DE60204509T2

DE60204509T2 - 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine als mikrobizide Wirksubstanzen

Info

Publication number: DE60204509T2
Application number: DE60204509T
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Haap; Werner Hölzl; Karin Petzold
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG; Ciba SC Holding AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2002-04-11
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2022-04-12
Also published as: ES2242839T3; ATE297390T1; US7015228B2; JP2003026675A; JP4322466B2; US20030092718A1; DE60204509D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine, Herstellung dieser Verbindungen, sowie deren Verwendung zur antimikrobiellen Behandlung von Oberflächen, als antimikrobielle Wirksubstanz gegen grampositive und gramnegative Bakterien, Hefen und Pilze sowie zur Konservierung von Kosmetika, Haushaltsprodukten, Textilien, Kunststoffen und zur Verwendung in Desinfektionsmitteln.
DE 40 29 649 offenbart Alkoxypyridyl-pyrimidin-Derivate. Die Verbindungen werden als Fungizide verwendet.
US 5,250,530 offenbart spezielle Aminopyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Mittel, welche diese beinhalten. Die Verbindungen werden als Fungizide verwendet.
EP 0 588 146 offenbart substituierte Pyridin-Derivate und Pestizide, welche diese beinhalten.
Keine dieser Referenzen offenbart 2-Pyridylpyrimidine, worin

a) die Pyridyl-Einheit unsubstituiert ist und gleichzeitig
b) Amino-Substituenten hat, so wie die vorliegenden beanspruchten Verbindungen.

Die erfindungsgemässen substituierten 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine entsprechen der Formel
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff; nicht substituiertes oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₂₀-Alkoxy, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₂-C₂₀-Alkinyl, C₃-C₁₈-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₂₀-Alkyl; Hydroxy; C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₂₀- Alkyl; Carboxy; C₁-C₆-Alkyl-oxycarbonyl; Cyano; Mono- oder Di-C₁-C₂₀-Alkylamino; C₁-C₆-Alkylamino-C₁-C₂₀-Alkyl; Halogen; Phenyl; nicht substituiertes oder mit C₁-C₅-Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl-C₁-C₂₀-Alkyl, Phenoxy oder Phenyl-C₁-C₂₀-Alkoxy; oder R₁ und R₂ eine Polymethylenkette der Formel -(CH₂)_m- mit m = 2-12 bilden;
R₃ nicht substituiertes C₇-C₂₀-Alkyl; oder mit Amino, Hydroxy, Carboxy oder C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl substituiertes C₂-C₂₀-Alkyl, C₈-C₁₈-Cycloalkyl, C₈-C₂₀-Alkenyl, C₈-C₂₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₈-C₂₀-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy-C₈-C₂₀-Alkyl, R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl-C₁-C₄-Alkoxy;
R₄ Wasserstoff; nicht substituiertes oder mit C₁-C₅-Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₂-C₂₀-Alkinyl, C₃-C₂₀-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₂₀-Alkyl C₁-C₂₀-Alkoxy-C₁-C₆-Alkyl oder R₇R₈N-C₁-C₂₀-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C₁-C₂₀-Alkyl oder Phenoxy-C₁-C₂₀-Alkyl;
R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff; und
R₇ und R₈ unabhängig voneinander Wasserstoff; C₁-C₂₀-Alkyl; C₃-C₂₀-Alkenyl; C₃-C₂₀-Alkinyl; C₃-C₇-Cycloalkyl; C₃-C₂₀-Cycloalkyl-C₁-C₄-Alkyl;, Phenyl; Phenyl-C₁-C₄-Alkyl bedeuten.
C₁-C₂₀-Alkyl sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Amyl, Isoamyl oder tert.Amyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl oder Eicosyl.
C₃-C₁₈-Cycloalkyl bedeutet z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclodocecyl, Cyclotetradecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloheptadecyl, Cyclooctadecyl und insbesondere Cyclohexyl.
Alkenyl umfasst im Rahmen der angegebenen Bedeutungen u.a. Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl, n-Penta-2,4-dienyl, 3-Methyl-but-2-enyl, n-Oct-2-enyl, n-Dodec-2-enyl, iso-Dodecenyl, n-Dodec-2-enyl oder n-Octadec-4-enyl.
C₁-C₅-Alkoxy sind geradkettige oder verzweigte Reste wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentyloxy.
Alkinyl umfasst z.B. Ethinyl, Propargyl, 2-Butinyl, 1-Pentenyl oder 2-Pentenyl.
Vorzugsweise bedeuten in Formel (1) R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, nicht substituiertes oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl; oder C₁-C₅-Alkoxy-C₁-C₅-Alkyl und ganz besonders Wasserstoff; nicht substituiertes oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes C₁-C₅-Alkyl; oder C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₅-Alkyl und insbesondere Wasserstoff, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, t. Butyl, CF₃ oder den Rest -(CH₂)_m-O-CH₃, worin m 1 bis 4 bedeutet.
R₃ in Formel (1) bedeutet vorzugsweise nicht substituiertes oder mit Amino substituiertes C₇-C₂₀-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₈-C₂₀-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy-C₇-C₂₀-Alkyl, R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl, Phenyl-C₁-C₄-Alkl, Phenyl-C₁-C₆-Alkoxy, ganz besonders nicht substituiertes oder mit Amino substituiertes C₇-C₂₀-Alkyl oder R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind solche, worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, t. Butyl, CF₃ oder den Rest -(CH₂)_m-O-CH₃;
R₃ nicht substituiertes oder mit Amino substituiertes C₇-C₂₀-Alkyl oder R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl;
R₄ Wasserstoff; oder C₁-C₂₀-Alkyl;
R₅ und R₆ Wasserstoff;
R₇ und R₈ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₂₀-Alkyl; und
m 1 bis 4 bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel
worin
n 7 bis 20; bedeutet und
R₁, R₂, R₃, R₅, R₆ die in Formel (1) angegebene Bedeutung haben.
Sämtliche Verbindungen können auch in Form ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Als Säure kommen hierbei in Frage: HF, HCl, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄, mono- und bifunktionale Carbonsäuren, wie z.B. Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Salicylsäure oder Sulfonsäure.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind weitere erfindungsgemässe 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine beispielhaft aufgeführt:
Die Herstellung der neuen 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine erfolgt nach an sich bekannten Verfahren (j. Org. Chem.; 1967. 32, 1591). Hierzu wird 2-Cyanopyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, DMF, Tetrahydrofuran, etc. mit Ammoniumacetat oder Ammoniumchlorid bei einer Temperatur zwischen –10°C bis 100 °C innerhalb 1 h bis 24 h zum entsprechenden 2-Amidinopyridin umgesetzt. Anschliessend erfolgt eine Kondensation des 2-Amidinopyridins mit einem entsprechenden β-Ketoester unter Verwendung einer Hilfsbase wie z.B. Soda, Pottasche, Natriumethylat, Natriummethylat, Kalium tert.Butylat, etc. in einem geeignetem Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol, tert. Butanol, THF, DMF, Acetonitril, Toluol, Xylol, etc. innerhalb 1-24 h bei einer Temperatur zwischen 40-120 °C. Das so erhaltene 4-Hydroxy-2-(2-pyridyl)pyrimidin wird danach nach gängigen Methoden mittels Phosphoroxychlorid in das entsprechende 4-Chlor-2-(2-pyridyl)pyrimidin überführt. Die substituierten 4-Amino-2-(2-pyridyl)pyrimidine werden durch Reaktion des 4-Chlor-2-(2-pyridyl)pyrimidin mit primären oder sekundären Aminen in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. DMF, Dioxan, Toluol, Xylol, Ethanol, Butanol und einer Hilfsbase wie z.B. Triethylamin, DIEA, Soda, Pottasche, etc. oder unter Verwendung eines Überschusses an Amin innerhalb 1-24 h bei 40-130°C erhalten. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (2) erfolgt analog wie Verbindung (1) bis auf die Umsetzung mit polymer-gebundenen Diaminen. Diese werden durch Reaktion eines Überschusses von 2-10 Äquivalenten Diamin in z.B. DMF, Dichlormethan, THF oder Dioxan mit Tritylchlorid-Polystyrolharz bei einer Temperatur zwischen 10-50°C innerhalb 0.5-24 h erhalten. Danach werden 2-10 Äquivalente der entsprechend substituierten 4-Chlor-2-(2-pyridyl)pyrimidine in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dichlormethan, DMF, THF, Toluol mit den polymer gebundenen Diaminen innerhalb 2-48 h bei 10-120 °C umgesetzt. Nach Waschen des Harzes zur Entfernung des Überschusses werden die Zielverbindungen mit 1-30 % Trifluoressigsäure in Dichlormethan innerhalb 1-5 h bei 25 °C abgespalten. Zur weiteren Aufreinigung werden die Substanzen aus tBuOH/Wasser 4:1 mit 1-10 % HOAc und einmal aus tBuOH/Wasser 4:1 gefriergetrocknet.
Die gesamte Reaktion verläuft nach folgendem Schema:
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (3) erfolgt analog der Herstellung der Verbindungen der Formel (1) nach folgendem Schema:
Die erfindungsgemäss eingesetzten 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine zeigen ausgeprägte antimikrobielle Wirkung, insbesondere gegen pathogene grampositive und gramnegative Bakterien sowie gegen Bakterien der Hautflora, ausserdem gegen Hefen und Schimmelpilze. Sie eignen sich daher insbesondere zur Desinfektion, Desodorierung, sowie der allgemeinen und antimikrobiellen Behandlung der Haut und Schleimhäute sowie Hautanhangsgebilde (Haare), ganz besonders zur Hände- und Wunddesinfektion.
Sie sind daher geeignet als antimikrobielle Wirksubstanzen und Konservierungsmittel in Körperpflegemitteln, wie z.B. Shampoos, Badezusätzen, Haarpflegemitteln, flüssigen und festen Seifen (auf Basis synthetischer Tenside und Salze von gesättigten und/oder ungesättigten Fettsäuren), Lotionen und Cremes, Deodorantien, anderen wässrigen oder alkoholischen Lösungen, z.B. Reinigungslösungen für die Haut, feuchten Reinigungstüchern, Ölen oder Pudern.
Einen weiteren Erfindungsgegenstand bildet daher ein Körperpflegemittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (1) sowie kosmetisch verträgliche Träger- oder Hilfsstoffe.
Das erfindungsgemässe Körperpflegemittel enthält 0,01 bis 15, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, der Verbindung der Formel (1) und kosmetisch verträgliche Hilfsstoffe.
Je nachdem, in welcher Form das Körperpflegemittel vorliegt, weist es neben dem 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidin der Formel (1) noch weitere Bestandteile auf, wie z.B. Sequestriermittel, Farbstoffe, Parfümöle, Verdickungs- bzw. Festigungsmittel (Konsistenzregler), Emmollients, UV-Absorber, Hautschutzmittel, Antioxidantien, die mechanischen Eigenschaften verbessernde Additive wie Dicarbonsäuren und/oder Al-, Zn-, Ca-, Mg-Salze von C₁₄-C₂₂-Fettsäuren und gegebenenfalls Konservierungsmittel.
Das erfindungsgemässe Körperpflegemittel kann als Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion, als alkoholische oder alkoholhaltige Formulierung, als vesikulare Dispersion eines ionischen oder nichtionischen amphiphilen Lipids, als Gel, fester Stift oder als Aerosol-Formulierung formuliert werden.
Als Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion enthält der kosmetisch verträgliche Hilfsstoff vorzugsweise 5 bis 50% einer Ölphase, 5 bis 20% eines Emulgators und 30 bis 90% Wasser. Die Ölphase kann dabei irgendein für kosmetische Formulierungen geeignetes Öl enthalten, wie z.B. ein oder mehrere Kohlenwasserstofföle, ein Wachs, ein natürliches Öl, ein Silikon-Öl, einen Fettsäureester oder einen Fettalkohol. Bevorzugte Mono- oder Polyole sind Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Hexylenglycol, Glycerin und Sorbitol.
Erfindungsgemässe kosmetische Formulierungen werden in verschiedenen Bereichen eingesetzt. Insbesondere kommen z.B. die folgenden Mittel in Betracht:

– Mittel zur Hautpflege, wie z.B. Hautwasch- und Reinigungsmittel in Form von stückförmigen oder flüssigen Seifen, Syndets oder Waschpasten,
– Badepräparate, wie z.B. flüssige (Schaumbäder, Milche, Duschpräparate) oder feste Badepräparate, wie z.B. Badetabletten und Badesalze;
– Hautpflegemittel, wie z.B. Hautemulsionen, Mehrfachemulsionen oder Hautöle;
– Dekorative Körperpflegemittel, wie z.B. Gesichts-Make-Ups in Form von Tages- oder Pudercremes, Gesichtspuder (lose und gepresst), Rouge oder Creme-Make-Ups, Augenpflegemittel, wie z.B. Lidschattenpräparate, Wimperntusche, Eyeliner, Augencremes oder Eye-Fix-Cremes; Lippenpflegemittel, wie z.B. Lippenstift, Lip Gloss, Lippenkonturstift, Nagelpflegemittel, wie Nagellack, Nagellackentferner, Nagelhärter, oder Nagelhautentferner;
– Intimpflegemittel, wie z.B. Intim-Waschlotionen oder Intimsprays;
– Fusspflegemittel, wie z.B. Fussbäder, Fusspuder, Fusscremes bzw. Fussbalsame, spezielle Deomittel und Antitranspirantien oder hornhautbeseitigende Mittel;
– Lichtschutzmittel, wie Sonnenmilche, -lotionen, -cremes, -öle, Sun-blockers oder Tropicals, Vorbräunungspräparate oder After-sun-Präparate;
– Hautbräunungsmittel, wie z.B. Selbstbräunungscremes;
– Depigmentierungsmittel, wie z.B. Präparate zur Hautbleichung oder Mittel zur Hautaufhellung;
– Insektenabweisende Mittel ("Repellents"), wie z.B. Insektenöle, -lotionen, -sprays, oder -stifte;
– Deodorantien, wie Deosprays, Pumpsprays, Deogele, -stifte oder -roller;
– Antitranspirantien, wie z.B. Antitranspirantstifte, -cremes oder -roller;
– Mittel zur Reinigung und Pflege von unreiner Haut, wie z.B. Syndets (fest oder flüssig), Peeling- oder Scrubb-Präparate oder Peeling-Masken;
– Haarentfernungsmittel in chemischer Form (Depilation), wie z.B. Haarentfernungspulver, flüssige Enthaarungsmittel, cremige oder pastöse Enthaarungsmittel, Enthaarungsmittel in Gelform oder Aerosolschäume;
– Rasiermittel, wie z.B. Rasierseife, schäumende Rasiercremes, nichtschäumende Rasiercremes, -schäume, -gele, Preshave-Präparate für die Trockenrasur, Aftershaves oder Aftershave-Lotionen;
– Duftmittel, wie z.B. Duftwässer (Eau de Cologne, Eau de Toilette, Eau de Parfum, Parfum de Toilette, Parfüm), Parfümöle oder Parfümcremes;
– Mittel zur Zahn-, Zahnersatz- und Mundpflege, wie z.B. Zahncremes, Gel-Zahncremes, Zahnpulver, Mundwasserkonzentrate, Anti-Plaque-Mundspülungen, Prothesenreiniger oder Prothesenhaftmittel;
– Kosmetische Mittel zur Haarbehandlung, wie z.B. Haarwaschmittel in Form von Schampoos, Haarkonditioniermittel, Haarpflegemittel, wie z.B. Vorbehandlungsmittel, Haarwasser, Frisiercremes, Frisiergele, Pomaden, Haarspülungen, Kurpackungen, Intensivhaarkuren, Mittel zur Haarverformung, wie z.B. Wellmittel zur Herstellung von Dauerwellen (Heisswelle, Mildwelle, Kaltwelle), Haarglättungspräparate, flüssige Haarfestiger, Haarschäume, Haarsprays, Blondiermittel, wie. z.B. Wasserstoffperoxidlösungen, aufhellende Schampoos, Blondiercremes, Blondierpulver, Blondierbreie oder -öle, temporäre, semitemporäre oder permanente Haarfärbemittel, Präparate mit selbstoxidierenden Farbstoffen, oder natürliche Haarfärbemittel, wie Henna oder Kamille.

Eine antimikrobielle Seife hat z.B. folgende Zusammensetzung:
0,01 bis 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (1)
0,3 bis 1 Gew.-% Titandioxid,
1 bis 10 Gew.-% Stearinsäure
ad 100% Seifengrundlage, wie z.B. die Natriumsalze der Talgfett- und Kokosfettsäure oder Glycerine.
Ein Schampoo hat z.B. die folgende Zusammensetzung:
0,01 bis 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (1),
12,0 Gew.-% Natrium-Laureth-2-sulfat,
4,0 Gew.-% Cocamidopropylbetain,
3,0 Gew.-% NaCl und
Wasser ad 100%.
Ein Deodorant hat z.B. die folgende Zusammensetzung:
0,01 bis 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (1),
60 Gew.-% Ethanol,
0,3 Gew.-% Parfümöl, und
Wasser ad 100 %.
Einen weiteren Erfindungsgegenstand bildet eine orale Zusammensetzung, enthaltend 0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, der Verbindung der Formel (1) und oral verträgliche Hilfsstoffe.
Beispiel für eine orale Zusammensetzung:
10 Gew.-% Sorbitol,
10 Gew.-% Glycerin,
15 Gew.-% Ethanol,
15 Gew.-% Propylenglykol,
0,5 Gew.-% Natriumlaurylsulfat,
0,25 Gew.-% Natriummethylcocyltaurat,
0,25 Gew.-% Polyoxypropylen/Polyoxyethylen-Blockcopolymer,
0,10 Gew.-% Pfefferminzgeschmacksstoff,
0,1 bis 0,5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (1), und
48,6 Gew.-% Wasser.
Die erfindungsgemässe orale Zusammensetzung kann z.B. in Form eines Gels, einer Paste, einer Creme oder einer wässrigen Zubereitung (Mundwasser) vorliegen.
Weiterhin kann die erfindungsgemässe orale Zusammensetzung Verbindungen enthalten, die Fluoridionen freisetzen, die gegen die Bildung von Karies wirksam sind, z.B. anorganische Fluoridsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder Calciumfluorid oder organische Fluoridsalze, wie z.B. Aminfluoride, die unter dem Handelsnamen Olafluor bekannt sind.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäss verwendeten 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine der Formel (1) für die Behandlung, insbesondere Konservierung von textilen Fasermaterialien. Es handelt sich dabei um ungefärbte und gefärbte oder bedruckte Fasermaterialien z.B. aus Seide, Wolle, Polyamid oder Polyurethanen, und insbesondere cellulosehaltige Fasermaterialien aller Art. Solche Fasermaterialien sind beispielsweise natürliche Cellulosefasern, wie Baumwolle, Leinen, Jute und Hanf, sowie Zellstoff und regenerierte Cellulose. Bevorzugte geeignete textile Fasermaterialien sind aus Baumwolle.
Die erfindungsgemässen 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine eignen sich auch zur Behandlung, insbesondere zur antimikrobiellen Ausrüstung oder Konservierung von Kunststoffen, wie z.B. Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Polyester, Polyamid, Polycarbonat, Latex etc.. Einsatzbereiche dafür sind z.B. Fussbodenbeläge, Kunststoffbeschichtungen, Kunststoffbehälter- und Verpackungsmaterialien; Küchen- und Badezimmer-Utensilien (z.B. Bürsten, Duschvorhänge; Schwämme, Badezimmermatten), Latex, Filtermaterialien (Luft- und Wasserfilter), Kunststoffartikel, die im medizinischen Bereich eingesetzt werden, wie z.B. Verbandmaterialien, Spritzen, Katheter etc., sog. "medical devices", Handschuhe und Matratzen.
Auch Papier, wie z.B. Hygienepapiere können mit den erfindungsgemässen 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidinen antimikrobiell ausgerüstet werden.
Weiterhin können Nonwovens, wie z.B. Windeln, Damenbinden, Dameneinlagen, Tücher für den Hygiene- und Haushaltsbereich erfindungsgemäss antimikrobiell ausgerüstet werden. Weiterhin finden die 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine der Formel (1) Verwendung in Wasch- und Reinigungsformulierungen, wie z.B. in Flüssig- und Pulverwaschmitteln oder Weichspülern.
Die 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine der Formel (1) können insbesondere auch in Haushalts- und Allzweckreinigern zur Reinigung und Desinfektion von harten Oberflächen eingesetzt werden.
Ein Reinigungsmittel hat z.B. folgende Zusammensetzung:

0,01 bis 5 % der Verbindung der Formel (1)

3,0 % Octylalkohol 4EO

1,3 % Fettalkohol C₈-C₁₀-Polyglucosid

3,0 % Isopropanol

ad 100 % Wasser.
Neben der Konservierung von Kosmetik- und Haushaltsprodukten ist auch die Konservierung und antimikrobielle Ausrüstung von technischen Produkten sowie der Einsatz als Biozid in technischen Prozessen möglich, wie z.B. bei der Papierbehandlung, insbesondere in Papierbehandlungsflotten, Druckverdickern aus Stärke oder Celluloseabkömmlingen, Lacken und Anstrichfarben.
Die 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidine der Formel (1) eignen sich auch zur antimikrobiellen Holzbehandlung sowie zur antimikrobiellen Behandlung, Konservierung und Ausrüstung von Leder.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen zum Schutz von kosmetischen Produkten und Haushaltsprodukten vor mikrobieller Verderbnis.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, schränken diese aber nicht ein.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1: Synthese von substituierten 4-Amino-2-(2-pyridinyl)pyrimidinen 1a: Herstellung von 2-(2-Pyridinyl)pyrimidinen
Natrium (1,44 g; 63 mmol) wird unter Stickstoff in absolutem Ethanol (28,8 ml) bei 45°C gelöst. Eine Lösung von 2-Amidinopyridin Hydrochlorid (9,8 g; 63 mmol in abs. Ethanol (35 ml) wird zugegeben und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Jeweils 8 ml der Suspension werden auf 8 Kolben verteilt, in denen jeweils ein β-Ketoester (7,88 mmol) in abs. Ethanol (5 ml) vorgelegt ist (verwendete Mengen siehe Tab. 2). Die Suspensionen werden 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 25 °C wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und direkt für die Chlorierung eingesetzt.
b: Synthese von 4-Chlor-2-(2-pyridinyl)pyrimidinen
Die Rohprodukte aus a) werden in Phosphoroxychlorid (jeweils 5 ml, 54 mmol) aufgenommen und 3 h auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 25°C werden die Reaktionsmischungen in 10 ml Eiswasser gegossen und langsam mit wässriger Natronlauge auf pH 8-9 eingestellt. Die erhaltenen Rohprodukte werden mit Dichlormethan (5 × 10 ml) extrahiert und die organischen Extrakte mit Wasser (2 × 10 ml) und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wird abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Aufgrund der guten Reinheit der meisten Produkte (siehe Tab. 3) wird ohne weitere Aufreinigung weitergearbeitet.
c: Belegung von Tritylchlorid-Polystyrol-Harz (TCP) mit Diaminen
Je 1 g TCP-Harz (Beladung: 1,44 mmol/g) wurde in abs. Dichlormethan (5 ml) mit einem Diamin (siehe Tab. 3; 5 equiv.; 7,2 mmol) 24 h bei 25 °C geschüttelt. Das Harz wird mit Dichlormethan (5x), 1 % HOAc/DCM, DMF und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
d: Umsetzung der Diamin-TCP-Harze mit 4-Chlor2-(2-pyridinyl)pyrimidinen
Diamin-TCP-Harze (je 50 mg; 72 μmol Diamin) werden in abs. Dichlormethan (je 1 ml) mit 4-Chlor2-(2-pyridinyl)pyrimidinen (je 3 equiv.; 216 μmol) und DIPEA (5 equiv.; 360 μmol) 48 h bei 25 °C geschüttelt. Danach wird das Harz abfiltriert, gewaschen (DMF 5x, MeOH 5x, DCM 5x, Diethylether 5x) und im Vakuum getrocknet. Danach wird mit 5% TFA/DCM (je 1,5 mL) 1 h bei 25 °C abgespalten. Die Abspaltlösungen werden zur Trockne eingedampft und die Rohprodukte aus tBuOH/Wasser 4:1 mit 10 % HOAc und einmal aus tBuOH/Wasser 4:1 gefriergetrocknet.
e: Umsetzung von 4-Chlor2-(2-pyridinyl)pyrimidinen mit Monoaminen
4-Chlor2-(2-pyridinyl)pyrimidine (je 72 μmol) werden mit Monoaminen (je 3 equiv.; 216 μmol) in abs. Dioxan (0,5 ml) 24 h bei 90 °C erwärmt. Nach Abkühlen auf 25°C wird zur Entfernung des Aminüberschusses ein Scavenger-Harz (Polystyrolaldehydharz; Beladung 1,28 mmol/g; 3 equiv; 216 mmol; 170 mg) sowie Trimethylorthoformiat (2 equiv; 144 μmol; 15 mg; 16 μl) und zusätzliches abs. THF (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei 25 °C geschüttelt. Nach Filtration wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt aus tBuOH/Wasser 4:1 mit 10 % HOAc und einmal aus tBuOH/Wasser 4:1 gefriergetrocknet.
Sämtliche mit den oben beschriebenen Methoden hergestellte Verbindungen sind in Tab. 1 aufgelistet und wurden mittels HPLC und MS (Tabelle 7, Reinheiten) charakterisiert. Einige der Verbindungen wurden mit ¹H-NMR Spektroskopie analysiert (Tabelle 6):
Beispiel 2: Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK-Wert) in Mikrotiterplatten
Nährmedium:

Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon zur Herstellung der Vorkulturen der Testbakterien und Hefe.
Mycological Schrägagar zur Vorkultur von Schimmelpilzen

Beispiele für Testkeime:
Bakterien:

Staphylococcus hominis DMS 20328 (= SH)
Escherichia coli NCTC 8196 (= EC)

Durchführung:
Die Testsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) vorgelöst und in einer Verdünnungsreihe von 1:2 getestet.
Bakterien und Hefe werden über Nacht in CASO-Bouillon, der Schimmelpilz auf Mycological-Schrägagar angezüchtet und mit 10 ml 0,85 % Kochsalzlösung (+ 0,1 % TritonX-100) abgeschwämmt.
Alle Testkeime werden mit 0,85 %iger Kochsalzlösung auf eine Keimzahl von 1 – 5 × 10⁶ KBE/ml eingestellt.
Die Testsubstanzen werden à 8 μl pro well in Mikrotiterplatten vorpipettiert.
Vorverdünnte Keimsuspensionen werden 1:100 in CASO-Bouillon (Bakterien und Hefe) bzw. Sabouraud 2% Glucose-Bouillon (Schimmelpilz) verdünnt und à 192 μl pro well den Testsubstanzen zugegeben.
Die Testansätze werden 48 Stunden bei 37°C (Bakterien und Hefe) bzw. 5 Tage bei 28°C (Schimmelpilz) inkubiert.
Nach Inkubation wird das Wachstum anhand der Trübung der Testansätze (optische Dichte) bei 620 nm in einem Mikroplate-Reader bestimmt.
Als minimale Hemmkonzentration (MHK-Wert) wird diejenige Substanzkonzentration, angegeben, bei der (verglichen mit der Wachstumskontrolle) eine deutliche Wachstumshemmung (≤ 20 % Wachstum) der Testkeime festzustellen ist.
Pro Testkeim und Substanzkonzentration wird eine Mikrotiterplatte angesetzt. Alle Substanzen werden im Doppel geprüft
In der Tabelle 7 sind die Ergebnisse zusammengestellt:

n.d. = nicht bestimmt
Reinheit [%] = HPLC-Flächenprozente bei 214 nm als Detektionswellenlänge

* signifikante Wachstumshemmung, aber keine komplette Inhibition

Beispiel 3: Bestimmung der bakteriziden Aktivität ausgewählter Verbindungen
Testmethode:
Nährmedium:

Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon zur Herstellung der Vorkulturen der Testbakterien

Beispiele für Testkeime:

Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 10536
Salmonella choleraesuis ATCC 10708

Durchführung:
Die Testsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in einer Konzentration von 120 μg/ml getestet.
Bakterien werden über Nacht in CASO-Bouillon inkubiert und mit 0.85% Kochsalzlösung auf eine Keimzahl von 1-5∙10⁵ KBE/ml eingestellt.
Die Testsubstanzen werden mit jeweils 8 μL pro well in Mikrotiterplatten vorpipettiert.
Die eingestellten Testkeimsuspensionen werden mit jeweils 192 μL pro well den Testsubstanzen zugegeben und gemischt. Nach definierten Kontaktzeiten werden die Testansätze gemischt, ein Aliquot entnommen und in einer Verdünnungsreihe von 1:10 in mehreren Schritten in einem geeigneten Inaktivierungsmedium verdünnt.
Die Testplatten werden 24 Stunden bei 37°C inkubiert.
Nach Inkubation wird das Wachstum anhand der Trübung der Testansätze (Optische Dichte) bei 620 nm in einem Mikroplate-Reader bestimmt.
Anhand der Anzahl der bewachsenen Verdünnungsschritte der Reihe, wird die Reduktion der Testkeimkonzentration in 10er Potenzen(log-Wert) bestimmt.
Pro Testkeim wird eine Mikrotiterplatte angesetzt.
Alle Substanzen werden im Doppel geprüft.

Claims

Verbindungen der Formel
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff; nicht substituiertes oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl, C₁-C₂₀-Alkoxy, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₂-C₂₀-Alkinyl, C₃-C₁₈-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₂₀-Alkyl; Hydroxy; C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₂₀-Alkyl; Carboxy; C₁-C₆-Alkyl-oxycarbonyl; Cyano; Mono- oder Di-C₁-C₂₀-Alkylamino; C₁-C₆-Alkylamino-C₁-C₂₀-Alkyl; Halogen; Phenyl; nicht substituiertes oder mit C₁-C₅-Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl-C₁-C₂₀-Alkyl, Phenoxy oder Phenyl-C₁-C₂₀-Alkoxy; oder R₁ und R₂ eine Polymethylenkette der Formel -(CH₂)_m- mit m = 2-12 bilden; R₃ nicht substituiertes C₇-C₂₀-Alkyl; oder mit Amino, Hydroxy, Carboxy oder C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl substituiertes C₂-C₂₀-Alkyl, C₈-C₁₈-Cycloalkyl, C₈-C₂₀-Alkenyl, C₈-C₂₀-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₈-C₂₀-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy-C₈-C₂₀-Alkyl, R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl-C₁-C₄-Alkoxy; R₄ Wasserstoff; nicht substituiertes oder mit C₁-C₅-Alkyl, Halogen oder Hydroxy substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₂-C₂₀-Alkinyl, C₃-C₂₀-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₂₀-Alkyl C₁-C₂₀-Alkoxy-C₁-C₆-Alkyl oder R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C₁-C₂₀-Alkyl oder Phenoxy-C₁-C₂₀-Alkyl; R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff; und R₇ und R₈ unabhängig voneinander Wasserstoff; C₁-C₂₀-Alkyl; C₃-C₂₀-Alkenyl; C₃-C₂₀-Alkinyl; C₃-C₇-Cycloalkyl; C₃-C₂₀-Cycloalkyl-C₁-C₄-Alkyl;, Phenyl; Phenyl-C₁-C₄-Alkyl; bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, nicht substituiertes oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl; oder C₁-C₅-Alkoxy-C₁-C₅-Alkyl bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff; nicht substituiertes oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes C₁-C₅-Alkyl; oder C₁-C₃-Alkoxy-C₁-C₅-Alkyl bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, t. Butyl, CF₃ oder den Rest -(CH₂)_m-O-CH₃ und m 1 bis 4 bedeuten.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ nicht substituiertes oder mit Amino substituiertes C₇-C₂₀-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₈-C₂₀-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy-C₇-C₂₀-Alkyl, R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl, Phenyl-C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl-C₁-C₄ Alkoxy; bedeutet und R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ nicht substituiertes oder mit Amino substituiertes C₇-C₂₀-Alkyl oder R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ Phenyl-C₁-C₃-Alkyl bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, t. Butyl, CF₃ oder den Rest -(CH₂)_m-O-CH₃; R₃ nicht substituiertes oder mit Amino substituiertes C₇-C₂₀-Alkyl oder R₇R₈N-C₇-C₂₀-Alkyl; R₄ Wasserstoff; oder C₁-C₂₀-Alkyl; R₅ und R₆ Wasserstoff; R₇ und R₈ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₂₀-Alkyl; und m 1 bis 4 bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
entsprechen, worin n 7 bis 20; bedeutet und R₁, R₂, R₅, R₆ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
entsprechen, worin R₁, R₂, R₃, R₅ und R₆ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Festphasensynthese unter Verwendung eines Tritylharzes (TCP) nach folgendem Schema hergestellt werden:
worin R = Alkyl und R₁, R₂, R₅, R₆ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
dadurch gekennzeichnet, dass 2-amidinopyridin mit einem Ketoester unter Verwendung einer Hilfsbase in einem geeigneten Lösungsmittel nach folgendem Schema umgesetzt wird:
worin R₁, R₂, R₃, R₅ und R₆ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verwendung der Verbindungen der Formel (1) nach Anspruch 1 zur antimikrobiellen Behandlung von Oberflächen.
Verwendung der Verbindung der Formel (1) zur antimikrobiellen Behandlung, Desodorierung und Desinfektion der Haut, Schleimhäute und Haare.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (1) zur Desinfektion und Desodorierung verwendet wird.
Verwendung der Verbindung der Formel (1) zur Behandlung von textilen Fasermaterialien.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (1) zur Konservierung verwendet wird.
Verwendung der Verbindung der Formel (1) in Wasch- und Reinigungsformulierungen.
Verwendung der Verbindung der Formel (1) zur antimikrobiellen Ausrüstung und Konservierung von Kunststoffen, Papier, Nonwovens, Holz oder Leder.
Verwendung der Verbindung der Formel (1) zur antimikrobiellen Ausrüstung und Konservierung von technischen Produkten, insbesondere Druckverdickern aus Stärke oder Celluloseabkömmlingen, Lacken und Anstrichfarben.
Verwendung der Verbindung der Formel (1) als Biozid in technischen Prozessen.
Körperpflegemittel, enthaltend 0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, der Verbindung der Formel (1) und kosmetisch verträgliche Hilfsstoffe.
Orale Zusammensetzung, enthaltend 0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, der Verbindung der Formel (1) und oral verträgliche Hilfsstoffe.