JP4322466B2 - 殺微生物作用物質としての４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジン - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、置換４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジン、そのような化合物の調製、ならびにグラム陽性菌及びグラム陰性菌、酵母菌及び菌類に対する抗微生物作用物質として表面の抗微生物処理を目的としたそれらの使用に関し、また、化粧品、家庭用品、織物及びプラスチックの保存及び消毒薬における使用に関する。
【０００２】
本発明の置換４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは式（１）：
【０００３】
【化８】
【０００４】
（式中
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素；非置換又はモノもしくはポリ−ハロ−置換Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ18シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ20アルキル；ヒドロキシ；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ20アルキル；カルボキシ；Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル；シアノ；モノ−もしくはジ−Ｃ1−Ｃ20アルキルアミノ；Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ20アルキル；ハロゲン；フェニル；非置換又はＣ1−Ｃ5アルキル−、ハロ−もしくはヒドロキシ−置換フェニル−Ｃ1−Ｃ20アルキル、フェノキシ又はフェニル−Ｃ1−Ｃ20アルコキシであるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、式：−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは２〜１２である）のポリメチレン鎖を形成し；
Ｒ3は、非置換Ｃ7−Ｃ20アルキルであるか；又はアミノ−、ヒドロキシ−、カルボキシ−もしくはＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル−置換Ｃ2−Ｃ20アルキル、Ｃ8−Ｃ18シクロアルキル、Ｃ8−Ｃ20アルケニル、Ｃ8−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシであり；
Ｒ4は、水素；非置換又はＣ1−Ｃ5アルキル−、ハロ−もしくはヒドロキシ−置換Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＲ7Ｒ8Ｎ−Ｃ1−Ｃ20アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ20アルキル又はフェノキシ−Ｃ1−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素；Ｃ1−Ｃ20アルキル；Ｃ2−Ｃ20アルケニル；Ｃ2−Ｃ20アルキニル；Ｃ3−Ｃ18シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ20アルキル；ヒドロキシ；Ｃ2−Ｃ20アルコキシ；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ20アルキル；カルボキシ；Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；Ｃ1−Ｃ20アルキルアミノ；Ｃ1−Ｃ20アルキルアミノアルキル；Ｃ1−Ｃ20ハロアルキル；Ｃ1−Ｃ20ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換又はＣ1−Ｃ5アルキル−、ハロ−もしくはヒドロキシ−置換フェニル、フェノキシ又はフェニル−Ｃ1−Ｃ20アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ20アルコキシであるか；又は、Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、式：−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは２〜１２である）のポリメチレン鎖を形成し；そして
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して水素；Ｃ1−Ｃ20アルキル；Ｃ3−Ｃ20アルケニル；Ｃ3−Ｃ20アルキニル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル；フェニル；又はフェニルＣ1−Ｃ4アルキルである）に対応する。
【０００５】
Ｃ1−Ｃ20アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミルもしくはtert−アミル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オキタデシル又はエイコシルである。
【０００６】
Ｃ3−Ｃ18シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル又はシクロオクタデシルを意味し、特に、シクロヘキシルを意味する。
【０００７】
アルケニルには、上記の範囲内において、とりわけ、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、ｎ−ペンタ−２，４−ジエニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、ｎ−オクタ−２−エニル、ｎ−ドデカ−２−エニル、イソドデセニル、ｎ−ドデカ−２−エニル及びｎ−オクタデカ−４−エニルが挙げられる。
【０００８】
Ｃ1−Ｃ5アルコキシ基は、直鎖状又は分岐鎖状基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペンチルオキシである。
【０００９】
アルキニルには、例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、１−ペンチニル及び２−ペンチニルが挙げられる。
【００１０】
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して水素又はＣ1−Ｃ20アルキルであり、特に水素である式（１）の化合物が好ましい。
【００１１】
式（１）のＲ1及びＲ2は、互いに独立して、好ましくは水素、非置換又はモノ−もしくはポリ−ハロ−置換Ｃ1−Ｃ20アルキル；又はＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；特に水素；非置換又はモノ−もしくはポリ−ハロ−置換Ｃ1−Ｃ5アルキル；又はＣ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；更に特別には水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ3又は基−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＣＨ3（ここで、ｍは、１〜４である）である。
【００１２】
式（１）のＲ3は、好ましくは非置換もしくはアミノ置換Ｃ7−Ｃ20アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシであり、特に非置換もしくはアミノ置換Ｃ7−Ｃ20アルキル又はＲ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキルである。
【００１３】
式（１）の特に好ましい化合物は、
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ3又は基−（ＣＨ2）m−ＯＣＨ3であり；
Ｒ3が、非置換もしくはアミノ置換Ｃ7−Ｃ20アルキル又はＲ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ4が、水素又はＣ1−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、互いに独立して、水素又はＣ1−Ｃ20アルキルであり；そして
ｍが、１〜４である化合物であり、
特に、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素である
化合物である。
【００１４】
式（２）及び（３）：
【００１５】
【化９】
【００１６】
（式中
ｎは、７〜２０であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、式（１）と同義である）の化合物が特に好ましい。
【００１７】
これらの化合物は、すべて、酸付加塩の形態で存在することもよく、適切な酸としては、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、モノ−及びジ−官能化カルボン酸類、例えば、乳酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、サリチル酸又はスルホン酸である。
【００１８】
本発明の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンを更に下記の表１に示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】
【表６】
【００２５】
新規４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、それ自体既知の方法により調製される（J. Org. Chem.; 1967, 32, 1591）。その目的のために、２−シアノピリジンを適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン等で、酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウムと−１０℃〜１００℃の温度で１〜２４時間かけて反応させて、対応する２−アミジノピリジンを形成する。次に２−アミジノピリジンを、適切なβ−ケトエステルと、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタノレート、ナトリウムメタノレート、カリウムtert−ブタノレート等の補助塩基を使用して、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、tert−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン、キシレン等の適切な溶媒中、４０〜１２０℃の温度で１〜２４時間かけて縮合させる。このようにして得られた４−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、次に、塩化ホスホリルを使用する変換方法により対応する４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンに転換させる。置換４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンを第一級又は第二級アミン類と例えば、ＤＭＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、エタノール、ブタノールの適切な溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の補助塩基と、又は過剰量のアミンを使用して、４０〜１３０℃で１〜２４時間かけて反応させて得られる。ポリマー結合ジアミン類との反応を除く、式（２）の化合物の調製は、式（１）の化合物のものと同様である。ポリマー結合ジアミン類は、２〜１０当量のジアミンの過剰量を、トリチルクロリドポリスチレン樹脂と、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサン中、１０〜５０℃の温度で０．５〜２４時間かけて反応させて得られる。次に、適切に置換された４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジン２〜１０当量をポリマー結合ジアミン類と、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はトルエンの適切な溶媒中、１０〜１２０℃で２〜４８時間かけて反応させる。樹脂を洗浄して過剰量を除去した後、目的化合物を、ジクロロメタン中、１〜３０％トリフルオロ酢酸を使用して２５℃で１〜５時間かけて開裂させる。更に精製するために、物質を、１〜１０％ＨＯＡｃを有するｔＢｕＯＨ／水４：１から凍結乾燥させ、そしてｔＢｕＯＨ／水４：１から１回凍結乾燥させる。
【００２６】
すべての反応は、下記のスキームに従って進行する。
【００２７】
【化１０】
【００２８】
式（３）の化合物は、下記のスキームに従って、式（１）の化合物の調製と同様にして調製される。
【００２９】
【化１１】
【００３０】
本発明に従って使用される４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、著しい抗微生物作用を、特に病原性グラム陽性及びグラム陰性菌に対して、そして皮膚の細菌叢に対して示し、また酵母菌及びかびに対しても示す。したがって消毒、脱臭のため、皮膚と粘膜及び外皮付属物（毛髪）の一般的及び抗微生物処理のため、特に適切であり、更に手及び創傷の消毒のために特に適切である。
【００３１】
したがって、それらは例えば、シャンプー、入浴用添加剤、ヘアケア調製物、液状及び固形石鹸（合成界面活性剤ならびに飽和及び／又は不飽和脂肪酸に基づく）、ローション及びクリーム、脱臭剤、他の水性又はアルコール性溶剤、例えば、皮膚の清浄溶剤、湿性清浄布、油剤又は粉末剤のようなパーソナルケア調製物における抗微生物作用物質及び保存剤として適切である。
【００３２】
したがって本発明は、また、少なくとも１個の式（１）の化合物及び、化粧用に許容されうる担体又は補助剤を含むパーソナルケア調製物に関する。
【００３３】
したがって本発明のパーソナルケア調製物は、式（１）の化合物を、組成物の全重量に対して０．０１〜１５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％含有しそして化粧用として許容されうる補助剤を含有する。
【００３４】
パーソナルケア調製物の形態に応じて、式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンに加えて、更なる成分、例えば、金属イオン封鎖剤、着色剤、香料、油剤、増粘剤又は凝固剤（稠度制御剤）、皮膚軟化剤、ＵＶ吸収剤、皮膚保護剤、酸化防止剤、例えば、ジカルボン酸及び／又はＣ14−Ｃ22脂肪酸のアルミニウム、亜鉛、カルシウムもしくはマグネシウム塩のような機械的特性を改善する添加物、場合により保存剤が含まれる。
【００３５】
本発明のパーソナルケア調製物は、油中水もしくは水中油乳濁液、アルコールもしくはアルコール含有配合物、イオンもしくは非イオン両親媒性脂質の小泡分散体、ジェル、中実棒（solid stick）又はエアゾール配合物の形態であってよい。
【００３６】
油中水又は水中油乳濁液において、化粧用として許容されうる補助剤は、好ましくは油相５〜５０％、乳化剤５〜２０％及び水３０〜９０％を含む。油相には、化粧用配合物に適切なあらゆる油剤、例えば、１種以上の炭化水素油、蝋、天然油、シリコーン油、脂肪酸エステル又は脂肪アルコールが含まれる。好ましいモノ−又はポリオール類は、エタノール、イソプロパノ−ル、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール及びソルビトールである。
【００３７】
本発明の化粧用配合物は、種々の分野において使用される。例えば特に下記の調製物が考慮される。
スキンケア調製物、例えば、タブレット型もしくは液状石鹸、合成洗剤又はペースト洗剤の形態の皮膚洗浄及び清浄調製物；
入浴用調製物、例えば、液状（フォームバス、ミルク、シャワー調製物）又は固形入浴用調製物、例えば、バスキューブ及びバスソルト；
スキンケア調製物、例えば、スキンエマルジョン、マルチエマルジョン又はスキンオイル；
化粧用パーソナルケア調製物、例えば、デイクリームもしくはパウダークリームの形態でのフェースメーキャップ、フェイスパウダー（ゆるい又は圧搾されたもの）、ほお紅又はクリーム化粧品、アイケア調製物、例えば、アイシャドウ調製物、マスカラ、アイライナー、アイクリーム又はアイフィックスクリーム；リップケア調製物、例えば、口紅、リップグロス、リップライナー、ネイルケア調製物、例えば、マニキュア液、マニキュア落とし、ネイルハードナー（nail hardner）又はあま皮落とし；
生理衛生用調製物、例えば、生理用洗浄ローション又は生理用スプレー；
フットケア調製物、例えば、フット浴、フットパウダー、フットクリームもしくはフットバルサム、特殊脱臭剤及び発刊抑制剤又はたこ除去調製物；
光保護調製物、例えば、サンミルク、ローション、クリームもしくはオイル、日焼け止め又はトロピカル（tropicals）、日焼け前調製物又は日焼け後調製物；
日焼け用調製物、例えば、セルフ日焼け用クリーム；
脱色調製物、例えば、皮膚しみ抜き用調製物又は皮膚の色を明るくする調製物；
防虫剤、例えば、防虫油剤、ローション、スプレーもしくはスティック；
脱臭剤、例えば、脱臭スプレー、ポンプスプレー、脱臭ジェル、スティック又はロールオン（roll-on）；
制汗剤、例えば、制汗スティック、クリーム又はロールオン；
創傷皮膚を洗浄及びケアする調製物、例えば、合成洗剤（固形又は液状）、ピールもしくはスクラブ調製物又はピールマスク；
化学的な形態の毛髪除去調製物（脱毛）、例えば、毛髪除去パウダー、液状毛髪除去調製物、クリームもしくはペースト状毛髪除去調製物、ジェル状もしくはエアゾール泡沫の毛髪除去調製物；
髭剃り用調製物、例えば、髭剃り用石鹸、フォーミングシェービングクリーム、ノンフォーミングシェービングクリーム、フォーム及びジェル、ドライシェービング用プリシェーブ調製物、アフターシェーブス、又はアフターシェーブローション；
芳香調製物、例えば、芳香剤（オーデコロン、オードトワレ、オードパルファム、パルファムドトワレ、香水）、香油又はパヒュームクリーム；
歯のケア用、義歯ケア用及びマウスケア用調製物、例えば、練り歯磨き粉、ジェル状歯磨き粉、歯磨き粉、洗口濃縮剤、歯垢防止洗口剤、義歯洗浄剤又は義歯固定剤；
化粧用毛髪処理調製物、例えば、シャンプー及びコンディショナーの形態の毛髪洗浄調製物、ヘアケア調製物、例えば、プレトリートメント調製物、ヘアトニック、整髪用クリーム、整髪用ジェル、ポマード、ヘアリンス、トリートメントパック、毛髪集中処理剤、髪型調製物、例えば、パーマネントウェーブ（ホットウエーブ、マイルドウエーブ、コールドウエーブ）用の毛髪ウエーブ調製物、ストレートヘア用調製物、液体へアセット調製物、ヘアフォーム、ヘアスプレー、漂白調製物、例えば、過酸化水素溶液、毛髪の色を明るくするシャンプー、漂白クリーム、漂白パウダー、漂白ペーストもしくはオイル、一時的、半永久的もしくは永久的毛髪着色剤、自己酸化染料含有調製物又は天然毛髪着色剤、例えば、ヘンナもしくはカミツレ。
【００３８】
例えば、抗微生物石鹸は下記の組成を有する。
式（１）の化合物０．０１〜５重量％、
二酸化チタン０．３〜１重量％、
ステアリン酸１〜１０重量％、
１００％になる量の石鹸基剤（例えば、獣脂脂肪酸もしくはココナッツ脂肪酸のナトリウム塩又はグリセロール）。
【００３９】
例えば、シャンプーは下記の組成を有する。
式（１）の化合物０．０１〜５重量％、
ナトリウムラウレト−２−サルフェート１２．０重量％、
コカミドプロピルベタイン４．０重量％、
ＮａＣｌ ３．０重量％、及び
１００％になる量の水。
【００４０】
例えば、脱臭剤は下記の組成を有する。
式（１）の化合物０．０１〜５重量％、
エタノール６０重量％、
香油０．３重量％、及び
１００％になる量の水。
【００４１】
本発明は、また、式（１）の化合物を、組成物の全重量に対して０．０１〜１５重量％及び経口用として許容されうる補助剤を含有する経口組成物に関する。
【００４２】
経口組成物の例としては、
ソルビトール１０重量％、
グリセロール１０重量％、
エタノール１５重量％、
プロピレングリコール１５重量％、
ラウリル硫酸ナトリウム０．５重量％、
ナトリウムメチルコシルタウレート０．２５重量％、
ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー０．２５重量％、
ペパーミント着香剤０．１０重量％、
式（１）の化合物０．１〜０．５重量％、及び
水４８．６重量％。
【００４３】
例えば、本発明の経口組成物は、ジェル、ペースト、クリーム又は水溶性調製物（洗口液）の形態であってよい。
【００４４】
本発明の経口組成物は、また、虫歯の形成に対して効果のあるフッ素イオンを放出する化合物、例えば、フッ化ナトリウム、カリウム、アンモニウムもしくはカルシウムのような無機フッ化塩、又はフッ化アミン（商標名Olafluorとして既知である）のような有機フッ化塩を含んでよい。
【００４５】
本発明に従って使用される、式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、また、織物繊維材料の処理、特に保存のためにも適切である。そのような材料としては、例えば、絹、羊毛、ポリアミド又はポリウレタン類、特にすべての種類のセルロース系繊維の未染色及び染色又はプリントされた繊維材料である。このような繊維材料としては、例えば、綿、リネン、ジュート及び大麻のような天然セルロース繊維、ならびにセルロース及び再生セルロースである。好ましい織物繊維材料は綿製である。
【００４６】
本発明の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、また、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ラテックス等のプラスチック類の処理、特に抗微生物特性の付与又は保存のためにも適切である。したがって使用分野は、例えば、床仕上げ剤、プラスチック被覆、プラスチック容器及び梱包材料；台所及び浴室用品（例えば、ブラシ、シャワーカーテン、スポンジ、バスマット）、ラテックス、フィルタ材料（エアー及びウォーターフィルタ）、医療分野で使用されるプラスチック製品、例えば、包帯材料、シリンジ、カテーテル等、所謂「医療用具」、手袋及びマットレスである。
【００４７】
紙、例えば、衛生目的に使用される紙に、本発明の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンを使用して抗微生物特性を付与することができる。
【００４８】
例えば、おむつ／おしめ、生理用ナプキン、パンティーラインのような不織布及び衛生用、家庭用布に本発明の抗菌特性を付与することも可能である。
【００４９】
また、式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、洗浄及び清浄配合物に、例えば、液状もしくは粉末洗剤又は柔軟剤にも使用される。
【００５０】
また、式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、特に、塗装面を清浄及び消毒する家庭用及び汎用清浄剤に使用される。
【００５１】
例えば、清浄調製物は下記の組成を有する。
式（１）の化合物０．０１〜５重量％、
オクチルアルコール４ＥＯ ３．０重量％、
脂肪酸アルコールＣ8−Ｃ10ポリグルコシド１．３重量％、
イソプロパノ−ル３．０重量％、
１００％になる量の水。
【００５２】
化粧品及び家庭用品の保存に加えて、例えば、紙処理において、特に紙処理液剤、デンプン又はセルロース誘導体の印刷増粘剤、表面被覆及び塗料において技術生産品の保存、技術生産品への抗微生物特性の付与及び技術工程における殺生物剤としての使用も可能である。
【００５３】
式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、また、木材の抗微生物処理並びに皮革の抗微生物処理、皮革の保存及び皮革への抗微生物特性の付与のためにも適切である。
【００５４】
本発明の化合物は化粧品及び家庭用品を微生物による損害から保護するためにも適切である。
【００５５】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００５６】
調製例
例１：置換４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンの合成
１ａ：２−（２−ピリジル）ピリミジンの調製
【００５７】
【化１２】
【００５８】
ナトリウム（１．４４ｇ、６３mmol）を無水エタノール（２８．８ml）にアルゴン下、４５℃で溶解した。無水エタノール（３５ml）中の２−アミジノピリジン塩酸塩（９．８ｇ、６３mmol）の溶液を加え、混合物を１時間加熱還流した。それぞれ８mlに分けた懸濁液を、それぞれ無水エタノール（５ml）中のβ−ケトエステル（７．８８mmol）（使用量は表２を参照すること）を含有する８個のフラスコに移動した。懸濁液を５時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固させ、塩素化に直接使用した。
【００５９】
【表７】
【００６０】
ｂ：４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンの合成
【００６１】
【化１３】
【００６２】
ａ）の粗生成物を塩化ホスホリル（それぞれ５ml、５４mmol）に取り、１１０℃で３時間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合物を氷水１０mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を用いてゆっくりとｐＨ８〜９に調整した。得られた粗生成物をジクロロメタン（５×１０ml）で抽出し、有機抽出物を水（２×１０ml）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、生成物を濾取し、蒸発乾固させた。大部分の生成物が良好な純度を示したため（表３参照）、更に精製をしないで更なる処理を行った。
【００６３】
【表８】
【００６４】
ｃ：ジアミンによるトリチルクロリドポリスチレン樹脂（ＴＣＰ）の負荷
【００６５】
【化１４】
【００６６】
それぞれ、ＴＣＰ樹脂（樹脂負荷：１．４４mmol/g）１ｇをジアミン（表４参照；５当量；７．２mmol）と共に無水ジクロロメタン（５ml）中、２５℃で、２４時間振とうした。樹脂をジクロロメタン（５×）、１％ＨＯＡｃ／ＤＣＭ、ＤＭＦ及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【００６７】
【表９】
【００６８】
ｄ：ジアミンＴＣＰ樹脂と４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンとの反応
【００６９】
【化１５】
【００７０】
ジアミンＴＣＰ樹脂（それぞれ５０mg；ジアミン７２μmol）を４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジン（それぞれ３当量；２１６μmol）及びＤＩＰＥＡ（５当量；３６０μmol）と共に無水ジクロロメタン（それぞれ１ml）中、２５℃で４８時間振とうした。次に樹脂を濾取し、洗浄（ＤＭＦ ５×、ＭｅＯＨ ５×、ＤＣＭ ５×、ジエチルエーテル５×）し、減圧下で乾燥させた。次に５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（それぞれ１．５mL）を用いて開裂を２５℃で１時間実施した。開裂溶液を蒸発乾固させ、粗生成物を、１０％ＨＯＡｃを有するｔＢｕＯＨ／水４：１から凍結乾燥させ、及びｔＢｕＯＨ／水４：１から１回凍結乾燥させた。
【００７１】
ｅ：４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンとモノアミンとの反応
【００７２】
【化１６】
【００７３】
４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジン（それぞれ７２μmol）をモノアミン（それぞれ３当量；２１６μmol）と共に無水ジオキサン（０．５ml）中、９０℃で２４時間加熱した。２５℃に冷却した後、過剰量のアミンを除去するため、スカベンジャー樹脂（ポリスチレンアルデヒド樹脂；樹脂装填１．２８mmol/g；３当量；２１６mmol；１７０mg）、トリメチルオルトホルメート（２当量；１４４μmol；１５mg；１６μl）、及び無水ＴＨＦ（２ml）を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間振とうした。濾過した後、濾液を蒸発乾固させ、粗生成物を、１０％ ＨＯＡｃを有するｔＢｕＯＨ／水４：１から凍結乾燥させ、及びｔＢｕＯＨ／水４：１から１回凍結乾燥させた。
【００７４】
【表１０】
【００７５】
上記の方法により調製された化合物をすべて表１に示し、ＨＰＬＣ及びＭＳにより特徴付けした（表７、純度）。幾つかの化合物には、1Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用して、分析した（表６）。
【００７６】
【表１１】
【００７７】
【表１２】
【００７８】
例２：マイクロタイタープレートにおける最小阻害濃度（ＭＩＣ値）の測定
培養液：
試験細菌及び酵母菌のプレカルチャーを調製するためのカゼイン大豆小麦粉ペプトンブロス
かびのプレカルチャーのための菌学スラントアガー
試験生物の例：
細菌：Staphylococcus hominis DMS 20328（＝ＳＨ）
Escherichia coli NCTC 8196（＝ＥＣ）
手順：
試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に予め溶解させ、１：２の希釈系列で試験した。
細菌及び酵母菌をＣＡＳＯブロスで一晩培養し、かびを菌学スラントアガーで一晩培養し、０．８５％塩化ナトリウム溶液（＋０．１％ Triton X-100）１０mlを用いて洗浄した。
すべての試験生物を、０．８５％塩化ナトリウム溶液を用いて１〜５×１０6ＣＦＵ/mlの生物数に調整した。
試験物質をマイクロタイタープレートに各ウエル８μlの量で予めピペットした。
予め希釈した生物懸濁液を、ＣＡＳＯブロス（細菌及び酵母菌）に、又はSabouraud ２％グルコースブロス（かび）に１：１００で希釈し、１９２μl/ウエルの量で試験物質に加えた。
試験細菌を３７℃で４８時間（細菌及び酵母菌）又は２８℃で５日間（かび）培養した。
培養の後、成長を、マイクロプレートリーダーにより６２０nmで試験バッチの濁度（光学濃度）に基づいて測定した。
最小阻害濃度（ＭＩＣ値）は、試験生物の明らかな成長阻害（≦２０％成長）が見出される（対照の成長と比較して）物質の濃度である。
各試験生物と物質濃度に対して１個のマイクロタイタープレートを使用した。物質は全て２重に試験した。
結果を表７にまとめた。
【００７９】
【表１３】
【００８０】
【表１４】
【００８１】
純度〔％〕＝検出波長２１４nmでのＨＰＬＣ面積率
【００８２】
【表１５】
【００８３】
【表１６】
【００８４】
【表１７】
【００８５】
例３：選択した化合物の殺菌作用の測定
試験方法
培養液：
試験細菌のプレカルチャーを調製するためのカゼイン大豆小麦粉ペプトンブロス
試験生物の例：
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 10536
Salmonella choleraesuis ATCC 10708
手順：
試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１２０μg/mlの濃度で試験した。
細菌をＣＡＳＯブロスで一晩培養し、０．８５％塩化ナトリウム溶液を用いて１〜５×１０5ＣＦＵ/mlの生物数に調整した。
試験物質をマイクロタイタープレートに各ウエル８μlの量で予めピペットした。
調整した試験生物懸濁液を１９２μl/ウエルの量で試験物質に加え、混合した。規定した接触時間の後、試験バッチを混合し、一定分量を取り出し、適切な不活性媒体中、１：１０の希釈系列で数段階により希釈した。
試験プレートを３７℃で２４時間培養した。
培養の後、成長を、マイクロプレートリーダーにより６２０nmで試験バッチの濁度（光学濃度）に基づいて測定した。
希釈系列における成長阻害段階数に基づき、試験生物濃度の減少を１０の累乗で測定した（log値）。
各試験生物に対して１個のマイクロタイタープレートを使用した。
物質は全て２重に試験した。
【００８６】
【表１８】
【００８７】
【表１９】
本発明は、置換４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジン、そのような化合物の調製、ならびにグラム陽性菌及びグラム陰性菌、酵母菌及び菌類に対する抗微生物作用物質として表面の抗微生物処理を目的としたそれらの使用に関し、また、化粧品、家庭用品、織物及びプラスチックの保存及び消毒薬における使用に関する。
【０００２】
本発明の置換４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは式（１）：
【０００３】
【化８】
（式中
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素；非置換又はモノもしくはポリ−ハロ−置換Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ18シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ20アルキル；ヒドロキシ；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ20アルキル；カルボキシ；Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル；シアノ；モノ−もしくはジ−Ｃ1−Ｃ20アルキルアミノ；Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ20アルキル；ハロゲン；フェニル；非置換又はＣ1−Ｃ5アルキル−、ハロ−もしくはヒドロキシ−置換フェニル−Ｃ1−Ｃ20アルキル、フェノキシ又はフェニル−Ｃ1−Ｃ20アルコキシであるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、式：−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは２〜１２である）のポリメチレン鎖を形成し；
Ｒ3は、非置換Ｃ7−Ｃ20アルキルであるか；又はアミノ−、ヒドロキシ−、カルボキシ−もしくはＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル−置換Ｃ2−Ｃ20アルキル、Ｃ8−Ｃ18シクロアルキル、Ｃ8−Ｃ20アルケニル、Ｃ8−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシであり；
Ｒ4は、水素；非置換又はＣ1−Ｃ5アルキル−、ハロ−もしくはヒドロキシ−置換Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＲ7Ｒ8Ｎ−Ｃ1−Ｃ20アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ20アルキル又はフェノキシ−Ｃ1−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素；Ｃ1−Ｃ20アルキル；Ｃ2−Ｃ20アルケニル；Ｃ2−Ｃ20アルキニル；Ｃ3−Ｃ18シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ20アルキル；ヒドロキシ；Ｃ2−Ｃ20アルコキシ；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ20アルキル；カルボキシ；Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル；シアノ；ニトロ；Ｃ1−Ｃ20アルキルアミノ；Ｃ1−Ｃ20アルキルアミノアルキル；Ｃ1−Ｃ20ハロアルキル；Ｃ1−Ｃ20ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換又はＣ1−Ｃ5アルキル−、ハロ−もしくはヒドロキシ−置換フェニル、フェノキシ又はフェニル−Ｃ1−Ｃ20アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ20アルコキシであるか；又は、Ｒ5及びＲ6は、一緒になって、式：−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは２〜１２である）のポリメチレン鎖を形成し；そして
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して水素；Ｃ1−Ｃ20アルキル；Ｃ3−Ｃ20アルケニル；Ｃ3−Ｃ20アルキニル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル；フェニル；又はフェニルＣ1−Ｃ4アルキルである）に対応する。
【０００５】
Ｃ1−Ｃ20アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミルもしくはtert−アミル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オキタデシル又はエイコシルである。
【０００６】
Ｃ3−Ｃ18シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル又はシクロオクタデシルを意味し、特に、シクロヘキシルを意味する。
【０００７】
アルケニルには、上記の範囲内において、とりわけ、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、ｎ−ペンタ−２，４−ジエニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、ｎ−オクタ−２−エニル、ｎ−ドデカ−２−エニル、イソドデセニル、ｎ−ドデカ−２−エニル及びｎ−オクタデカ−４−エニルが挙げられる。
【０００８】
Ｃ1−Ｃ5アルコキシ基は、直鎖状又は分岐鎖状基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペンチルオキシである。
【０００９】
アルキニルには、例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、１−ペンチニル及び２−ペンチニルが挙げられる。
【００１０】
Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して水素又はＣ1−Ｃ20アルキルであり、特に水素である式（１）の化合物が好ましい。
【００１１】
式（１）のＲ1及びＲ2は、互いに独立して、好ましくは水素、非置換又はモノ−もしくはポリ−ハロ−置換Ｃ1−Ｃ20アルキル；又はＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；特に水素；非置換又はモノ−もしくはポリ−ハロ−置換Ｃ1−Ｃ5アルキル；又はＣ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ5アルキルであり；更に特別には水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ3又は基−（ＣＨ2）m−Ｏ−ＣＨ3（ここで、ｍは、１〜４である）である。
【００１２】
式（１）のＲ3は、好ましくは非置換もしくはアミノ置換Ｃ7−Ｃ20アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキル、フェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルコキシであり、特に非置換もしくはアミノ置換Ｃ7−Ｃ20アルキル又はＲ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキルである。
【００１３】
式（１）の特に好ましい化合物は、
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ＣＦ3又は基−（ＣＨ2）m−ＯＣＨ3であり；
Ｒ3が、非置換もしくはアミノ置換Ｃ7−Ｃ20アルキル又はＲ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ4が、水素又はＣ1−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、互いに独立して、水素又はＣ1−Ｃ20アルキルであり；そして
ｍが、１〜４である化合物であり、
特に、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素である
化合物である。
【００１４】
式（２）及び（３）：
【００１５】
【化９】
（式中
ｎは、７〜２０であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、式（１）と同義である）の化合物が特に好ましい。
【００１７】
これらの化合物は、すべて、酸付加塩の形態で存在することもよく、適切な酸としては、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、モノ−及びジ−官能化カルボン酸類、例えば、乳酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、サリチル酸又はスルホン酸である。
【００１８】
本発明の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンを更に下記の表１に示す。
【００１９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
新規４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、それ自体既知の方法により調製される（J. Org. Chem.; 1967, 32, 1591）。その目的のために、２−シアノピリジンを適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン等で、酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウムと−１０℃〜１００℃の温度で１〜２４時間かけて反応させて、対応する２−アミジノピリジンを形成する。次に２−アミジノピリジンを、適切なβ−ケトエステルと、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタノレート、ナトリウムメタノレート、カリウムtert−ブタノレート等の補助塩基を使用して、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、tert−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン、キシレン等の適切な溶媒中、４０〜１２０℃の温度で１〜２４時間かけて縮合させる。このようにして得られた４−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、次に、塩化ホスホリルを使用する変換方法により対応する４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンに転換させる。置換４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンを第一級又は第二級アミン類と例えば、ＤＭＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、エタノール、ブタノールの適切な溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の補助塩基と、又は過剰量のアミンを使用して、４０〜１３０℃で１〜２４時間かけて反応させて得られる。ポリマー結合ジアミン類との反応を除く、式（２）の化合物の調製は、式（１）の化合物のものと同様である。ポリマー結合ジアミン類は、２〜１０当量のジアミンの過剰量を、トリチルクロリドポリスチレン樹脂と、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサン中、１０〜５０℃の温度で０．５〜２４時間かけて反応させて得られる。次に、適切に置換された４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジン２〜１０当量をポリマー結合ジアミン類と、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はトルエンの適切な溶媒中、１０〜１２０℃で２〜４８時間かけて反応させる。樹脂を洗浄して過剰量を除去した後、目的化合物を、ジクロロメタン中、１〜３０％トリフルオロ酢酸を使用して２５℃で１〜５時間かけて開裂させる。更に精製するために、物質を、１〜１０％ＨＯＡｃを有するｔＢｕＯＨ／水４：１から凍結乾燥させ、そしてｔＢｕＯＨ／水４：１から１回凍結乾燥させる。
【００２６】
すべての反応は、下記のスキームに従って進行する。
【００２７】
【化１０】
式（３）の化合物は、下記のスキームに従って、式（１）の化合物の調製と同様にして調製される。
【００２９】
【化１１】
本発明に従って使用される４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、著しい抗微生物作用を、特に病原性グラム陽性及びグラム陰性菌に対して、そして皮膚の細菌叢に対して示し、また酵母菌及びかびに対しても示す。したがって消毒、脱臭のため、皮膚と粘膜及び外皮付属物（毛髪）の一般的及び抗微生物処理のため、特に適切であり、更に手及び創傷の消毒のために特に適切である。
【００３１】
したがって、それらは例えば、シャンプー、入浴用添加剤、ヘアケア調製物、液状及び固形石鹸（合成界面活性剤ならびに飽和及び／又は不飽和脂肪酸に基づく）、ローション及びクリーム、脱臭剤、他の水性又はアルコール性溶剤、例えば、皮膚の清浄溶剤、湿性清浄布、油剤又は粉末剤のようなパーソナルケア調製物における抗微生物作用物質及び保存剤として適切である。
【００３２】
したがって本発明は、また、少なくとも１個の式（１）の化合物及び、化粧用に許容されうる担体又は補助剤を含むパーソナルケア調製物に関する。
【００３３】
したがって本発明のパーソナルケア調製物は、式（１）の化合物を、組成物の全重量に対して０．０１〜１５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％含有しそして化粧用として許容されうる補助剤を含有する。
【００３４】
パーソナルケア調製物の形態に応じて、式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンに加えて、更なる成分、例えば、金属イオン封鎖剤、着色剤、香料、油剤、増粘剤又は凝固剤（稠度制御剤）、皮膚軟化剤、ＵＶ吸収剤、皮膚保護剤、酸化防止剤、例えば、ジカルボン酸及び／又はＣ14−Ｃ22脂肪酸のアルミニウム、亜鉛、カルシウムもしくはマグネシウム塩のような機械的特性を改善する添加物、場合により保存剤が含まれる。
【００３５】
本発明のパーソナルケア調製物は、油中水もしくは水中油乳濁液、アルコールもしくはアルコール含有配合物、イオンもしくは非イオン両親媒性脂質の小泡分散体、ジェル、中実棒（solid stick）又はエアゾール配合物の形態であってよい。
【００３６】
油中水又は水中油乳濁液において、化粧用として許容されうる補助剤は、好ましくは油相５〜５０％、乳化剤５〜２０％及び水３０〜９０％を含む。油相には、化粧用配合物に適切なあらゆる油剤、例えば、１種以上の炭化水素油、蝋、天然油、シリコーン油、脂肪酸エステル又は脂肪アルコールが含まれる。好ましいモノ−又はポリオール類は、エタノール、イソプロパノ−ル、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール及びソルビトールである。
【００３７】
本発明の化粧用配合物は、種々の分野において使用される。例えば特に下記の調製物が考慮される。
スキンケア調製物、例えば、タブレット型もしくは液状石鹸、合成洗剤又はペースト洗剤の形態の皮膚洗浄及び清浄調製物；
入浴用調製物、例えば、液状（フォームバス、ミルク、シャワー調製物）又は固形入浴用調製物、例えば、バスキューブ及びバスソルト；
スキンケア調製物、例えば、スキンエマルジョン、マルチエマルジョン又はスキンオイル；
化粧用パーソナルケア調製物、例えば、デイクリームもしくはパウダークリームの形態でのフェースメーキャップ、フェイスパウダー（ゆるい又は圧搾されたもの）、ほお紅又はクリーム化粧品、アイケア調製物、例えば、アイシャドウ調製物、マスカラ、アイライナー、アイクリーム又はアイフィックスクリーム；リップケア調製物、例えば、口紅、リップグロス、リップライナー、ネイルケア調製物、例えば、マニキュア液、マニキュア落とし、ネイルハードナー（nail hardner）又はあま皮落とし；
生理衛生用調製物、例えば、生理用洗浄ローション又は生理用スプレー；
フットケア調製物、例えば、フット浴、フットパウダー、フットクリームもしくはフットバルサム、特殊脱臭剤及び発刊抑制剤又はたこ除去調製物；
光保護調製物、例えば、サンミルク、ローション、クリームもしくはオイル、日焼け止め又はトロピカル（tropicals）、日焼け前調製物又は日焼け後調製物；
日焼け用調製物、例えば、セルフ日焼け用クリーム；
脱色調製物、例えば、皮膚しみ抜き用調製物又は皮膚の色を明るくする調製物；
防虫剤、例えば、防虫油剤、ローション、スプレーもしくはスティック；
脱臭剤、例えば、脱臭スプレー、ポンプスプレー、脱臭ジェル、スティック又はロールオン（roll-on）；
制汗剤、例えば、制汗スティック、クリーム又はロールオン；
創傷皮膚を洗浄及びケアする調製物、例えば、合成洗剤（固形又は液状）、ピールもしくはスクラブ調製物又はピールマスク；
化学的な形態の毛髪除去調製物（脱毛）、例えば、毛髪除去パウダー、液状毛髪除去調製物、クリームもしくはペースト状毛髪除去調製物、ジェル状もしくはエアゾール泡沫の毛髪除去調製物；
髭剃り用調製物、例えば、髭剃り用石鹸、フォーミングシェービングクリーム、ノンフォーミングシェービングクリーム、フォーム及びジェル、ドライシェービング用プリシェーブ調製物、アフターシェーブス、又はアフターシェーブローション；
芳香調製物、例えば、芳香剤（オーデコロン、オードトワレ、オードパルファム、パルファムドトワレ、香水）、香油又はパヒュームクリーム；
歯のケア用、義歯ケア用及びマウスケア用調製物、例えば、練り歯磨き粉、ジェル状歯磨き粉、歯磨き粉、洗口濃縮剤、歯垢防止洗口剤、義歯洗浄剤又は義歯固定剤；
化粧用毛髪処理調製物、例えば、シャンプー及びコンディショナーの形態の毛髪洗浄調製物、ヘアケア調製物、例えば、プレトリートメント調製物、ヘアトニック、整髪用クリーム、整髪用ジェル、ポマード、ヘアリンス、トリートメントパック、毛髪集中処理剤、髪型調製物、例えば、パーマネントウェーブ（ホットウエーブ、マイルドウエーブ、コールドウエーブ）用の毛髪ウエーブ調製物、ストレートヘア用調製物、液体へアセット調製物、ヘアフォーム、ヘアスプレー、漂白調製物、例えば、過酸化水素溶液、毛髪の色を明るくするシャンプー、漂白クリーム、漂白パウダー、漂白ペーストもしくはオイル、一時的、半永久的もしくは永久的毛髪着色剤、自己酸化染料含有調製物又は天然毛髪着色剤、例えば、ヘンナもしくはカミツレ。
【００３８】
例えば、抗微生物石鹸は下記の組成を有する。
式（１）の化合物０．０１〜５重量％、
二酸化チタン０．３〜１重量％、
ステアリン酸１〜１０重量％、
１００％になる量の石鹸基剤（例えば、獣脂脂肪酸もしくはココナッツ脂肪酸のナトリウム塩又はグリセロール）。
【００３９】
例えば、シャンプーは下記の組成を有する。
式（１）の化合物０．０１〜５重量％、
ナトリウムラウレト−２−サルフェート１２．０重量％、
コカミドプロピルベタイン４．０重量％、
ＮａＣｌ ３．０重量％、及び
１００％になる量の水。
【００４０】
例えば、脱臭剤は下記の組成を有する。
式（１）の化合物０．０１〜５重量％、
エタノール６０重量％、
香油０．３重量％、及び
１００％になる量の水。
【００４１】
本発明は、また、式（１）の化合物を、組成物の全重量に対して０．０１〜１５重量％及び経口用として許容されうる補助剤を含有する経口組成物に関する。
【００４２】
経口組成物の例としては、
ソルビトール１０重量％、
グリセロール１０重量％、
エタノール１５重量％、
プロピレングリコール１５重量％、
ラウリル硫酸ナトリウム０．５重量％、
ナトリウムメチルコシルタウレート０．２５重量％、
ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー０．２５重量％、
ペパーミント着香剤０．１０重量％、
式（１）の化合物０．１〜０．５重量％、及び
水４８．６重量％。
【００４３】
例えば、本発明の経口組成物は、ジェル、ペースト、クリーム又は水溶性調製物（洗口液）の形態であってよい。
【００４４】
本発明の経口組成物は、また、虫歯の形成に対して効果のあるフッ素イオンを放出する化合物、例えば、フッ化ナトリウム、カリウム、アンモニウムもしくはカルシウムのような無機フッ化塩、又はフッ化アミン（商標名Olafluorとして既知である）のような有機フッ化塩を含んでよい。
【００４５】
本発明に従って使用される、式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、また、織物繊維材料の処理、特に保存のためにも適切である。そのような材料としては、例えば、絹、羊毛、ポリアミド又はポリウレタン類、特にすべての種類のセルロース系繊維の未染色及び染色又はプリントされた繊維材料である。このような繊維材料としては、例えば、綿、リネン、ジュート及び大麻のような天然セルロース繊維、ならびにセルロース及び再生セルロースである。好ましい織物繊維材料は綿製である。
【００４６】
本発明の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、また、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ラテックス等のプラスチック類の処理、特に抗微生物特性の付与又は保存のためにも適切である。したがって使用分野は、例えば、床仕上げ剤、プラスチック被覆、プラスチック容器及び梱包材料；台所及び浴室用品（例えば、ブラシ、シャワーカーテン、スポンジ、バスマット）、ラテックス、フィルタ材料（エアー及びウォーターフィルタ）、医療分野で使用されるプラスチック製品、例えば、包帯材料、シリンジ、カテーテル等、所謂「医療用具」、手袋及びマットレスである。
【００４７】
紙、例えば、衛生目的に使用される紙に、本発明の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンを使用して抗微生物特性を付与することができる。
【００４８】
例えば、おむつ／おしめ、生理用ナプキン、パンティーラインのような不織布及び衛生用、家庭用布に本発明の抗菌特性を付与することも可能である。
【００４９】
また、式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、洗浄及び清浄配合物に、例えば、液状もしくは粉末洗剤又は柔軟剤にも使用される。
【００５０】
また、式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、特に、塗装面を清浄及び消毒する家庭用及び汎用清浄剤に使用される。
【００５１】
例えば、清浄調製物は下記の組成を有する。
式（１）の化合物０．０１〜５重量％、
オクチルアルコール４ＥＯ ３．０重量％、
脂肪酸アルコールＣ8−Ｃ10ポリグルコシド１．３重量％、
イソプロパノ−ル３．０重量％、
１００％になる量の水。
【００５２】
化粧品及び家庭用品の保存に加えて、例えば、紙処理において、特に紙処理液剤、デンプン又はセルロース誘導体の印刷増粘剤、表面被覆及び塗料において技術生産品の保存、技術生産品への抗微生物特性の付与及び技術工程における殺生物剤としての使用も可能である。
【００５３】
式（１）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンは、また、木材の抗微生物処理並びに皮革の抗微生物処理、皮革の保存及び皮革への抗微生物特性の付与のためにも適切である。
【００５４】
本発明の化合物は化粧品及び家庭用品を微生物による損害から保護するためにも適切である。
【００５５】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００５６】
調製例
例１：置換４−アミノ−２−（２−ピリジル）ピリミジンの合成
１ａ：２−（２−ピリジル）ピリミジンの調製
【００５７】
【化１２】
ナトリウム（１．４４ｇ、６３mmol）を無水エタノール（２８．８ml）にアルゴン下、４５℃で溶解した。無水エタノール（３５ml）中の２−アミジノピリジン塩酸塩（９．８ｇ、６３mmol）の溶液を加え、混合物を１時間加熱還流した。それぞれ８mlに分けた懸濁液を、それぞれ無水エタノール（５ml）中のβ−ケトエステル（７．８８mmol）（使用量は表２を参照すること）を含有する８個のフラスコに移動した。懸濁液を５時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固させ、塩素化に直接使用した。
【００５９】
【表７】
ｂ：４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンの合成
【００６１】
【化１３】
ａ）の粗生成物を塩化ホスホリル（それぞれ５ml、５４mmol）に取り、１１０℃で３時間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合物を氷水１０mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を用いてゆっくりとｐＨ８〜９に調整した。得られた粗生成物をジクロロメタン（５×１０ml）で抽出し、有機抽出物を水（２×１０ml）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、生成物を濾取し、蒸発乾固させた。大部分の生成物が良好な純度を示したため（表３参照）、更に精製をしないで更なる処理を行った。
【００６３】
【表８】
ｃ：ジアミンによるトリチルクロリドポリスチレン樹脂（ＴＣＰ）の負荷
【００６５】
【化１４】
それぞれ、ＴＣＰ樹脂（樹脂負荷：１．４４mmol/g）１ｇをジアミン（表４参照；５当量；７．２mmol）と共に無水ジクロロメタン（５ml）中、２５℃で、２４時間振とうした。樹脂をジクロロメタン（５×）、１％ＨＯＡｃ／ＤＣＭ、ＤＭＦ及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【００６７】
【表９】
ｄ：ジアミンＴＣＰ樹脂と４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンとの反応
【００６９】
【化１５】
ジアミンＴＣＰ樹脂（それぞれ５０mg；ジアミン７２μmol）を４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジン（それぞれ３当量；２１６μmol）及びＤＩＰＥＡ（５当量；３６０μmol）と共に無水ジクロロメタン（それぞれ１ml）中、２５℃で４８時間振とうした。次に樹脂を濾取し、洗浄（ＤＭＦ ５×、ＭｅＯＨ ５×、ＤＣＭ ５×、ジエチルエーテル５×）し、減圧下で乾燥させた。次に５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（それぞれ１．５mL）を用いて開裂を２５℃で１時間実施した。開裂溶液を蒸発乾固させ、粗生成物を、１０％ＨＯＡｃを有するｔＢｕＯＨ／水４：１から凍結乾燥させ、及びｔＢｕＯＨ／水４：１から１回凍結乾燥させた。
【００７１】
ｅ：４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジンとモノアミンとの反応
【００７２】
【化１６】
４−クロロ−２−（２−ピリジル）ピリミジン（それぞれ７２μmol）をモノアミン（それぞれ３当量；２１６μmol）と共に無水ジオキサン（０．５ml）中、９０℃で２４時間加熱した。２５℃に冷却した後、過剰量のアミンを除去するため、スカベンジャー樹脂（ポリスチレンアルデヒド樹脂；樹脂装填１．２８mmol/g；３当量；２１６mmol；１７０mg）、トリメチルオルトホルメート（２当量；１４４μmol；１５mg；１６μl）、及び無水ＴＨＦ（２ml）を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間振とうした。濾過した後、濾液を蒸発乾固させ、粗生成物を、１０％ ＨＯＡｃを有するｔＢｕＯＨ／水４：１から凍結乾燥させ、及びｔＢｕＯＨ／水４：１から１回凍結乾燥させた。
【００７４】
【表１０】
上記の方法により調製された化合物をすべて表１に示し、ＨＰＬＣ及びＭＳにより特徴付けした（表７、純度）。幾つかの化合物には、1Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用して、分析した（表６）。
【００７６】
【表１１】
【表１２】
例２：マイクロタイタープレートにおける最小阻害濃度（ＭＩＣ値）の測定
培養液：
試験細菌及び酵母菌のプレカルチャーを調製するためのカゼイン大豆小麦粉ペプトンブロス
かびのプレカルチャーのための菌学スラントアガー
試験生物の例：
細菌：Staphylococcus hominis DMS 20328（＝ＳＨ）
Escherichia coli NCTC 8196（＝ＥＣ）
手順：
試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に予め溶解させ、１：２の希釈系列で試験した。
細菌及び酵母菌をＣＡＳＯブロスで一晩培養し、かびを菌学スラントアガーで一晩培養し、０．８５％塩化ナトリウム溶液（＋０．１％ Triton X-100）１０mlを用いて洗浄した。
すべての試験生物を、０．８５％塩化ナトリウム溶液を用いて１〜５×１０6ＣＦＵ/mlの生物数に調整した。
試験物質をマイクロタイタープレートに各ウエル８μlの量で予めピペットした。
予め希釈した生物懸濁液を、ＣＡＳＯブロス（細菌及び酵母菌）に、又はSabouraud ２％グルコースブロス（かび）に１：１００で希釈し、１９２μl/ウエルの量で試験物質に加えた。
試験細菌を３７℃で４８時間（細菌及び酵母菌）又は２８℃で５日間（かび）培養した。
培養の後、成長を、マイクロプレートリーダーにより６２０nmで試験バッチの濁度（光学濃度）に基づいて測定した。
最小阻害濃度（ＭＩＣ値）は、試験生物の明らかな成長阻害（≦２０％成長）が見出される（対照の成長と比較して）物質の濃度である。
各試験生物と物質濃度に対して１個のマイクロタイタープレートを使用した。物質は全て２重に試験した。
結果を表７にまとめた。
【００７９】
【表１３】
【表１４】
純度〔％〕＝検出波長２１４nmでのＨＰＬＣ面積率
【００８２】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
例３：選択した化合物の殺菌作用の測定
試験方法
培養液：
試験細菌のプレカルチャーを調製するためのカゼイン大豆小麦粉ペプトンブロス
試験生物の例：
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 10536
Salmonella choleraesuis ATCC 10708
手順：
試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１２０μg/mlの濃度で試験した。
細菌をＣＡＳＯブロスで一晩培養し、０．８５％塩化ナトリウム溶液を用いて１〜５×１０5ＣＦＵ/mlの生物数に調整した。
試験物質をマイクロタイタープレートに各ウエル８μlの量で予めピペットした。
調整した試験生物懸濁液を１９２μl/ウエルの量で試験物質に加え、混合した。規定した接触時間の後、試験バッチを混合し、一定分量を取り出し、適切な不活性媒体中、１：１０の希釈系列で数段階により希釈した。
試験プレートを３７℃で２４時間培養した。
培養の後、成長を、マイクロプレートリーダーにより６２０nmで試験バッチの濁度（光学濃度）に基づいて測定した。
希釈系列における成長阻害段階数に基づき、試験生物濃度の減少を１０の累乗で測定した（log値）。
各試験生物に対して１個のマイクロタイタープレートを使用した。
物質は全て２重に試験した。
【００８６】
【表１８】
【表１９】
Claims (7)
- 式（１）
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素；非置換又はモノもしくはポリ−ハロ−置換Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ18シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ20アルキル；ヒドロキシ；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ20アルキル；カルボキシ；Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル；シアノ；モノ−もしくはジ−Ｃ1−Ｃ20アルキルアミノ；Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ20アルキル；ハロゲン；フェニル；非置換又はＣ1−Ｃ5アルキル−、ハロ−もしくはヒドロキシ−置換フェニル−Ｃ1−Ｃ20アルキル、フェノキシ又はフェニル−Ｃ1−Ｃ20アルコキシであるか；又は、Ｒ1及びＲ2は、式：−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは２〜１２である）のポリメチレン鎖を形成し；
Ｒ3は、非置換Ｃ7−Ｃ20アルキルであるか；又はアミノ−、ヒドロキシ−、カルボキシ−もしくはＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル−置換Ｃ２−Ｃ20アルキル、Ｃ8−Ｃ18シクロアルキル、Ｃ8−Ｃ20アルケニル、Ｃ8−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ8−Ｃ20アルキル、Ｒ7Ｒ8Ｎ−Ｃ7−Ｃ20アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4は、水素；非置換又はＣ1−Ｃ5アルキル−、ハロ−もしくはヒドロキシ−置換Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ1−Ｃ20アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＲ7Ｒ8Ｎ−Ｃ1−Ｃ20アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1−Ｃ20アルキル又はフェノキシ−Ｃ1−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ5及びＲ6は、水素であり；そして
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素；Ｃ1−Ｃ20アルキル；Ｃ3−Ｃ20アルケニル；Ｃ3−Ｃ20アルキニル；Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル；フェニル；又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルである）で示される化合物。 - 式（２）：
ｎは、７〜２０であり；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である）
に対応する請求項１記載の化合物。 - 式（３）：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である）に対応する請求項１記載の化合物。 - 請求項１記載の式（２）：
Ｒは、アルキルであり、そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びｎは、請求項１と同義である）に従って、トリチル樹脂（ＴＣＰ）を使用する固相法により化合物を調製することを含む方法。 - 請求項１記載の式（１）の化合物を含む、表面の抗微生物処理のための組成物。
- ヒトを除く表面の抗微生物処理のための請求項１記載の式（１）の化合物の使用。
- 請求項１記載の式（１）の化合物を組成物の全重量に対して０．０１〜１５重量％及び化粧用として許容されうる補助剤を含有するパーソナルケア調製物。
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