CN101193884A - 微管蛋白抑制剂和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供6－氯－5－{2，6－二氟－4－[3－(甲基氨基)丙氧基]苯基}－2－吡嗪－2－基－N－[(1S)－2，2，2－三氟－1－甲基乙基]嘧啶－4－胺半富马酸盐，其是用于治疗癌症的微管蛋白抑制剂；和制备所述半富马酸盐的方法。
Description
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2005年6月13日申请的美国临时专利申请案第60/690016号和2006年5月24日申请的专利申请案号尚属未知的专利的优先权，所述专利的全部内容都是以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及5-[(三取代)苯基]-吡嗪基嘧啶化合物，其为可用于治疗癌症的微管蛋白抑制剂；并且还涉及所述化合物的制备方法。
背景技术
所属领域仍然需要用于癌症治疗的细胞毒性剂。抗微管药物为一类主要的抗癌剂(Rowinsky，E.K.和Tolcher，A.W.Antimicrotubule agents.In：V.T.Devita，Jr.，S.Hellman和S.A.Rosenberg(编)，Cancer Principles and Practice，第6版，第431-452页.Philadelphia：Lippincott Williams and Wilkins，2001)。抗微管药物是通过干扰细胞微管、尤其有丝分裂纺锤体的功能而起作用。正常纺锤体功能的破坏将导致凋亡性细胞死亡。
许多肿瘤具有固有的抗性(例如，结肠肿瘤)，或者在经过多个周期的治疗后，至少部分因位于癌症细胞膜内的药物转运蛋白的表达而将药物泵出细胞外并且因此降低其功效，从而变得具有抗性(Gottesman，M.M.Mechanisms of cancer drug resistance.Annu.Rev.Med.，53：615-627，2002)。这些转运蛋白中最著名的为P-糖蛋白。因此，需要对微管聚合具有紫杉烷样作用的新颖药剂，其不为P-糖蛋白或其它所述泵的底物并且因此能够克服所述患者的紫杉烷抗性的成因。
因此，正在对有关新颖临床候选物进行研究。还探求制备这些所选临床候选物的新颖且经改进的方法。
具有以下通式的作为杀真菌剂的5-苯基嘧啶的制备和用途
揭示于WO02/074753 A2中。
具有以下通式的作为杀菌活性物质的4-氨基-2-(吡啶-2-基)嘧啶的制备和用途
揭示于US 2003/0092718 A1中。
已公开的专利申请案US2005-0075357A1中描述作为抗癌剂的5-芳基嘧啶。所述参考文献揭示6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺和其盐酸盐。已发现所述盐酸盐具有高吸湿性的缺点。
本发明克服了所述盐酸盐的吸湿性的缺点。
发明内容
本发明是基于一项意外发现，即选择6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺的半富马酸盐基本上能够避免与所述盐酸盐相关的吸湿性缺点。
在一个实施例中，本发明涉及6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐。
在本发明的另一实施例中，提供一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，所述方法包含：
使非质子溶剂中下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
与醇中的富马酸反应以得到所述半富马酸盐。
在另一实施例中，本发明还涉及一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，所述方法包含以下步骤：
a.使吡嗪-2-甲腈与碱A在醇中反应，并且用无机酸的铵盐加以处理以得到吡嗪-2-甲脒无机酸盐；
b.在碱存在下，使所述吡嗪-2-甲脒无机酸盐与下式的丙二酸酯
(其中R1和R2独立地为C1-C3烷基)在非质子溶剂中反应；并且酸化以获得下式的2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇
c.在胺碱的存在下，在非质子溶剂中，用氧氯化磷(POCl3)作为氯化试剂来氯化所述2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇以得到下式的4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶
d.使所述4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶与具有下式的(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺
在非质子溶剂中反应以得到具有下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
e.使3-甲基氨基-丙-1-醇与碱B在非质子溶剂中反应，并且加入6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺以得到下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
f.使非质子溶剂中的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺与醇中的富马酸反应以得到所述半富马酸盐。
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺还可称为S-{6-氯-5-[2，6-二氟-4-(3-甲基氨基-丙氧基)-苯基]-2-吡嗪-2-基-嘧啶-4-基}-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺。
具体说来，本发明的一个实施例为一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，
所述方法包含以下步骤：
a.使吡嗪-2-甲腈与甲醇钠在甲醇中反应并且用氯化铵加以处理以得到吡嗪-2-甲脒盐酸盐；
b.在碳酸钾存在下，使吡嗪-2-甲脒盐酸盐与下式的丙二酸二乙酯在二甘醇二甲醚中反应
并且酸化得到下式的2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇
c.在N，N-二异丙基乙胺的存在下，在甲苯中，用氧氯化磷卤化所述2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇以得到下式的6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶
d.使所述6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶与具有下式的(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺
在1-甲基-2-吡咯烷酮中反应以得到下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
e.使氨基醇HO-(CH2)3-NHCH3与叔丁醇钾在四氢呋喃中反应，并且加入6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺以得到下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
f.使乙酸乙酯中的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺与乙醇中的富马酸反应以得到所述半富马酸盐。
本发明的特定实施例为一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，
所述方法包含以下步骤：
a.使氨基醇HO-(CH2)3-NHCH3与叔丁醇钾在四氢呋喃中反应，并且加入下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
得到下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
b.将富马酸于乙醇中的溶液加到6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺于乙酸乙酯中的溶液中以得到所述半富马酸盐；和
c.分离所述半富马酸盐。
优选乙酸乙酯比乙醇的比率为1∶1 V/V。
包括本发明化合物在内的任何化合物的绝对构型可通过常规X射线结晶法来确定。
本发明提供可用于癌症治疗中的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐和合成所述半富马酸盐的方法。
本发明提供一种通过投与有效量的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐治疗或抑制哺乳动物的癌性肿瘤细胞生长和相关疾病的方法。
本发明另外提供一种医药组合物，其包含有效量的6-氯-5-{2，6-二氟4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐和医药学上可接受的载剂。
本发明另外提供由所述方法制备的化合物6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐，所述方法包含：
a.在环境温度下，使氨基醇HO-(CH2)3-NHCH3与叔丁醇钾在四氢呋喃中反应，并且加入下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
得到下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
b.将富马酸于乙醇中的溶液加到6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺于乙酸乙酯中的溶液中以得到所述半富马酸盐；和
c.分离所述半富马酸盐。
定义
术语烷基意谓具有1到3个碳原子的直链或支链烷基。
卤化剂意谓氯化剂氧氯化磷(POCl3)。
非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和二甘醇二甲醚。在本发明的一些实施例中，非质子溶剂另外包括四氢呋喃(THF)或甲苯。在本发明的其它实施例中，非质子溶剂另外包括甲苯和乙酸乙酯。
碱金属氢化物包括氢化锂、氢化钾或氢化钠。
碱金属醇盐包括锂、钾或钠的醇盐。在本发明的一些实施例中，碱金属醇盐包括叔丁醇钾。
醇包括甲醇、乙醇和异丙醇。
碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物。在本发明的一些实施例中，碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。优选实施例为碳酸钾。
碱A为碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。
碱B为碱金属醇盐或碱金属氢化物。在本发明的一些实施例中，碱金属醇盐优选为叔丁醇钾并且碱金属氢化物优选为氢化钠。
胺碱选自1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺、三丁基胺和三乙胺。
无机酸的铵盐包括氯化铵、溴化铵、硫酸铵、磷酸铵和硝酸铵。
无机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐和硝酸盐。
附图说明
无
具体实施方式
本发明的反应流程1说明制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐(I)的方法。
流程1
根据流程1步骤a，在约20-40℃温度范围内、优选在约28-32℃温度范围内，在醇溶剂、优选甲醇中使吡嗪-2-甲腈1在选自碱金属氢氧化物或碱金属醇盐、优选甲醇钠且更优选甲醇钠的碱A的存在下以约1∶1(摩尔/摩尔)的比率反应约3-12小时、优选在4-5小时的范围内，随后用无机酸的铵盐(例如氯化铵)处理约16-48小时、优选在约25℃下处理20-24小时或视情况在回流下处理约3-6小时。加入甲基叔丁基醚并且将混合物搅拌约15到30分钟，并且将所形成的固体通过过滤收集，用甲基叔丁基醚洗涤，随后在真空下于约40℃下干燥得到白色固体状的吡嗪-2-甲脒盐酸盐2。视情况在回流后，去除挥发性物质得到残余物，并且使残余物从乙醇-二乙基醚结晶且收集产物。具体来说，与现有技术(S.Kushner等人，J.Amer.Chem.Soc，74，3617-3621(1952)和已公开的申请案US2005-0075357A1)相比，所述程序具有较高产率。
在流程1步骤b中，在选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物或视情况选自1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺和三乙胺的胺碱的碱存在下，使2-(2，4，6-三氟-苯基)-丙二酸二酯3(其中R1和R2独立地为具有1到3个碳原子的烷基，优选为乙基)与吡嗪-2-甲脒盐酸盐2以约1∶1到1∶1.5摩尔/摩尔、优选在1∶1.2摩尔/摩尔范围内的比率在非质子溶剂中反应，形成2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇4。在优选实施例中，所述碱为碱金属碳酸盐。在更优选的实施例中，所述碱为以1∶1.2摩尔/摩尔比率存于二甘醇二甲醚中的碳酸钾，或另外为以1∶2摩尔/摩尔比率存于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的DBU。在优选实施例中，非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)，更优选为二甘醇二甲醚和NMP，在约80℃到180℃、优选120-140℃的温度范围内在二甘醇二甲醚和碳酸钾中且优选在约95℃下于NMP和DBU中反应约3-10小时、优选在4-6小时的范围内以形成2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇4。将二甘醇二甲醚和碳酸钾中的反应混合物冷却到25-30℃，加入水，随后加入乙酸，然后加入HCl水溶液或其它无机酸以达到约1-3、优选约2-3的pH值，形成固体，将所述固体过滤，用水洗涤并且视情况相应地用异丙醇洗涤。在约60℃/0-10mmHg下将固体干燥约24小时得到固体状2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇4，直接将其用于下一步骤中。
在胺碱DBU和非质子溶剂NMP的替代条件下，将反应混合物冷却到约50℃并且加入HCl水溶液形成固体，将固体过滤并且用水进行洗涤。在约60℃/0-10mmHg下将固体干燥约24小时得到固体状2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇4，直接将其用于下一步骤中。
根据流程1步骤c，在约10-15℃下向2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇4于优选5-15份(g/ml)、更优选5-10份、最优选7份的非质子溶剂(优选为甲苯)中之混合物中缓慢加入氧氯化磷。氧氯化磷加入完成后，在约10-15℃下以约1∶1到1∶5、优选在1∶4的范围内摩尔比缓慢加入N，N-二异丙基乙胺，并且将混合物加热回流约6到24小时、优选约6小时。通过蒸馏去除挥发性物质得到残余物，另外将所述残余物与甲苯一起蒸馏优选2次以得到另一种残余物。将所述另一种残余物溶解于选自乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯、优选乙酸乙酯的溶剂中，随后在将温度保持在约5-15℃之间的同时通过将其倒入水中来使其分配。将溶剂层分离，用水洗涤，用硫酸钠干燥并且使其滤过助滤剂(诸如硅藻土)垫或滤过水合硅酸镁并且去除大部分挥发性物质得到残余物，向所述残余物中加入庚烷形成沉淀产物。收集沉淀产物4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶5并且如通过高压液相色谱(HPLC)证实，其具有大于95％的纯度。另外，形成4，6-氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶并且不经色谱分析即进行分离。
在流程1步骤d中，在搅拌下，经24-48小时、优选在约90-125℃范围内的温度下经约24小时、更优选在约110℃下经约24小时，将4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶5于非质子溶剂、优选以1-10mL 1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/g4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶5、优选1-5mL NMP/g4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶5、最优选1mL NMP/g4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶5的比率于NMP中的溶液以1∶2-1∶3(摩尔/摩尔)、优选1∶2.5(摩尔/摩尔)的4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶5比(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺6的摩尔比率加到(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺6中。在本发明的可选实施例中，密封反应以防止(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺6损失。将反应混合物用异丙醇(IPA)稀释，其中IPA比NMP(V/V)为约1∶1-1∶5、优选为约1∶3，随后在搅拌下在约10-20℃下以约1∶1-1∶5(v/v)、优选以约1∶3(v/v)的NMP比水(v/v)的比率加入水，并且再搅拌约30分钟，并且无需进行色谱分析即收集固体产物，用水洗涤并且干燥得到6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺7。在本发明的优选实施例中，在约110℃下用(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺处理1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶约24小时并且将反应混合物用IPA稀释，随后缓慢加入水1∶3(v/v)，形成沉淀产物。将沉淀产物过滤，用水洗涤，并且干燥以92％产率得到固体产物，其具有96％的HPLC纯度和大于99％的对映体过量。无需进行色谱分析即收集产物6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺7。
在流程1步骤e中，在约10-40℃的温度范围内、优选在约23℃下，经约30分钟向选自碱金属醇盐、优选叔丁醇钾的碱B于非质子溶剂、优选无水四氢呋喃(THF)、视情况为二甲亚砜(DMSO)中的溶液中或碱金属氢化物、优选氢化钠(60％于矿物油中)于非质子溶剂、优选无水四氢呋喃(THF)、视情况为二甲亚砜(DMSO)中的悬浮液中逐滴加入氨基醇HO-(CH2)3-NHCH3，其中非质子溶剂比氨基醇的比率优选为约每克氨基醇HO-(CH2)3-NHCH3 5mL THF。经约10-30分钟加入6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺7于四氢呋喃中的溶液，优选THF比6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺7的比率为约2mL THF/g。在23±2℃下将混合物搅拌约18-40小时，优选约24小时。在约5-15℃下，优选在约10℃下，将反应混合物加到冷水中，其中水比6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺7的比率为约14mL/g。将反应混合物用乙酸乙酯或甲苯萃取并且分离乙酸乙酯或甲苯、优选乙酸乙酯有机相，用水洗涤并且干燥。在步骤f中，以更优选1∶1(V/V)的比率将富马酸于乙醇中的溶液加到优选为乙酸乙酯的有机相中得到医药学可接受的半富马酸盐，收集所述半富马酸盐。总产率为80-90％，且纯度为约98％HPLC。视情况将步骤e和步骤f合并成单一步骤。
本发明还提供一种医药组合物，其包含6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐与医药学上可接受的载剂的结合或组合。另外，本发明提供一种治疗、抑制有需要的哺乳动物的肿瘤生长或根除有需要的哺乳动物的肿瘤的方法，其中所述肿瘤对至少一种化疗剂具有抗性，所述方法包含向所述哺乳动物投与有效量的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐。
所使用的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的有效剂量可视投与模式和所治疗的病况的严重程度而变化。然而，一般来说，当以每天每公斤体重约0.10mg到约100mg的量投与时，可获得令人满意的结果。获得最佳结果的优选方案将为每天每公斤体重约1mg到约20mg，并且使用所述剂量单位，因此对于约70kg体重的人类个体而言，在24小时内投与总共约70mg到约1400mg 6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐。
可调节剂量方案以提供最佳的治疗反应。举例来说，可每天投与若干个分剂量或所述剂量可随治疗情况的紧急性所示而成比例降低。明确的实际优势在于，6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐可以任何常规方式(诸如通过经口、静脉内、肌肉内或皮下途径)投与。
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐可用例如惰性稀释剂或可吸收可食用载剂经口投与，或可将其封于硬质或软质明胶胶囊中，或可将其压制成片剂，或可直接将其与饮食合并在一起。对于经口治疗投与而言，可将6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐与赋形剂并在一起并且以可消化片剂、口腔片剂、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。所述组合物和制剂应含有至少0.1％的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐。当然，所述组合物和制剂的百分含量可变化并且可便利地介于约2％到约60％单位重量之间。所述治疗有益的组合物中6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的量为将获得适当剂量的量。制备根据本发明的优选组合物或制剂从而使口服剂量单位形式含有介于10与1000 mg之间的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐。
片剂、糖锭、丸剂、胶囊等还可含有以下物质：粘合剂，诸如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；并且可加入甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷油、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型的物质外，其还可含有液体载剂。各种其它材料可以包衣形式存在或用于另外修饰剂量单位的物理形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可经紫胶、糖或二者包覆。糖浆或酏剂可含有6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(诸如樱桃或橙调味剂)。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料均应为医药学纯并且所用量实质无毒。
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐还可不经肠或经腹膜内投与。可在适当混有表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)的水中制备溶液或悬浮液。还可在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中于油中制备分散液。在一般的存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射使用的医药形式包括无菌水溶液或分散液和无菌可注射溶液或分散液的临时制剂的无菌粉末。在所有情况下，所述形式须无菌并且必须可流动以易于注射。所述形式须在制备和存储条件下稳定并且须在防止微生物(诸如细菌和真菌)污染作用的情况下制备。载剂可为溶剂或分散介质，其例如含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适当混合物和植物油。
静脉内投与为一种投与6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的优选方式。对于静脉内投与而言，非限制性适当载剂的实例包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。所述组合物须无菌并且应可流动以易于注射。所述组合物须在制备和存储条件下稳定并且须在防止微生物(诸如细菌和真菌)污染作用的情况下制备。载剂可为溶剂或分散介质，其例如含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)和其适当的混合物。对于微生物作用的防止可通过例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等各种抗菌剂和抗真菌剂实现。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇，诸如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠。可注射组合物吸收的延长可通过在组合物中包括延缓吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来引起。
提供以下实例来说明本发明的某些实施例，但不应将其解释为限制本发明的范围。
实例1
吡嗪-2-甲脒盐酸盐
室温下，向甲醇钠(NaOCH3)(51.4g，0.952mol)的甲醇(3800ml)溶液中缓慢加入氰基吡嗪(1.00KG，9.53mol)。将混合物加热到30℃并且搅拌6小时。将混合物冷却到25℃，随后加入氯化铵(NH4Cl)(572g，10.5mol)。将反应混合物搅拌22小时，并且加入甲基叔丁基醚(4000mL)并将混合物搅拌15分钟，形成固体。将固体过滤并且用甲基叔丁基醚(1000mL)洗涤两次，随后在40℃/0-10mmHg干燥17小时得到白色固体产物(1435g)，产率为95％且HPLC纯度为95％。1H NMR(DMSO-D6)：δ9.7(bs，3H)，9.49(d，1H，J＝1.5Hz)，9.04(m，1H)，8.93(t，1H，J＝1.5Hz)。
实例2
2-吡嗪-2-基-5-(2 4 6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇
将2-(2，4，6-三氟-苯基)-丙二酸二乙酯(200g，0.67mol)、吡嗪-2-甲脒盐酸盐(132g，0.828mol)和碳酸钾(114g，0.828mol)于2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚，600mL)中的混合物加热到120℃并且搅拌4小时，随后将其加热到140℃并且再搅拌2小时。将混合物冷却到室温(25-30℃)并且经约15分钟加入水(1200mL)。经15分钟加入乙酸(50g)，并且经15分钟加入82mL浓HCl，并在室温下于约2-3的pH值下将混合物搅拌约15分钟。将固体过滤并且用水(2×400mL)和异丙醇(IPA)(400mL)洗涤，并且在60℃/10mmHg干燥24小时得到白色固体，产率为69％且HPLC纯度为95％。1HNMR(DMSO-d6)：d 12.45(bs，2H)，9.41(s，1H)，8.91(s，1H)，8.46(m，1H)，7.23(m，2H)。
实例3
2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；14.4g，0.0944mol)加到2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(14.3g，0.0472mol)和吡嗪-2-甲脒盐酸盐(9.00g，0.0566mol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；500mL)溶剂中的混合物。搅拌下，将所得混合物于95℃下加热7小时。将混合物冷却到约50℃且随后逐滴加入HCl溶液(37％，5.6mL)，保持温度在50℃以下。随后使混合物冷却到约20℃。经20分钟逐滴加入水(50mL)，使得产物从混合物中以固体形式沉淀(20-25℃)。通过过滤收集固体，并且用水(300mL)洗涤产物饼。在大气压下于23℃下使固体干燥24小时，得到黄色固体(11.5g，97％的HPLC面积，76％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)：d 12.45(bs，2H)，9.41(s，1H)，8.91(s，1H)，8.46(m，1H)，7.23(m，2H)。
实例4
4 6-二氯-2-吡-2-基-5-(2 4，6-三氟-苯基)-嘧啶
在10-15℃下，经30分钟向2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇(228g，0.713mol)于甲苯(1600mL)中的混合物中加入氧氯化磷(682mL)。将混合物冷却到10℃并且经30分钟逐滴加入二异丙基乙胺(367g，2.85mol)，且随后将混合物加热回流约6小时。通过蒸馏去除溶剂得到残余物，并且将残余物与甲苯(500mL)一起蒸馏两次。接着，将残余物溶解于乙酸乙酯(EtOAc)(1000mL)中，并且在保持介于5-15℃的温度的同时，将所得混合物倒入水(3000g)中。使反应混合物滤过硅藻土垫。分离有机相，并用EtOAc(1000mL)萃取水相。将已合并的有机相用水(1000mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且使其滤过无水硅酸镁垫。通过蒸馏去除挥发性物质至干得到固体(234g，92％，95％的HPLC面积纯度)。1H NMR(DMSO-D6)：9.56(d，1H，J＝0.9Hz)，8.93(m，2H)，7.60(m，2H)。
实例5
6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4
向1-甲基-2-吡咯烷酮(40mL)中的4，6-吡嗪-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶(40g，0.112mol)中加入(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺(31.6g，0.28mol)。将混合物密封并且加热到110℃并搅拌24小时。将混合物冷却到室温并且用IPA(120mL)稀释，且经30分钟缓慢加入水(120mL)以形成固体。将固体过滤并且用水(60mL)洗涤2次得到6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺，产率为84％并且具有98％的HPLC纯度且对映体过量大于99％。1H NMR(DMSO-D6)：9.58(d，1H，J＝1.1Hz)，8.85(m，2H)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(m，2H)，5.52(m，1H)，1.35(d，3H，J＝7.0Hz)。
实例6
6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲
基乙基]-嘧啶-4-胺和其半富马酸盐
室温下(23±2℃)下，经30分钟向叔丁醇钾(KOt-Bu)(27.1g，0.242mol)于无水四氢呋喃(THF)(175mL)中的溶液中逐滴加入3-甲基氨基-丙-1-醇(18.5g，0.208mol)。将混合物搅拌30分钟，随后经15分钟加入6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺(35.0g，0.0806mol)于THF(70mL)中的溶液。搅拌混合物23小时。将温度保持在5-15℃之间，同时将反应混合物加到冷水(245mL)(5-15℃)中。用EtOAc(250mL)萃取反应混合物。将有机相用10％氯化钠(NaCl)水溶液洗涤，并且用硫酸镁(MgSO4)干燥，并过滤得到含有6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺的滤液。
将富马酸(4.67g，0.0403mol)于乙醇(250mL)中的溶液中缓慢加入滤液并且将混合物搅拌1小时。将固体产物过滤，用乙醇(70mL)洗涤3次并且在25℃/10mmHg干燥20小时得到白色固体，产率为80％且HPLC面积纯度大于99％且光学活性为99％ee.。
NMR表明酸与碱的比率为0.5到1。1H NMR(DMSO-D6)：δ9.57(d，1H，J＝1.2Hz)，8.84(m，2H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96(m，2H)，6.40(s，1H，富马酸双键上的质子)，5.53(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.1)，2.85(t，2H，J＝7.1)，2.45(s，3H)，2.04(m，2H)，1.37(d，J＝7.1，3H)。
Claims (47)
1.一种6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐。
2.一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，所述方法包含：
使非质子溶剂中的下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
与醇中的富马酸反应以得到所述半富马酸盐。
3.一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，
所述方法包含以下步骤：
a.使吡嗪-2-甲腈与碱A在醇中反应，并且用无机酸的铵盐加以处理以得到吡嗪-2-甲脒无机酸盐；
b.在碱存在下，使所述吡嗪-2-甲脒无机酸盐与下式的丙二酸酯
(其中R1和R2独立地为C1-C3烷基)在非质子溶剂中反应；并且酸化以获得下式的2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇
c.在胺碱的存在下，在非质子溶剂中，用氧氯化磷(POCl3)作为氯化试剂来氯化所述2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇以得到下式的4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶
d.使所述4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶与具有下式的(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺
在非质子溶剂中反应以得到具有下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
e.使3-甲基氨基-丙-1-醇与碱B在非质子溶剂中反应，并且加入6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺以得到下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
f.使非质子溶剂中的所述6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺与醇中的富马酸反应以得到所述半富马酸盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤a中，所述醇为甲醇。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中在步骤a中，所述无机酸的铵盐为氯化铵。
6.根据权利要求3、4或5所述的方法，其中步骤a另外包含用甲基叔丁基醚进行稀释和收集所述吡嗪-2-甲脒无机酸盐。
7.根据权利要求3、4、5或6所述的方法，其中在步骤a中，所述碱A选自碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱A为碱金属醇盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱金属醇盐为甲醇钠，其与吡嗪-2-甲腈的摩尔比为约1∶1。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤a是在约20-40℃的温度下进行约3-12小时。
11.根据权利要求3至10中任一权利要求所述的方法，其中步骤a是在约25℃的温度下进行约16-48小时并且加入甲基叔丁基醚。
12.根据权利要求3至11中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述吡嗪-2-甲酰胺无机酸盐与下式的丙二酸酯
的比率为约1∶1(摩尔/摩尔)到约1∶1.5(摩尔/摩尔)。
13.根据权利要求3至12中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物或选自1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺和三乙胺的胺碱。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述吡嗪-2-甲酰胺无机酸盐与下式的丙二酸酯
的比率为约1∶1.2(摩尔/摩尔)。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱为碱金属碳酸盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述碱为碳酸钾。
17.根据权利要求3至16中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)。
18.根据权利要求3至16中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述非质子溶剂为2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)并且所述碱为碳酸钾。
19.根据权利要求3至16中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述非质子溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)并且所述碱为DBU。
20.根据权利要求3至19中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述吡嗪-2-甲酰胺无机酸盐与下式的丙二酸酯
的比率为1∶1.2，其中所述碱为在NMP中的DBU。
21.根据权利要求3至20中任一权利要求所述的方法，其中步骤b另外包含将所述pH值调到约1到3。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述pH值是用乙酸随后无机酸来调节。
23.根据权利要求3至22中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述反应是在约80℃到约180℃的温度下于二甘醇二甲醚中进行，且所述碱为碳酸钾。
24.根据权利要求3至22中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b中，所述反应温度在NMP和所述碱DBU中为约95℃。
25.根据权利要求3至24中任一权利要求所述的方法，其中在步骤c中，所述非质子溶剂为甲苯。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述甲苯为约每克所述2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇5-15毫升。
27.根据权利要求3至24中任一权利要求所述的方法，其中在步骤c中，氧氯化磷(POCl3)与N，N-二异丙基乙胺的摩尔比率为约1∶1到约1∶5。
28.根据权利要求27所述的方法，其中POCl3与N，N-二异丙基乙胺的摩尔比率为约1∶4。
29.根据权利要求3至28中任一权利要求所述的方法，其中在步骤c中，将所述混合物加热回流6到24小时。
30.根据权利要求3至24中任一权利要求所述的方法，其中在步骤d中，所述非质子溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
31.根据权利要求30所述的方法，其中NMP(ml)/克4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)-嘧啶的比率为约1-10毫升/克。
32.根据权利要求31所述的方法，其中NMP(ml)/克4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)-嘧啶的比率为约1-5ml/g。
33.根据权利要求3至32中任一权利要求所述的方法，其中在步骤d中，4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)-嘧啶比(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺的比率为约1∶2-1∶3。
34.根据权利要求33所述的方法，其中4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟苯基)-嘧啶比(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺的比率为约1∶2.5，且所述步骤另外包含在约90℃到约125℃下加热约24-48小时。
35.根据权利要求3至34中任一权利要求所述的方法，其中步骤d是在密闭系统中进行。
36.根据权利要求3至35中任一权利要求所述的方法，其中在步骤d中，在约10-20℃下将所述混合物以约1∶1-1∶5的NMP比水的比率(v/v)倒入水中。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述NMP比水的比率为约1∶2(v/v)。
38.根据权利要求3至37中任一权利要求所述的方法，其中在步骤e中，所述碱B为碱金属醇盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述碱金属醇盐为叔丁醇钾。
40.根据权利要求3至39中任一权利要求所述的方法，其中在步骤e中，所述非质子溶剂为无水四氢呋喃(THF)或二甲亚砜(DMSO)。
41.根据权利要求2至40中任一权利要求所述的方法，其中在步骤f中，所述非质子溶剂为乙酸乙酯且所述醇为乙醇。
42.一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，
所述方法包含以下步骤：
a.使吡嗪-2-甲腈与甲醇钠在甲醇中反应并且用氯化铵加以处理以得到吡嗪-2-甲脒盐酸盐；
b.使吡嗪-2-甲脒盐酸盐与下式的2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯
在二甘醇二甲醚中在碳酸钾存在下反应，并且酸化获得下式的2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇
c.在N，N-二异丙基乙胺的存在下，在甲苯中，用氧氯化磷卤化所述2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶-4，6-二醇以获得下式的4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶
d.使所述4，6-二氯-2-吡嗪-2-基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-嘧啶化合物与具有下式的(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺
在1-甲基-2-吡咯烷酮中反应以获得下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
e.使氨基醇HO-(CH2)3-NHCH3与叔丁醇钾在四氢呋喃中反应，并且加入所述6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺以获得下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
f.使在乙酸乙酯中的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺与在乙醇中的富马酸反应以得到所述半富马酸盐。
43.根据权利要求42所述的方法，其中在步骤f中，乙酸乙酯比乙醇的比率为1∶1(v/v)。
44.一种制备6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐的方法，
所述方法包含以下步骤：
a.在环境温度下，使氨基醇HO-(CH2)3-NHCH3与叔丁醇钾在四氢呋喃中反应，并且加入下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
得到下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
b.将富马酸于乙醇中的溶液加到6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺于乙酸乙酯中的溶液中以得到所述半富马酸盐；和
c.分离所述半富马酸盐。
45.一种化合物6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐，其由包含下述步骤的方法制备：
a.在环境温度下，使氨基醇HO-(CH2)3-NHCH3与叔丁醇钾在四氢呋喃中反应，并且加入下式的6-氯-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]-5-(2，4，6-三氟苯基)嘧啶-4-胺
得到下式的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺
b.将富马酸于乙醇中的溶液加到6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺于乙酸乙酯中的溶液中以得到所述半富马酸盐；和
c.分离所述半富马酸盐。
46.一种治疗或抑制哺乳动物的癌性肿瘤细胞生长和相关疾病的方法，其通过投与有效量的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐来实施。
47.一种医药组合物，其包含有效量的6-氯-5-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-2-吡嗪-2-基-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]嘧啶-4-胺半富马酸盐和医药学上可接受的载剂。
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