JP2015515967A - 細菌性疾患の処置のためのピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、各整数は、明細書中で定義されるとおりである。特許請求される化合物は、細菌感染症の処置にとって有用である。さらに特許請求されるのは、薬学的に受容可能なキャリアと、有効成分として治療有効量の特許請求される化合物とを含む組成物、細菌感染症の処置のための医薬の製造のための特許請求される化合物または組成物の使用、および特許請求される化合物を調製するための方法である。【化１】

Description

本発明は、細菌性疾患、特に特定の非マイコバクテリウム属のスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）によって引き起こされる疾患の処置にとって有用な化合物に関する。当該化合物は、任意の哺乳動物（例えば、ヒトまたは動物）において有用であり得る。本発明はまた、新規の化合物、組成物、方法および使用に関する。

細菌感染症は世界中に広く認められ、細菌感染症を処置する化合物に対する大きな必要性が存在する。いくつかの知られている既存の細菌種／菌株が存在し、特定の細菌種／菌株に対して選択的に活性な化合物を見出すことが、医療分野における１つの特定の目標である。

非マイコバクテリウム属に対する活性を有するいくつかの知られている薬物が既に存在するが、そのような化合物に対する必要性は存続している。というのは特に、細菌は、特定の化合物／薬物に対して耐性を獲得し得るからである。特定の細菌種／菌株に対して選択的活性を有する化合物は、明らかに有利であり、例えば、こうした化合物は、細菌が他の細菌菌株に対する耐性を築き得ないという利点を有し得る。

実際に、本発明の目的は、特定の非マイコバクテリウム属、具体的にはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対して選択的活性を有する化合物を提供することである。

特定のピリミジン化合物が、公に入手可能であるか、またはケミカル・アブストラクツ・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ）を介して開示されているが、そのような化合物は、それらのものとされる特定の用途を何ら有していない。国際特許出願国際公開第２００５／０７０８９９号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００５／１８２０７３号明細書の両方は、有害な生物（例えば、植物を攻撃する生物）を制御するのに有用であり得る特定のピリミジンを開示している。国際特許出願国際公開第２００３／０７７６５６号パンフレットは、抗菌薬として有用であり得る特定のピリミジンを開示している。これらの文献は、特定の種類のピリミジンを開示しているにすぎない。

米国特許第６，８８７，８７０Ｂ１号明細書は、ナトリウム／プロトン交換阻害剤として種々の化合物を開示しているが、細菌感染症の処置における使用のためのそのような化合物は開示していない。国際特許出願国際公開第２０１１／０７３３７８号パンフレット、国際公開第２０１１／０６０９７６号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６１２１４号パンフレットは、抗菌薬としての使用のための特定の化合物を明らかに開示しているが、これらの文献は、限られた範囲の化合物を開示しているにすぎない。

医薬／薬剤としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉは：

［式中：
Ｙは：
（ｉ）

（ｉｉ）−ＣＦ_３；
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２）；または
（ｉｖ）Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
を表し；
Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝（または−Ｃ（Ａ^４）＝）を表すが、但し、ここで、Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表し得；
ｎは、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｘ^１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
Ｘ^１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合または−Ｎ（Ｒ^ｚ）−を表し；
Ｒ^ｚは、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^ｘは、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ^２およびＡ^３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）またはＣ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ^１およびＢ^２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ^１およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｂ^１およびＢ^２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表す］を表す。

（医薬として有用な）上述の式Ｉの化合物は、本明細書において、「本発明の化合物」と呼ばれ得る。

言及され得る本発明の化合物には、上で定義されたとおりの化合物ではあるが：
（ａ）但し、当該化合物は：

ではないことを条件とするもの；あるいは
（ｂ）式中、Ｙが：
（ｉ）

（ｉｉ）−ＣＦ_３；または
（ｉｉｉ）Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
を表すもの
が含まれる。

薬学的に受容可能な塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸または塩基との、任意選択で溶媒中での、または塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な技術を用いての（例えば、真空中での、または凍結乾燥による、または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、形成され得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによっても調製され得る。

本発明の目的のために、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−酸化物および立体異性体もまた、本発明の範囲の範囲内に含まれる。

本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与に続いて、インビボで代謝されて、その化合物を、所定の時間内（例えば、６〜２４時間の間（すなわち、１日１回〜４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成する、任意の化合物を包含する。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を包含する。

本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製され得る。この修飾は、典型的に、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフィドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフィドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。

プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。

本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、各個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス型およびトランス型が包含される）およびそれらの混合物が、本発明の範囲の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体および位置異性体の混合物が、本発明の範囲の範囲内に含まれ得る）。

本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性形態（または互変異性体）およびそれらの混合物が、本発明の範囲の範囲内に含まれる。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介した相互変換（例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化）を必然的に伴う。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかのものの再編成による相互変換を必然的に伴う。

本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性および／またはジステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）を用いて分離され得る。種々の立体異性体が、従来の例えば分別結晶またはＨＰＬＣ技術を用いての、化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離により単離され得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）により、または適切な出発物質と後に好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、または例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割を含む分割）、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離により、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応により、いずれも当業者に知られている条件下において、作製され得る。

全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されない）およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の範囲の範囲内に含まれる。

本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の配置を示す実線の楔または破線で特定されている場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。

本発明の化合物は非溶媒和形態および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。

本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量または質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されていることを除いて本明細書に記載される化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で規定されるような任意の特定の原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物の範囲の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉ）が含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物においておよび基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化同位体（^３Ｈ）および炭素−１４同位体（^１４Ｃ）は、それらの調製容易性および検出可能性のために有用である。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、^２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって、好ましい場合があり得る。陽電子放出同位体（例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃおよび^１８Ｆ）は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究にとって有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、本明細書において下記のスキーム１および／または実施例で開示されているものと類似の手順に従うことにより調製され得る。

特記しない限り、本明細書で定義されるＣ_１〜ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、または十分な数（すなわち、適宜最低２個または３個）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖、および／もしくは環状（したがって、Ｃ_３〜ｑ−シクロアルキル基を形成している）であり得る。かかるシクロアルキル基は、単環式または二環式であり得、かつさらに架橋されているものであり得る。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合は、かかる基はまた、部分環状であり得る。かかるアルキル基はまた、飽和であるか、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合は、不飽和（例えば、Ｃ_２〜ｑアルケニル基またはＣ_２〜ｑアルキニル基を形成している）であり得る。

具体的に言及され得るＣ_３〜ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、単環式または二環式のアルキル基であり得、このシクロアルキル基は、さらに架橋されている（したがって、例えば、３個の縮合したシクロアルキル基などの縮合環系を形成している）ものであり得る。かかるシクロアルキル基は、飽和であるか、または不飽和で１個以上の二重結合を含有している（例えば、シクロアルケニル基を形成している）ものであり得る。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点で結合され得る。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）が存在する場合は、かかるシクロアルキル基はまた、部分環状であり得る。

用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１個〜４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、かつ環系中の原子の総数が３個〜２０個の間（例えば、３個〜１０個の間（例えば、３個〜８個の間（例えば、５個〜８個）））である、非芳香族の単環式および二環式のヘテロシクロアルキル基が含まれる。かかるヘテロシクロアルキル基はまた、架橋しているものであり得る。さらに、かかるヘテロシクロアルキル基は、飽和であるか、または不飽和で１個以上の二重結合および／または三重結合を含有し得、例えばＣ_２〜ｑヘテロシクロアルケニル（ここで、ｑは範囲の上限である）基を形成している。言及され得るＣ_２〜ｑヘテロシクロアルキル基には、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリニジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、環系中の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む）または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロシクロアルキルは、特に単環式または二環式であると明記され得る。

言及され得るアリール基には、Ｃ_６〜２０（例えば、Ｃ_６〜１２（例えば、Ｃ_６〜１０））アリール基が含まれる。かかる基は、単環式、二環式または三環式であり、６個〜１２個（例えば、６個〜１０個）の間の環炭素原子を有し得、ここで、少なくとも１個の環は芳香族である。Ｃ_６〜１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）が含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む原子を介し得る。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、好ましくは、芳香族環を介して分子の残部に連結される。

特記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個〜４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基をいう。ヘテロアリール基は、５員〜２０員の間（例えば、５員〜１０員の間）を有するものを包含し、環のうちの少なくとも１個は芳香族である（したがって、例えば、単環式、二環式、または三環式のヘテロ芳香族基を形成している）という条件の下で、単環式、二環式または三環式であり得る。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、好ましくは、芳香族環を介して分子の残部に連結される。言及され得るヘテロアリール基には、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル；すなわち、非芳香族環を介して連結されるヘテロアリール基）、または、好ましくは、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニル、または好ましくは、１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、チアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを含む）などが含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、環系中の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む）、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロアリール基は、特に単環式または二環式であると明記され得る。ヘテロアリール基が非芳香族環が存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１個以上の＝Ｏ基により置換されたものであり得る。

ヘテロアリール基が単環式または二環式であることは、具体的に明記され得る。ヘテロアリールが二環式であることが特定されている場合においては、それは、別の５員、６員または７員の環（例えば、単環式のアリール環またはヘテロアリール環）と縮合した５員、６員または７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなり得る。

言及され得るヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、ならびに好ましくは、酸素、窒素および硫黄が含まれる。

疑義を回避するために述べると、本明細書において、ある基（例えば、Ｃ_１〜６アルキル基）が（例えば、Ａ^１から選択される）１個以上の置換基により置換されたものであり得ることが明記されている場合、（例えば、Ａ^１により定義される）それらの置換基は、互いに独立している。すなわち、かかる基は、（例えば、Ａ^１により定義される）同じ置換基または（Ａ^１により定義される）異なる置換基で置換されたものであり得る。

本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、または本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴に関連して、またはそれらから独立して解釈され得る）。

当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分に強固なものが含まれる。

言及され得る本発明の化合物には、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物ではあるが：
Ｙが２−クロロ−フェニルを表し、Ｒ^ｙ１が−ＯＣＨ_２ＣＨ_３を表し、Ｒ^ｙおよびＲ^ｙ２が両方とも水素を表し、Ｘ^１およびＸ^２が両方ともＮを表し、Ｑ^１が直接結合を表す場合、Ｒ^ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを表さないことを条件とするものが提供される化合物が含まれる。

次に、本発明の好ましい化合物について説明する。

本発明の好ましい化合物には：
−Ｑ^１−Ｒ^ｘが−ＣＨ_３を表さず；
例えば、Ｘが−Ｎ−を表し、かつＱ^１が直接結合を表し、かつＲ^ｘがアルキルを表す場合、それは、好ましくはＣ_２〜６（例えば、Ｃ_３〜６）アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｘが−Ｎ−を表し、かつＱ^１が直接結合を表す場合、Ｒ^ｘは、好ましくは、Ｃ_２〜６（例えば、Ｃ_３〜６）アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＡ^２およびＡ^３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ^ｘがアルキルを表す場合、それは、好ましくはＣ_２〜６（例えば、Ｃ_３〜６）アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表す
化合物が含まれる。

本発明の好ましい化合物には：
式Ｉの以下の部分構造：

が、好ましくは：
Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの０個、１個または２個（好ましくは１個、Ｎ^ｘまたはＮ^ｙ）が−Ｎ＝を表しかつその他のものが−Ｃ（Ｈ）＝を表すか、または、例えば上記の環がフェニルを表す場合において、Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの１個が−Ｃ（Ａ^４）＝を表し；
Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの２個が−Ｎ＝を表す場合、それは好ましくはＮ^ｗおよびＮ^ｙであり（したがって５−ピリミジニル基を形成している）；
ｎが、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
Ａ^４（これは、Ｎ^ｘ／Ｎ^ｙ／Ｎ^ｚが−Ｃ（Ｈ）＝を表す場合を含む芳香族環の炭素原子のいずれかの上に存在し得る）が、ハロ（例えば、フルオロまたはブロモ）、−ＣＮ、−ＯＣ_１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキル、またはＣ_１〜３アルキル（任意選択で不飽和を含有し、したがって例えば−Ｃ≡Ｃを形成している）を表すが、Ａ^４は、好ましくは存在せず；
より好ましくは、上記の部分構造が、Ａ^４から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている、ピリミジニルまたはピリジル（好ましくは、ピリジル）を表し；
最も好ましくは、上記の部分構造が、ピリジル（好ましくは非置換のピリジル、例えば、２−ピリジル、または好ましくは、３−ピリジルもしくは４−ピリジル）または置換フェニルを表す
ものである、
化合物が含まれる。

本発明の１つの実施形態において：
Ｙは、本明細書で定義されるとおりのＮ^ｖ〜Ｎ^ｚ環（これが最も好ましい）を表す。

本発明の別の実施形態において：
Ｙは、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２）を表す。

本発明の別の実施形態において：
Ｙは、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を表す。

本発明の別の実施形態において：
Ｙは、−ＣＦ_３を表す。

本発明のより好ましい化合物には：
Ｘ^１が−Ｎ−を表す場合に、Ｑ^１が直接結合を表すもの；
Ｘ^２が−Ｃ（Ｈ）−を表し、かつＸ^１が−Ｎ−を表す（したがって４−ピペリジニル基を形成している）もの；
Ｘ^２が−Ｎ−を表し、かつＸ^１が−Ｃ（Ｈ）−を表す（したがって、１−ピペリジニル基を形成している）もの；
Ｘ^１およびＸ^２が−Ｎ−を表し、したがってピペラジニル基を形成しているもの
が含まれる。

本発明のさらに好ましい化合物には、
Ａ^１がヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタニル）を表すか、またはより好ましくは、Ａ^１がハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル（例えば、Ｃ_３〜６シクロアルキル）、アリール（Ｂ^１から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（Ｂ^２から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている）または−ＯＲ^１を表し；
Ａ^１がアリールを表す場合は、それは、好ましくは、Ｂ^１から選択される１個以上（例えば、１個または２個）の置換基により任意選択で置換されているフェニルであり；
Ａ^１が１個以上（例えば、１個）のＢ^１置換基により置換されているアリールを表す場合は、フェニル基のメタ位に位置する少なくとも１個の置換基が存在し（合計して、好ましくは１個または２個のＢ^１置換基が存在する）、
Ａ^１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、好ましくは、窒素、硫黄および酸素（例えば、硫黄および／または酸素）から好ましくは選択される１個、２個または３個（例えば、１個）のヘテロ原子を好ましくは含有する５員または６員のヘテロアリール基であり、したがって、例えばチエニル（例えば、２−チエニルまたは３−チエニル）基またはフラニル（例えば、２−フラニル）基を形成しており；
Ａ^１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それはＢ^２から選択される１個または２個（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されており；
Ａ^１がＣ_３〜６シクロアルキルを表す場合は、それは、好ましくはシクロヘキシルであり；
Ｂ^１が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＣＮ、−ＯＨまたはＣ_１〜３アルキル（メチル；１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されており、したがって、例えば、−ＣＦ_３基を形成している）を表し；
Ｂ^２が、好ましくは、Ｃ_１〜４アルキル（例えば、Ｃ_１〜２アルキル（例えば、メチル））を表し；
Ａ^１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、チエニル（例えば、２−または３−チエニル（例えば、３−メチル，２−チエニルまたは非置換３−チエニル））、フラニル（例えば、２−フラニル）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）または−Ｏ−フェニルを表し；
Ｒ^１が、アリール（例えば、非置換フェニル）を表し；
Ｑ^１が−Ｎ（Ｒ^ｚ）−を表す場合、Ｒ^ｘは、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し、したがって、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｏ−フェニルを形成しており；
Ｒ^ｚが、水素を表し；
Ｑ^１が直接結合または−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、Ｒ^ｘは、好ましくは：
＝Ｏおよび／またはＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されておりかつ１個以上（例えば、１個）の二重結合（したがってＣ_２〜６アルケニル基を形成している）または三重結合（したがってＣ_２〜６アルキニル基を形成している）を任意選択で含有しているＣ_１〜６アルキル（例えば、非環式Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル）を表し、したがって、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）Ｆ_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−［３−メチル，２−チエニル］、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ_２−［３−フルオロフェニル］、−ＣＨ_２−［３−チエニル］、−ＣＨ_２−［３−クロロ−６−ＯＨ−フェニル］、−ＣＨ_２−［３−ヒドロキシフェニル］、−ＣＨ_２−［２−ヒドロキシフェニル］、−ＣＨ_２−［２−ヒドロキシ−４−クロロ−フェニル］、−ＣＨ_２−［２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル］、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−シクロへキシル、−ＣＨ_２−［２−チエニル］、−ＣＨ_２−［２−フラニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｏ−フェニル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）_２、−シクロプロピル、−ＣＨ_２−［４−フルオロフェニル］、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−シアノフェニル）、−ＣＨ_２（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（３−メチルフェニル）、−ＣＨ_２−（４−メチルフェニル）、−ＣＨ_２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（３，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２−（３−クロロフェニル）、−ＣＨ_２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）、−ＣＨ_２−（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨもしくは−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_２）（３−オキセタニル）を形成している（最も好ましくは、Ｒ^ｘは、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）Ｆ_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＣＨ_２−ＣＦ_２ＣＨ_３を表す）か；または
Ｒ^ｘは、Ａ^２から選択される１個以上（例えば、１個または２個）の置換基により任意選択で置換されているアリール（例えば、フェニル）を表し、したがって、例えば非置換フェニルのために形成しており；
Ｒ^１０が、Ｃ_１〜４アルキル（例えば、Ｃ_１〜２アルキル（例えば、メチル））を表し；
Ｒ^１１およびＲ^１２が、独立して、水素、または好ましくは、Ｃ_１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し；
Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲ^ｙ）が水素以外の置換基を表しかつその他のもの（好ましくはＲ^ｙ１およびＲ^ｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２のうちの１個（例えば、Ｒ^ｙ）が置換基を表す場合は、それは、好ましくは、ハロ、−ＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＮ、または１個以上のフルオロ原子により任意選択で置換されているＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^ｙが、水素、または好ましくは、ハロ（例えば、フルオロ、または好ましくは、クロロ）、−ＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＮ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ_３）であって１個以上のフルオロ原子により任意選択で置換されているもの（例えば、−ＣＦ_３）を表し、最も好ましくは、Ｒ^ｙが、−ＯＣＨ_３または−ＣＮを表し；
Ｒ^ｙ１が、水素を表すか、またはＲ^ｙが水素を表す場合は−ＯＣＨ_３およびＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
Ｒ^ｙ２が、水素を表すか、またはＲ^ｙおよびＲ^ｙ１が水素を表す場合はハロ（例えば、フルオロ）およびＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
Ｒ^１が、水素を表し；
Ａ^２およびＡ^３が、独立して、ハロ（例えば、クロロ）または−ＯＲ^１（例えば、−ＯＨ）を表す
化合物が含まれる。

本明細書に開示される本発明の特定の化合物は、それ自体が新規であり得る。したがって、本発明のさらなる実施形態において、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩であるが、式中：
Ｙは：

を表し；
Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの０個または１個（好ましくは１個、例えば、Ｎ^ｘまたはＮ^ｙ）が−Ｎ＝を表し、かつその他のものは−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
ｎは、０または１を表し；
Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）を表し；
Ｘ^１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合を表し；
Ｘ^１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合または−Ｎ（Ｒ^ｚ）−を表し；
Ｒ^ｚは、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^ｘは、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ^２およびＡ^３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）またはＣ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ^１およびＢ^２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
各Ｒ^１およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｂ^１およびＢ^２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し、
但し、当該化合物は、

ではないことを条件とする
化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。

本発明のこのさらなる態様に従う本発明の好ましい新規の化合物は、上で言及した化合物であるが：
Ｘ^１が、−Ｎ−を表し；
Ｘ^２が、−Ｃ（Ｈ）−を表し；
Ｒ^ｘが、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
Ａ^４（これは、好ましくはフェニル環の炭素原子上に存在し、好ましくはパラ位にある）が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮまたは−ＯＣ_１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３）を表し；
Ａ^１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＯＲ^１を表し；
Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲ^ｙ）が水素以外の置換基を表しかつその他のもの（好ましくはＲ^ｙ１およびＲ^ｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
Ｒ^ｙが水素以外である場合は、これは、好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）、−ＯＣＨ_３または−ＣＮを表し；かつ／または
Ｒ^１が、水素を表す
化合物であり得る。

特に、本発明の好ましい新規の化合物は、下記のもの：

またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。

薬理学
本発明に従う化合物は、驚くべきことに、特定の非マイコバクテリウム属感染症、具体的にはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の処置に好適であることが示された。したがって、当該化合物は、医薬／薬剤として有用である。

さらに、本発明はまた、特定の非マイコバクテリウム属感染症、具体的にはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の処置のための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩またはそのＮ−酸化物形態、および後に説明されるようなその薬学的組成物のうちの任意のものの使用に関する。

したがって、別の態様において、本発明は、特定の非マイコバクテリウム属感染症、具体的にはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）を患っている、またはその危険性のある患者を処置する方法であって、治療有効量の本発明に従う化合物または薬学的組成物をその患者に投与することを含む、方法を提供する。

本発明の化合物は、特定の非マイクロバクテリウム属のスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）の処置に好適であることが示されただけでなく、それに対して選択的活性を有することもまた示された。したがって、本明細書において特定の非マイクロバクテリウム属の「処置」に言及される場合、それは、好ましくは「選択的処置」を意味し、例えば、それは、その細菌（スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ））に対して活性を有するが、他の細菌に対しては何ら活性を有さないかまたは最小限の（またはそれより小さい）活性を有するものであり得る。これは有利であり得る。というのは、化合物／薬物がスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対してのみ選択的である場合、他の菌株に対する耐性は築かれ得ず、不要な抗菌作用が必要になることが防止される。

本発明の化合物により処置され得る細菌感染症には、例えば、中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症（例えば、急性中耳炎）、頭蓋洞の感染症、眼感染症、口腔の感染症（例えば、歯、歯肉および粘膜の感染症）、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科学的感染症、敗血症、骨および関節の感染症、皮膚および皮膚組織の感染症、細菌性心内膜炎、火傷、手術の抗菌予防、および免疫抑制患者（例えば、癌化学療法を受けている患者、または臓器移植患者）における抗菌予防が含まれる。

以上または以下において使用されるときはいつも、化合物が細菌感染症を処置し得るとは、化合物が、特定の非マイコバクテリウム属感染症、具体的にはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）への感染症を処置し得ることを意味する。

本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと、有効成分として治療有効量の本発明に従う化合物とを含む組成物に関する。本発明に従う化合物は、投与目的のための種々の薬学的形態に製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物として通常使用される全ての組成物が挙げられ得る。本発明の薬学的組成物を調製するために、任意選択で付加塩形態の、有効量の特定の化合物が、有効成分として、薬学的に受容可能なキャリアと密に混合して組み合わされ、当該キャリアは、投与に望まれる調製物の形態により、多種多様な形態を取り得る。これらの薬学的組成物は、特に経口投与または非経口注射による投与に好適な、単位剤形のものが望ましい。例えば、経口剤形として組成物を調製する際、経口液体調製物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および水剤）の場合においては、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の薬学的媒体のうちの任意のもの、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合においては、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体キャリアが使用され得る。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与容易性のため、最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合においては明らかに固体薬学的キャリアが使用される。非経口組成物については、キャリアは、他の成分（例えば、溶解性を助けるもの）が含まれ得るが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含むであろう。キャリアが生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む、例えば注射可能溶液が、調製され得る。注射可能懸濁剤もまた調製され得、この場合においては、適切な液体キャリア、懸濁化剤などが使用され得る。使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた包含される。

投与方法により、薬学的組成物は、百分率は全て全組成物を基準として、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に受容可能なキャリアを含むであろう。

薬学的組成物は、さらに、当該技術分野において知られている種々の他の成分（例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、保存剤、着香料または着色料）を含有し得る。

投与の容易性および投薬量の均一性のため、上述の薬学的組成物を単位剤形で製剤化することは特に有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、単位投薬量として好適な物理的に別個の単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠または被覆錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、ウェーファー、坐剤、注射可能水剤または懸濁剤など、および分けられたその複数のものである。本発明に従う化合物の１日投薬量は、当然、使用される化合物、投与方法、所望される処置、および示されるマイコバクテリウム属疾患によって変化するであろう。しかしながら、一般的に、満足のいく結果は、本発明に従う化合物が１グラムを超えない、例えば１０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日投薬量で投与される場合に得られるであろう。

本発明の化合物が細菌感染症（例えば、本明細書で定義されるとおりの特定の種類）に対して活性であるという事実を考慮すると、効果的に細菌感染症と戦うために、本発明の化合物は、他の抗菌剤と組み合わされ得る。

したがって、本発明はまた、（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。

本発明はまた、医薬品としての使用のための、（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤との組み合わせに関する。

本発明はまた、細菌感染症（例えば、本明細書で定義されるとおりの特定の種類、すなわちスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ））の処置（例えば、選択的処置）のための、すぐ上で定義されたとおりの組み合わせまたは薬学的組成物の使用に関する。

薬学的に受容可能なキャリアと、有効成分として治療有効量の（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含む、特に本明細書で定義されるとおりの特定の細菌感染症の処置における使用のための、薬学的組成物もまた、本発明に含まれる。

組み合わせとして与えられる場合の（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の抗菌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比ならびに正確な投薬量および投与頻度は、当業者によく知られているように、本発明に従う特定の化合物および使用される他の抗菌剤、処置される特定の状態、処置される状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および一般的な身体状態、投与方法、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬物によって決まる。さらに、処置される被験体の応答によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価により、有効１日量が低減または増大され得ることは明らかである。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本発明の化合物および別の抗菌剤についての特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特定的には１／５〜５／１、さらにより特定的には１／３〜３／１の範囲であり得る。

本発明に従う化合物および１種以上の他の抗菌剤は、単一の調製物において組み合わされ得る、またはそれらは、それらが同時に、別個にまたは逐次的に投与され得るように、別個の調製物として製剤化され得る。したがって、本発明はまた、細菌感染症の処置における同時、別個または逐次的使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）本発明に従う化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含有する製品に関する。

一般的調製
本発明に従う化合物は、一般的に一連の工程によって調製され得、その工程の各々は、当業者に知られている、かつ／または以下の一般的スキームにおいて下記に説明されている。
一般的スキーム１：

一般的スキーム２：

一般的スキーム３：

所望の化合物を得るために上記の反応を最適化しようとして適切な温度、希釈、および反応時間を調査することは、当業者の知識の範囲内であると考えられる。

式Ｉの化合物は、三価窒素をそのＮ−酸化物形態に変換するための当該技術分野において知られている手順に従って、対応するＮ−酸化物形態に変換され得る。前記Ｎ酸化反応は、一般的に、式Ｉの出発物質を、適切な有機または無機過酸化物と反応させることにより行われ得る。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含み；適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸（例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えば、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）など）を含み得る。好適な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノールなど）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、およびそのような溶媒の混合物である。

例えば、ＹがＮ^ｖ〜Ｎ^ｚ含有環を表す式Ｉの化合物は、以下の方法によって調製され得る：
（ｉ）Ｘ^１が−Ｎ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物

［式中、Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙ、Ｎ^ｚ、Ｘ^２、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１、Ｒ^ｙ２、Ａ^４およびｎは、上で定義されたとおりである］と：
（ａ）式ＩＩＩの化合物
Ｌ^１−Ｑ^１−Ｒ^ｘ ＩＩＩ
［式中、Ｌ^１は、好適な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート基）を表す］との反応；
（ｂ）Ｑ^１が直接結合を表しかつＲ^ｘが−ＣＨ_２−Ｒ^ｘｘ部分（ここで、集合的に、この基はＲ^ｘ部分を表す）を有するＱ^１に結合された基を表す式Ｉの化合物については、
Ｏ＝Ｃ（Ｈ）（Ｒ^ｘｘ） ＩＶ
［式中、Ｒ^ｘｘは、Ｒ^ｘ部分の一部を表す（Ｒ^ｘは上で定義されている）］
との反応（当該反応は、還元的アミノ化反応条件（例えば、当業者に知られている条件）下で、例えば「ワンポット」での反応として、例えば選択的還元剤（これはイミン中間体を還元するが、アルデヒド出発物質は還元しない）（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド、または好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）の存在下において、例えば緩酸（例えば、酢酸）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行われる。代替的な条件、例えば、最初の縮合反応、それに続く還元剤（これは、「イミン」選択的である必要はなく、例えば、反応が２段階で行われる場合はナトリウムボロハイドライドが使用され得る）の存在下における反応もまた使用され得る）；
（ｉｉ）Ｘ^２が−Ｎ−を表すところのＸ^２に必須のピリミジンが結合されている式Ｉの化合物については、芳香族求核置換反応条件（例えば、当該技術分野において知られているものなど）下での、例えば塩基（例えば、有機塩基（例えば、ジアルキルアミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）））の存在下における、式Ｖの化合物

［式中、Ｌ^２は、好適な脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ））を表す］と、式ＶＩの化合物

［式中、Ｘ^１、Ｑ^１およびＲ^ｘは、上で定義されたとおりである］との反応；
（ｉｉｉ）−ＣＨ_２−部分が存在する化合物については、好適な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ_４）の存在下における、−Ｃ（Ｏ）−部分が存在する対応する化合物の還元；
（ｉｖ）環化を促進する反応条件下での（例えば、塩基（例えば、無機塩基（例えば、ｔＢｕＯＫ））および好適な溶媒（例えば、アルコール溶媒（例えば、エタノール））の存在下における）、式ＶＩＩの化合物

［式中、Ｌ^３は、好適な脱離基（好ましくはアミノ部分（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２）））を表し、整数（ｉｎｔｅｇｅｒ）（例えば、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１、Ｒ^ｙ２、Ｑ^１、Ｒ^ｘ、Ｘ^１およびＸ^２）は、上で定義されたとおりである］と、式ＶＩＩＩの化合物

またはその誘導体（例えば、塩（例えば、ＨＣｌ塩））［式中、整数（例えば、Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙ、Ｎ^ｚ、Ａ^４およびｎ）は、上で定義されたとおりである）］との反応（この反応は高温で行われ得る）；
（ｖ）−Ｃ（Ｆ）_２−部分を含有する化合物については、適切な「フッ化物」試薬（例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄；例えば、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下）との反応による、−Ｃ（Ｏ）−部分を含有する対応する化合物の反応。

式ＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物

またはその誘導体（例えば、保護誘導体（例えば、−Ｎ（Ｈ）−部分上で例えばＢｏｃ基により保護されている））（ここで、整数（例えば、Ｌ^３、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１、Ｒ^ｙ２、Ｑ^１，Ｒ^ｘおよびＸ^２）は上で定義されたとおりである）と、上で定義されたとおりの式ＶＩＩＩの化合物との反応によって調製され得る。

式Ｖの化合物は、本明細書に記述される手順に従って調製され得る。

ＶＩＩおよびＩＸの化合物は、式Ｘの対応する化合物

［式中、Ｘ^１ａは、−Ｘ^１−Ｑ^１−Ｒ^ｘ（式ＶＩＩの化合物の調製の場合）または−Ｎ（Ｈ）−（式ＩＸの化合物の調製の場合、またはその保護部分（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）−））を表し、かつその他の整数（例えば、Ｘ^２、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２）は上で定義されたとおりである］と、式ＸＩの化合物
Ｏ＝Ｃ（Ｈ）−Ｌ^３ ＸＩ
［式中、Ｌ^３は上で定義されたとおりである（特に、アミノ基（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２）を表し、したがって例えばＤＭＦを形成している）］との反応（例えば、好適な溶媒（例えば、芳香族溶媒（例えば、トルエン））の存在下での還流におけるＤＭＦ−ＤＭＡの反応）により調製され得る。

式Ｘの化合物は、本明細書に記述される手順に従って調製され得る。

前述の反応および以下の反応において、反応生成物が反応媒体から単離され、必要な場合、当該技術分野において一般に知られている方法（例えば、抽出、結晶化およびクロマトグラフィー）に従ってさらに精製され得ることは、明らかである。さらに、２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物が、知られている技術、特に分取クロマトグラフィー（例えば、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィー）によりそれらの混合物から単離され得ることは、明らかである。個々のジアステレオ異性体または個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）によっても得られ得る。

出発物質および中間体は、市販されているか、または当該技術分野において一般に知られている従来の反応手順に従って調製され得るかのいずれかである化合物である。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。

実験の部
一般的スキーム１：

１．中間体Ｂ−１の合成：

ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＡ−１（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６４．３７ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１３８．８２ｇ、０．６４ｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体Ｂ−１（１３８．１０ｇ、収率：８４％）を得た。

２．中間体Ｃ−１の合成：

１ＬのＴＨＦおよび１ＬのＨ_２Ｏ中のＢ−１（１３８ｇ、０．５４ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（６７．５１ｇ、１．６１ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、この混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。減圧下において、有機溶媒を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、水層を分離し、０．５Ｍ ＨＣｌ水で処理してｐＨ＝３に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、中間体Ｃ−１（８０ｇ、６５％）を白色固体として得た。

３．中間体Ｄ−１の合成：

１Ｌの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＣ−１（８０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（６２．２４ｇ、０．３８ｍｏｌ）をＮ_２下において０℃で添加した。添加後、この混合物を２５℃で１時間撹拌し、ガスの形成を観察した。Ｅｔ_３Ｎ（４２．３７ｇ、４２ｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２．５４ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。混合物を、水、ＮａＨＣＯ_３水およびクエン酸一水和物水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、中間体Ｄ−１（８０ｇ、９５％）を白色固体として得た。

４．中間体Ｆ−１の合成：

５００ｍＬの無水ＴＨＦ中のＤ−１（２０ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅ−１（３５０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）をＮ_２下において０℃で添加した。添加後、この混合物を、０℃で２時間および１５℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。固体をＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６．２ｇの中間体Ｆ−１を白色固体として得た。

５．中間体Ｇ−１の合成：

３００ｍＬの無水トルエン中のＦ−１（１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（９ｍＬ、６７．４８ｍｏｌ）の撹拌溶液を、１１０℃でＮ_２下において４時間撹拌した。次いで、減圧下において溶媒を蒸発させて、１２．１５ｇの中間体Ｇ−１を得た。

６．中間体Ｉ−１の合成：

エタノール（２４ｍＬ）中のＧ−１（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でイソニコチンイミドアミド塩酸塩Ｈ−１（１．５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加し続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。

次いで、この反応混合物を、８０℃で１６時間加熱した。Ｇ−１の１００％消費（ＬＣＭＳによりモニタリングする）後に、反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗化合物を、ジクロロメタン／酢酸エチル：５０／５０を用いてシリカゲル上で精製して、所望の中間体Ｉ−１を、淡白色固体（２．５８ｇ、９０％収率）として得た。

７．中間体Ｊ−１の合成：

ジクロロメタン（３１ｍＬ）中のＩ−１（２．８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．７ｍＬ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｉ−１の完全な消費（ＴＬＣによりモニタリングする）後に、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り、炭酸カリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の中間体Ｊ−１をベージュ色固体（２ｇ、９２％）として得、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。

一般的スキーム２：

１．中間体Ｌ−１の合成：

５００ｍＬの無水ＴＨＦ中のＤ−１（３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ−１（５００ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）をＮ_２下において０℃で添加した。この混合物を、１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、１５．１２ｇの中間体Ｌ−１を得た。

２．中間体Ｍ−１の合成：

ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中のＬ−１（１４．２０ｇ、３７．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（６．５４ｇ、５５．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．１５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、ＮａＨＣＯ_３の溶液（２００ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、中間体Ｍ−１（１２．０４ｇ）を白色固体として得た。

３．中間体Ｎ−１の合成：

３００ｍＬの無水トルエン中のＭ−１（１２．００ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（６．５３ｇ、５８．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１１０℃で４時間Ｎ_２下において撹拌した。次いで、減圧下において溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、中間体Ｎ−１（１０．０５ｇ）を白色固体として得た。

４．化合物Ｐ−１の合成

室温のアセトニトリル（８ｍＬ）中のＮ−１（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソニコチンイミドアミド塩酸塩Ｈ−１（６５７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し続いてＤＢＵ（０．９３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、密封試験管中で１１０℃で１６時間加熱した。Ｎ−１の完全な消費（ＬＣＭＳによりモニタリングする）後に、反応混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗化合物（１．３ｇ）を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム溶液（Ｈ_２Ｏ中３３％）：９８／２／０．１を用いてシリカゲル上で精製して、所望の中間体Ｏ−１を、淡黄色固体（８００ｍｇ、８７％収率）として得た。

５．中間体Ｐ−１の合成：

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＯ−１（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（２．１５ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｏ−１の完全な消費（ＴＬＣによりモニタリングする）後に、反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の中間体Ｐ−１を淡黄色固体（６９５ｍｇ、定量的収率）として得、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。

一般的スキーム３：

１．中間体Ｒ−１の合成：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２Ｌ）中のＱ−１（１５０ｇ、１．５３ｍｏｌ）およびピリジニウムトリブロミド（６３５ｇ、１．９９ｍｏｌ）の混合物を、２０℃で９６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の水溶液（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体Ｒ−１（３８０ｇ、９６％）を黄色液体として得た。

２．中間体Ｓ−１の合成：

２．５Ｌの無水ＭｅＯＨ中のＲ−１（１７０ｇ、１．０８ｍｏｌ）、Ｈ−１（３３４．００ｇ、１．２９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（３６２．４５ｇ、４．３１ｍｏｌ）の混合物に対して、８０℃で１２時間Ｎ_２下において撹拌した。次いで、この混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、中間体Ｓ−１（１７０ｇ）を褐色固体として得た。

３．中間体Ｕ−１の合成：

１５００ｍＬのＥｔＯＨおよび３００ｍＬのＨ_２Ｏ中のＳ−１（１５０ｇ、５９５．０８ｍｍｏｌ）およびＴ−１（１３１．１６ｇ、８９２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＨＣＯ_３（１８９．２１ｇ、１．７９ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５ｇ）をＮ_２下において添加した。この反応混合物を、６０℃で８時間Ｎ_２下において撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下において溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して、中間体Ｕ−１を得た。粗化合物を、直接次の工程で使用した。

４．中間体Ｖ−１の合成：

１５００ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＵ−１（１００ｇ、粗）の撹拌懸濁液に、二塩化オキサリル（４６２．７７ｇ、３．６５ｍｏｌ）を０℃でＮ_２下において滴下した。次いで、ＤＭＦ（５３．３０ｇ、７．２９ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１５℃で４時間Ｎ_２下において撹拌した。次いで、減圧下において溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＮａＨＣＯ_３水（１Ｌ）に溶解させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔＯＨで洗浄して９．４ｇの中間体Ｖ−１を褐色固体として得、直接次の工程で使用した。

最終化合物６の合成：

ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のＪ−１（２５０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．１２４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパナール（０．１５７ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応を完結するために、２，２−ジメチルプロパナール（０．１５７ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した後に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗化合物を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム溶液（Ｈ_２Ｏ中３３％）：９８／２／０．１を用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物６を、白色固体（１５６ｍｇ、５２％収率）として得た。

最終化合物９の合成：

Ｎ_２雰囲気下におけるジクロロメタン（４ｍＬ）中のＪ−１（０．１５ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６８ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．１３８ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、直ちに分取ＴＬＣ上に負荷し、［ヘプタン（１）：ＥｔＯＡｃ（２）］で４回溶離した。主バンドを掻き取り、［ＥｔＯＡｃ（９）：ＭｅＯＨ（１）］でＳｉＯ_２から溶離した。溶離液（ｅｌｕｔｅ）を乾燥状態になるまで蒸発させて、０．１３９ｇの化合物９（６６％）を得た。

最終化合物１２の合成：

Ｎ_２雰囲気下のメタノール（エクストラドライ）（３ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中のＪ−１（０．１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．０６１ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（０．０２７ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩加熱還流し、次いで室温まで冷却させ、２４時間撹拌した。反応混合物を、直ちに分取ＴＬＣ上に負荷し、［ＣＨ_２Ｃｌ_２（９５）：ＭｅＯＨ（５）］で溶離した。主バンドを掻き取り、［ＥｔＯＡｃ（９）：ＭｅＯＨ（１）］でＳｉＯ_２から溶離した。溶離液を乾燥状態になるまで蒸発させて、０．０８９ｇの最終化合物１２（５４％）を得た。

最終化合物２０の合成：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のＪ−１（１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）、２−フェノキシプロピオン酸（６２．４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（６１μＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を添加し、層をデカントした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９７．５／２．５／０．１を用いたシリカゲル（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させて、最終化合物２０（６４％）を得た。

最終化合物２１の合成：

中間体Ｗ−１を、Ｔ−１の代わりに（３−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて中間体Ｖ−１について記述された手順に従って合成した。

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＷ−１（９９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−１（７７ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流にて一晩撹拌した。反応を完結するために、Ｘ−１（２３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を少しずつ２日間かけて添加し、この反応混合物を還流にて撹拌した。反応混合物を室温に至らせ、真空中で溶媒を除去した。残留した褐色油状物（およそ０．５ｇ）をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、固形分を濾別した。分取ＴＬＣ（ヘプタン／ジエチルエーテル、４：１［３×］、９：１［３×］）により、８０ｍｇの無色の油状物を得た。物質をＤＩＰＥに溶解させ、ヘプタンを添加した。真空中での溶媒の除去により、化合物２１を無色の固体（７０ｍｇ、５６％）として得た。

最終化合物２５の合成：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のＪ−１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルアセチル（３５．５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩室温で撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３の水溶液に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２０ｍｇを得た。この粗物（ｃｒｕｄｅ）を、カラムクロマトグラフィー（安定シリカ（５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）上での順相、０％ＮＨ_４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．６％ＮＨ_４ＯＨ、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨまでの移動相勾配）により精製した。固体をジイソプロピルエーテル中で結晶化し、真空圧下において７０℃で乾燥させて、化合物２５（８１ｍｇ、６５％）を得た。

最終化合物２６の合成：

窒素下において、塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のＳ−１の懸濁液に添加した。ＤＭＦ（０．０２ｍＬ）を滴下し（発熱）、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空下において溶媒を除去した。粗物質Ｙ−１を、直接次の工程で使用した。

４−フェニルピペリジン（０．０８９ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＹ−１（０．０９９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。添加後、固形分は溶解し、色は褐黄色から紫色に変わった。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流にて一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下において溶媒を除去した。粗物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２、２％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体Ｚ−１を黄色油状物（６６ｍｇ、４６％）として得た。

ＤＭＥ（８ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中のＺ−１（０．０６６ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．０３８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで５分間フラッシュした。トランス−ＢＩＳ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（６ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を添加し、懸濁液をアルゴンで５分間フラッシュした。反応混合物（懸濁液）を、６０℃でアルゴン下において２時間撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。固形分を濾別した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空下において溶媒を除去した。物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。水を添加し、混合物を一晩激しく撹拌した。層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空下において溶媒を除去した。物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と共蒸発させた。黄色油状物にＥｔ_２Ｏを添加した。物質が固化した。この懸濁液をＥｔ_２Ｏ中で一晩撹拌した。固体を濾別し、Ｅｔ_２ＯおよびＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、最終化合物２６（３１％）を得た。

最終化合物４９の合成：

ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中のＪ−１（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（トルエン中８０重量％溶液、３９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。Ｈ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、有機相をデカントし、ＭｇＳＯ_４粉末上で完全に乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラム（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．５で精製して、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル（１８％）中での結晶化後に２０ｍｇの化合物４９を得た。

最終化合物５５の合成：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のＪ−１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（１７７μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（６４２μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３の水溶液に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、２４８ｍｇの中間体Ｚ−１を得た。粗化合物を、直接次の工程で使用した。

Ｎ_２流下、−７０℃で、Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）をＡｌＣｌ_３（９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に添加し、次いでこの混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ_４（１．１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＺ−１（２４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。層をデカントした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物を、シリカゲル（１５〜４０μｍ、３０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによりＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１で精製した。次いで、化合物を２−エチルピリジン ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ上でのアキラル超臨界流体クロマトグラフィー（移動相９２％ＣＯ_２、８％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物５５（４５ｍｇ、１９％）を得た。

最終化合物５６の合成：

ジクロロメタン（３．６ｍＬ）中のＪ−１（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，２−ジフルオロエチルトリフレート（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し続いてトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水（５ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（３００ｍｇ）。次いで、粗化合物を、酢酸エチル（１００％）を用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物５６を、白色固体（２００ｍｇ、６７％収率）として得た。

最終化合物５７の合成：

ジクロロメタン（３．６ｍＬ）中のＪ−１（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ａ−２（２４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し続いてトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、水（５ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（６５０ｍｇ）。次いで、粗化合物を、酢酸エチル／ジクロロメタン：７０／３０を用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物５７を、白色固体（２６０ｍｇ、８４％収率）として得た。

最終化合物５８の合成：

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＱ−１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し続いてトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を還流にて２時間撹拌した。Ｑ−１の８０％消費（ＬＣＭＳによりモニタリングする）後に、反応混合物を水（５ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（１８５ｍｇ）。次いで、粗化合物を、酢酸エチル／石油エーテル ５０／５０を用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物５８を、白色固体（１００ｍｇ、４０％収率）として得た。

最終化合物６４の合成：

アセトニトリル（８ｍＬ）中のＮ−１（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２，２，２−トリフルオロアセトイミドアミド塩酸塩Ｂ−２（６２０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し続いてＤＢＵ（０．９３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、密封試験管中で１１０℃で３８時間加熱した。Ｎ−１の５４％消費（ＬＣＭＳによりモニタリングする）後に、反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、粗化合物を、石油エーテル／酢酸エチル ７０／３０を用いてシリカゲル上で精製して、所望の中間体Ｃ−２を、淡黄色固体（３１５ｍｇ、３５％収率）として得た。

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ−２（４６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を、室温で５時間撹拌した。Ｃ−２の完全な消費（ＴＬＣによりモニタリングする）後に、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（３０ｍＬ）中に取り、炭酸カリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の中間体Ｄ−２を淡黄色固体（３４０ｍｇ、９４％収率）として得、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。

ジクロロエタン（１３ｍＬ）中のＤ−２（３４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、酢酸（０．１９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，２−ジメチルプロパナール（０．３３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で５時間撹拌した後に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８６７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した（４００ｍｇ）。次いで、粗化合物を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム溶液（Ｈ_２Ｏ中３３％）：９９／１／０．１を用いてシリカゲル上で精製して、所望の化合物６４を、白色固体（２６０ｍｇ、６３％収率）として得た。

最終化合物７０の合成：

アセトニトリル（９．２ｍＬ）およびジクロロメタン（４．８ｍＬ）中のＪ−１（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、クロロアセトンＥ−２（０．２７ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し続いて炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、還流にて８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の中間体Ｆ−２を赤色油状物（９３０ｍｇ、１００％収率）として得、これを何らのさらなる精製なしに次の工程で使用した。

ジクロロメタン（１１５ｍＬ）中のＦ−２（９３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．５７ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。次いで、この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で、０℃で処理した。この水性粗混合物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物を、まずジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム溶液（Ｈ_２Ｏ中３３％）：９９／１／０．１を用いてシリカゲル上で精製し、次いで別の精製を、ジクロロメタン／酢酸エチル：８０／２０を用いて行った。最後に残渣をペンタンで粉砕して、所望の化合物７０を褐色のゴム状固体（６０ｍｇ、６％）として得た。

最終化合物８９の合成：

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体Ｇ−２（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でトリ−エチルアミン（０．１２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し続いて化合物Ｉ−２（０．０５３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃でＮ_２下において１５時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで逆抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、中間体Ｉ−２（０．１６ｇ、９０％）を得た。

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ−２（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０６６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を、１５℃で２０時間撹拌した。固体を沈殿させ、セライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物８９（１６ｍｇ、１２％）を得た。

最終化合物９１の合成：

トリエチルシリルアセチレン（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物９０（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、トリ−エチルアミン（０．２２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ_２下において添加した。容器を蓋締めし、１１０℃で４０分間照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下において溶媒を除去した。粗生成物を真空下で乾燥させ、直接次の工程で使用した。０．１５ｇの粗中間体Ｊ−２を得た。

乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体Ｊ２（粗、０．１８ｍｍｏｌ）を、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５ｍＬ）に添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性の分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、溶離剤：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ ９７／３、０．０５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により、粗生成物を直ちに精製した。所望の画分を回収し、減圧下において溶媒を除去した。真空下において生成物を乾燥させて、化合物９１（１０ｍｇ、１３％）を得た。

分析方法
全ての化合物をＬＣ−ＭＳにより特徴付けた。以下のＬＣ−ＭＳ方法を使用した：
一般的手順ＮＯＶＡ（方法ＮＯＶＡｘについて）
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置付きのクォータナリーポンプ、自動サンプル注入器、ダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを含む、ＨＰＬＣ １１００／１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを用いて実施した。カラムは室温で保持される。ＭＳ検出器（ＭＳ−Ａｇｉｌｅｎｔ単一四重極）は、エレクトロスプレー−ＡＰＣＩイオン化源を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて実施した。

方法ＮＯＶＡ１：一般的手順ＮＯＶＡに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．４２ｍｌ／分の流量で、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（３μｍ、３×１５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水 ＴＦＡ０．１％；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９８％Ａを３分間、９８％Ａから１２分で１００％Ｂに至り、１００％Ｂを５分間、次いで２分で９８％Ａに戻り、９８％Ａで６分間再平衡させる勾配条件を実施した。２μｌの注入量を使用した。キャピラリー電圧を２ｋＶとし、コロナ放電を１μＡで保持し、源温度を２５０℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を使用した。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法およびＡＰＣＩで、１００から１１００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＮＯＶＡ２：一般的手順ＮＯＶＡに加えて：逆相ＨＰＬＣを、１ｍｌ／分の流量で、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水 ＴＦＡ０．１％；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９８％Ａを３分間、９８％Ａから１２分で１００％Ｂに至り、１００％Ｂを５分間、次いで２分で９８％Ａに戻り、９８％Ａで６分間再平衡させる勾配条件を実施した。２μｌの注入量を使用した。キャピラリー電圧を２ｋＶとし、コロナ放電を１μＡで保持し、源温度を２５０℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を使用した。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法およびＡＰＣＩで、８０から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＮＯＶＡ３：一般的手順ＮＯＶＡに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．７ｍｌ／分の流量で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３μｍ、３×３０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水 ＴＦＡ０．１％；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９８％Ａから２分で１００％Ｂに至り、１００％Ｂを０．５分間、次いで０．１分で９８％Ａに戻り、９８％Ａで２．４分間再平衡させる勾配条件を実施した。２μｌの注入量を使用した。キャピラリー電圧を２ｋＶとし、コロナ放電を１μＡで保持し、源温度を２５０℃で維持した。フラグメンターには可変電圧を使用した。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法およびＡＰＣＩで、８０から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

一般的手順Ｂ（方法Ｂｘｘｘｘについて）
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置付きのクォータナリーポンプ、自動サンプル注入器、ダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）、ＣＬＮＤ検出器（Ａｎｔｅｋ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを含む、ＨＰＬＣ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて実施した。カラムは４０℃で保持される。ＭＳ検出器（ＺＱ−Ｗａｔｅｒｓ単一四重極）は、エレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｍａｓｓｌｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。

方法Ｂ５３０１：一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、１．５ｍｌ／分の流量で、Ｘ−ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ギ酸を含む水：９５／メタノール：５％；移動相Ｂ：１００％メタノール）を使用して、１００％Ａから１２分で５％Ａ／９５％Ｂに至り、１分で１００％Ａに戻る勾配条件を実施した。１０μｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正および負の両方のイオン化について３０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法およびＡＰＣＩで、１００から１５００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法Ｂ５５０１：一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．７ｍｌ／分の流量で、ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：メタノール、Ｂ：水中酢酸アンモニウム１０ｍＭ：９０％／アセトニトリル：１０％）を使用して、５％Ａ／９５％Ｂから１．３分で９５％Ａ／５％Ｂに至り、０．２分間保持し、０．２分で５％Ａ／９５％Ｂに戻り、０．３分間保持する勾配条件を実施した。０．７５ｍｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正および負の両方のイオン化について３０Ｖとした。エレクトロスプレーイオン化法で、１６０から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

一般的手順ＶＤＲ２（方法Ｖ３００ｘＶ３０ｘｘについて）
ＬＣ測定を、脱気装置付きのバイナリ−ポンプ、自動サンプル注入器、ダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを含む、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて実施した。カラムは４０℃の温度で保持される。カラムからの流れをＭＳ検出器に導いた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリーニードル電圧を３ｋＶとし、源温度をＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓからのトリプル四重極質量分析器）上にて１３０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。

方法Ｖ３００７Ｖ３００１：一般的手順ＶＤＲ２に加えて：逆相ＵＰＬＣを、０．３５ｍｌ／分の流量で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）から３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂに至り、２分間保持し、０．５分で初期条件に戻り、１．５分間保持する勾配条件を実施した。２ｍｌの注入量を使用した。コーン電圧は、正および負イオン化モードについて２０Ｖとした。０．１秒のインタースキャンディレイを用いて、０．２秒で１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

一般的手順Ｗｕｘｉ（方法ＷＵＸＩｘについて）
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置付きのクォータナリーポンプ、自動サンプル注入器、ダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを含む、ＨＰＬＣ １１００／１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを用いて実施した。カラムは５０℃で保持される。ＭＳ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９４６Ｃまたは６１１０）は、エレクトロスプレーまたはＡＰＣＩイオン化源を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて実施した。

方法ＷＵＸＩ１：一般的手順ＷＵＸＩに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８カラム（５μｍ、２×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）を使用して、１００％Ａから出発して、１分間保持し、４分で４０％Ａ／６０％Ｂに至り、２．５分間保持し、次いで０．５分で１００％Ａに戻る勾配条件を実施した。２μｌの注入量を使用した。キャピラリー電圧を正イオン化モードについては２．５ｋＶ、負イオン化モードについては３ｋＶとし、ＡＰＣＩの場合はコロナ放電を４μＡで保持し、源温度は２００℃で維持した。フラグメンテーション電圧は、７０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法またはＡＰＣＩで、１００から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＷＵＸＩ２：一般的手順ＷＵＸＩに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８カラム（５μｍ、２×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）を使用して、９０％Ａ／１０％Ｂから出発して、０．８分間保持し、３．７分で２０％Ａ／８０％Ｂに至り、３分間保持し、次いで０．５分で初期条件に戻る勾配条件を実施した。キャピラリー電圧を正イオン化モードについては２．５ｋＶ、負イオン化モードについては３ｋＶとし、ＡＰＣＩの場合はコロナ放電を４μＡで保持し、源温度は２００℃で維持した。フラグメンテーション電圧は、７０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法またはＡＰＣＩで、１００から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＷＵＸＩ３：一般的手順ＷＵＸＩに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８カラム（５μｍ、２×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）を使用して、７０％Ａ／３０％Ｂから出発して、０．８分間保持し、３．２分で１０％Ａ／９０％Ｂに至り、３．５分間保持し、次いで０．５分で初期条件に戻る勾配条件を実施した。キャピラリー電圧を正イオン化モードについては２．５ｋＶ、負イオン化モードについては３ｋＶとし、ＡＰＣＩの場合はコロナ放電を４μＡで保持し、源温度は２００℃で維持した。フラグメンテーション電圧は、７０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法またはＡＰＣＩで、１００から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＷＵＸＩ４：一般的手順ＷＵＸＩに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８カラム（５μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル）を使用して、９０％Ａ／１０％Ｂから出発して、０．８分間保持し、３．７分で２０％Ａ／８０％Ｂに至り、３分間保持し、次いで２分で初期条件に戻る勾配条件を実施した。キャピラリー電圧を正イオン化モードについては２．５ｋＶ、負イオン化モードについては３ｋＶとし、ＡＰＣＩの場合はコロナ放電を４μＡで保持し、源温度は２００℃で維持した。フラグメンテーション電圧は、７０Ｖとした。正モードでのエレクトロスプレーイオン化法またはＡＰＣＩで、１００から１０００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

一般的手順Ｍｅｒｃａｃｈｅｍ（方法ＭＥＲＣｘについて）
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置付きのクォータナリーポンプ、自動サンプル注入器、ダイオード−アレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるカラムを含む、ＨＰＬＣ １１００−ＳＬまたは１２００−ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを用いて実施した。ＭＳ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ−ＳＬ）は、エレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて実施した。

方法ＭＥＲＣ２０：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：１０ｍＭアンモニアを含むアセトニトリル；移動相Ｂ：１０ｍＭアンモニアを含む水）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、２．５分間保持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、２２０から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＭＥＲＣ２２：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のメタノール／５％の水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）を使用して、１０％Ａから出発して、２．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、３．５分間保持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、２２０から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＭＥＲＣ２５：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、２５℃で保持されたＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のアセトニトリル／５％の水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、２．５分間保持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１００から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＭＥＲＣ２６：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：水中０．１％ギ酸）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、２．５分間保持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１００から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＭＥＲＣ２７：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のアセトニトリル／５％の水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、４．５分間保持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１００から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＭＥＲＣ２８：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、２５℃で保持されたＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のアセトニトリル／５％の水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、２．５分間保持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１００から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

方法ＭＥＲＣ３０：一般的手順ＭＥＲＣに加えて：逆相ＨＰＬＣを、０．８ｍｌ／分の流量で、２５℃で保持されたＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％のアセトニトリル／５％の水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）を使用して、２％Ａから出発して、３．５分で９８％Ａ／２％Ｂに至り、４．５分間保持する勾配条件を実施した。正および負モードでのエレクトロスプレーイオン化法で、１００から８００ａｍｕまで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

最終化合物のＨ^１ＮＭＲ分析
化合物６
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

化合物５５
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７４−８．８５（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，２Ｈ）

化合物５８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ）

化合物７０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）

化合物６７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．３１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）

化合物５７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７６−８．８５（ｍ，３Ｈ），８．２９−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１１．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）

化合物６６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）

化合物６５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）

化合物７１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４９−８．６１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，２Ｈ）

化合物３９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７３−８．９０（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

化合物２１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６９−８．７９（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）

化合物４０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５−８．９６（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７２−７．８５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）

以下の６つの化合物／実施例もまた、本明細書に記述される手順に従って調製した。

生物学的実施例
種々の細菌菌株に対する抗菌活性について化合物を試験するためのインビトロ方法
感受性試験のための細菌懸濁液の調製
以下の細菌、すなわち、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ ２９２１３、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ ７００７８８およびエスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ ３５２１８を使用した。本調査で使用する細菌を、滅菌脱イオン水中の１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（Ｄｉｆｃｏ カタログ番号０７５７−１７）を含有するフラスコ中で、振盪しながら３７℃で一晩培養した。ストックを、使用まで−７０℃で保管した。

細菌を、５％のヒツジ血液（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ カタログ番号２５４０５３）を含有するトリプシンダイズ寒天プレート上で、１８〜２４時間、３５℃で、好気性条件においてインキュベートした（第１継代）。第２継代については、新しいＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスを、５〜１０コロニーと共にインキュベートし、好気性条件での混濁（対数期に達している）に達するまで、３５℃で一晩培養する。次いで、この細菌懸濁液を、０．５マクファーランド密度に調整し、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス培地で１：１００にさらに希釈する。これを接種材料として使用する。

抗菌感受性試験：ＩＣ９０測定
ＭＩＣアッセイを、微量液体希釈法（ｂｒｏｔｈ ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）により、化合物の２倍連続希釈物を含有し、かつ５×１０５ＣＦＵ／ｍｌの細菌（ＣＬＳＩガイドラインに従う標準的な接種材料サイズ）が接種された、最終体積０．１ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロスを含む９６ウェルフォーマット（平底マイクロタイタープレート）において行った。阻害剤は、典型的に、６３〜０．４９μＭの範囲にわたって変化させる。このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１．２５％（最大許容ＤＭＳＯ濃度＝６％）であった。Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する化合物の活性に及ぼすヒト血清の影響を試験したこのアッセイにおいて、１０％の最終濃度でヒト血清を添加した。プレートを、３５℃で１６〜２０時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、細菌増殖を蛍光測定により定量化した。このために、全てのウェルにレサズリンを添加し、プレートを再度インキュベートした。インキュベーション時間は細菌の種類によって決まる。青色から桃色への色の変化により、細菌の増殖が示された。コンピュータ制御された蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）で、励起波長５４０ｎｍおよび放射波長５９０ｎｍにおいて蛍光を読み取った。化合物により達成された％増殖阻害を、標準的な方法に従って計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表される）は、細菌増殖についての９０％阻害濃度と定義した。ＱＣ承認のために、参照化合物の一団を同時に試験した。

細胞毒性アッセイ
化合物の細胞毒性を、ＭＴＴアッセイを用いて評価した。９６ウェルプレートで培養したヒトＨｅｌａＭ細胞を、試験化合物の連続希釈物（最終体積０．２ｍｌ）に曝露し、７２時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。阻害剤は、典型的に、２５〜０．８μＭの範囲にわたって変化させる。このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％である。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、テトラゾール）を添加すると、これは生細胞においてのみ紫色のホルマザンに還元された。１００μｌの２−プロパノールを添加することにより、ホルマザン結晶の可溶化を達成した。細胞生存能力を、紫色を呈している還元されたホルマザンの吸光度を５４０ｎｍおよび６９０ｎｍにおいて測定することにより決定した。非特異的吸収の影響を排除するために、６９０ｎｍにおいて測定された吸光度が、５４０ｎｍにおける吸光度から自動的に差し引かれた。化合物により達成されたパーセント細胞毒性を、標準的な方法に従って計算した。細胞毒性を、ＣＣ５０、すなわち、細胞生存能力の５０％減少を引き起こす濃度として報告する。

マイクロプレート中でのＥＣＯ／ＰＡＥ／ＳＴＡに対する化合物のＭＩＣ測定についてのプロトコル
・一晩培養したプレートの４〜５コロニーを５ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ培地に添加する。
・３〜６時間、３７℃にて、シェーカーインキュベーター（３００ｒｐｍ）中でインキュベートする。
・６００ｎｍにおいてＯＤを測定する（ＯＤ６００＝１−→１０９ＣＦＵ／ｍｌ）。
・細菌を１０５ＣＦＵ／ｍｌになるまで培地で希釈する。
・マイクロプレートにおいて１００μｌのＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ培地で２倍希釈物を調製する（最終濃度６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）。
・１００μｌの細菌希釈物を各ウェルに添加する。
・１８〜２０時間３７℃でインキュベートする。
・コントロールと比較して増殖を視覚的に調べる。
ＭＩＣは、増殖なしの最低濃度（９０％増殖阻害）である。

生物学的結果
実施例／本発明の化合物が、上で説明された抗菌感受性アッセイおよび／または細胞毒性アッセイにおいて試験される／された。実施例／本発明の化合物は、５０μｇ／ｍＬ未満（例えば、１５μｇ／ｍＬ未満）のＩＣ９０値、５０μｇ／ｍＬ未満（例えば、１５μｇ／ｍＬ未満）のＣＣ５０値および／または１０μｇ／ｍＬ未満（例えば、１μｇ／ｍＬ未満）のＭＩＣ９０を、それぞれのアッセイにおいて示すことが見出される／された。特定の化合物は、１０μｇ／ｍＬ未満（例えば、１μｇ／ｍＬ未満）のＩＣ９０値、または１０μｇ／ｍＬ未満（例えば、５μｇ／ｍＬ未満）のＣＣ５０値および／または０．５μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ９０値を、それぞれのアッセイにおいて示した。

特定の化合物は、商業的に利用可能な供給元（例えば、ＣＨＥＭＢＲＩＤＧＥ）から入手可能であり得る。

Claims (22)

1. 医薬としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉは：
   
   ［式中：
   Ｙは：
   （ｉ）
   
   （ｉｉ）−ＣＦ_３；
   （ｉｉｉ）−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）_２）；または
   （ｉｖ）Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
   を表し；
   Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝を表すが、但し、ここで、Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表し得；
   ｎは、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
   Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
   Ｘ^１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
   Ｘ^１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合または−Ｎ（Ｒ^ｚ）−を表し；
   Ｒ^ｚは、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
   Ｒ^ｘは、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ^２およびＡ^３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
   Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）またはＣ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し；
   Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ^１およびＢ^２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
   各Ｒ^１およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
   Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
   Ｂ^１およびＢ^２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表す］を表し、但し、前記化合物は、
   
   ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. 医薬としての使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉは：
   
   ［式中：
   Ｙは：
   （ｉ）
   
   （ｉｉ）−ＣＦ_３；または
   （ｉｉｉ）Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）
   を表し；
   Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚは、独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｈ）＝を表すが、但し、ここで、Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの最大３個のみが、−Ｎ＝を表し得；
   ｎは、０、１または２を表し（但し、好ましくは０を表す）；
   Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
   Ｘ^１が−Ｎ−を表す場合、Ｑ^１は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−を表し；
   Ｘ^１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合または−Ｎ（Ｒ^ｚ）−を表し；
   Ｒ^ｚは、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
   Ｒ^ｘは、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ^２およびＡ^３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
   Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）またはＣ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し；
   Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ^１およびＢ^２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
   各Ｒ^１およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
   Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
   Ｂ^１およびＢ^２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表す］を表す、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
3. 請求項１または２に記載の使用のための化合物であって、式Ｉの以下の部分構造：
   
   が、式中、好ましくは：
   Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの０個、１個または２個（好ましくは０個または１個、例えば、Ｎ^ｘもしくはＮ^ｙ）が−Ｎ＝を表し、かつその他のものが−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
   Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの２個が−Ｎ＝を表す場合は、それは、好ましくは、Ｎ^ｗおよびＮ^ｙであり（したがって５−ピリミジニル基を形成している）；
   ｎが、０、１または２を表し（但し、好ましくは０または１を表す）；
   Ａ^４（これは、Ｎ^ｘ／Ｎ^ｙ／Ｎ^ｚが−Ｃ（Ｈ）＝を表す場合を含むフェニル環の炭素原子のうちの任意のものの上に存在し得る）が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、−ＯＣ_１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３）を表す
   ものであり；
   最も好ましくは、上記の部分構造が、Ａ^４から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている（例えば、非置換であるかまたは１個の置換基で置換されている）、ピリミジニル、または好ましくはフェニル、またはより好ましくはピリジル（好ましくは、３−または４−ピリジル）を表す、
   化合物。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
   Ａ^１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル（例えば、Ｃ_３〜６シクロアルキル）、アリール（Ｂ^１から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロアリール（Ｂ^２から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている）または−ＯＲ^１を表し；
   Ａ^１がアリールを表す場合は、それは、好ましくは、Ｂ^１から選択される１個以上（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されているフェニルであり；
   Ａ^１が１個以上（例えば、１個）のＢ^１置換基により置換されているアリールを表す場合は、フェニル基のメタ位に位置する少なくとも１個（例えば、１個）の置換基が存在し；
   Ａ^１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、好ましくは、窒素、硫黄および酸素（例えば、硫黄および／または酸素）から好ましくは選択される１個、２個または３個（例えば、１個）のヘテロ原子を好ましくは含有する５員または６員のヘテロアリール基であり、したがって、例えばチエニル（例えば、２−チエニルまたは３−チエニル）基またはフラニル（例えば、２−フラニル）基を形成しており；
   Ａ^１が任意選択で置換されているヘテロアリールを表す場合は、それは、Ｂ^２から選択される１個または２個（例えば、１個）の置換基により任意選択で置換されている、化合物。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
   Ｂ^１が、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、−ＣＮ、−ＯＨまたはＣ_１〜３アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されており、したがって、例えば−ＣＦ_３基を形成している）を表し；
   Ｂ^２が、好ましくはＣ_１〜４アルキル（例えば、Ｃ_１〜２アルキル（例えば、メチル））を表し；
   Ｒ^１が、アリール（例えば、非置換フェニル）を表し；
   Ｑ^１が−Ｎ（Ｒ^ｚ）−を表す場合、Ｒ^ｘは、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し、したがって、例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）−Ｏ−フェニルを形成しており、
   Ｒ^ｚが、水素を表し；
   Ｑ^１が直接結合または−Ｃ（Ｏ）−を表す場合、Ｒ^ｘは、好ましくは：
   ＝Ｏおよび／またはＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されておりかつ１個以上（例えば、１個）の二重結合を任意選択で含有している（したがってＣ_２〜６アルケニル基を形成している）Ｃ_１〜６アルキル（例えば、非環式Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキル）を表すか；または
   Ｒ^ｘは、Ａ^２から選択される１個以上（例えば、１個または２個）の置換基により任意選択で置換されているアリール（例えば、フェニル）を表し、したがって、例えば非置換フェニルのために形成している、
   化合物。
6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
   Ｒ^１０が、Ｃ_１〜４アルキル（例えば、Ｃ_１〜２アルキル（例えば、メチル））を表し；
   Ｒ^１１およびＲ^１２が、独立して、水素、または好ましくはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）を表し；
   Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲ^ｙ）が水素以外の置換基を表しかつその他のもの（好ましくはＲ^ｙ１およびＲ^ｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
   Ｒ^ｙが、水素、または好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）、−ＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＮ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ_３）であって１個以上のフルオロ原子により任意選択で置換されているもの（例えば、−ＣＦ_３）を表し、最も好ましくは、Ｒ^ｙが、−ＯＣＨ_３を表し；
   Ｒ^ｙ１が、水素を表すか、またはＲ^ｙが水素を表す場合は−ＯＣＨ_３およびＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
   Ｒ^ｙ２が、水素を表すか、またはＲ^ｙおよびＲ^ｙ１が水素を表す場合はハロ（例えば、フルオロ）およびＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）から選択される置換基を表し得；
   Ｒ^１が、水素を表し；
   Ａ^２が、ハロ（例えば、クロロ）または−ＯＲ^１（例えば、−ＯＨ）を表す、
   化合物。
7. 請求項１または２に記載の使用のための化合物であって、Ｙが：
   
   である、化合物。
8. 請求項１、２または７のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
   Ｘ^１が、−Ｎ−を表し、かつＱ^１が、直接結合を表す、
   化合物。
9. 請求項１、２、７または８のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって：
   Ｒ^ｘが、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯまたはＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表す、
   化合物。
10. 前記化合物が：
    
    またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
11. 前記使用が、細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）におけるものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
12. 前記細菌感染症が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、請求項１１に記載の使用のための化合物。
13. 薬学的に受容可能なキャリアと、有効成分として治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
14. 細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）のための医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、例えば、前記細菌感染症がスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、使用。
15. 細菌感染症の処置の方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、方法。
16. 前記細菌感染症が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）により引き起こされるものである、請求項１５に記載の方法。
17. 式Ｉの化合物：
    
    ［但し、式中：
    Ｙは：
    
    を表し；
    Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙおよびＮ^ｚのうちの０個または１個（好ましくは１個、例えば、Ｎ^ｘまたはＮ^ｙ）が−Ｎ＝を表し、かつその他のものは−Ｃ（Ｈ）＝を表し；
    ｎは、０または１を表し；
    Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｈ）−を表し；
    Ｘ^１が−Ｎ−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合を表し；
    Ｘ^１が−Ｃ（Ｈ）−を表す場合は、Ｑ^１は、直接結合または−Ｎ（Ｒ^ｚ）−を表し；
    Ｒ^ｚは、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
    Ｒ^ｘは、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、各々、それぞれＡ^２およびＡ^３から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
    Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２は、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）またはＣ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表し；
    Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^１、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜３アルキルおよびハロから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、それぞれＢ^１およびＢ^２から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
    各Ｒ^１およびＲ^１０は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ置換基により任意選択で置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（この後の２つの基は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
    Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルを表し；
    Ｂ^１およびＢ^２は、独立して、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（１個以上のハロ（例えば、フルオロ）原子により任意選択で置換されている）を表す］またはその薬学的に受容可能な塩であり、但し、前記化合物は、
    
    ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
18. 請求項１７に記載の化合物であって：
    Ｘ^１が、−Ｎ−を表し；
    Ｘ^２が、−Ｃ（Ｈ）−を表し；
    Ｒ^ｘが、Ｃ_１〜６アルキル（＝ＯおよびＡ^１から選択される１個以上の置換基により任意選択で置換されている）を表し；
    Ａ^４（これは、好ましくはフェニル環の炭素原子上に存在し、好ましくはパラ位にある）が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮまたは−ＯＣ_１〜３アルキル（例えば、−ＯＣＨ_３）を表し；
    Ａ^１が、ハロ（例えば、フルオロ）、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＯＲ^１を表し；
    Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２の全てが水素を表すか、またはより好ましくは、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１およびＲ^ｙ２のうちの少なくとも１個（好ましくはＲ^ｙ）が水素以外の置換基を表しかつその他のもの（好ましくはＲ^ｙ１およびＲ^ｙ２）が水素を表し（すなわち、好ましくは１個の置換基が、フェニル環上に、好ましくはメタ位で存在する）；
    Ｒ^ｙが水素以外である場合は、これは、好ましくは、ハロ（例えば、クロロ）、−ＯＣＨ_３または−ＣＮを表し；かつ／または
    Ｒ^１が、水素を表す、
    化合物。
19. 請求項１７に記載の化合物であって、前記化合物が：
    
    またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
20. （ａ）請求項１〜１０、１７、１８または１９のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤との組み合わせ。
21. 細菌感染症の処置（例えば、選択的処置）における同時、別個または逐次的使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）請求項１〜１０、１７、１８または１９のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１種以上の他の抗菌剤とを含有する製品。
22. （該当する場合に）Ｙが前記Ｎ^ｖ〜Ｎ^ｚ含有環を表す請求項１、２、１７、１８または１９に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、前記方法は、
    （ｉ）Ｘ^１が−Ｎ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物
    
    ［式中、Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙ、Ｎ^ｚ、Ｘ^２、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１、Ｒ^ｙ２、Ａ^４およびｎは、請求項１で定義されたとおりである］と：
    （ａ）式ＩＩＩの化合物
    Ｌ^１−Ｑ^１−Ｒ^ｘ ＩＩＩ
    ［式中、Ｌ^１は、好適な脱離基を表す］との反応；
    （ｂ）Ｑ^１が直接結合を表しかつＲ^ｘが−ＣＨ_２−Ｒ^ｘｘ部分（ここで、集合的に、この基は前記Ｒ^ｘ部分を表す）を有するＱ^１に結合された基を表す式Ｉの化合物については、式ＩＶの化合物
    Ｏ＝Ｃ（Ｈ）（Ｒ^ｘｘ） ＩＶ
    ［式中、Ｒ^ｘｘは、前記Ｒ^ｘ部分の一部を表す（Ｒ^ｘは請求項１で定義されている）］
    との反応；
    （ｉｉ）Ｘ^２が−Ｎ−を表すところのＸ^２に前記必須のピリミジンが結合されている式Ｉの化合物については、式Ｖの化合物
    
    ［式中、Ｌ^２は、好適な脱離基を表す］と、式ＶＩの化合物
    
    ［式中、Ｘ^１、Ｑ^１およびＲ^ｘは、請求項１で定義されたとおりである］との反応；
    （ｉｉｉ）−ＣＨ_２−部分が存在する化合物については、−Ｃ（Ｏ）−部分が存在する対応する化合物の還元；
    （ｉｖ）式ＶＩＩの化合物
    
    ［式中、Ｌ^３は、好適な脱離基を表し、整数Ｒ^ｙ、Ｒ^ｙ１、Ｒ^ｙ２、Ｑ^１、Ｒ^ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は、請求項１で定義されたとおりである］と、式ＶＩＩＩの化合物
    
    またはその誘導体［式中、整数Ｎ^ｖ、Ｎ^ｗ、Ｎ^ｘ、Ｎ^ｙ、Ｎ^ｚ、Ａ^４およびｎは、上で定義されたとおりである］との反応；
    （ｖ）−Ｃ（Ｆ）_２−部分を含有する化合物については、適切な「フッ化物」試薬との反応による、−Ｃ（Ｏ）−部分を含有する対応する化合物の反応
    を含む、方法。