JP2005520821A

JP2005520821A - ４−アミノピリミジン及び表面の抗菌処理のためのその使用

Info

Publication number: JP2005520821A
Application number: JP2003575716A
Authority: JP
Inventors: マルケ−ビーネワルト，ソフィー; ヘルツル，ヴェルナー; ハップ，ヴォルフガング; プロイス，アンドレア; メーリン，アンドレアス
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2005-07-14
Also published as: US20050143387A1; ES2290436T3; US7731985B2; EP1484971B1; AU2003214110A1; DE60314730D1; EP1484971A1; CN1642422A; ATE366045T1; WO2003077656A1; DE60314730T2

Abstract

表面の抗菌処理における式（Ｉ）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は明細書に記載のとおりである〕の４−アミノピリミジンの使用。

Description

本発明は、置換４−アミノピリミジン、そのような化合物の調製、並びにグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌、イースト菌及び真菌類に対する抗菌活性物質としての、表面の抗菌処理における、及び化粧料、家庭内製品、織物及びプラスチックの保存におけるそのような化合物の使用及び殺菌における使用に関する。

本発明は、表面の抗菌処理における、式（１）：

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ他方から独立して、水素；非置換又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキル；ビフェニル又は非置換若しくはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ若しくはアミノによって置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール；５ないし７員のヘテロアリール基；又はシクロＣ₃〜Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ₃は、水素；フェニル又は非置換若しくは１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ₄は、水素；Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル；フェニル；又は５ないし７員のヘテロアリール基であり；
Ｒ₅は、非置換又は１つ以上のハロゲン原子によって、若しくはヘテロ環基によって置換されたか、又は１つ以上の−О−若しくは

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基；非置換又はヘテロ環基によって置換されたか、又は１つ以上の−О−若しくは

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＮＲ″Ｒ′′′−Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル；シクロ−Ｃ₅〜Ｃ₈アルキル；ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₃アルキル；ヘテロ環基であるか；あるいは
Ｒ₄及びＲ₅は、それらを結合している窒素原子と一緒に式（１ａ）：

の基を形成し、
Ｒ′は、水素；又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｒ″及びＲ′′′は、それぞれ他方から独立して、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｘは、

であり；
Ｒ″″は、水素；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；又はヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そして
ｎ₁及びｎ₂は、それぞれ他方から独立して、１〜８である）で示される４−アミノピリミジンの使用に関する。

Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル基は、直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、アミル、イソアミル又はtert−アミル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル又はエイコシルである。

Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルを示す。それらの基は、例えば１つ以上の同一又は異なったＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、特にメチル及び／又はヒドロキシにより置換されてもよい。シクロアルキル基が、１つ以上の置換基により置換されるとき、それらは、好ましくは、１、２又は４、特に１又は２つの同一又は異なった置換基により置換される。

Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペンチルオキシ等の直鎖又は分岐鎖基である。

Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール及びヘテロアリール基は非置換でもよいか、又はあらゆる位置に配置されてもよい１つ以上、例えば１、２、３又は４つの同一又は異なった置換基を有してもよい。そのような置換基の例は、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルカルボニルアミノである。

ヘテロアリール基は、１、２、３又は４つの同一又は異なった環へテロ原子を含有するヘテロ環、特に１、２又は３、さらに特には１又は２つの同一又は異なったヘテロ原子を含有するヘテロ環から誘導される。ヘテロ環は、単又は多環、例えば単、二又は三環である。それらは、好ましくは単又は二環、特に単環である。環は、好ましくは５、６又は７員を含有している。式（１）の化合物に存在する基を誘導し得る単環及び二環ヘテロ環系の例は、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１，４−ジオキサン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンである。

不飽和へテロ環は、例えば環系に、１、２又は３つの二重結合を含有してもよい。単環及び多環へテロ環中の５員環及び６員環は、特に芳香性であってもよい。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素である。

本発明に従えば、式（１）（式中、
Ｒ₅が、非中断又は１つ以上の−О−若しくは

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＲ″Ｒ′′′Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキルであり；
Ｒ′が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ″及びＲ′′′が、それぞれ他方から独立して、水素；又はメチルであり；そして
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が式（１）のために定義されたとおりである）の化合物の使用が好適である。

式（１）（式中、
Ｒ₅は、非中断又は

によって中断されたＲ″Ｒ′′′Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキルである）の化合物の使用が、非常に特別に好適である。

基によって中断されたＲ″Ｒ′′′Ｎ−Ｃ₅〜Ｃ₂₀アルキルであり；
Ｒ′が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；そして
Ｒ″及びＲ′′′が、それぞれ他方から独立して、水素；又はメチルである）の化合物がさらに使用される。

それらの化合物のうち、
Ｒ₅が、Ｒ″Ｒ′′′Ｎ−Ｃ₅〜Ｃ₂₀アルキルであり；そして
Ｒ″及びＲ′′′が、それぞれ他方から独立して、水素；又はメチルである、化合物が好適である。

式（１）（式中、
Ｒ₄が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ₅が、非置換又は−ＮＨ−によって中断されたＣ₅〜Ｃ₂₀アルキルであり；そして
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が、式（１）のために定義されたとおりである）の化合物、
特に式（１）（式中、
Ｒ₁が、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；非置換若しくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換フェニル又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；又はピリジノであり；
Ｒ₂が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキル；特にメチルであり；
Ｒ₃が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ₄が、水素；又はＣ₁−Ｃ₅アルキルであり；そして
Ｒ₅が、Ｃ₅〜Ｃ₂₀アルキルである）の化合物、
非常に特に式（１）（式中、
Ｒ₁が、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、特にイソプロピル若しくはメチル；非置換若しくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換フェニル；又はピリジノであり；
Ｒ₂が、メチルであり；
Ｒ₃及びＲ₄が、水素であり；そして
Ｒ₅が、Ｃ₈〜Ｃ₁₈アルキルである）の化合物の使用もまた非常に特別に好適である。

最後に述べた化合物のうち、
Ｒ₅が直鎖状Ｃ₈〜Ｃ₁₈アルキルである化合物の使用が、非常に特別に好適である。

式（１）（式中、式（１ａ）において、Ｒ″″が、水素：又はピリジル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルであり：そして
ｎ₁及びｎ₂が、それぞれ２である）の化合物もまた好ましく使用される。

式（１）（式中、
Ｒ₁及びＲ₂が、それぞれ他方から独立して、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；非置換又はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ又はアミノによって置換されたフェニル；ビフェニル；シクロ−Ｃ₃〜Ｃ₇アルキル；３−ピリジル；４−ピリジル；２−チオフェニル；３−チオフェニル；又はチアゾリルである）の化合物、あるいは式（１）（式中、Ｒ₃が、水素；又はフェニルである）化合物、あるいは式（１）（式中、Ｒ₄が、水素である）化合物の使用もまた好適である。

式（２）：

（式中、Ｘは、−О−；又は

であり；
Ｒ′は、水素；又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
ｎは、１〜３であり；及び
ｍが、１〜３であり；そして
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、式（１）のために定義されたとおりである）の化合物の使用が特別に好適である。

以下の表は、本発明による４−アミノピリミジンを、例として更に揚げる。

本発明に従って用いられる４−アミノピリミジンは、それ自体公知の方法（J. Org. Chem. ; 1967, 32, 1591）により調製される。そのために、シアノ化合物（Ｒ₁−Ｃ≡Ｎ）を、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウムと、−１０℃〜１００℃の温度で１〜２４時間かけて反応させ、対応するアミジン化合物

を形成する。

次いで、アミジン化合物を、適宜のβ−ケトエステル

と、例えば炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタノラート、ナトリウムメタノラート、カリウムtert−ブタノラート等の補助的塩基を用いて、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、tert−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン、キシレン等の適切な溶媒中、４０〜１２０℃の温度で１〜２４時間かけて縮合する。

これにより得られた４−ヒドロキシ−２−ピリミジン化合物

を、次いでオキシ塩化リンを用いた従来の方法により、対応する４−クロロ−２−ピリミジン化合物

に変換する。

置換４−アミノピリミジン

は、４−クロロ−２−ピリミジン化合物を、第１級又は第２級アミン（Ｒ₄Ｒ₅ＮＨ）と、例えばＤＭＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、エタノール、ブタノール等の適切な溶媒中及び例えばトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の補助的塩基を用いるか、又は過剰のアミンを用いて４０〜１３０℃で１〜２４時間かけて反応することにより得られる。

全体の反応は、以下のスキーム、

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、式（１）のために定義されたとおりである）
に従って進む。

式（２）の化合物の調製は、２〜１０当量の過剰のジアミン化合物：Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₂）_ｎＸ（ＣＨ₂）_ｍＮＨ₂を、例えばＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ又はジオキサン中、トリチルクロリドポリスチレン樹脂と、１０〜５０℃の温度で０．５〜２４時間かけて反応することにより行なわれる。ついで、２〜１０当量の適宜に置換された４，６−ジクロロピリミジン：

を、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はトルエン等の適切な溶媒中、ポリマー結合ジアミンと、１０〜１２０℃で２から４８時間かけて反応させる。４−クロロピリミジンを、２〜１０当量の種々のボロン酸、１〜１０％のパラジウム触媒並びに２〜１０当量の、例えばＣａＣＯ₃及びＮａＣＯ₃等の補助的塩基と、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ又はジオキサン中で反応させる。樹脂を洗浄して過剰物を除去した後、目的化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１〜３０％トリフルオロ酢酸を用いて、２５℃で１〜５時間かけて分離させる。さらなる精製のために、その物質をｔＢｕＯＨ／水４：１と１〜１０％ＨＯＡｃから凍結乾燥し、ｔＢｕＯＨ／水４：１から１回凍結乾燥する。

全体の反応は、以下のスキーム：

（スキーム中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ｍ及びｎは、式（２）のために定義されたとおりである）
に従って進む。

本発明に従って用いられる４−アミノピリミジンのいくつかは、文献から公知であり、いくつかは新規な化合物である。本発明は、それらの新規な化合物にも関する。

新規な化合物は、式（１′）：

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＮＲ″Ｒ′′′−Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル；シクロ−Ｃ₅〜Ｃ₈アルキル；ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₃アルキル；ヘテロ環基であるか；あるいは
Ｒ₄及びＲ₅は、それらを結合している窒素原子と一緒に式（１ａ）；

の基を形成し、
Ｒ′は、水素；又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｒ″及びＲ′′′は、それぞれ他方から独立して、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｘは、

であり；
Ｒ″″は、水素；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；又はヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そして
ｎ₁及びｎ₂は、それぞれ他方から独立して、１〜８であるが、同時にＲ₁が、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール；又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₅が、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルである式（１′）の化合物を含まない）で示される化合物に対応している。

本発明に従って用いられる４−アミノピリミジンは、特に病原性グラム陽性及びグラム陰性細菌、皮膚フローラの細菌及びイースト菌及びカビに対して顕著な抗菌作用を示す。従って、それらは、特に殺菌、脱臭に、並びに皮膚及び粘膜の、及び皮膚付属物（毛髪）の一般的な抗菌処理に、さらに特には、手及び傷の殺菌に適切である。

従って、それらは、例えばシャンプー、入浴剤、整髪料、液体及び固形石鹸（合成界面活性剤並びに飽和及び／又は不飽和脂肪酸に基づく）、ローション及びクリーム、脱臭剤、他の水性又はアルコール性溶液、例えば皮膚用クレンジング溶液、湿性清浄布、オイル又はパウダー等のパーソナルケア製剤中の抗菌活性物質及び保存剤として適切である。

従って、本発明は、少なくとも一つの式（１）の化合物及び化粧用に許容される担体又はアジュバントを含むパーソナルケア製剤にも関する。

本発明に従ったパーソナルケア製剤は、組成物全重量に対して０．０１〜１５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の式（１）の化合物及び化粧用に許容されるアジュバントを含有する。

パーソナルケア製剤の形態に左右されるが、それは、式（１）の４−アミノピリミジンの他に、例えば、金属封鎖剤、着色剤、香油、増粘剤又は固化剤（粘度調整剤）、柔軟剤、ＵＶ−吸収剤、皮膚保護剤、酸化防止剤、ジカルボン酸及び／又はＣ₁₄〜Ｃ₂₂脂肪酸のアルミニウム、亜鉛、カルシウム又はマグネシウム塩等の機械的性質を改良する添加剤、並びに場合により保存剤等のさらなる構成成分を含む。

本発明に従ったパーソナルケア製剤は、油中水型又は水中油型エマルジョン、アルコール性又はアルコール含有配合物、イオン性又は非イオン性両親媒性脂質の小胞分散液、ゲル、固体スティック又はエアロゾル配合物の形態であってもよい。

油中水型又は水中油型エマルジョンとして、化粧用に許容されるアジュバントは、好ましくは５〜５０％の油相、５〜２０％の乳化剤及び３０〜９０％の水を含有する。油相は、１つ以上の炭化水素油、ワックス、天然油、シリコン油、脂肪酸エステル又は脂肪、アルコール等の化粧配合物のために適切な任意のオイルを含んでもよい。好ましいモノ−又はポリオールは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセロール及びソルビトールである。

本発明に従った化粧配合物は、種々の分野で用いられる。例えば、特に以下の製剤が考慮される。
− 肌ケア製剤、例えば錠剤型若しくは液体石鹸、合成洗剤又は洗浄ペーストの形態の肌洗浄及びクレンジング製剤；
− 入浴製剤、例えば液体（フォームバス、ミルク、シャワー製剤）又は固体入浴製剤、例えばバスキューブ及びバスソルト；
− 肌ケア製剤、例えば肌用乳液、マルチ乳液又はスキンオイル；
− 化粧パーソナルケア製剤、例えばデイクリーム若しくはパウダークリーム、フェイスパウダー（緩圧若しくは押圧）、ルージュ又はメイクアップクリームの形態のフェイシャルメイクアップ、アイケア製剤、例えばアイシャドー、マスカラ、アイライナー、アイクリーム又はアイフィックスクリーム；リップケア製剤、例えばリップスティック、リップグロス、リップ輪郭ペンシル、ネイル製剤、例えばマニキュア、マニキュア除去剤、ネイル硬化剤又はキューティクル除去剤；
− パーソナルケア用衛生製剤、例えばパーソナルケア用洗浄ローション又はパーソナルケア用スプレー；
− フットケア製剤、例えば、フットバス、フットパウダー、フットクリーム又はフットバルサム、特別な脱臭剤及び制汗剤又は皮膚肥厚除去剤；
− サンミルク、ローション、クリーム若しくはオイル、サンブロック又はトロピカル等の光保護製剤、予備日焼け製剤、又はアフターサン製剤；
− 肌日焼け製剤、例えば日焼けクリーム；
− 脱色製剤、例えば肌を白くするための製剤又はスキンライトニング製剤；
− 虫除け、例えば虫除けオイル、ローション、スプレー又はスティック；
− 脱臭スプレー、ポンプ作用スプレー、消臭ゲル、スティック又はロール−オン等の脱臭剤；
− 制汗剤、例えば制汗スティック、クリーム又はロールオン；
− しみの出来た肌のためのクレンジング及びケア用製剤、例えば合成洗剤（固体又は液体）、ピーリング若しくはスクラブ製剤又はピーリングマスク；
− 化学的形態（脱毛）での脱毛製剤、例えば脱毛パウダー、液体脱毛製剤、クリーム若しくはペースト形態脱毛製剤、ゲル形態又はエアゾール形態の脱毛製剤；
− シェービング製剤、例えばシェービング石鹸、フォーミングシェービングクリーム、ノンフォーミングシェービングクリーム、フォーム及びゲル、乾燥シェービングのためのプリシェーブ製剤、アフターシェーブ又はアフターシェーブローション；
− 芳香製剤、例えば芳香剤（オーデコロン、オードトワレ、オードパヒューム、パヒュームドトワレ、香水）、香油又は香料クリーム；
− デンタルケア、義歯ケア及びマウスケア製剤、例えば歯磨き粉、ゲル歯磨き、トゥースパウダー、マウスウォッシュ濃縮物、抗プラークマウスウォッシュ、義歯クリーナー又は義歯固定剤；
− 化粧用ヘアトリートメント製剤、例えばシャンプー及びコンディショナーの形態の洗髪製剤、ヘアケア製剤、例えば予備処理製剤、ヘアトニック、スタイリングクリーム、スタイリングゲル、ポマード、ヘアリンス、トリートメントパック、集中的なヘアトリートメント、ヘアストラクチャリング製剤、例えばパーマネントウェーブ（ホットウェーブ、マイルドウェーブ、コールドウェーブ）のためのヘアウェービング製剤、ヘアストレートニング製剤、液体ヘアセッティング製剤、ヘアフォーム、ヘアスプレー、ブリーチング製剤、例えば過酸化水素溶液、ライトニングシャンプー、ブリーチングクリーム、ブリーチングパウダー、ブリーチングペースト又はオイル、一時的、半永久的又は永久的ヘア着色剤、自己酸化染料又はヘンナ又はローマカミツレ等の天然ヘア着色剤を含有する製剤。

抗菌石鹸は、例えば以下の組成を有する。
０．０１〜５重量％の式（１）の化合物、
０．３〜１重量％の二酸化チタン、
１〜１０重量％のステアリン酸、
１００％までの石鹸ベース、例えば獣脂脂肪酸若しくはココナッツ脂肪酸のナトリウム塩、又はグリセロール。

シャンプーは、例えば以下の組成を有する。
０．０１〜５重量％の式（１）の化合物、
１２．０重量％のラウレス−２−硫酸ナトリウム、
４．０重量％のコカミドプロピルベタイン、
３．０重量％のＮａＣｌ及び
１００％までの水。

脱臭剤は、例えば以下の組成を有する。
０．０１〜５重量％の式（１）の化合物、
６０重量％のエタノール、
０．３重量％の香油及び
１００％までの水。

本発明は、組成物全重量に対して０．０１〜１５重量％の式（１）の化合物及び経口的に許容されるアジュバントを含有する経口組成物にも関する。

経口組成物の例としては、
１０重量％のソルビトール、
１０重量％のグリセロール、
１５重量％のエタノール、
１５重量％のプロピレングリコール、
０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、
０．２５重量％のコシルメチルタウリンナトリウム（sodium methyl cocyl taurate）、
０．２５重量％のポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロック共重合体、
０．１０重量％のペパーミントフレーバー、
０．１〜０．５重量％の式（１）の化合物、及び
４８．６重量％の水、
が挙げられる。

本発明に従った経口組成物は、例えばゲル、ペースト、クリーム又は水性製剤（マウスウォッシュ）の形態であってもよい。

本発明に従った経口組成物は、担体の形成に対して効果的なフッ化物イオンを放出する化合物、例えば無機フッ化物塩、例えばフッ化ナトリウム、カリウム、アンモニウム若しくはカルシウム、又は有機フッ化物塩、例えば、商品名オラフルオル（Olafluor）で知られているフッ化アミンを含んでいてもよい。

本発明に従って用いられる式（１）の４−アミノピリミジンは、織物用繊維材料の処理、特に保存のために適切でもある。このような材料は、無染色及び染色又は印刷された繊維材料、例えば絹、羊毛、ポリアミド又はポリウレタン、特にすべての種類のセルロース性繊維材料である。このような繊維材料は、セルロース及び再生セルロースと同様、綿、リネン、黄麻、麻等の天然セルロース繊維である。好ましい適切な織物用繊維材料は綿製である。

本発明に従った４−アミノピリミジンは、特に、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボナート、ラテックス等のプラスチックに抗菌性を付与するか保存するための処理にも適切である。それらのための使用の分野は、例えば床被覆剤、プラスチックコーティング剤、プラスチック容器及び包装材料；台所及び浴室用具（例えばブラシ、シャワーカーテン、スポンジ、浴室マット）、ラテックス、フィルター材料（空気及び水フィルター）、例えば、衣服材料、注射器、カテーテル等の“医療器具”と呼ばれている医療の分野で用いられているプラスチック製品、手袋及びマットレスである。

紙、例えば衛生目的のために使用される紙も、本発明に従った４−アミノピリミジンを用いた抗菌性を備えていてもよい。

例えば、ナプキン／おしめ、月経帯、パンティーライナー、並びに衛生用及び家庭内使用の衣服等の不織布が、本発明に従った抗菌性を備えることも可能である。

式（１）の４−アミノピリミジンは、例えば液体又はパウダー洗浄剤又は柔軟剤などの洗濯及び洗浄配合物にも用いられる。

式（１）の４−アミノピリミジンは、硬質表面を洗浄及び殺菌するための家庭用及び一般的な目的の洗浄剤にも特に用いられる。

洗浄製剤は、例えば以下の組成を有する。
０．０１〜５％の式（１）の化合物、
３．０％のオクチルアルコール４ＥＯ、
１．３％の脂肪族アルコールＣ₈〜Ｃ₁₀ポリグルコシド、
３．０％のイソプロパノール
１００％までの水。

化粧及び家庭用製品の保存のほかに、工業製品の保存、抗菌性を有する工業製品の提供及び工業的方法における殺生剤としての使用も、例えば紙処理、特に紙処理溶液、デンプン又はセルロース誘導体の印刷増粘剤、表面コーティング及び塗料において可能である。

式（１）の４−アミノピリミジンは、木材の抗菌処理、皮革の抗菌処理、皮革の保存、抗菌性を有する皮革の提供のためにも適切である。

本発明に従った化合物は、化粧用製品及び家庭用製品を微生物の損害から保護するためにも適切である。

以下の実施例は、本発明を限定することなくそれを説明する。

４−アミノピリミジンの平行合成のための一般的な手順操作

実施例１
反応スキーム

４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジンの調製
ベンズアミジン塩酸塩２．２ｇ（１４．０５mmol）を、無水ＥｔＯＨ１０ml中で２０％ナトリウムエタノラート溶液５．４３ml（１４．０５mmol）と反応し、次いで、アセト酢酸メチル１．６６ｇ（１４．２９mmol）と９０℃で４時間縮合した。粗生成物を蒸発により濃縮し、トルエン３０mlに取った。オキシ塩化リン４．３１ｇ（２８．１mmol）を加え、反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。２０℃に冷却後、過剰物を水酸化ナトリウム溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。生成物溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン２．２ｇ（理論値の７７％）を得た。

実施例２
４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジンのモノアミンとの反応
４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン２０．５mg（０．１mmol）を無水ジオキサン０．５ml中で３当量のモノアミン（０．３mmol）と共に１００℃で２０時間加熱した。冷却後、生成物を真空中で濃縮し、ｔ−ＢｕＯＨ／水４／１中に取り、凍結乾燥した。最終生成物をＬＣ−ＭＳにより分析した。

実施例３
塩化トリチルポリスチレン樹脂のＮ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）メチルアミンによる負荷及び４，６−ジクロロ−２，５−ジフェニルピリミジンとの反応
それぞれの場合において、樹脂（１．２９mmol／ｇ）５０mgをＤＭＦ１ml中でＮ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）メチルアミン９４mg（０．６４５mmol）と共に２５℃で３時間振とうした。樹脂をろ去し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥した。その樹脂をＤＭＦ１ml中で４，６−ジクロロ−２，５−ジフェニルピリミジン０．１９４ｇ（０．６４５mmol）及びトリエチルアミン９０μl（０．６４５mmol）と共に２５℃で３時間振とうした。樹脂をろ去し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥した。

実施例４
４−アミノ−６−クロロ−１,５−ジフェニルピリミジン−ＴＣＰ樹脂の種々のボロン酸との平行反応及び分離
樹脂を炭酸セシウム１２６．１ｇ（６当量、０．３８７mmol）及びパラジウム触媒（ＷＯ０１／１６０５７）０．１当量のトルエン溶液３００μlと共に９５℃で１５分間加熱した。ボロン酸３当量を加えた後、トルエン溶液７００μlに溶かし、混合物を９０℃で１時間加熱した。冷却後、樹脂をろ去し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥した。生成物を、５％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液１．５mlを用いて室温で３時間分離した。次いで、樹脂をＤＣＭ１ml及びＭｅＯＨ１mlで洗浄し、合わせた溶液を蒸発により濃縮乾固した。最終生成物をＬＣ−ＭＳにより分析した。

実施例５
４−クロロ−６−メチル−２−トリルピリミジンの調製
４−メチル−ベンズアミジン塩酸塩２．５ｇ（１４．６５mmol）を無水ＥｔＯＨ１０ml中でナトリウムエタノラートの２０％溶液５．６６ml（１４．６５mmol）と反応し、次いでアセト酢酸メチル１．７３ｇ（１４．８８mmol）と９０℃で４時間縮合した。粗生成物を蒸発により濃縮し、トルエン３０mlに取った。オキシ塩化リン６．７４ｇ（４４．０mmol）を加え、反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。２０℃に冷却後、過剰物を水酸化ナトリウム溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄した。生成物溶液を蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＥ：５／１）により分離した。４−クロロ−６−メチル−２−トリルピリミジン２．１ｇ（理論値の６６．５％）を得た。
NMR: 1H (DMSO中のppm): 2.4, s, 3H; 2.55, s, 3H; 7.3, d, 2H; 7.5, s, 1H; 8.25, d, 2H

実施例６
４−クロロ−６−メチル−２−（４−メチル）−フェニルピリミジンのモノアミンとの反応
４−クロロ−６−メチル−２−（４−メチル）−フェニルピリミジン２１．９mg（０．１mmol）を無水ジオキサン０．５ml中でモノアミン３当量（０．３mmol）と共に１００℃で２０時間加熱した。冷却後、生成物を真空中で濃縮し、ｔ−ＢｕＯＨ／水４／１に取り、凍結乾燥した。最終生成物をＬＣ−ＭＳにより分析した。

実施例７
４−クロロ−６−メチル−２−（４−メチル）−フェニルピリミジンのオクチルアミンとの反応
４−クロロ−６−メチル−２−（４−メチル）−フェニルピリミジン１．３６ｇ（６．２３mmol）を、ジオキサン１０ｇ中でオクチルアミン８８６mg（６．８５mmol）及び炭酸カリウム２．５８ｇ（１８．６８mmol）と共に１００℃で４８時間加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチル１００mlに取り、水酸化ナトリウム溶液０．５mol／l、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。生成物を真空中で濃縮し、ｔ−ＢｕＯＨ／水４／１に取り、凍結乾燥した。４−クロロ−６−メチル−２−（４−メチル）−フェニルピリミジン１．９２ｇ（６．１５mmol、理論値の９８．７％）を得た。最終生成物をＮＭＲ、ＧＣ−ＭＳ及びＧＣにより分析した。
NMR 1H (DMSO中のppm): 0.9, t, 3H; 1.25, m, 12H; 1.55, m, 2H; 2.25, s, 3H; 2.3, s, 3H; 6.4, s, 1H; 7.1, m, 1H; 7.2, d, 2H; 8.2, d, 2H; (m/z = 311);
ＧＣ：９５％純度

実施例８
４−クロロ−２−イソプロピル−６−メチルピリミジンの調製
２−イソプロピル−６−メチル−４−ピリミジノール〔2814-20-2〕７６．１ｇ（５００mmol）をトルエン３００mlに９０℃で溶かした。オキシ塩化リン８０．５ｇ（５２５mmol）を９０〜１０３℃でそれに滴加し、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。２０℃に冷却後、反応混合物を冷却しながら４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いてpH８に調整した。水相を分離し、トルエン１００mlで抽出した。合わせた有機相を各回水１００mlで３回洗浄し、室温で２mbar下乾燥した。８９．７ｇ（１０５％、トルエンを含有）を得た。

実施例９
４−ドデシルアミン−２−イソプロピル−６−メチルピリミジン（式（９３）の化合物）の調製
４−クロロ−２−イソプロピル−６−メチルピリミジン７９．２ｇ（４６４．１mmol）を、ジオキサン１００ml中で１００℃で加熱した。ドデシルアミン１８９．３ｇ（１０２１mmol、２．２当量）のジオキサン３０mlの加熱溶液を２時間にわたってそれに滴加し、さらに反応混合物を１００℃で２時間、１０９℃で９時間加熱した。冷却後、酢酸エチル４００ml及び４Ｍ水酸化ナトリウム溶液１５０ml（６００mmol）をそれに加え、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。下側の水性相を捨て、有機相を水３００mlで洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液１０mlをそれに加えた。有機相を分離し、濃縮し、過剰のドデシルアミンを、１６０℃の浴温まで真空中で留去した。１３６．１ｇ（９１．８％）；ＧＣ純度：９８％
NMR 1H (CDCl₃中のppm): 0.7,t,3H; 1.1, m, 24H; 1.4, m, 2H; 2.15, s, 3H; 2.75,Q, 1H; 3.05, m, 2H; 4.9, s, 1H; 5.8, s, 1H

実施例１０
マイクロタイタープレート中での最小抑制濃度（ＭＩＣ値）の測定
栄養分培地：
試験バクテリア及びイースト菌の予備培地の調製のためのカゼイン／ソイミールペプトン液体培地

試験生物の例：
バクテリア：Pseudomonas aeruginosa CIP A-22 (=PA)
Escherichia coli NCTC 8196 (=EC)
Staphylococcus aureus ATCC 9144 (=SA)
Candida albicans ATCC 10231 (=CA)
操作：
試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に予め溶解し、１：２の希釈系で試験した。

バクテリア及びイースト菌をＣＡＳＯ液体培地中で一晩培養した。

試験生成物懸濁液すべてを、０．８５％塩化ナトリウム溶液を用いて１〜５×１０⁶ＣＦＵ／mlの生物数に調整した。

試験物質を、ウエル当り８μlの量でマイクロタイタープレート中に予めピペットで移した。

予め調整した生物懸濁液をＣＡＳＯ液体培地中で１：１００に希釈し、ウエル当り１９２μlの量で試験物質に加えた。

試験バッチを３７℃で４８時間インキュベートした。

インキュベーション後、成長を、マイクロプレートリーダ中で６２０nmにおける試験バッチの濁度（光学密度）に基づいて測定した。

最小抑制濃度（ＭＩＣ値）は、（コントロールの成長と比較された）試験生物の成長（≦２０％成長）の評価できる抑制が観察される物質の濃度である。

３個のマイクロタイタープレートを各試験生物及び物質濃度に用いた。物質はすべて重複して試験した。

微生物学的試験結果を表２に示す。

実施例１１

試験溶液：試験物質すべての１％原料溶液を適切な溶媒中で調整し、１０００ppm〜１０ppmの最終濃度になるように一連の希釈液中で希釈された。
試験原理：各希釈工程０．３mlを、栄養分培地が未だ液体の間に栄養分培地１５mlと混合した。栄養分培地が固化した後、０．８５％ＮａＣl溶液中の試験株の以下の生物希釈液のそれぞれ１０μlを寒天培地上に置いた。

使用された微生物：

そのプレートを３７℃で２４時間（A. niger は２８℃で３日間）インキュベートし、次いで成長がもはや認識できない（ＭＩＣに対応する）試験物質の最大希釈（最低濃度）を測定した。結果を表３に示す。

実施例１２
“殺微生物活性”懸濁液試験ＣＧ１６１／ＥＮ１０４０
試験方法：
栄養培地：
試験バクテリアの予備培地の調整のためのカゼイン／ソイミールペプトン液体培地
試験生物の例：
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 10536
Actynomyces viscousus ATCC 43146
操作：
試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、１２０μg／mlの濃度で試験した。バクテリアをＣＡＳＯ液体培地中で一晩インキュベートし、０．８５％塩化ナトリウム溶液を用いて１〜５×１０^５ＣＦＵ／mlの生物数に調整した。試験物質をウエル当り８μlの量でマイクロタイタープレート中に予めピペットで移した。

調整した試験生物懸濁液をウエル当り１９２μlの量で試験物質に加え、混合した。規定された接触時間後、試験バッチを混合し、アリコートを回収し、適切な不活性媒体中で１：１０の希釈系で数個の工程で希釈した。

試験プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、成長を、マイクロプレートリーダー中で６２０nmにおける試験バッチの濁度（光学密度）に基づいて測定した。

成長を示す希釈系の工程数に基づいて、試験生物濃度の減少を１０の累乗（log値）で測定した。

１個のマイクロタイタープレートをそれぞれの試験生物に用いた。

物質すべてを重複して試験した。

結果（log減少）を表４に示す。

実施例１３
マイクロタイタープレート中における最小抑制濃度（ＭＩＣ値）の測定
栄養分培地及び試験操作は実施例１０に対応した。

試験物質として下記のものを使用した
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 10536
Actynomyces viscosus ATCC 43146

微生物学的試験結果を表５に示す。

Claims

表面の抗菌処理における、式（１）：

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ他方から独立して、水素；非置換又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキル；ビフェニル又は非置換若しくはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ若しくはアミノによって置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール；５ないし７員のヘテロアリール基；又はシクロＣ₃〜Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ₃は、水素；フェニル又は非置換若しくは１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ₄は、水素；Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル；フェニル；又は５ないし７員のヘテロアリール基であり；
Ｒ₅は、非置換又は１つ以上のハロゲン原子によって、若しくはヘテロ環基によって置換されたか、又は１つ以上の−О−若しくは

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基；非置換又はヘテロ環基によって置換されたか、又は１つ以上の−О−若しくは

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＮＲ″Ｒ′′′−Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル；シクロ−Ｃ₅〜Ｃ₈アルキル；ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₃アルキル；ヘテロ環基であるか；あるいは
Ｒ₄及びＲ₅は、それらを結合している窒素原子と一緒に式（１ａ）：

の基を形成し、
Ｒ′は、水素；又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｒ″及びＲ′′′は、それぞれ他方から独立して、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｘは、

であり；
Ｒ″″は、水素；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；又はヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そして
ｎ₁及びｎ₂は、それぞれ他方から独立して、１〜８である）
で示される４−アミノピリミジンの使用。
Ｒ₅が、非中断又は１つ以上の−О−若しくは

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＲ″Ｒ′′′Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキルであり；
Ｒ′が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ″及びＲ′′′が、それぞれ他方から独立して、水素；又はメチルであり；そして
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載の使用。
Ｒ₅が、非中断又は

によって中断されたＲ″Ｒ′′′Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキルである、請求項１又は請求項２記載の使用。
Ｒ₅が、非中断又は１つ以上の−О−若しくは

基によって中断されたＲ″Ｒ′′′Ｎ−Ｃ₅〜Ｃ₂₀アルキルであり；
Ｒ′が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；そして
Ｒ″及びＲ′′′が、それぞれ他方から独立して、水素；又はメチルである、請求項１又は請求項２記載の使用。
Ｒ₅が、Ｒ″Ｒ′′′Ｎ−Ｃ₅〜Ｃ₂₀アルキルであり；そして
Ｒ″及びＲ′′′が、それぞれ他方から独立して、水素；又はメチルである、請求項４記載の使用。
Ｒ₄が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ₅が、非置換又は−ＮＨ−によって中断されたＣ₅〜Ｃ₂₀アルキルであり；そして
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の使用。
Ｒ₁が、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；非置換又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換フェニル若しくはフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；又はピリジノであり；
Ｒ₂が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキル；特にメチルであり；
Ｒ₃が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ₄が、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；そして
Ｒ₅が、Ｃ₅〜Ｃ₂₀アルキルである、請求項６記載の使用。
Ｒ₁が、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、特にイソプロピル若しくはメチル；非置換若しくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル置換フェニル；又はピリジノであり；
Ｒ₂が、メチルであり；
Ｒ₃及びＲ₄が、水素であり；そして
Ｒ₅が、Ｃ₈〜Ｃ₁₈アルキルである、請求項６又は請求項７いずれか記載の使用。
Ｒ₅が、直鎖状Ｃ₈〜Ｃ₁₈アルキルである、請求項６〜８のいずれか一項記載の使用。
式（１ａ）中において、Ｒ″″が、水素：又はピリジル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルであり：そして
ｎ₁及びｎ₂が、それぞれの場合において２である、請求項１記載の使用。
Ｒ₁及びＲ₂が、それぞれ他方から独立して、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；非置換又はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ若しくはアミノによって置換されたフェニル；ビフェニル；シクロ−Ｃ₃〜Ｃ₇アルキル；３−ピリジル；４−ピリジル；２−チオフェニル；３−チオフェニル；又はチアゾリルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の使用。
Ｒ₃が、水素；又はフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の使用。
Ｒ₄が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の使用。
式（２）：

（式中、Ｘは、−О−；又は

であり；
Ｒ′は、水素；又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
ｎは、１〜３であり；及び
ｍは、１〜３であり；そして
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、請求項１で定義されたとおりである）
で示される化合物に関連した、請求項１記載の使用。
２−アミジノピリジンを、適切な溶媒中で補助的な塩基を用いてケトエステルと、下記のスキーム：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、請求項１に定義されたとおりである）
に従って反応させることを含む、式（１）の化合物の調製方法。
下記のスキーム：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１４に定義されたとおりである）
に従って、トリチル（ＴＣＰ）樹脂を用いて、固相合成において化合物を調製することを含む、式（２）の化合物の調製方法。
式（１）の化合物が、抗菌処理、脱臭並びに肌、粘膜及び毛髪の殺菌に用いられる、請求項１記載の使用。
式（１）の化合物が、織物用繊維材料の処理に用いられる、請求項１記載の使用。
式（１）の化合物が、保存に用いられる、請求項１記載の使用。
式（１）の化合物が、洗濯及び洗浄配合物に用いられる、請求項１記載の使用。
式（１）の化合物が、プラスチック、紙、不織布、木材又は皮革に対する抗菌性の付与及び保存に用いられる、請求項１記載の使用。
工業製品、特にデンプン又はセルロース誘導体の印刷増粘剤、表面塗布剤及び塗料に対する抗菌性の付与及び保存における、式（１）の化合物の使用。
工業製法における殺生剤としての式（１）の化合物の使用。
組成物の全重量に対して、０．０１〜１５重量％の式（１）の化合物及び化粧用に許容されるアジュバンドを含むパーソナルケア製剤。
組成物の全重量に対して、０．０１〜１５重量％の式（１）の化合物及び経口的に許容されるアジュバンドを含む経口組成物。
式（１′）：

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ他方から独立して、水素；非置換又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキル；ビフェニル又は非置換若しくはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ若しくはアミノによって置換されたＣ₆〜Ｃ₁₀アリール；５ないし７員のヘテロアリール基；又はシクロＣ₃〜Ｃ₇アルキルであり；
Ｒ₃は、水素；フェニル又は非置換若しくは１つ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ₄は、水素；Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル；フェニル；又は５ないし７員のヘテロアリール基であり；
Ｒ₅は、非置換又は１つ以上のハロゲン原子によって、若しくはヘテロ環基によって置換されたか、又は１つ以上の−О−若しくは

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基；非置換又はヘテロ環基によって置換されたか、又は１つ以上の−О−若しくは

基によって、若しくは２価のヘテロ環基によって中断されたＮＲ″Ｒ′′′−Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル；シクロ−Ｃ₅〜Ｃ₈アルキル；ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₃アルキル；ヘテロ環基であるか；あるいは
Ｒ₄及びＲ₅は、それらを結合している窒素原子と一緒に式（１ａ）；

の基を形成し、
Ｒ′は、水素；又はＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｒ″及びＲ′′′は、それぞれ他方から独立して、水素；Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルであり；
Ｘは、

であり；
Ｒ″″は、水素；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；又はヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；そして
ｎ₁及びｎ₂は、それぞれ他方から独立して、１〜８であるが、
ここで、同時にＲ₁が、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール；又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₅が、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキルである式（１′）の化合物を含まない）
で示される化合物。