ES2281850T3 - Procedimiento para la preparacion de inhibidores de tubulina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico en forma de sal hidratada que tiene la fórmula estructural (I) en la que: R1 es CF3 o C2F5; R2 es H o alquilo C1-C3; n es un número entero 2, 3 ó 4; X es Cl o Br; R3 y R4 son, cada uno independientemente, H o alquilo C1-C3; o R3 y R4 forman, cuando se enlazan opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos cada uno de ellos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1 átomos de oxígeno o 0-1 átomos de azufre, y opcionalmente sustituido con R5; R5 es alquilo C1-C3; en el que la línea de puntos es un enlace opcional, en el que el procedimiento comprende: a. hacer reaccionar un éster de ácido malónico de fórmula en el que R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C3, con 3-amino-1, 2, 4-triazol, en presencia de una base de trialquilamina, y calentar a aproximadamente 130-170°C, durante aproximadamente 1 a 6 h, enfriar hasta aproximadamente 130°C, diluir con tolueno, enfriar a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C, y añadir por lo menos dos equivalentes de hidróxido de metal alcalino (MOH) acuoso y aislar la sal dimetálica de fórmula b. halogenar la sal dimetálica con un reactivo halogenante POX3, en el que X es Br o Cl, para obtener el producto halogenado de fórmula c. hacer reaccionar el producto halogenado con una amina en un disolvente aprótico a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C, para obtener el producto de amina de fórmula d. hacer reaccionar un hidruro de metal alcalino con un aminoalcohol HO-(CH2)n-NR3R4 durante aproximadamente 30 minutos en tetrahidrofurano a aproximadamente 10 a 40°C, añadir el producto de amina y calentar hasta aproximadamente 55-60°C durante aproximadamente 12 a 20 h, para obtener el producto de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina e. hacer reaccionar el producto de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina en agua con un ácido dicarboxílico de fórmula enel que la línea de puntos es un enlace opcional, y añadir un disolvente seleccionado a partir de éter t-butilmetílico, acetato de etilo y tolueno, para obtener la sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico en forma de sólido f. cristalizar la sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico en agua, y recoger la sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico; g. formar la sal anhidra de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico secando la sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico; y h. tratar la sal anhidra de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico con agua hasta obtener una sal de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y ácido dicarboxílico de fórmula (I) en forma de sal hidratada
Description
Procedimiento para la preparación de inhibidores
de tubulina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de sales de triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico, que son inhibidores de tubulina útiles para el
tratamiento del cáncer.
Sigue existiendo una necesidad en la técnica de
encontrar agentes citotóxicos para su utilización en el tratamiento
del cáncer. En particular, hay una necesidad de encontrar agentes
citotóxicos capaces de inhibir o tratar el crecimiento de tumores,
que tengan un efecto similar al del paclitaxel e interfieran en el
proceso de formación de microtúbulos. Además, hay una necesidad en
la técnica de encontrar agentes que aceleren la polimerización de
tubulina y estabilicen los microtúbulos ensamblados.
Los fármacos que interfieren con los
microtúbulos constituyen una de las principales categorías de
agentes antineoplásicos (Rowinsky, E. K. y Tolcher, A. W.
Antimicrotubule agents. En: V. T. Devita, Jr., S. Hellman y S. A.
Rosenberg (eds. ), Cancer Principles and Practice, Ed. 6, págs.
431-452, Filadelfia: Lippincott Williams and
Wilkins, 2001). Los fármacos que interfieren con los microtúbulos
actúan perturbando la función de los microtúbulos celulares, en
particular el huso mitótico. La alteración de la función normal del
huso da lugar a la muerte celular por
apoptosis.
apoptosis.
Muchos tumores presentan resistencia intrínseca
(p. ej., tumores de colon) o se convierten en resistentes después de
múltiples ciclos de tratamiento, debido, por lo menos en parte, a la
expresión de transportadores de fármacos situados en las membranas
de las células cancerosas, que bombean los fármacos al exterior de
las células, con lo que disminuye su eficacia (Gottesman, M. M.
Mechanisms of cancer drug resistance. Annu. Rev. Med., 53:
615-627, 2002). El más conocido de estos
transportadores es la glucoproteína P. Por consiguiente, hay una
necesidad de encontrar nuevos agentes con efectos similares a los
del taxano en la polimerización de microtúbulos, que no sean
sustratos de la glucoproteína P o de otras bombas similares, y que
sean capaces, por tanto, de superar esta causa de la resistencia al
taxano en los pacientes.
Es ventajoso proporcionar nuevos compuestos que
ofrezcan un método para el tratamiento o la inhibición de la
proliferación celular, el crecimiento neoplásico y el crecimiento
tumores malignos en mamíferos mediante la administración de
compuestos que tienen actividad antineoplásica similar a la del
paclitaxel. Además, es ventajoso proporcionar nuevos compuestos que
ofrezcan un método para el tratamiento o la inhibición del
crecimiento de tumores cancerosos que expresan multirresistencia
(MDR) o que son resistentes debido a MDR. Es asimismo ventajoso
proporcionar nuevos compuestos que ofrezcan un método para el
tratamiento o la inhibición del crecimiento de tumores cancerosos
en un mamífero que presenta resistencia intrínseca o adquirida a
agentes quimioterápicos, y en particular a agentes
antimitóticos.
Por consiguiente, mientras continúa la
investigación de nuevos candidatos clínicos, se buscan también
métodos nuevos y mejorados para la preparación de dichos candidatos
clínicos seleccionados.
En el documento WO 02/02563 A2 se describe la
utilización de triazolopirimidinas que tienen la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
para el tratamiento del cáncer, y
en particular como agentes que interfieren con los microtúbulos. En
las patentes US nº 5.593.996; nº 5.756.509; nº 5.948.783; nº
5.981.534; nº 5.612.345; nº 5.994.360; nº 6.020.338; nº 5.985.883;
nº 5.854.252; nº 5.808.066; nº 5.817.663; nº 5.955.252; nº
5.965.561; nº 5.986.153; nº 5.750.766; nº 6.117.876; nº 6.297.251, y
las publicaciones internacionales números: WO98/46607; WO98/46608;
WO99/48893; WO99/41255; EPO 834513A2; EPO 782997A2; EPO550113B1;
FR2784381A1; EPO 989130A1; WO98/41496; WO94/20501; EPO 945453A1; EPO
562615A1; EP 077065 y EPO 562615B1 se han descrito previamente los
métodos de preparación y la utilización de las triazolopirimidinas
mencionadas anteriormente como fungicidas en
agricultura.
\newpage
En el caso con número de archivo AM 101270, en
tramitación conjunta, y número de solicitud 60/505.544, presentada
el 24 de septiembre de 2003, se describe una serie de compuestos de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina que
tienen la fórmula estructural
que son inhibidores de microtúbulos
y que son útiles en el tratamiento del
cáncer.
A menudo, un procedimiento que funciona en el
laboratorio no resulta práctico para las preparaciones a gran
escala. En particular, la síntesis de
5,7-dicloro-6-(sustituido-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
preparada por ciclación del éster dietílico del ácido
2-(sustituido-fenil)-malónico con
1-amino-2,3,5-triazol
se describe en el documento US nº 6.117.876, y
también se describe en los documentos EP 0 770 615 A1 y EP 0 770
615 B1; en dicha síntesis se forma
6-(sustituido-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol
y se somete a cloración por reacción con oxicloruro de fósforo,
para dar lugar a
5,7-dicloro-6-(sustituido-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina.
Aunque la serie de etapas descrita puede completarse a pequeña
escala en un solo recipiente, la adición del reactivo de cloración
oxicloruro de fósforo a 130ºC, seguida por la eliminación del etanol
por destilación, es difícil de realizar en preparaciones a gran
escala. Además, el procedimiento descrito anteriormente se limita a
la síntesis a pequeña escala debido a que el producto resultante en
forma de aceite es difícil de purificar.
Los documentos US nº 5.986.135 y US nº 6.117.876
describen un método para la preparación de
[5-cloro-6-(sustituido-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina
mediante la aminación de
5,7-dicloro-6-(sustituido-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
con
(S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamina.
Sin embargo, el método no es totalmente satisfactorio, debido a que
se forma un intermediario oleaginoso, para el que se carece de un
método de purificación, al preparar la
5,7-dicloro-6-(sustituido-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
y cuando se lleva cabo la reacción posterior con
(S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamina.
Está claro que existe una necesidad de
proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de
compuestos de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina que
supere los inconvenientes de los procedimientos de la técnica
anterior. En particular, existe una necesidad de encontrar un
procedimiento para preparar compuestos de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
purificados y cristalinos.
Además, existe una necesidad de proporcionar un
nuevo procedimiento que, en comparación con los descritos
anteriormente en la técnica, represente un avance significativo de
la técnica.
En vista de la utilidad de los compuestos de
triazolopirimidina en el tratamiento del cáncer, existe una
necesidad de desarrollar métodos más simples y más suaves para la
preparación de los mismos.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de una sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico, y en forma de sal hidratada que tiene la
fórmula estructural (I)
en la
que:
R^{1} es CF_{3} o C_{2}F_{5};
R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{3};
n es un número entero 2, 3 ó 4;
X es Cl o Br;
R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{3} y R^{4} forman, cuando se enlazan
opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos cada
uno de ellos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que
tiene 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1
átomos de oxígeno o 0-1 átomos de azufre, y
opcionalmente sustituido con R^{5};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{3};
en el que la línea de puntos es un enlace
opcional,
en el que el procedimiento comprende:
a. hacer reaccionar un éster de ácido
malónico de fórmula
en el que R^{6} y R^{7} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, con
3-amino-1,2,4-triazol
en presencia de una base de trialquilamina, y calentar a
aproximadamente 130-170ºC, durante aproximadamente 1
a 6 h, enfriar hasta aproximadamente 130ºC, diluir con tolueno,
enfriar a aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC, y añadir
por lo menos dos equivalentes de hidróxido de metal alcalino (MOH)
acuoso y aislar la sal dimetálica de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
b. halogenar la sal dimetálica
con un reactivo halogenante POX_{3}, en el que X es Br o Cl, para
obtener el producto halogenado de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
c. hacer reaccionar el producto
halogenado con una
amina
\newpage
en un disolvente aprótico a aproximadamente 20ºC
hasta aproximadamente 30ºC, para obtener el producto de amina de
fórmula
d. hacer reaccionar un hidruro
de metal alcalino con un aminoalcohol
HO-(CH_{2})_{n}-NR^{3}R^{4} durante
aproximadamente 30 minutos en tetrahidrofurano a aproximadamente 10
a 40ºC, añadir el producto de amina y calentar hasta
aproximadamente 55-60ºC durante aproximadamente 12 a
20 h, para obtener el producto de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
\vskip1.000000\baselineskip
e. hacer reaccionar el producto
de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
en agua con un ácido dicarboxílico de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la línea de puntos es un
enlace opcional, y añadir un disolvente seleccionado a partir de
éter t-butilmetílico, acetato de etilo y tolueno,
para obtener la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en forma de
sólido
\vskip1.000000\baselineskip
f. cristalizar la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en agua, recoger la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido
dicarboxílico;
g. formar la sal anhidra de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico secando la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico;
y
\newpage
h. tratar la sal anhidra de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico con agua hasta obtener una sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico de fórmula (I) en forma de sal
hidratada
\vskip1.000000\baselineskip
Es especialmente preferido un procedimiento para
la preparación de una sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en forma de sal hidratada de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es CF_{3} o C_{2}F_{5};
R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{3};
n es un número entero 2, 3 o 4;
X es Cl;
R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
en la que la línea de puntos es un enlace
opcional,
en el que el procedimiento comprende
a. hacer reaccionar un éster de ácido
malónico de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que R^{6} y R^{7} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, con
3-amino-1,2,4-triazol
en una relación molar de aproximadamente 1:1 en presencia de
tributilamina, y calentar a aproximadamente
130-170ºC durante aproximadamente
1-6 h, enfriar hasta aproximadamente 130ºC, diluir
con tolueno, enfriar hasta aproximadamente 20-30ºC,
y añadir por lo menos dos equivalentes de hidróxido de sodio acuoso,
y aislar la sal disódica de
fórmula
b. halogenar la sal disódica con
un reactivo halogenante POX_{3}, en el que X es Cl, por
calentamiento hasta reflujo durante aproximadamente 16 h, para
obtener el producto halogenado de
fórmula
c. hacer reaccionar el producto
halogenado con una
amina
en un disolvente aprótico a
aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC durante
aproximadamente 18-24 horas, para obtener un
producto de amina de
fórmula
d. hacer reaccionar un hidruro
de metal alcalino con un aminoalcohol
HO-(CH_{2})_{n}-NR^{3}R^{4} durante
aproximadamente 30 minutos en tetrahidrofurano a aproximadamente
20-30ºC, añadir el producto de amina y calentar
hasta aproximadamente 55-60ºC durante
aproximadamente 14-16 horas, para obtener el
producto de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
\newpage
e. hacer reaccionar el producto
de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
en agua con un ácido dicarboxílico de
fórmula
en el que la línea de puntos es un
enlace opcional, y añadir éter t-butilmetílico, para
obtener la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en forma de
sólido
f. cristalizar la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en agua, y recoger la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido
dicarboxílico;
g. formar la sal anhidra de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico secando la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico; y
h. tratar la sal anhidra de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico con agua en una atmósfera saturada de agua, para
obtener una sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en forma de sal hidratada de fórmula (II)
Una realización particular de la invención
comprende un procedimiento eficaz y eficiente para la preparación y
purificación de la sal de succinato de la
[5-cloro-6-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina
de fórmula (A), y especialmente de la forma dihidratada (B).
En otra realización preferida, R^{3} y R^{4}
son, cada uno independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{3}.
En otra realización preferida, R^{3} es H y
R^{4} es metilo.
\newpage
Los compuestos preparados por el procedimiento
de la presente invención pueden contener un átomo de carbono
asimétrico, y algunos de los compuestos de la presente invención
pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar,
por tanto, a estereoisómeros, tales como enantiómeros y
diastereómeros. Los estereoisómeros de la presente invención se
nombran con arreglo al sistema de
Cahn-lngold-Prelog. Aunque se
muestra sin atender a la estereoquímica en la Fórmula (I), la
presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales
posibles, así como las mezclas racémicas y otras mezclas de los
estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de
cantidades distintas de enantiómeros) y las sales de los mismos,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Se incluyen en el
alcance de la presente invención los isómeros (R) y
(S) de los compuestos de fórmula general (I) que tienen un
centro quiral, y los racematos de los mismos. La presente invención
abarca todos los estereoisómeros de los compuestos, bien sea
exentos de otros estereoisómeros o bien mezclados con otros
estereoisómeros en cualquier proporción, y, por tanto, incluye, por
ejemplo, una mezcla racémica de enantiómeros, así como una mezcla
diastereomérica de isómeros. La configuración absoluta de cualquier
compuesto puede determinarse por cristalografía convencional de
rayos X.
El término alquilo significa un radical alquilo
de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono,
preferentemente 1 a 3 átomos de carbono.
Agente halogenante significa un agente de
bromación o cloración POX_{3} en el que X es Br o Cl,
preferentemente oxibromuro de fósforo u oxicloruro de fósforo.
Disolvente aprótico incluye un disolvente tal
como N,N-dimetilformamida.
Hidruro de metal alcalino incluye hidruro de
litio, potasio o sodio.
El término hidróxido de metal alcalino incluye
hidróxido de potasio o sodio, preferentemente aproximadamente 50% de
hidróxido de sodio acuoso.
La base de trialquilamina incluye tributilamina
y tripropilamina.
Ácido dicarboxílico significa un ácido de
fórmula
en el que la línea de puntos es un
enlace opcional. Los ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen
ácido succínico y ácido
fumárico.
El término sal hidratada significa una sal de
ácido dicarboxílico de fórmula (I) o (II) que tiene agua unida, en
la que pueden estar unidos hasta cinco moles de agua o una fracción
de moles enteros (por ejemplo, 2,5 moles), preferentemente dos moles
de agua en forma de dihidrato.
En el nuevo procedimiento para la preparación de
compuestos de
6-[(trisustituido)fenil]triazolopirimidina que se
describe en el Esquema 1, el diéster de ácido
2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-malónico
1 se hace reaccionar con
3-amino-1,2,4-triazol
en una relación molar de aproximadamente 1:1 en presencia de una
base de trialquilamina, preferentemente tributilamina, en un
intervalo de temperatura de aproximadamente 130ºC hasta
aproximadamente 170ºC, preferentemente a aproximadamente 150ºC,
durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a 6 h,
preferentemente en un intervalo de aproximadamente 2 a
aproximadamente 3 h. La mezcla de reacción se enfría hasta
aproximadamente 130ºC y se recoge en tolueno, y se trata con por lo
menos 2 equivalentes de hidróxido de metal alcalino, preferentemente
hidróxido de sodio en forma de solución, y más preferentemente en
forma de solución de aproximadamente 50% de hidróxido de sodio
acuoso, en un intervalo de temperatura de aproximadamente 10ºC a
50ºC, y con agitación durante aproximadamente 1 a 3 h,
preferentemente de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC,
preferentemente aproximadamente 25ºC, para formar un sólido. El
sólido resultante se filtra, se lava con tolueno y se seca a
aproximadamente 80ºC en vacío, para dar lugar a la sal disódica de
6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol
2, con rendimiento cuantitativo y con una pureza de >95% por
cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC).
En la segunda etapa del procedimiento anterior
se añade a la sal disódica aislada de
6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol
2, durante un período de tiempo de aproximadamente 20 a
aproximadamente 60 minutos, preferentemente aproximadamente 30
minutos, un agente halogenante, preferentemente un agente de
bromación o de cloración POX_{3} en el que X es Br o Cl,
preferentemente oxibromuro de fósforo u oxicloruro de fósforo, en
una relación de 2-8 ml/g de sal disódica de
6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol,
y se calienta hasta reflujo durante aproximadamente 8 a
aproximadamente 24 h, preferentemente aproximadamente 16 h. Los
compuestos volátiles se eliminan por destilación, hasta obtener un
residuo, que se destila con tolueno por lo menos dos veces, para
dar lugar a un residuo. El residuo se disuelve en un disolvente
seleccionado a partir de acetato de etilo, diclorometano o tolueno,
y se vierte en agua mientras se mantiene la temperatura entre
aproximadamente 5-15ºC. El disolvente se separa, se
lava con agua, y se seca con sulfato de sodio. Los compuestos
volátiles se eliminan por destilación, hasta obtener un residuo que
se disuelve en alcohol isopropílico, y los compuestos volátiles se
eliminan nuevamente por destilación, para dar lugar a un residuo. El
residuo se disuelve en alcohol isopropílico y se calienta a
aproximadamente 40ºC hasta 82ºC, preferentemente aproximadamente
60ºC, se filtra, se enfría hasta aproximadamente 0ºC durante
aproximadamente una hora, se continúa la refrigeración durante
aproximadamente otras dos horas, y el producto se recoge por
filtración y se seca adicionalmente a aproximadamente 45ºC, para
dar lugar a la
5,7-dihalo-6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina
3 con una pureza de >95%, determinada por cromatografía de
líquidos de alta presión (HPLC). Preferentemente, cuando el agente
halogenante es oxicloruro de fósforo, se forma
5,7-dicloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina.
En la tercera etapa del procedimiento, a una
solución de la
5,7-dihalo-6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina
3 en un disolvente aprótico, preferentemente
N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra, en la que la
relación de
5,7-dihalo-6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]
triazol[1,5-a]-pirimidina a
DMF es aproximadamente 3-10 ml de DMF/g,
preferentemente 4-5 ml/g, se le añade una amina
R^{1}R^{2}CHNH_{2} 4, en la que R^{1} y R^{2} se han
definido anteriormente la presente memoria, en la que la relación
molar de
5,7-dihalo-6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina
3 a R^{1}R^{2}CHNH_{2} 4 está en el intervalo de
aproximadamente 1:2-1:3, preferentemente 1:2,5, con
agitación a aproximadamente 20-30ºC durante
aproximadamente 24 a 48 h, preferentemente aproximadamente 24 horas.
La mezcla de reacción se vierte en agua fría a aproximadamente
10-20ºC, en la que la relación de volumen de DMF a
agua es aproximadamente 1:1 a 1:5, preferentemente aproximadamente
1:3. Tras aproximadamente 30 minutos de agitación adicional, se
recoge el producto por filtración, se lava con agua, y se disuelve
en alcohol isopropílico, se enfría hasta aproximadamente 0ºC
durante aproximadamente una hora, se agita durante aproximadamente
otra hora, se recoge por filtración y se seca, para dar lugar a la
amina 5. Preferentemente, la
5,7-dicloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina
en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra se trata con
la amina preferida
(S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamina
a aproximadamente 20-30ºC durante aproximadamente
24 h, y la mezcla de reacción se añade lentamente agua fría, con lo
que se forma un producto sólido precipitado. El producto sólido se
filtra, se lava con agua, y se seca, para dar lugar a un producto
crudo. El producto crudo se cristaliza en una mezcla de alcohol
isopropílico (IPA) y agua, para dar lugar al producto, con un
rendimiento del 82%, que tienen una pureza de 98% por HPLC, y un
exceso enantiomérico de >99%.
En una cuarta etapa del procedimiento, a una
suspensión de hidruro de metal alcalino, preferentemente hidruro de
sodio (al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano anhidro, se le
añade el amino-alcohol
HO-(CH_{2})_{n}-NR^{3}R^{4} 6, gota
a gota, a aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 40ºC,
preferentemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 30
minutos, siendo la relación de tetrahidrofurano a aminoalcohol
aproximadamente 6,5 ml de THF/g de aminoalcohol. Se añade una
solución de la amina 5 en tetrahidrofurano durante aproximadamente
10 a aproximadamente 30 minutos, siendo la relación de THF a amina
aproximadamente 1 ml de THF/g. La mezcla se calienta hasta
aproximadamente 55-60ºC durante aproximadamente 12 a
aproximadamente 20 h, preferentemente aproximadamente 16 h, después
se enfría hasta aproximadamente 0-6ºC. A la mezcla
de reacción se le añade agua a aproximadamente 5 a aproximadamente
15ºC, preferentemente a aproximadamente 10ºC, con una relación de
aproximadamente 10 ml de agua/1 g de amina. Los compuestos
volátiles se eliminan por destilación, para dar lugar a un residuo
que se extrae con un disolvente seleccionado a partir de éter
t-butilmetílico (TBME), acetato de etilo y tolueno,
y la fase acuosa se separa. Se añade ácido dicarboxílico,
preferentemente ácido succínico (aproximadamente 6,6 equivalentes) a
la solución acuosa separada, y a la solución acuosa se le añade,
además, un disolvente seleccionado a partir de éter
t-butilmetílico (TBME), acetato de etilo y tolueno,
y la mezcla se enfría a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente
10ºC, preferentemente aproximadamente 3ºC. El sólido precipitado se
recoge por filtración, se lava con agua fría, después
preferentemente con TBME, y el sólido precipitado se disuelve a
aproximadamente 65ºC hasta aproximadamente 80ºC en agua y se
cristaliza en agua, 10 ml de agua/g de sólido precipitado, para dar
lugar a la
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina 7 en
forma de sal de ácido dicarboxílico, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, preferentemente sal de ácido succínico. Cuando
se utiliza la
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina 7 en
forma de sal de ácido dicarboxílico aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, preferentemente la sal de ácido succínico, y más
preferentemente en forma de sal anhidra, se trata con una atmósfera
saturada de agua, con una humedad relativa
(80-100%), se forma la sal hidratada, y en
particular la sal de dihidratada de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina].
\newpage
Esquema
1
Preferentemente, el acoplamiento de
[5-cloro-6-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina
con
3-metilamino-propan-1-ol
forma
{5-cloro-6-[2,6-difluoro-4-(3-metilamino-propoxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina
en presencia de hidruro de metal alcalino, hidruro de sodio (NaH),
en tetrahidrofurano (THF).
En un experimento típico, a una suspensión de
hidruro de sodio (NaH) en THF se le añade, gota a gota,
3-metilamino-propan-1-ol
a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante aproximadamente
30 min. Se añade lentamente una solución de
[5-cloro-6-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina
en THF. La mezcla se calienta a aproximadamente 60ºC y se agita
durante aproximadamente 20 h, después se enfría hasta 0ºC. Se añade
agua gota a gota mientras se mantiene la temperatura a
aproximadamente 10 \pm 3ºC. El THF se elimina por destilación
hasta obtener un residuo. El residuo se extrae con éter
t-butilmetílico (TBME) y a la fase acuosa se le añade ácido
dicarboxílico, en particular ácido succínico (6,6 eq.), seguido por
la adición de TBME. La mezcla se enfría a aproximadamente 3 \pm
3ºC y el producto sólido precipitado resultante se filtra, se lava
con agua fría y TBME. El sólido húmedo a aproximadamente 65ºC hasta
aproximadamente 80ºC se disuelve en agua y se cristaliza, para dar
lugar al compuesto puro con un rendimiento del 78%, una pureza
>99% por HPLC, y un exceso enantiomérico de >99%, que se seca
en vacío a aproximadamente 35ºC hasta aproximadamente 40ºC, para dar
lugar a la sal anhidra, que se trata con una atmósfera saturada de
agua, para dar lugar a la sal hidratada.
Opcionalmente, en la formación de la sal de
{5-cloro-6-[2,6-difluoro-4-(3-metilamino-propoxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina
con ácido succínico, el ácido fumárico puede opcionalmente sustituir
al ácido succínico, para formar la sal de fumarato.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar ciertas realizaciones de la presente invención, y no deben
considerarse limitantes del alcance de la presente invención.
Una mezcla de éster dietílico del ácido
2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-malónico
(400 g, 1,38 mol),
3-amino-1,2,4-triazol
(122 g, 1,45 mol) y tributilamina (255 g, 1,38 mol) se calienta
hasta aproximadamente 150ºC y se agita durante aproximadamente 2 h.
La mezcla se enfría a aproximadamente 130ºC, y se retira el aparato
calefactor. Después se añade tolueno (1.600 ml) durante 30 min. La
mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente, y se añade solución
de hidróxido de sodio (al 50%, 220 g, 2,76 mol) durante
aproximadamente 15 min. La mezcla se agita durante aproximadamente 1
h, a aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC. El sólido se
filtra y se lava con tolueno (2 x 600 ml), y se seca a 80ºC/10 mmHg
durante 40 h, para dar lugar a un sólido blanco (470 g, 105%,
>95% de pureza del área de HPLC), que se utiliza directamente en
la siguiente etapa.
A oxicloruro de fósforo (1900 ml) se le añade la
sal disódica de
6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-5,7-diol
(470 g, 1,38 mol) en porciones durante aproximadamente 30 min. La
mezcla se calienta hasta reflujo durante aproximadamente 16 h. El
disolvente se elimina por destilación, hasta obtener un residuo, y
el residuo se destila con tolueno (2 x 500 ml). A continuación, el
residuo se disuelve en acetato de etilo (1.000 ml) y la mezcla
resultante se vierte en agua (3.000 g) mientras se mantiene la
temperatura entre 5 - 15ºC. La fase orgánica se separa. La fase
orgánica combinada se lava con agua (1.000 ml) y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar la mayor parte del disolvente
por destilación, se añade IPA (2 x 500 ml) y se continúa la
destilación hasta obtener un residuo. El residuo se disuelve en IPA
(2.350 ml) y se calienta a aproximadamente 60ºC. La mezcla se
filtra a 50 - 60ºC y el filtrado se enfría a aproximadamente 0ºC
durante aproximadamente 1 h, y se agita durante aproximadamente
otras 2 h. El sólido se filtra y se seca a 45ºC/10 mmHg durante 24
h, para dar lugar a un sólido de color canela (243 g, 57%, 96% de
pureza del área de HPLC).
A una solución de
5,7-dicloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
(200 g, 0,627 mol) en DMF anhidra (1.000 ml) se le añade
(S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamina
(177 g, 1,57 mol). La solución se agita a aproximadamente 20ºC
hasta aproximadamente 30ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se
añade a agua fría (3000 ml) lentamente durante 30 min. La mezcla se
agita durante 30 min a 10-20ºC. El producto sólido
se filtra y se lava con agua (2 x 500 ml). El producto crudo se
disuelve en IPA (1000 ml) a 50ºC. Se añade agua (2.000 ml) para
precipitar el producto durante 30 min. La mezcla se enfría hasta 0ºC
durante 1 h, y se agita durante 1 h a esta temperatura. El sólido
se filtra y se seca a 65ºC/10 mmHg durante 20 h, para dar lugar a un
sólido de color amarillo claro (204 g, 82%, 98% de pureza del área
de HPLC, y 99% de exceso enantiomérico).
A una suspensión de NaH (40,9 g, 1,02 mol, al
60% en aceite) en THF anhidro (750 ml) se le añade
3-metilamino-propan-1-ol
(115 g, 1,21 mol) a aproximadamente 20-30ºC, gota a
gota, durante 30 min. La mezcla se agita durante 30 min. Después,
se añade lentamente una solución de
[5-cloro-6-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-amina
(150 g, 0,379 mol) en THF (150 ml) durante 15 min. La mezcla se
calienta hasta 60ºC y se agita durante 16 h, y después se enfría
hasta 0-6ºC. Se añade agua fría (1.500 ml), gota a
gota, mientras se mantiene la temperatura entre 10 \pm 3ºC. El THF
se elimina por destilación. La mezcla de reacción se extrae con éter
t-butilmetílico (TBME, 2 x 1000 ml), y a la fase
acuosa separada se le añade ácido succínico (296 g, 2,51 mol) en
porciones, y después se añade TBME (1.000 ml). La mezcla se enfría a
3 \pm 3ºC y se agita a durante 1 h. El producto sólido crudo se
filtra, se lava con agua fría (150 ml) y TBME (2 x 400 ml). El
sólido húmedo se disuelve en agua (2.000 ml) a aproximadamente 75ºC.
La solución se filtra a 60-70ºC y se enfría hasta
0ºC durante 1 h, y se agita durante 1 h a dicha temperatura. El
sólido se filtra y se seca a 35ºC/10 mmHg durante 20 h, para dar
lugar a un sólido blanco en forma anhidra (175 g, 80%, >99% de
pureza del área de HPLC y 99% de exceso enantiomérico). Una pequeña
porción del compuesto anhidro se coloca en una bandeja de secado con
80%-100% de humedad relativa a aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 30ºC durante 24 h. Absorbió 5,8% en peso de agua, y
cesó. Este dihidrato es estable a aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 30ºC y a 5%-100% de humedad relativa. ^{1}H
RMN(CDCl_{3}): \delta 10,2 (bs, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,80
(d, 2H, J = 10,5 Hz), 5,79 (m, 1 H), 4,13 (t, 2H, J =
6,3 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s,
4H), 2,07 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0, 3H).
Claims (26)
1. Procedimiento para la preparación de una
sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en forma de sal hidratada que tiene la fórmula
estructural (I)
en la
que:
R^{1} es CF_{3} o C_{2}F_{5};
R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{3};
n es un número entero 2, 3 ó 4;
X es Cl o Br;
R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
o
R^{3} y R^{4} forman, cuando se enlazan
opcionalmente con el átomo de nitrógeno al que están unidos cada uno
de ellos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que
tiene 1-2 átomos de nitrógeno y 0-1
átomos de oxígeno o 0-1 átomos de azufre, y
opcionalmente sustituido con R^{5};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{3}; en el que la línea de puntos es un
enlace opcional,
en el que el procedimiento comprende:
a. hacer reaccionar un éster de ácido
malónico de fórmula
en el que R^{6} y R^{7} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, con
3-amino-1,2,4-triazol,
en presencia de una base de trialquilamina, y calentar a
aproximadamente 130-170ºC, durante aproximadamente 1
a 6 h, enfriar hasta aproximadamente 130ºC, diluir con tolueno,
enfriar a aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC, y añadir
por lo menos dos equivalentes de hidróxido de metal alcalino (MOH)
acuoso y aislar la sal dimetálica de
fórmula
\newpage
b. halogenar la sal dimetálica
con un reactivo halogenante POX_{3}, en el que X es Br o Cl, para
obtener el producto halogenado de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
c. hacer reaccionar el producto
halogenado con una
amina
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente aprótico a
aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC, para obtener el
producto de amina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
d. hacer reaccionar un hidruro
de metal alcalino con un aminoalcohol
HO-(CH_{2})_{n}-NR^{3}R^{4} durante
aproximadamente 30 minutos en tetrahidrofurano a aproximadamente 10
a 40ºC, añadir el producto de amina y calentar hasta
aproximadamente 55-60ºC durante aproximadamente 12 a
20 h, para obtener el producto de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
\vskip1.000000\baselineskip
e. hacer reaccionar el producto
de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
en agua con un ácido dicarboxílico de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que la línea de puntos es un
enlace opcional, y añadir un disolvente seleccionado a partir de
éter t-butilmetílico, acetato de etilo y tolueno,
para obtener la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en forma de
sólido
f. cristalizar la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en agua, y recoger la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico;
g. formar la sal anhidra de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico secando la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico; y
h. tratar la sal anhidra de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico con agua hasta obtener una sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico de fórmula (I) en forma de sal hidratada
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la base de trialquilamina se selecciona a partir de
tributilamina y tripropilamina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que la relación molar de éster del ácido malónico a
3-amino-1,2,4-triazol
es aproximadamente 1:1.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el hidróxido de metal alcalino es
hidróxido de sodio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
en el que el hidróxido de metal alcalino, hidróxido de sodio, es una
solución acuosa de aproximadamente 50%.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el reactivo halogenante es
oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
en el que el reactivo halogenante es oxicloruro de fósforo.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el ácido dicarboxílico ácido es
ácido succínico o ácido fumárico.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
en el que el ácido dicarboxílico ácido es ácido succínico.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que el disolvente aprótico es
N,N-dimetilformamida.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3}.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
en el que R^{3} es H y R^{4} es metilo.
\newpage
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que el calentamiento en la etapa a se
lleva cabo a aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 2 a 3
horas.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que el reactivo halogenante en la
etapa b se calienta hasta reflujo durante aproximadamente 8 a 24
horas.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
en el que el calentamiento hasta reflujo se realiza durante
aproximadamente 16 horas.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que el calentamiento en la etapa d se
realiza durante aproximadamente 16 horas.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que R^{1} es CF_{3} y R^{2} es
metilo.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en el que la amina en la etapa c tiene la
configuración (S)
\vskip1.000000\baselineskip
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en el que el disolvente de la etapa e es
éter t-butilmetílico.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en el que el tratamiento con agua de la
etapa h se lleva a cabo con una atmósfera saturada de agua.
21. Procedimiento para la preparación de una
sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico y en forma de sal hidratada de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es CF_{3} o C_{2}F_{5};
R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{3};
n es un número entero 2, 3 o 4;
X es Cl;
R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3};
en la que la línea de puntos es un enlace
opcional,
en el que el procedimiento comprende
\newpage
a. hacer reaccionar un éster de ácido
malónico de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{6} y R^{7} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, con
3-amino-1,2,4-triazol,
en una relación molar de aproximadamente 1:1 en presencia de
tributilamina, y calentar a aproximadamente 150ºC durante
aproximadamente 1-6 h, enfriar hasta aproximadamente
130ºC, diluir con tolueno, enfriar hasta aproximadamente
20-30ºC, y añadir por lo menos dos equivalentes de
hidróxido de sodio acuoso, y aislar la sal disódica de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
b. halogenar la sal disódica con
un reactivo halogenante POX_{3}, en el que X es Cl, por
calentamiento hasta reflujo durante aproximadamente 16 h, para
obtener el producto halogenado de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
c. hacer reaccionar el producto
halogenado con una
amina
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente aprótico a
aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 30ºC durante
aproximadamente 24-48 horas, para obtener un
producto de amina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
d. hacer reaccionar un hidruro
de metal alcalino con un aminoalcohol
HO-(CH_{2})_{n}-NR^{3}R^{4} durante
aproximadamente 30 minutos en tetrahidrofurano a temperatura
ambiente añadir el producto de amina y calentar hasta
aproximadamente 55-60ºC durante aproximadamente
12-20 horas, para obtener el producto de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
\vskip1.000000\baselineskip
e. hacer reaccionar el producto
de 6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina
en agua con un ácido dicarboxílico de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que la línea de puntos es un
enlace opcional, y añadir éter t-butilmetílico, para
obtener la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido
dicarboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
f. cristalizar la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en agua, y recoger la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico;
g. formar la sal anhidra de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico secando la sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico; y
h. tratar la sal anhidra de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico con agua en una atmósfera saturada de agua,
para obtener una sal de
6-[(sustituido)fenil]-triazolopirimidina y
ácido dicarboxílico en forma de sal hidratada de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en el que se produce
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en el que se produce
24. Procedimiento según la reivindicación 21,
en el que se produce
25. Procedimiento según la reivindicación 21,
en el que se produce
26. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que la relación molar de producto
halogenado a amina en la etapa C es aproximadamente 1:2 a
aproximadamente 1:3.
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|---|---|---|---|
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