧代-1，2-二苯基乙酯(21.62g)。IR(neat)：3469，3064，2952，2856，1757，1707，1597，1496，1450，1417，1356cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：0.00-0.15(6H，m)，0.80-0.93(9H，m)，1.98-2.27(1H，m)，
  2.40-2.73(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.60-3.83(1H，m)，4.42-4.75(2H，
  m)，5.05-5.19(2H，m)，6.05-6.17(1H，m)，6.98-8.15(15H，m)ESI-MS m/z ：596(M+Na+)制备例4
在5℃下向顺-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N-苄氧羰基-D-脯氨酸2-氧代-1，2-二苯基乙酯(21.62g)在MeOH/THF(2∶1，380ml)中的溶液加入1N HCl(76ml)，将该混合物在室温下搅拌24小时。在5℃下向此反应混合物中加入NaHCO3(6.7g)。将有机溶剂蒸发，残余物用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗，干燥(MgSO4)。减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc，2∶1～1∶3洗脱)，得到顺-4-羟基-N-苄氧羰基-D-脯氨酸2-氧代-1，2-二苯基乙酯(13.90g)。IR(KBr)：3465，3062，2951，1755，1695，1597，1417，1354cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.94-2.19(1H，m)，2.30-2.65(1H，m)，3.08-3.27(1H，m)，
   3.50-3.74(1H，m)，4.17-4.65(2H，m)，4.94-5.16(3H，m)，7.05-7.70(13H，m)，7.99-8.13(2H，m)ESI-MS m/z：482(M+Na+)制备例5
将顺-4-羟基-N-苄氧羰基-D-脯氨酸2-氧代-1，2-二苯基乙酯(7.0g)与AcONH4(11.8g)的混合物于AcOH中在120℃搅拌1小时。将反应混合物蒸发，残余物溶在EtOAc中，用水、3N NaOH溶液、水和盐水洗，，干燥(MgSO4)。减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc，1∶1～2∶3洗脱)，先得到(2R，4R)-4-乙酰氧基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(972.6mg)，然后得到(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(5.12g)。(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯IR(neat)：3367，3060，2951，1707，1446，1414，1356，1209cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.33-2.63(2H，m)，3.68-3.93(2H，m)，4.45-4.61(1H，m)，
 4.98-5.28(3H，m)，5.90-6.10(1H，m)，7.08-7.70(15H，m)APCI-MS m/z：441(M+H+)(2R，4R)-4-乙酰氧基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯IR(neat)：3060，3033，2951，1739，1711，1500，1446，1414，1354cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.85(3H，s)，2.55-2.73(2H，m)，3.72-4.03(2H，m)，4.97-
 5.40(4H，m)，7.05-7.70(15H，m)APCI-MS m/z：483(M+H+)制备例6
向(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(350mg)在MeOH(15ml)中的溶液加入10％Pd/C(湿)(50mg)，将混合物在氢气氛下于室温搅拌1小时。过滤除去催化剂，将滤液蒸发，得到(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-4-醇(236.8mg)。IR(neat)：3319，3059，2941，1589，1568，1502，1444，1217，1061cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.25-2.53(2H，m)，3.14-3.28(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝
11.7，4.5Hz)，4.45-4.57(2H，m)，7.25-7.45(6H，m)，7.50-7.70(4H，m)APCI-MS m/z：307(M+H+)制备例7
以下化合物(1)至(3)按照与制备例6相似的方式得到。(1)(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-4-醇IR(KBr)：3280，3145，2883，1603，1566，1444，1329，1221，1061cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.20-2.38(1H，m)，2.38-2.55(1H，m)，3.00-3.12(1H，m)，
3.30(1H，dd，J＝11.6，4.2Hz)，4.55-4.68(1H，m)，4.69(1H，dd，J＝7.6，
7.6Hz)，7.25-7.45(6H，m)，7.50-7.70(4H，m)APCI-MS m/z：307(M+H+)(2)2-〔(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基〕-4，5-二苯基噁唑IR(neat)：3319，3059，2929，2823，1604，1568，1502，1444，1358，1219cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.18-2.34(1H，m)，2.42-2.57(1H，m)，3.02-3.12(1H，dd，
J＝11.8，5.0Hz)，3.25.3.35(1H，m)，3.32(3H，s)，3.99-4.10(1H，m)，
4.37(1H，dd，J＝8.4，6.8Hz)，7.25-7.43(6H，m)，7.51-7.70(4H，m)APCI-MS m/z：321(M+H+)(3)2-〔(2R，4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基〕-4，5-二苯基噁唑IR(neat)：3330，3057，2929，2823，1604，1568，1502，1444，1356，1219cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.32-2.42(2H，m)，3.07-3.30(2H，m)，3.35(3H，s)，4.04-
  4.15(1H，m)，4.61(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.25-7.45(6H，m)，7.50-
  7.68(4H，m)APCI-MS m/z：321(M+H+)制备例8
在5℃下向(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.50g)和三苯膦(1.43g)在THF(15ml)中的混合物加入偶氮二羧酸二乙酯(0.86ml)，将该混合物在同一温度下搅拌30分。于5℃下向该混合物中加入AcOH(0.29ml)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发，残余物溶在EtOAc中，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗，用MgSO4干燥，减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc，2∶1洗脱)纯化，得到(2R，4S)-4-乙酰氧基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.88g)。IR(neat)：2983，1743，1712，1500，1446，1415，1358cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.09(3H，s)，2.50-2.63(2H，m)，3.70-4.03(2H，m)，4.90-
5.35(3H，m)，5.38-5.50(1H，m)，7.02-7.70(15H，m)APCI-MS m/z：483(M+H+)制备例9
在5℃下向(2R，4S)-4-乙酰氧基-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.49g)在MeCN(15ml)中的溶液加入28％甲醇钠/MeOH溶液(0.72ml)，将该混合物在同一温度下搅拌30分。在冰冷却下向反应混合物中加入1N HCl(3.8ml)，用EtOAc萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗，用MgSO4干燥，减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶3洗脱)，得到(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(980.8mg)。IR(neat)：3433，3060，2949，1707，1500，1446，1417，1356cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.37-2.53(2H，m)，3.60-3.92(2H，m)，4.60-4.74(1H，m)，
4.87-5.35(3H，m)，7.00-7.70(15H，m)APCI-MS m/z：441(M+H+)制备例10
在5℃下向(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(400mg)和CH3I(0.57ml)在DMF(5ml)中的溶液加入NaH(60％油悬浮液，48mg)。将该混合物在同一温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌30分。将反应混合物倒入稀HCl中，用EtOAc萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗，干燥(MgSO4)、减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，1∶1洗脱)，得到(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄酯(402.9mg)。IR(neat)：3062，2943，1709，1444，1414，1354，1213，1095cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.45-2.65(2H，m)，3.30(3H，s)，3.60-4.18(3H，m)，4.93-
5.32(3H，m)，7.02-7.75(15H，m)APCI-MS m/z：455(M+H+)制备例11
按照与制备例10相似的方式得到以下化合物。
(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄酯IR(neat)：3060，2939，1711，1446，1414，1354，1117，1095cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.35-2.61(2H，m)，3.37(3H，s)，3.65-3.94(2H，m)，4.09-
 4.23(1H，m)，4.87-5.28(3H，m)，7.00-7.68(15H，m)APCI-MS m/z：455(M+H+)
实施例1
在5℃下向(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)吡咯烷-4-醇(229mg)和碳酸钾(155mg)在DMF(5ml)中的混合物加入3-(溴甲基)苯氧基乙酸乙酯(245mg)，在同一温度搅拌30分，然后在室温搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗，干燥(MgSO4)、减压蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，1∶2)纯化，得到3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯(359.7mg“)。IR(neat)：3386，3057，2979，2804，1759，1601，1591，1487，1444cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.15-2.32(1H，m)，2.45-2.68(1H，m)，2.87-3.02(2H，m)，3.60-3.85(2H，m)，4.04(1H，dd，J＝8.7，3.3
  Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30-4.55(1H，m)，4.50(2H，s)，6.65-6.79(1H，m)，6.82-7.00(2H，m)，7.05-7.45(7H，m)，7.45-7.68(4H，m)APCI-MS m/z：499(M+H+)
实施例2
以下化合物(1)至(3)按照与实施例1相似的方式得到。(1)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯IR(neat)：3384，3057，2979，2925，2814，1759，1601，1591，1487，1444cm-1  NMR(CDCl3，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.78(1H，d，J＝5.1Hz)，2.15-
  2.30(1H，m)，2.47-2.72(2H，m)，3.46(1H，dd，J＝10.2，5.7Hz)，3.69
  (1H，d，J＝13.4Hz)，3.87(1H，d，J＝13.4Hz)，4.23(1H，dd，J＝7.7，7.7
  Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(2H，s)，4.50-4.70(1H，m)，6.70-6.78
  (1H，m)，6.85.7.00(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.25-7.45
  (6H，m)，7.50-7.68(4H，m)APCI-MS m/z：499(M+H+)(2)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯IR(neat)：3057，2979，2929，2819，1759，1601，1589，1487，1444，1377cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28-2.68(3H，m)，3.16-3.27
  (1H，m)，3.33(3H，s)，3.57(1H，d，J＝13.4Hz)，3.79(1H，dd，J＝8.3，
  8.3Hz)，3.91(1H，d，J＝13.4Hz)，3.90-4.05(1H，m)，4.23(2H，q，J＝
  7.1Hz)，4.49(2H，s)，6.67-6.77(1H，m)，6.88-7.02(2H，m)，7.17(1H，
  dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.22-7.41(6H，m)，7.52-7.68(4H，m)APCI-MS m/z：513(M+H+)(3)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯IR(neat)：3059，2981，2931，2821，1759，1601，1589，1487，1444，1375cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20-2.36(1H，m)，2.40-2.58
  (2H，m)，3.31(3H，s)，3.46(1H，dd，J＝10.1，6.1Hz)，3.63(1H，d，J＝13.3Hz)，3.90(1H，d，J＝13.3Hz)，4.00-4.18(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1
  Hz)，4.48(2H，s)，6.67-6.76(1H，m)，6.85-6.97(2H，m)，7.17(1H，dd，J
  ＝7.8，7.8Hz)，7.25-7.43(6H，m)，7.50-7.67(4H，m)APCI-MS m/z：513(M+H+)实施例3
在5℃下向3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯(353mg)在MeOH：1，4-二噁烷(1∶1，10ml)中的溶液加入1N NaOH溶液(0.744ml)，将混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发反应混合物，向其中加入Et2O。过滤收集形成的固体，得到3-[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基甲基]苯氧基乙酸钠(327.7mg)。IR(KBr)：3381，3057，2947，2802，1608，1487，1423，1338cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.20(1H，m)，2.47-2.67(2H，m)，2.82-2.98(1H，m)，
  3.40(1H，d，J＝14.8Hz)，3.73-3.93(2H，m)，4.03(2H，s)，4.20-4.38(1H，
  m)，4.98(1H，br)，6.58-6.68(1H，m)，6.70-6.83(2H，m)，7.09(1H，dd，J
  ＝7.9，7.9Hz)，7.30-7.63(10H，m)ESI-MS m/z：493(M+H+)
实施例4
以下化合物(1)至(4)按照与实施例3相似的方式得到(1)3-{[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-氧吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠IR(KBr)：3379，3057，2924，1761，1606，1487，1423，1336，1261cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.72-3.00(2H，m)，3.07(1H，d，J＝17.6Hz)，3.29(1H，
  d，J＝17.6Hz)，3.67(1H，d，J＝13.3Hz)，3.82(1H，d，J＝13.3Hz)，4.03
  (2H，s)，4.50(1H，dd，J＝7.1，7.1Hz)，6.57-6.85(3H，m)，7.02-7.17(1H，
  m)，7.20-7.65(10H，m)ESI-MS m/z：491(M+H+)(2)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠   IR(KBr)：3384，3059，2835，1603，1489，1425，1338，1261cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.97-2.13(1H，m)，2.25-2.47(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝
  9.8，5.9Hz)，3.55(1H，d，J＝13.3Hz)，3.80(1H，d，J＝13.3Hz)，4.02
  (2H，s)，4.00-4.13(1H，m)，4.30-4.43(1H，m)，6.57-6.68(1H，m)，6.68-
  6.82(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.30-7.62(10H，m)ESI-MS m/z：493(M+H+)(3)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠IR(KBr)：3421，3059，2927，2821，1606，1489，1425，1336，1261cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.08-2.26(1H，m)，2.40-2.70(2H，m)，2.97-3.10(1H，m)，
  3.19(3H，s)，3.43(1H，d，J＝12.7Hz)，3.70-3.90(2H，m)，3.90-4.10(1H，
  m)，4.01(2H，s)，6.55-6.68(1H，m)，6.68-6.83(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝
  8.1，8.1Hz)，7.30-7.63(10H，m)ESI-MS m/z：507(M+H+)(4)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠IR(KBr)：3384，3057，2925，2821，1606，1489，1425，1338，1261cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.12-2.55(3H，m)，3.22(3H，s)，3.18-3.42(1H，m)，3.54
(1H，d，J＝13.3Hz)，3.79(1H，d，J＝13.3Hz)，3.95-4.17(2H，m)，4.02
(2H，s)，6.57-6.70(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.0，8.0
Hz)，7.30-7.60(10H，m)ESI-MS m/z：507(M+H+)
实施例5
向草酰氯(0.050ml)的CH2Cl2(10ml)溶液加入DMSO(0.061ml)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液，保持温度低于-55℃，搅拌30分钟。在同一温度下向混合物中加入3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯(238mg)在CH2Cl2(3ml)中的溶液，然后搅拌1小时。向反应混合物中加入三乙胺(0.27ml)，在30分钟内温热至室温。在同一温度下搅拌30分，将混合物用EtOAc稀释，用水、碳酸氢钠饱和溶液、水和盐水洗，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物用硅胶色谱法(己烷/EtOAc，2∶1)纯化，得到3-{[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-氧吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯(191.1mg)。IR(neat)：3059，2981，2931，2802，1761，1603，1591，1487，1446，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.77-3.05(2H，m)，3.03(1H，d，
J＝17.2Hz)，3.48(1H，d，J＝17.2Hz)，3.73(1H，d，J＝13.4Hz)，3.92
(1H，d，J＝13.4Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42(1H，dd，J＝7.3，7.3
Hz)，4.53(2H，s)，6.72-6.82(1H，m)，6.88-6.99(2H，m)，7.15-7.45(7H，
m)，7.50-7.70(4H，m)APCI-MS m/z：497(M+H+)
实施例6
在5℃下向3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯(3.00g)在EtOH(30ml)中的溶液加入1N NaOH溶液(6.00ml)，将该混合物在室温下搅拌1小时。在5℃下向反应混合物中加入1N HCl(6.00ml)并蒸发之。残余物用EtOAc萃取，用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸(2.75g)。IR(KBr)：3433，3057，2931，2823，1736，1591，1487，1444，1225cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.13-2.30(1H，m)，2.30-2.55(2H，m)，3.22(3H，s)，3.20-
3.35(1H，m)，3.60(1H，d，J＝13.5Hz)，3.80(1，d，J＝13.5Hz)，3.95-
4.18(2H，m)，4.54(2H，s)，6.68-6.78(1H，m)，6.81-6.93(2H，m)，7.16
(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.32-7.62(10H，m)ESI-MS m/z：485(M+H+)实施例7
在室温下向3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸(100mg)在EtOH(0.65ml)中的溶液加入L-(+)酒石酸(32mg)的EtOH溶液(1.3ml)。向混合物中加入正己烷(3.9ml)，室温下搅拌该混合物2小时。收集形成的沉淀，减压下干燥，得到3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸酒石酸盐(3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸的L-(+)-酒石酸加成盐)(102mg)。IR(KBr)：3435，3028，2924，2854，1722，1604，1448，1412cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.12-2.30(1H，m)，2.30-2.55(2H，m)，3.22(3H，s)，3.20-
3.35(1H，m)，3.61(1H，d，J＝13.6Hz)，3.80(1，d，J＝13.6Hz)，3.95-
4.18(2H，m)，4.30(2H，s)，4.54(2H，s)，6.68-6.78(1H，m)，6.82-6.94
(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.30-7.60(10H，m)

Claims (10)

1.一种下式化合物及其前药和盐其中R1是羧基或被保护的羧基，
R2是可以带有取代基的芳基，
R3是可以带有取代基的芳基，
X是氧或者氢与R5的配对(其中R5是羟基或被保护的羟基)，和
A1和A2各自独立地是低级亚烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是羧基或酯化的羧基，
R2是苯基或低级的烷基苯基，
R3是苯基或低级的烷基苯基，和
X是氧或是氢与R5配对(其中R5是羟基或低级烷氧基)。
3.权利要求2的下式化合物
Figure A0081378800022
其中
R1是羧基或低级烷氧羰基，
R2是苯基或低级烷基苯基，
R3是苯基或低级烷基苯基，
X是氧或是氢与R5配对(其中R5是羟基或低级烷氧基)，
A1和A2各自独立地是低级亚烷基。
4.权利要求3的化合物，其中
R1是羧基或乙氧羰基，
R2是苯基，
R3是苯基，
X是氧或是氢与R5配对(其中R5是羟基或甲氧基)，和
A1和A2各为亚甲基。
5.权利要求1的化合物，该化合物是选自以下的化合物
(1)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，
(2)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，
(3)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，
(4)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，
(5)3-[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基甲基]苯氧基乙酸钠，
(6)3-{[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-氧吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠，
(7)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠，
(8)3-{[(2R，4R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠，
(9)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸钠，
(10)3-{[(2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-氧吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸乙酯，
(11)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸，和
(12)3-{[(2R，4S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯氧基乙酸酒石酸盐。
6.制备下式化合物及其前药和盐的一种方法：
Figure A0081378800041
其中R1是羧基或被保护的羧基，
R2是可以带有取代基的芳基，
R3是可以带有取代基的芳基，
X是氧或者氢与R5的配对(其中R5是羟基或被保护的羟基)，和
A1和A2各自独立地是低级亚烷基。该方法包括
(1)下式化合物或其盐：与下式化合物或其盐反应：得到下式化合物或其盐：在以上各式中，R1、R2、R3、X、A1和A2均同以上的定义，Y是离去基团，或者
(2)下式化合物或其盐：
Figure A0081378800051
进行消除反应，得到下式化合物或其盐：
Figure A0081378800052
在以上各式中，R2、R3、X、A1和A2均同以上的定义，R1a是被保护的羧基，R1b是羧基。
7.一种药物组合物，其中含有与可药用载体混合的权利要求1化合物作为活性组分。
8.权利要求1化合物作为前列腺素I2激动剂的应用。
9.一种治疗或预防动脉阻塞、冠状动脉血管形成术后的再狭窄或缺血性并以症、动脉硬化、脑血管病、缺血性心脏病、皮肤病或肝机能不全的方法，该方法包括向人或动物施用权利要求1的化合物。
10.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1化合物与可药用的载体混合。
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