JP2007513185A - チューブリンのインヒビターの調製のためのプロセス - Google Patents

チューブリンのインヒビターの調製のためのプロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、構造式（Ｉ）を有する水和塩としての６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩の調製のためのプロセスを提供し、ここで：Ｒ１は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ｎは、２、３、または４の整数であり；Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ３およびＲ４は、各々に、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；または、Ｒ３およびＲ４は、各々が結合する窒素原子と、必要に応じて一緒になる場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有する、飽和の、４〜６員の複素環を形成し、そして必要に応じてＲ５で置換され；Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；ここで点線は、任意の結合である。

Description

本発明は、癌の処置において有用なチューブリンのインヒビターであるトリアゾロピリミジンジカルボン酸塩の調製のためのプロセスに関する。
癌治療に関する使用に適した細胞毒性因子が、当該分野において依然として必要である。特に、パクリタキセルと類似の効果を有し、かつ微小管形成のプロセスを妨げる、腫瘍の増殖を阻害または処置する細胞毒性因子が必要である。さらに、チューブリンの重合を加速しそして集合する微小管を安定化する因子が当該分野において、必要である。
抗微小管薬は、抗癌剤の主要な範疇である（非特許文献１）。抗微小管薬は、細胞の微小管の機能、特に有糸分裂紡錘体の機能を妨げることによって働く。正常な紡錘体の機能の中断は、アポトーシス細胞を死に至らしめる。
多くの腫瘍は、生得的に耐性（例えば、結腸腫瘍）であるか、または少なくとも部分的に、薬を細胞の外にポンプで汲み出しそれによって薬の有効性を減少する、癌細胞の膜に位置する薬物トランスポーターを発現することに因って（非特許文献２）、複数回の処置後に耐性となる。最も知られているこれらのトランスポーターは、Ｐ糖蛋白である。したがって、Ｐ糖蛋白の基質または他のそのようなポンプの基質ではなく、それゆえ患者におけるタキサン耐性の原因を克服する、タキサンのような微小管の重合に対する効果を有する新規の因子が、必要である。
哺乳類において、パクリタキセルのような抗癌活性を有する化合物を投与することによって、細胞増殖、新生物の増殖および悪性腫瘍の増殖を処置または阻害する方法を提供する新規の化合物を提供することは、有利である。多剤耐性（ＭＤＲ）を発現するか、ＭＤＲに起因して耐性である、癌の腫瘍の増殖を、処置または阻害する方法を提供する新規の化合物を提供することは、さらに有利である。哺乳類において、化学療法因子および特に抗有糸分裂薬に対する、生得的または後天的な耐性を有する癌の腫瘍の増殖を処置または阻害する方法を提供する、新規の化合物を提供することは、さらに有利である。
従って、新規の臨床の候補に関する進行中の研究がある一方、これらの選ばれた臨床の候補の、新規の調製方法および調製方法の改善に関する研究もまたある。
特許文献１において、癌治療薬および特に抗微小管薬に関する、
Figure 2007513185
 の構造式を有するトリアゾロピリミジンの使用が記載されている。殺真菌剤類として農芸に関する、上記のトリアゾロピリミジン類の使用および調製方法が、特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３；特許文献２４；特許文献２５；特許文献２６；特許文献２７；特許文献２８；特許文献２９；特許文献３０；特許文献３１；特許文献３２；特許文献３３において、以前に記載される。
整理番号ＡＭ１０１２７０の同時係属の出願番号６０／５０５，５４４（出願日２００３年９月２４日）において、
Figure 2007513185
 の構造式を有する、微小管のインヒビターであり癌の処置において有用な、一連の６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン化合物が、記載される。
多くの場合、実験室においてうまくいくプロセスは、大規模の調製のために、実行可能ではない。特に、1−アミノ−２，３，５−トリアゾールを用いた２−（置換−フェニル）−マロン酸ジエチルエステルの環化により調製される、５，７−ジクロロ−６−（置換−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの報告された合成は、特許文献１７において記載される。そしてさらに特許文献３４および特許文献３５において、６−（置換−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールが形成され、そしてオキシ塩化リンと反応することによって塩素化し、５，７−ジクロロ−６−（置換−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える。記載される一連の工程は、単一の容器において小規模について完成され得る一方、さらなる塩素化剤のオキシ塩化リンを１３０℃で添加し、引き続き蒸留によってエタノールを除去することは、大規模な調製について行うことが困難である。さらに、上記に記載されるプロセスは、油としての結果の生成物が、精製を困難とするので、小規模な合成に限られる。
特許文献３６および特許文献１７は、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンを用いた、５，７−ジクロロ−６−（置換−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンのアミノ化を経る、［５−クロロ−６−（置換−フェニル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミンの調製方法を記載する。しかしながら、５，７−ジクロロ−６−（置換−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製が行われ、そしてさらに次の反応が（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンと行われる場合、実行可能な精製方法を欠く油の中間体が形成されるので、この方法は、必ずしも完全に納得のいくものではない。
国際公開第０２／０２５６３号パンフレット 米国特許第５，５９３，９９６号明細書 米国特許第５，７５６，５０９号明細書 米国特許第５，９４８，７８３号明細書 米国特許第５，９８１，５３４号明細書 米国特許第５，６１２，３４５号明細書 米国特許第５，９９４，３６０号明細書 米国特許第６，０２０，３３８号明細書 米国特許第５，９８５，８８３号明細書 米国特許第５，８５４，２５２号明細書 米国特許第５，８０８，０６６号明細書 米国特許第５，８１７，６６３号明細書 米国特許第５，９５５，２５２号明細書 米国特許第５，９６５，５６１号明細書 米国特許第５，９８６，１５３号明細書 米国特許第５，７５０，７６６号明細書 米国特許第６，１１７，８７６号明細書 米国特許第６，２９７，２５１号明細書 国際公開第９８／４６６０７号パンフレット 国際公開第９８／４６６０８号パンフレット 国際公開第９９／４８８９３号パンフレット 国際公開第９９／４１２５５号パンフレット 欧州特許出願公開第８３４５１３号明細書 欧州特許出願公開第７８２９９７号明細書 欧州特許第５５０１１３号明細書 仏国特許発明第２７８４３８１号明細書 欧州特許出願公開第９８９１３０号明細書 国際公開第９８／４１４９６号パンフレット 国際公開第９４／２０５０１号パンフレット 欧州特許出願公開第９４５４５３号明細書 欧州特許出願公開第５６２６１５号明細書 欧州特許第０７７０６５号明細書 欧州特許第５６２６１５号明細書 欧州特許出願公開第０７７０６１５号明細書 欧州特許第０７７０６１５号明細書 米国特許第５，９８６，１３５号明細書 Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．，ａｎｄ Ｔｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎ：Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ，Ｊｒ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，ａｎｄ Ｓ．Ａ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（ｅｄｓ．），Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００１，Ｅｄ．６，４３１〜４５２ Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００２，５３：６１５〜６２７
先行技術のプロセスに関する不利な点を克服する、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン化合物の新規の調製のためのプロセスを提供する必要があることは、明白である。特に、精製された結晶の６−［（置換）フエニル］−トリアゾロピリミジン化合物類を調製するプロセスに関して必要がある。
さらに、上記の言及される分野において記述されることと比較して、当該分野より優れた重要な進歩を示す新規のプロセスを提供する必要がある。
癌治療におけるトリアゾロピリミジン化合物の有効性に関する観点において、より扱い易くそしてより穏和な調製方法を開発する必要がある。
(発明の要旨)
本発明は、構造式（Ｉ）
Figure 2007513185
 を有する水和塩としての６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩の調製のためのプロセスを提供し、ここで：
Ｒ１は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々に、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ４は、各々が結合する窒素原子と、必要に応じて一緒になる場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有する、飽和の、４〜６員の複素環を形成し、そして必要に応じてＲ５で置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
ここで点線は、任意の結合であり、
そして、上記プロセスは：
ａ．トリアルキルアミン塩基の存在下において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、式
Figure 2007513185
 のマロン酸エステルを３−アミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させる工程、および約１〜６時間、約１３０〜１７０℃で加熱する工程、約１３０℃に冷却する工程、トルエンを用いて希釈する工程、約２０℃〜約３０℃に冷却する工程、ならびに少なくとも２当量の水性のアルカリ金属の水酸化物（ＭＯＨ）を添加する工程および式
Figure 2007513185
 の二金属塩を単離する工程：
ｂ．式
Figure 2007513185
 のハロゲン化された生成物を得るために、ＸがＢｒまたはＣｌである、ＰＯＸ３のハロゲン化剤を用いて、上記二金属塩をハロゲン化する工程；
ｃ．式
Figure 2007513185
 のアミン生成物を得るために、非プロトン性溶媒中において、約２０℃〜約３０℃で、アミン
Figure 2007513185
 と上記のハロゲン化された生成物とを反応させる工程；
ｄ．６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物
Figure 2007513185
 を得るために、テトラヒドロフラン中において、約３０分間、約１０℃〜４０℃で、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４と、アルカリ金属の水素化物とを反応させる工程、上記アミン生成物を添加する工程、および約１２〜２０時間、約５５〜６０℃に加熱する工程；
ｅ．固体として６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩
Figure 2007513185
 を得るために、水中において、上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物を、点線が、任意の結合である、式
Figure 2007513185
 のジカルボン酸と反応させる工程、およびｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルおよびトルエンからなる群より選択される溶媒を添加する工程；
ｆ．上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を水から結晶化する工程および上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を回収する工程；
ｇ．上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を乾燥する工程によって、無水の上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を形成する工程；および
ｈ．水和塩として、式（Ｉ）
Figure 2007513185
 の６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を得るために、上記の無水６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を、水を用いて処理する工程を、
包含する。
構造式（ＩＩ）
Figure 2007513185
 の水和塩としての６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩の調製のためのプロセスが特に、好まれ、ここで：
Ｒ１は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｎは、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、Ｃｌであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々に、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ここで点線は、任意の結合であり、
そして、上記プロセスは：
ａ．トリブチルアミンの存在下において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、式
Figure 2007513185
 のマロン酸エステルを、３−アミノ−１，２，４−トリアゾールと、約１：１のモル比において、反応させる工程、および約１〜６時間、約１３０〜１７０℃で加熱する工程、約１３０℃に冷却する工程、トルエンを用いて希釈する工程、約２０℃〜約３０℃に冷却する工程、ならびに少なくとも２当量の水性の水酸化ナトリウムを添加する工程および式
Figure 2007513185
 の二ナトリウム塩を単離する工程：
ｂ．式
Figure 2007513185
 のハロゲン化された生成物を得るために、約１６時間、加熱還流することによって、ＸがＣｌである、ＰＯＸ３のハロゲン化剤を用いて、上記二ナトリウム塩をハロゲン化する工程；
ｃ．式
Figure 2007513185
 のアミン生成物を得るために、非プロトン性溶媒中において、約２０℃〜約３０℃で、約１８〜２４時間、アミン
Figure 2007513185
 と上記ハロゲン化された生成物とを反応させる工程；
ｄ．６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物
Figure 2007513185
 を得るために、テトラヒドロフラン中において、約２０〜３０℃で、約３０分間、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４と、アルカリ金属の水素化物とを反応させる工程、上記アミン生成物を添加する工程、および約１４〜１６時間、約５５〜６０℃に加熱する工程；
ｅ．固体として、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩
Figure 2007513185
 を得るために、水中において、上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物を、点線が、任意の結合である、式
Figure 2007513185
 のジカルボン酸と反応させる工程、およびｔ−ブチルメチルエーテルを添加する工程；
ｆ．上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を水から結晶化する工程および上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を回収する工程；
ｇ．上記６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を乾燥する工程によって、上記無水６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を形成する工程；および
ｈ．式（ＩＩ）
Figure 2007513185
 の水和塩として、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を得るために、上記無水６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を、飽和の水の雰囲気をなす水を用いて処理する工程、
を包含する。
本発明の特定の実施形態は、式（Ａ）
Figure 2007513185
 の［５−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミンのコハク酸塩および特に二水和型（Ｂ）
Figure 2007513185
 としての［５−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミンのコハク酸塩についての、調製および精製のための、有効かつ効率の良いプロセスを包含する。
さらにより好ましい実施形態として、Ｒ３およびＲ４は、各々に、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
さらに好ましい実施形態として、Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、メチルである。
本発明のプロセスによって調製される化合物は、不斉炭素原子を含み得、そして本発明の化合物のうちのいくつかは、一つまたはそれより多くの不斉中心を含み得る。したがって、本発明のプロセスによって調製される化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーのような立体異性体を生じ得る。本発明についての立体異性体は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｓｙｅｔｅｍに従って命名される。式（Ｉ）においては、立体化学に関して示されないのだが一方、本発明は、個々に存在可能な全ての立体異性体、ならびにラセミ混合物およびＲとＳの他の立体異性体混合物（エナンチオマー異性体である、Ｓ異性体とＲ異性体との量が、等しくないスカレミック混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅｓ））ならびにその薬学的に受容可能な塩を包含する。不斉中心を有する、一般的な式（Ｉ）の化合物についての（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体およびそのラセミ化合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明は、他の立体異性体がなかろうと任意の割合において他の立体異性体と混合されようとも、本発明の全ての化合物についての立体異性体を包含する。したがって、本発明の例としては、エナンチオマーのラセミ混合物、ならびにジアステレオマー異性体の混合物が挙げられる。本発明の任意の化合物に関する絶対配置は、従来のＸ線結晶学によって、決定され得る。
（定義）
アルキルとの用語は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子の、直鎖または分枝の、アルキルを意味する。
ハロゲン化剤は、Ｘが、ＢｒまたはＣｌであるＰＯＸ３の、臭素化剤または塩素化剤、好ましくは、オキシ臭化リンまたはオキシ塩化リンを意味する。
非プロトン性溶媒は、溶媒としての、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを包含する。
アルカリ金属の水素化物は、水素化リチウム、水素化カリウムまたは水素化ナトリウムを包含する。
アルカリ金属の水酸化物との用語は、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、好ましくは約５０％の水性の水酸化ナトリウムを包含する。
トリアルキルアミン塩基は、トリブチルアミンおよびトリプロピルアミンを包含する。
ジカルボン酸は、点線が任意の結合である、式
Figure 2007513185
 の酸を意味する。ジカルボン酸の例としては、コハク酸およびフマル酸が挙げられる。
水和塩との用語は、好ましくは二水和物として２モルの水を有し、５モルまでの水または全体のモルの一部（すなわち、２．５モル）が結合し得る結合水を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）のジカルボン酸塩を意味する。
（発明の詳細な説明）
スキーム１において記載されるような６−［（三置換）フェニル］トリアゾロピリミジン化合物類の新規の調製のためのプロセスにおいて、トリアルキルアミン塩基（好ましくはトリブチルアミン）存在下、約１３０℃〜約１７０℃の範囲の温度（好ましくは約１５０℃）で、約１〜６時間（好ましくは約２〜約３時間の範囲において）、２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−マロン酸ジエステル １は、３−アミノ−１，２，４−トリアゾールと、約１：１のモル比において反応する。この反応混合物は、約１３０℃に冷却している状態で、トルエンに入れられ、そして約１０℃〜５０℃の範囲の温度において、少なくとも２当量のアルカリ金属の水酸化物（好ましくは、水酸化ナトリウム溶液およびより好ましくは約５０％の水性の水酸化ナトリウム溶液）を用いて処理され、そして、約１〜３時間、好ましくは約２０℃〜約３０℃（好ましくは、約２５℃）において攪拌する工程、固体を形成する工程によって処理される。結果として生じる固体は、濾過され、トルエンを用いて洗浄され、そして約８０℃で真空乾燥され、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって＞９５％の純度を有する、６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール ２の二ナトリウム塩を定量的な収率において与える。
上記プロセスの二番目の工程において、約２０〜約６０分（好ましくは、約３０分）の時間にわたって、分離された６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールの二ナトリウム塩 ２に、ハロゲン化剤（好ましくは、ＸがＢｒまたはＣｌである、ＰＯＸ３の臭素化剤または塩素化剤、好ましくはオキシ臭化リンまたはオキシ塩化リン）が、２〜８ｍＬ／ｇの比の６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールの二ナトリウム塩において添加され、そして約８〜約２４時間（好ましくは、約１６時間）、加熱還流される。揮発物は、蒸留によって残留分になるまで取り除かれ、そしてこの残留分は、トルエンを用いて少なくとも２回蒸留され、残留分を与える。この残留分は、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはトルエンからなる群より選択される溶媒中に溶解され、そして、約５〜１５℃の間の温度を維持しながら、水に注ぎ込まれる。溶媒は分離され、水を用いて洗浄され、それから硫酸ナトリウムによって乾燥される。揮発物は、蒸留によって残留分になるまで除去され、そしてこの残留分は、イソプロピルアルコール中に溶解される。そして揮発物は再び、蒸留によって除去され、残留分を与える。残留分は、イソプロピルアルコール中に溶解され、そして約４０〜８２℃（好ましくは約６０℃）に加熱され、濾過され、約１時間にわたって約０℃まで冷却され、さらに約２時間、冷却する工程を継続される。そして生成物は、濾過によって集められ、そしてさらに約４５℃で乾燥され、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって示されるように＞９５％の純度の５，７−ジハロ−６−（２，４，６−トリフロオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン ３を与える。好ましくは、オキシ塩化リンがハロゲン化剤である場合、５，７−ジクロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジンが形成される。
上記プロセスの三番目の工程において、５，７−ジハロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン ３の非プロトン性溶媒（好ましくは、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））の溶液（５，７−ジハロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジンのＤＭＦに対する比が、約３〜１０ｍＬ ＤＭＦ／ｇ（好ましくは、４〜５ｍＬ／ｇ））に、約２４〜４８時間（好ましくは２４時間）、約２０〜３０℃で攪拌しながら、本明細書中において上記で定義されるＲ１およびＲ２であるアミンＲ１Ｒ２ＣＨＮＨ２ ４が添加される。ここで、５，７−ジハロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン ３のＲ１Ｒ２ＣＨＮＨ２ ４に対するモル比は、約１：２〜１：３（好ましくは１：２．５）の範囲内である。反応混合物は、ＤＭＦの水に対する体積比が、約１：１〜１：５（好ましくは、約１：３）である、約１０〜２０℃の冷水に注ぎ込まれる。約３０分のさらなる攪拌工程に続き、生成物は、濾過によって収集され、水を用いて洗浄される。そして生成物は、イソプロピルアルコール中に溶解され、約１時間にわたって約０℃に冷却され、さらに約１時間攪拌され、濾過によって収集され、そして乾燥され、アミン ５を与える。好ましくは、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中において、５，７−ジクロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジンは、好ましいアミン（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンを用いて、約２０〜３０℃で、約２４時間処理される。そして、この反応混合物は、ゆっくりと冷水に添加され、沈殿の固体生成物を形成する。固体生成物は、濾過され、水で洗浄され、そして乾燥され、粗生成物を得る。この粗生成物は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）および水の混合物から結晶化され、そして９８％のＨＰＬＣ純度および＞９９％のエナンチオマ過剰率を有する、８２％の収率の生成物を与える。
上記プロセスの四番目の工程において、無水テトラヒドロフラン中におけるアルカリ金属の水素化物の懸濁液（好ましくは、水素化ナトリウム（鉱油中において６０％））に、約１０〜約４０℃にわたって（好ましくは、周囲温度で）、約３０分間、滴状のアミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４が添加される。ここで、テトラヒドロフランのアミノアルコールに対する比は、約６．５ｍＬ ＴＨＦ／ｇ アミノアルコールである。アミンに対するＴＨＦの比が、約１ｍＬ ＴＨＦ／ｇである、アミン５のテトラヒドロフラン溶液が、約１０〜約３０分にわたって添加される。混合物は、約１２〜約２０時間（好ましくは、約１６時間）、約５５〜６０℃に加熱され、それから約０〜６℃に冷却される。反応混合物に、約５〜１５℃（好ましくは、約１０℃の水）で、約１０ｍＬ 水／１ｇのアミンの比において、水が添加される。揮発物は、蒸留によって取り除かれ、残留分を与える。そして、残留分は、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、酢酸エチルおよびトルエンからなる群より選択される溶媒を用いて抽出され、そして水相が、分離される。ジカルボン酸（好ましくはコハク酸（約６．６当量））が、分離される水溶液に添加され、そしてこの水溶液にさらに、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、酢酸エチルおよびトルエンからなる群より選択される溶媒を添加し、そしてこの混合物は、約０℃〜約１０℃（好ましくは、約３℃）に冷却される。固体沈殿物は、濾過によって集められ、冷水を用いて洗浄され、それから好ましくはＴＢＭＥを用いて洗浄される。そして固体沈殿物は、約６５℃〜約８０℃で、水中に溶解される。そして、水（固体沈殿物１ｇあたり１０ｍｌの水の比で使用される）から結晶化され、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン ７を、薬学的に受容可能なジカルボン酸塩（好ましくは、コハク酸塩）として与える。薬学的に受容可能なジカルボン酸塩（好ましくは、コハク酸塩）およびより好ましくは無水塩としての、６−［（置換）フェニル］トリアゾロピリミジン ７が、（８０〜１００％）の相対湿度である飽和の雰囲気を用いて処理される場合、６−［（置換）フェニル］トリアゾロピリミジンの水和塩および特に二水和塩が形成される。
Figure 2007513185
 好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中において、アルカリ金属の水素化物である水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下、３−メチルアミノ−プロパン−１−オールと、［５−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフロオロ−１−メチル−エチル）−アミンとのカップリング工程は、｛５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−（３−メチルアミノ−プロピル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミンを形成する。
典型的な実験において、ＴＨＦ中における水素化ナトリウム（ＮａＨ）の懸濁液に、滴状の３−メチルアミノ−プロパン−１−オールが、周囲温度で添加され、この混合物が、約３０分間攪拌される。［５−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミンのＴＨＦ溶液が、ゆっくりと添加される。混合物は、約６０℃に加熱され、そして約２０時間攪拌され、それから０℃に冷却される。温度を、約１０±３℃に維持しながら、水は、滴状で加えられる。ＴＨＦは、残留分になるまで、蒸留によって除去される。残留分は、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を用いて抽出され、そして水相にジカルボン酸（特に、コハク酸（６．６当量））が添加され、続いてさらなるＴＢＭＥを添加する。混合物は、約３±３℃に冷却され、そして結果として生じる沈殿の固体生成物は、濾過され、冷水およびＴＢＭＥを用いて洗浄される。湿性の固体は、約６５〜約８０℃で水中に溶解され、そして結晶化され、＞９９％のＨＰＬＣ純度および＞９９％のエナンチオマー過剰率を有する、７８％の収率の純粋な化合物を与える。そして、この純粋な化合物は、約３５℃〜約４０℃で真空乾燥され、無水塩を与え、そしてこの無機塩は、水和塩を与える目的で飽和の水の雰囲気を用いて処理される。
必要に応じて、コハク酸を用いた｛５−クロロ−６−［２，６−ジフルオロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフロオロ−１−メチル−エチル）−アミンの塩形成において、フマル酸が、コハク酸に取って代わり得、この化合物のフマル酸塩を形成する。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例証するために示されるのであって、本発明の範囲を限定するように説明されるべきではない。
（実施例１）
６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールの二ナトリウム塩：２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル（４００ｇ、１．３８ｍｏｌ）、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１２２ｇ、１．４５ｍｏｌ）およびトリブチルアミン（２５５ｇ、１．３８ｍｏｌ）の混合物を、約１５０℃に加熱し、そして約２時間、攪拌する。この混合物を、約１３０℃に冷却し、そして加熱源を取り除く。それから、トルエン（１６００ｍＬ）を、３０分にわたって添加する。混合物を、室温に冷却し、そして水酸化ナトリウム溶液（５０％、２２０ｇ、２．７６ｍｏｌ）を、約１５分にわたって添加する。混合物を、約２０℃〜約３０℃で、約１時間攪拌する。固体を、濾過し、そしてトルエン（２×６００ｍＬ）を用いて洗浄する。それから、この固体を、８０℃／１０ｍｍＨｇで４０時間乾燥することで、白色の固体（４７０ｇ、１０５％、＞９５％のＨＰＬＣ面積純度）を与える。そしてこの生成物を直接、次の工程に用いる。
（実施例２）
５，７−ジクロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン：オキシ塩化リン（１９００ｍＬ）に、６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールの二ナトリウム塩（４７０ｇ、１．３８ｍｏｌ）を、約３０分にわたって、少しずつ添加する。この混合物を、約１６時間、加熱還流する。溶媒は、蒸留によって、残留分になるまで取り除かれ、そしてこの残留分を、トルエン（２×５００ｍＬ）を用いて蒸留する。それから、５〜１５℃の間の温度に維持しながら、残留分を、酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に溶解し、そして結果として生じる混合物を、水（３０００ｇ）に注ぎ込む。有機相を、分離する。合わさったこの有機相を、水（１０００ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４によって乾燥する。大部分の溶媒を、蒸留によって取り除いた後、ＩＰＡ（２×５００ｍＬ）を添加し、そして、蒸留を継続し、残留分を与える。この残留分を、ＩＰＡ（２３５０ｍＬ）中に溶解し、そして約６０℃に加熱する。混合物を、５０〜６０℃で濾過し、そしてこの濾過物を、約１時間にわたって約０℃に冷却し、そしてさらに約２時間攪拌する。固体を、濾過し、そして２４時間、４５℃／１０ｍｍＨｇで乾燥し、黄褐色の固体を与える（２４３ｇ、５７％、９６％のＨＰＬＣ面積純度）。
（実施例３）
［５−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルロ−１−メチル−エチル）−アミン：５，７−ジクロロ−６−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（２００ｇ、０．６２７ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０００ｍＬ）中に、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミン（１７７ｇ、１．５７ｍｏｌ）を加える。この溶液を、約２０℃〜３０℃で、２４時間攪拌する。反応混合物を、冷水（３０００ｍＬ）に、３０分にわたってゆっくりと添加する。この混合物を、３０分間、１０〜２０℃で攪拌する。固体生成物を、濾過し、そして水（２×５００ｍＬ）を用いて洗浄する。粗生成物を、５０℃で、ＩＰＡ（１０００ｍＬ）中に溶解する。水（２０００ｍＬ）を、３０分にわたって、添加して生成物を沈殿させる。混合物を、１時間にわたって０℃に冷却し、それからこの温度で１時間攪拌する。固体を、濾過し、そして２０時間、６５℃／１０ｍｍＨｇで乾燥し、淡黄色の固体を与える（２０４ｇ、８２％、９８％のＨＰＬＣ面積純度および９９％ｅｅ）。
（実施例４）
５−クロロ−６−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンコハク酸塩二水和物：無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中におけるＮａＨ（４０．９ｇ、１．０２ｍｏｌ、油中において６０％）の懸濁液に、約２０〜３０℃で、３０分にわたり３−メチルアミノ−プロパン−１−オール（１１５ｇ、１．２１ｍｏｌ）を滴状で添加する。この混合物を、３０分間攪拌する。それから、［５−クロロ−６−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミン（１５０ｇ、０．３７９ｇ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）を、１５分にわたって、ゆっくりと添加する。混合物を、６０℃に加熱し、そして１６時間攪拌し、それから０〜６℃に冷却する。温度を１０±３℃の間に維持しながら、冷水（１５００ｍＬ）を、滴状で添加する。ＴＨＦを、蒸留によって取り除く。この反応混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２×１０００ｍＬ）を用いて抽出し、そして分離した水相に、コハク酸（２９６ｇ、２．５１ｍｏｌ）を少しずつ加え、そして引き続きさらなるＴＢＭＥ（１０００ｍＬ）を添加する。この混合物を、３±３℃に冷却し、それから１時間攪拌する。固体の粗生成物を、濾過し、冷水（１５０ｍＬ）およびＴＢＭＥ（２×４００ｍＬ）を用いて洗浄する。この湿性の固体を、約７５℃で、水（２０００ｍＬ）中に溶解する。溶液を、６０〜７０℃で濾過し、そして１時間にわたって０℃に冷却し、そしてこの温度で１時間攪拌する。固体を、濾過し、そして２０時間、３５℃／１０ｍｍＨｇで乾燥し、無水型の白色の固体（１７５ｇ、８０％、＞９９％のＨＰＬＣ面積純度および９９％ｅｅ）を与える。この無水の化合物のほんの一部を、８０％〜１００％の相対湿度、約２０℃〜約３０℃で、２４時間、乾燥皿（ｄｒｙｉｎｇ ｄｉｓｈ）に置く。その化合物は、５．８重量％の水を吸収し、そして止まった。この二水和物は、約２０℃〜約３０℃、および５〜１００％の相対湿度で安定である。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １０．２（ｂｓ，１Ｈ），８．２６(ｓ，１Ｈ)，６．８０(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）。

Claims (26)

  1. 構造式（Ｉ）
    Figure 2007513185
     を有する水和塩としての６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩の調製のためのプロセスであって、ここで：
    Ｒ１は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    ｎは、２、３、または４の整数であり；
    Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々に、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；または
    Ｒ３およびＲ４は、各々が結合する窒素原子と、必要に応じて一緒になる場合、１〜２個の窒素原子および０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子を有する、飽和の、４〜６員の複素環を形成し、そして必要に応じてＲ５で置換され；
    Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；ここで点線は、任意の結合であり、
    そして、該プロセスは：
    ａ．トリアルキルアミン塩基の存在下において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、式
    Figure 2007513185
     のマロン酸エステルを３−アミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させる工程、および約１〜６時間、約１３０〜１７０℃で加熱する工程、約１３０℃に冷却する工程、トルエンを用いて希釈する工程、約２０℃〜約３０℃に冷却する工程、ならびに少なくとも２当量の水性のアルカリ金属の水酸化物（ＭＯＨ）を添加する工程および式
    Figure 2007513185
     の二金属塩を単離する工程：
    ｂ．式
    Figure 2007513185
     のハロゲン化された生成物を得るために、ＸがＢｒまたはＣｌである、ＰＯＸ３のハロゲン化剤を用いて、該二金属塩をハロゲン化する工程；
    ｃ．式
    Figure 2007513185
     のアミン生成物を得るために、非プロトン性溶媒中において、約２０℃〜約３０℃で、アミン
    Figure 2007513185
     と該ハロゲン化された生成物とを反応させる工程；
    ｄ．６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物
    Figure 2007513185
     を得るために、テトラヒドロフラン中において、約３０分間、約１０℃〜４０℃で、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４と、アルカリ金属の水素化物とを反応させる工程、該アミン生成物を添加する工程、および約１２〜２０時間、約５５〜６０℃に加熱する工程；
    ｅ．固体として６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩
    Figure 2007513185
     を得るために、水中において、該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物を、点線が、任意の結合である、式
    Figure 2007513185
     のジカルボン酸と反応させる工程、およびｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルおよびトルエンからなる群より選択される溶媒を、添加する工程；
    ｆ．該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を水から結晶化する工程および該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を回収する工程；
    ｇ．該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を乾燥する工程によって、無水の該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を形成する工程；および
    ｈ．水和塩として、式（Ｉ）
    Figure 2007513185
     の６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を得るために、該無水６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を、水を用いて処理する工程、
    を包含するプロセス。
  2. 請求項１に記載のプロセスであって、前記トリアルキルアミン塩基が、トリブチルアミンおよびトリプロピルアミンからなる群より選択される、プロセス。
  3. 請求項１または２に記載のプロセスであって、マロン酸エステルと３−アミノ−１，２，４−トリアゾールの前記モル比が、約１：１である、プロセス。
  4. 請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記のアルカリ金属の水酸化物が、水酸化ナトリウムである、プロセス。
  5. 請求項４に記載のプロセスであって、前記のアルカリ金属の水酸化物である水酸化ナトリウムが、約５０％の水溶液である、プロセス。
  6. 請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記ハロゲン化剤が、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンである、プロセス。
  7. 請求項６に記載のプロセスであって、前記ハロゲン化剤が，オキシ塩化リンである、プロセス。
  8. 請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記ジカルボン酸が、コハク酸またはフマル酸である、プロセス。
  9. 請求項８に記載のプロセスであって、前記ジカルボン酸が、コハク酸である、プロセス。
  10. 請求項１〜９のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、プロセス。
  11. 請求項１〜１０のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、Ｒ３およびＲ４が、各々に、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、プロセス。
  12. 請求項１１に記載のプロセスであって、Ｒ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、メチルである、プロセス。
  13. 請求項１〜１２のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記の工程ａにおいて加熱する工程が、約１５０℃で、約２〜３時間である、プロセス。
  14. 請求項１〜１３のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記の工程ｂにおけるハロゲン化剤が、約８〜２４時間、加熱還流される、プロセス。
  15. 請求項１４に記載のプロセスであって、前記加熱還流する工程が、約１６時間である、プロセス。
  16. 請求項１〜１５のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記の工程ｄにおいて加熱する工程が、約１６時間である、プロセス。
  17. 請求項１〜１６のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、Ｒ１が、ＣＦ３であり、そしてＲ２が、メチルである、プロセス。
  18. 請求項１〜１７のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記の工程ｃにおけるアミンが、（Ｓ）配置
    Figure 2007513185
     を有する、プロセス。
  19. 請求項１〜１８のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記の工程ｅにおける溶媒が、ｔ−ブチルメチルエーテルである、プロセス。
  20. 請求項１〜１９のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記の工程ｈにおいて水を用いて処理する工程が、飽和された水の雰囲気による、プロセス。
  21. 構造式（ＩＩ）
    Figure 2007513185
     の水和塩としての６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩の調製のためのプロセスであって、ここで：
    Ｒ１は、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５であり；
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    ｎは、２、３、または４の整数であり；
    Ｘは、Ｃｌであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々に、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    ここで点線は、任意の結合であり、
    そして、該プロセスは：
    ａ．トリブチルアミンの存在下において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、式
    Figure 2007513185
     のマロン酸エステルを、３−アミノ−１，２，４−トリアゾールと、約１：１のモル比において、反応させる工程、および約１〜６時間、約１５０℃で加熱する工程、約１３０℃に冷却する工程、トルエンを用いて希釈する工程、約２０℃〜約３０℃に冷却する工程、ならびに少なくとも２当量の水性の水酸化ナトリウムを添加する工程および式
    Figure 2007513185
     の二ナトリウム塩を単離する工程：
    ｂ．式
    Figure 2007513185
     のハロゲン化された生成物を得るために、約１６時間、加熱還流することによって、ＸがＣｌである、ＰＯＸ３のハロゲン化剤を用いて、該二ナトリウム塩をハロゲン化する工程；
    ｃ．式
    Figure 2007513185
     のアミン生成物を得るために、非プロトン性溶媒中において、約２０℃〜約３０℃で、約２４〜４８時間、アミン
    Figure 2007513185
     と該ハロゲン化された生成物とを反応させる工程；
    ｄ．６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物
    Figure 2007513185
     得るために、テトラヒドロフラン中において、周囲温度で、約３０分間、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４と、アルカリ金属の水素化物とを反応させる工程、該アミン生成物を添加する工程、および約１２〜２０時間、約５５〜６０℃に加熱する工程；
    ｅ．６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩
    Figure 2007513185
     を得るために、水中において、該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジン生成物を、点線が、任意の結合である、式
    Figure 2007513185
     のジカルボン酸と反応させる工程、およびｔ−ブチルメチルエーテルを添加する工程；
    ｆ．該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を水から結晶化する工程および該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を回収する工程；
    ｇ．該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を乾燥する工程によって、無水の該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を形成する工程；および
    ｈ．式（ＩＩ）
    Figure 2007513185
     の水和塩として、６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を得るために、該６−［（置換）フェニル］−トリアゾロピリミジンジカルボン酸塩を、飽和の水の雰囲気をなす水を用いて処理する工程、
    を包含するプロセス。
  22. 請求項１〜２０のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、
    Figure 2007513185
     が、生産される、プロセス。
  23. 請求項１〜２０のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、
    Figure 2007513185
     が、生産される、プロセス。
  24. 請求項２１に記載のプロセスであって、
    Figure 2007513185
     が、生産される、プロセス。
  25. 請求項２１のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、
    Figure 2007513185
     が、生産される、プロセス。
  26. 請求項１〜２２のうちのいずれか一項に記載のプロセスであって、前記の、工程Ｃにおける、ハロゲン化された生成物とアミンのモル比が、約１：２〜約１：３である、プロセス。
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