ES2676189T3 - Derivados de pirimidina para el tratamiento de enfermedades bacterianas - Google Patents

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Philippe Muller
Frédéric Marc Maurice DOUBLET
Jérôme Michel Claude FORTIN
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Abstract

Un compuesto de fórmula I para su uso como un medicamento, en donde el uso es en el tratamiento de una infección bacteriana, en donde la fórmula I representa:**Fórmula** en donde: Y representa:**Fórmula** (ii) -CF3; (iii) -N(alquilo C1-6)2; o (iv) cicloalquilo C3-6; Nv, Nw, Nx, Ny y Nz independientemente representan -N>= o -C(H)>= pero en donde solamente un máximo de tres de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz pueden representar -N>=; n representa 0, 1 o 2; X1 y X2 independientemente representan -N- o -C(H)-; cuando X1 representa -N-, Q1 representa un enlace directo, -C(O)- o -S(O)2-; cuando X1 representa -C(H)-, Q1 representa un enlace directo o -N(Rz)-; Rz representa hidrógeno o alquilo C1-6; Rx representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de >=O y A1), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de A2 y A3, respectivamente); 20 Ry, Ry1 y Ry2 independientemente representan hidrógeno, halo, -CN, -OR10, -N(R11)(R12) o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo); A1, A2, A3 y A4 independientemente representan halo, -CN, -OR1, -S(O)0-2alquilo C1-3, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-3 y halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de B1 y B2, respectivamente); cada R1 y R10 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3); R11 y R12 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6; B1 y B2 independientemente representan halo, - CN, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo), -OH u -O-alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea:**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirimidina para el tratamiento de enfermedades bacterianas
La presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de una enfermedad bacteriana, en particular enfermedades causadas por una cierta no micobacteria, Staphylococcus aureus. Los compuestos pueden ser útiles en cualquier mamífero (por ejemplo, humano o animal). La invención también se refiere a compuestos, composiciones y usos novedosos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las infecciones bacterianas están muy extendidas en el mundo y existe una gran necesidad de compuestos que traten las infecciones bacterianas. Existen varios tipos/cepas conocidas de bacterias y es un objetivo particular del campo de la medicina encontrar compuestos que sean selectivamente activos contra ciertos tipos/cepas de bacterias.
Existen ya varios fármacos conocidos que tienen actividad contra las no micobacterias, pero sigue siendo necesario que existan dichos compuestos, particularmente porque las bacterias pueden hacerse resistentes a ciertos compuestos/fármacos. Los compuestos que tienen actividad selectiva contra ciertos tipos/cepas de bacterias serán claramente ventajosos, por ejemplo, estos compuestos pueden tener la ventaja de que las bacterias no pueden acumular resistencia contra otras cepas de bacterias.
El objetivo de la presente invención es efectivamente proporcionar compuestos que tengan actividad selectiva contra una no micobacteria particular, específicamente Staphylococcus aureus.
Ciertos compuestos de pirimidina están disponibles al público o han sido divulgados mediante el Servicio de Chemical Abstracts, pero a dichos compuestos no se les ha atribuido ningún uso particular. La solicitud de patente internacional WO 2005/070899 y la solicitud de patente de EE. UU. US 2005/182073 divulgan ciertas pirimidinas que pueden ser útiles para controlar organismos nocivos (por ejemplo, organismos que atacan a las plantas). La solicitud de patente internacional WO 2003/077656 divulga ciertas pirimidinas que pueden ser útiles como agentes antibacterianos. Estos documentos solamente divulgan ciertos tipos de pirimidinas.
La patente de EE. UU. US 6 887 870 B1 divulga varios compuestos como inhibidores de intercambio de sodio/protón, pero no divulga tales compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. Las solicitudes de patente internacional WO 2011/073378, WO 2011/060976 y WO 2011/061214 divulgan aparentemente ciertos compuestos para su uso como agentes antibacterianos, pero estos documentos únicamente divulgan una gama limitada de compuestos.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Se proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana, en donde la fórmula I representa:
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en donde:
Y representa:
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(ii) -CF3;
(iii) -N(alquilo Ci-a)2 (por ejemplo -N(CH3)2); o
(iv) cicloalquilo C3-a (por ejemplo ciclopropilo);
Nv, Nw, Nx, Ny y Nz independientemente representan -N= o -C(H)= (o -C(A4)=) pero en donde solamente un máximo de tres de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz pueden representar -N=;
n representa 0, 1 o 2 (pero preferiblemente representa 0);
X1 y X2 independientemente representan -N- o -C(H)-;
cuando X1 representa -N-, Q1 representa un enlace directo, -C(O)- o -S(O)2-;
cuando X1 representa -C(H)-, Q1 representa un enlace directo o -N(Rz)-;
Rz representa hidrógeno o alquilo C^;
Rx representa alquilo C^ (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de A2 y A3, respectivamente);
Ry, Ry1 y Ry2 independientemente representan hidrógeno, halo, -CN, -OR10, -N(R11)(R12) o alquilo C^ (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo (por ejemplo fluoro));
A1, A2, A3 y A4 independientemente representan halo, -CN, -OR1, -S(O)0-2alquilo C1-3, alquilo C^ (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), heterociloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-3 y halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de B1 y B2, respectivamente);
cada R1 y R10 independientemente representan hidrógeno, alquilo C^ (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3);
R11 y R12 independientemente representan hidrógeno o alquilo C^;
B1 y B2 independientemente representan halo (por ejemplo cloro o fluoro), -CN, alquilo C^ (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo (por ejemplo fluoro)), -OH u -O-alquilo C^ (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo (por ejemplo fluoro)),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente se puede hacer referencia a los compuestos mencionados anteriormente de fórmula I (que son útiles como medicamentos) como “compuestos de la invención”.
Los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos tal como se definen anteriormente en la presente pero:
(a) con la condición de que el compuesto no sea:
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; o
(b)
(i)
en donde Y representa:
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(ii) -CF3; o
(iii) cicloalquilo C3-6 (por ejemplo ciclopropilo).
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Dichas sales pueden formarse mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante reacción de una forma de ácido libre o una forma de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiados, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en donde la sal es insoluble, con la posterior eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándar (por ejemplo al vacío, mediante liofilización o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse mediante intercambio de un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo utilizando una resina de intercambio de iones adecuada.
A los efectos de la presente invención, los solvatos, N-óxidos y estereoisómeros de compuestos de la invención también se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden contener enlaces dobles y pueden de esta forma existir como isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) alrededor de cada enlace doble individual. Los compuestos de la invención pueden englobar también isómeros posicionales. Todos dichos isómeros (por ejemplo si un compuesto de la invención incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis- y trans-, están incluidas) y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención (por ejemplo, pueden incluirse dentro del alcance de la invención isómeros posicionales solos y mezclas de isómeros posicionales).
Los compuestos de la invención también pueden exhibir tautomerismo. Todas las formas tautoméricas (o tautómeros) y mezclas de los mismos están incluidas dentro del alcance de la invención. La expresión "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante migración de un protón, tales como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones de unión.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos asimétricos de carbono y por lo tanto también pueden exhibir estereoisomerismo óptico y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccional. Los distintos estereoisómeros pueden aislarse mediante separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. De forma alternativa los isómeros ópticos deseados pueden realizarse mediante reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no producirán racemización o epimerización (es decir, un método de 'grupo quiral'), mediante reacción del material de partida apropiado con un 'auxiliar quiral' que puede quitarse a continuación en una etapa adecuada, mediante derivatización (es decir, un resolución, incluida una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral con posterior separación los derivados diastereoméricos mediante medios convencionales tales
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como cromatografía, o mediante reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado en todas las condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
Todos los estereoisómeros (incluidos, a modo no taxativo, diastereoisómeros, enantiómeros y atropisómeros) y mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas) están incluidos dentro del alcance de la invención.
En las estructuras que se muestran en la presente, cuando la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no está especificada, entonces todos los estereoisómeros están contemplados e incluidos como los compuestos de la invención. Cuando se especifica la estereoquímica mediante una cuña sólida o línea punteada representando una configuración particular, entonces dicho estereoisómero está definido y especificado de ese modo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares y se pretende que la invención comprenda tanto formas solvatadas como no solvatadas.
La presente invención también comprende compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención que son idénticos a aquellos mencionados en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza (o la más abundante que se encuentra en la naturaleza). Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular tal como se especifica en la presente son contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención. Los isótopos ejemplares que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Ciertos compuestos
isotópicamente etiquetados de la presente invención (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en compuesto y para ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos de carbono-l4 (14C) y (3H) titulados son útiles por ser preparados y detectados fácilmente. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ej. mayor vida media in vivo o menos requerimientos de dosificación) y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos de emisión de positrones tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de la presente invención isotópicamente etiquetados pueden generalmente prepararse siguiendo procedimientos análogos a los revelados en el Esquema 1 y/o en los Ejemplos que aparecen más adelante en la presente, sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado por un reactivo no isotópicamente etiquetado.
A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo Ci-q (en donde q es el límite superior del rango) definidos en la presente pueden ser de cadena recta o, cuando hay un número suficiente (es decir un mínimo de dos o tres, según corresponda) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada y/o cíclica (formando así un grupo cicloalquilo-C3-q). Dichos grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o bicíclicos y además pueden contener un puente. Asimismo, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos también pueden ser en parte cíclicos. Dichos grupos alquilo también pueden ser saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, insaturados (formando, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-q o alquinilo C2-q).
Los grupos cicloalquilo C3-q (donde q es el límite superior del rango) que pueden mencionarse específicamente pueden ser grupos alquilo monicíclicos o bicíclicos, pudiendo contener además los grupos cicloalquilo un puente (formando así, por ejemplo, sistemas de anillo fusionados tales como tres grupos cicloalquilo fusionados). Dichos grupos cicloalquilo pueden ser saturados o insaturados y contener uno o más enlaces dobles (formando por ejemplo un grupo cicloalquenilo). Los sustituyentes pueden unirse en cualquier punto en el grupo de cicloalquilo. Asimismo, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro), dichos grupos también pueden ser en parte cíclicos.
El término “halo”, cuando se utiliza en la presente, preferiblemente incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los grupos heterocicloalquilo que pueden mencionarse incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y bicíclicos no aromáticos en donde al menos uno (por ejemplo, uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillo es diferente a carbono (es decir, un heteroátomo) y en donde el número total de átomos en el sistema de anillo está entre 3 y 20 (por ejemplo entre tres y diez, por ejemplo, entre 3 y 8, tal como 5 a 8). Dichos grupos heterocicloalquilo también pueden contener un puente. Asimismo, dicho grupos heterocicloalquilo pueden ser saturados o insaturados y contener uno o más enlaces dobles y/o triples, formando, por ejemplo, un grupo heterocicloalquenilo C2-q (donde q es el límite superior del rango). Los grupos heterocicloalquilo C2-q que pueden mencionarse incluyen 7- azabiciclo[2,2,1]heptanilo, 6-azabiciclo[3,1,l]heptanilo, 6-aza-biciclo[3,2,1]-octanilo, 8-azabiciclo-[3,2,1]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidro-piranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluyendo 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluyendo 1,3-dioxolanilo), dioxanilo (incluyendo 1,3-dioxanilo y 1,4-dioxanilo), ditianilo (incluyendo 1,4-ditianilo), ditiolanilo (incluyendo 1,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptanilo, 6- oxabiciclo-[3,2,1]octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo no aromático, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo,
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tiomorfolinilo, tritianilo (incluyendo 1,3,5-tritianilo), tropanilo y similares. Los sustituyentes en los grupos heterocicloalquilo pueden, cuando corresponda, ubicarse en cualquier átomo en el sistema de anillo, incluido un heteroátomo. El punto de unión de grupos heterocicloalquilo puede ser mediante cualquier átomo en el sistema de anillo incluido (cuando corresponda) un heteroátomo (tal como, un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en forma N- o S-oxidada. Puede establecerse que el heterocicloalquilo mencionado en la presente sea específicamente monocíclico o bicíclico.
Los grupos arilo que pueden mencionarse incluyen C6-20, tales como grupos arilo C6-12 (por ejemplo, C6-10). Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tener entre 6 y 12 (por ejemplo, 6 y 10) átomos de carbono de anillo, en los cuales al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo C6-10 incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo. El punto de unión de los grupos arilo puede ser mediante cualquier átomo del sistema de anillo. Por ejemplo, cuando el grupo arilo es policíclico, el punto de unión puede ser mediante un átomo, incluido un átomo de un anillo no aromático. Sin embargo, cuando los grupos arilo son policíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos), están preferiblemente unidos al resto de la molécula mediante un anillo aromático.
A menos que se indique lo contrario, el término “heteroarilo” cuando se utiliza en la presente se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo uno a cuatro heteroátomos) preferentemente seleccionados entre N, O y S. Los grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen entre 5 y 20 miembros (por ejemplo, entre 5 y 10) y pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, siempre que al menos uno de los anillos sea aromático (formando así, por ejemplo, un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico). Cuando el grupo heteroarilo es policíclico, el punto de unión puede ser mediante cualquier átomo, incluido un átomo de un anillo no aromático. Sin embargo, cuando los grupos heteroarilo son policíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos), están preferiblemente unidos al resto de la molécula mediante un anillo aromático. Los grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, 1,3-dihidroisoindolilo, 1,3-dihidroisoindolilo (por ejemplo 3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo, 1,3-dihidroisoindol-2-ilo, 1,3-dihidroisoindol-2-ilo; es decir grupos heteroarilo que se unen mediante un anillo no aromático), o, preferiblemente, acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzo-dioxolilo (incluyendo 1,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo (incluyendo 2,1,3- benzotiadiazolilo), benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (incluyendo 2,1,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselena-diazolilo (incluyendo 2,1,3- benzoselena-diazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (incluyendo 1,6-naftiridinilo o, preferiblemente, 1,5-naftiridinilo y 1,8- naftiridinilo), oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroiso-quinolinilo (incluyendo 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4- tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluyendo 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, tiocromanilo, tiofenotilo, tienilo, triazolilo (incluyendo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4- triazolilo y 1,3,4-triazolilo) y similares. Los sustituyentes en los grupos heteroarilo pueden, cuando corresponda, ubicarse en cualquier átomo en el sistema de anillo, incluido un heteroátomo. El punto de unión de grupos heteroarilo puede ser mediante cualquier átomo en el sistema de anillo incluido (cuando corresponda) un heteroátomo (tal como, un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heteroarilo también pueden estar en forma N- o S- oxidada. Puede indicarse que los grupos heteroarilo mencionados en la presente sean específicamente monocíclicos o bicíclicos. Cuando los grupos heteroarilo son policíclicos en los cuales hay un anillo no aromático presente, dicho anillo no aromático puede estar sustituido por uno o más grupos =O.
Puede indicarse específicamente que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico. En caso de que se especifique que el heteroarilo es bicíclico, puede consistir en un anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo heteroarilo monocíclico) fusionado con otro anillo de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico).
Los heteroátomos que pueden mencionarse incluyen fósforo, silicio, boro y, preferiblemente, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Para evitar dudas, cuando se indica en la presente que un grupo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-6) puede estar sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo, seleccionado de A1), entonces dichos sustituyentes (por ejemplo, definidos por A1) son independientes entre sí. Es decir, dichos grupos pueden estar sustituidos con el mismo sustituyente (por ejemplo, definido por A1) o sustituyentes diferentes (definidos por A1).
Todas las características individuales (por ejemplo, características preferidas) mencionadas en la presente pueden tomarse aisladas o en combinación con cualquier otra característica (incluidas características preferidas) mencionadas en la presente (por lo tanto, las características preferidas pueden tomarse junto con otras características preferidas, o independientemente de las mismas).
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El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención que están sujetos a la presente invención incluyen aquellos que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen aquellos que son lo suficientemente sólidos como para sobrevivir al aislamiento, por ejemplo, de la mezcla de reacción hasta un grado útil de pureza.
Los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los cuales se proporciona un compuesto de fórmula I tal como se define en la presente, pero:
siempre y cuando Y represente 2-cloro-fenilo, Ry1 represente -OCH2CH3, Ry y Ry2 representen hidrógeno, X1 y X2 representen N, Q1 represente un enlace directo, entonces Rx no representará -C(O)O-terf-butilo.
Se describirán ahora los compuestos preferidos de la invención.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales:
-Q1-Rx no representa -CH3;
por ejemplo, cuando X representa -N- y Q1 representa un enlace directo y Rx representa alquilo, entonces preferiblemente representa alquilo C2-6 (por ejemplo C3-6) (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1);
cuando X representa -N- y Q1 representa un enlace directo, entonces Rx preferiblemente representa alquilo C2-6 (por ejemplo C3-6) (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de A2 y A3, respectivamente);
cuando Rx representa alquilo, entonces preferiblemente representa alquilo C2-6 (por ejemplo C3-6) (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1).
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales:
la siguiente subestructura de fórmula I:
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es una en la que, preferiblemente:
ninguno, uno o dos de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz (preferiblemente uno, Nx o Ny) representa -N= y los otros representan - C(H)= o, por ejemplo en el caso en que el anillo precedente representa fenilo, uno de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz representa - C(A4)=;
cuando dos de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz representan -N=, entonces preferiblemente es Nw y Ny (formando así un grupo 5- pirimidinilo);
n representa 0, 1 o 2 (pero preferiblemente representa 0);
A4 (que puede estar presente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo aromático, incluyendo cuando Nx/Ny/Nz representa -C(H)=) representa halo (por ejemplo fluoro o bromo), -CN, -O-alquilo C1-3 (por ejemplo -OCH3), -S(O)2alquilo C1-3, o alquilo C1-3 (que opcionalmente contiene una insaturación, formando así, por ejemplo, -C=C), aunque A4 preferiblemente no está presente;
más preferiblemente, la sub-estructura precedente representa pirimidinilo o piridilo (preferiblemente, piridilo), opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de A4;
más preferiblemente, la sub-estructura precedente representa piridilo (preferiblemente piridilo insustituido, por ejemplo 2-piridilo o, preferiblemente, 3-piridilo o 4-piridilo) o fenilo sustituido.
En una realización de la invención:
Y representa el anillo de Nv a Nz tal como se define en la presente (esto es lo más preferido).
En otra realización de la invención:
Y representa -N(alquilo C1-6)2 (por ejemplo -N(CH3)2).
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En otra realización de la invención:
Y representa cicloalquilo C3-6 (por ejemplo ciclopropilo).
En otra realización de la invención:
Y representa -CF3.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales: cuando X1 representa -N-, Q1 representa un enlace directo;
X2 representa -C(H)- y X1 representa -N- (formando así un grupo 4-piperidinilo);
X2 representa -N- y X1 representa -C(H)- (formando así un grupo 1-piperidinilo);
X1 y X2 representan -N-, formando así un grupo piperazinilo.
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales:
A1 representa heterocicloalquilo (por ejemplo oxetanilo) o, más preferiblemente, A1 representa halo (por ejemplo fluoro), -CN, alquilo C1-6 (por ejemplo cicloalquilo C3-6), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo uno) sustituyentes que se seleccionan de B1), heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo uno) sustituyentes que se seleccionan de B2) u -OR1;
cuando A1 representa arilo, entonces preferiblemente es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo uno o dos) sustituyentes que se seleccionan de B1;
cuando A1 representa arilo sustituido por uno o más (por ejemplo uno) sustituyentes B1, entonces al menos hay un sustituyente ubicado en la posición meta del grupo fenilo (y en total, preferiblemente hay uno o dos sustituyentes B1);
cuando A1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, preferiblemente es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que preferiblemente contiene uno, dos o tres (por ejemplo uno) heteroátomos que preferiblemente se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno (por ejemplo azufre y/u oxígeno), formando así por ejemplo un grupo tienilo (por ejemplo 2-tienilo o 3-tienilo) o furanilo (por ejemplo 2-furanilo);
cuando A1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, entonces se sustituye opcionalmente por uno o dos (por ejemplo uno) sustituyentes que se seleccionan de B2;
cuando A1 representa cicloalquilo C3-6, entonces preferiblemente es ciclohexilo;
B1 representa halo (por ejemplo fluoro o cloro), -CN, -OH o alquilo C1-3 (metilo; opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo, por ejemplo fluoro, formando así por ejemplo un grupo -CF3);
B2 preferiblemente representa alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2 tal como metilo);
A1 representa halo (por ejemplo fluoro), -CN, tienilo (por ejemplo 2- o 3-tienilo, tal como 3-metilo, 2-tienilo o 3-tienilo no sustituido), furanilo (por ejemplo 2-furanilo), cicloalquilo C3-6 (por ejemplo ciclohexilo) u -O-fenilo;
R1 representa arilo (por ejemplo fenilo no sustituido);
cuando Q1 representa -N(Rz)-, entonces Rx representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1), formando así por ejemplo -C(O)-C(H)(CH3-)-O-fenilo;
Rz representa hidrógeno;
cuando Q1 representa un enlace directo o -C(O)-, entonces Rx preferiblemente representa:
alquilo C1-6 (por ejemplo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 acíclico) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y/o A1 y que opcionalmente contienen uno o más (por ejemplo uno) enlaces dobles (formando así un grupo alquenilo C2-6) o enlaces triples (formando así un grupo alquinilo C2-6), formando así por ejemplo -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, ciclopropilo, -CH2-CF3, -CH2-C(H)F2, -CH2C(CH3)2-CN, -C(O)-C(CH3)3, -CH2- CF2CH3, -CH2-[3-metilo,2-tienilo], -CH2-C(CH3)=CHCH3, -CH2-[3-fluorofenilo], -CH2-[3-tienilo], -CH2-[3-cloro-6-OH- fenilo], -CH2-[3-hidroxifenilo], -CH2-[2-hidroxifenilo], -CH2-[2-hidroxi-4-cloro-fenilo], -CH2-[2-hidroxi-5-clorofenilo], - CH2-fenilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2-[2-tienilo], -CH2-[2-furanilo], -C(O)-C(H)(CH3)-O-fenilo, -CH2-C(H)(CH3)2, - ciclopropilo, -CH2-[4-fluorofenilo], -C(O)-C(CH3)3, -CH2-(3-trifluorometil-fenilo), -CH2-(3-cianofenilo), -CH2-(4- cianofenilo), -CH2-(2,4-difluorofenilo), -CH2-(3-metilfenilo), -CH2-(4-metilfenilo), -CH2-(2-fluorofenilo), -CH2-(2- cianofenilo), -CH2-(3,4-difluorofenilo), -CH2-(4-clorofenilo), -CH2-(3-clorofenilo), -CH2-(2-trifluorometil-fenilo), -CH2- (2,6-difluorofenilo), -CH2-(3,5-difluoro-fenilo), -CH2-CECH o -cH2-C(CH2)(3-oxetanilo) (más preferiblemente, Rx representa -CH2-C(CH3)3, -CH2-CF3, -CH2-C(H)F2, -CH2C(CH3)2-CN, -C(O)-C(CH3)3 o -CH2-CF2CH3); o
Rx representa arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo uno o dos) sustituyentes que se seleccionan de A2, formando así por ejemplo fenilo insustituido;
R10 representa alquilo C1-4 (por ejemplo alquilo C1-2, tal como metilo);
R11 y R12 independientemente representan hidrógeno o, preferiblemente, alquilo C1-3 (por ejemplo metilo);
5 la totalidad de Ry, Ry1 y Ry2 representan hidrógeno o, más preferiblemente, al menos uno de Ry, Ry1 y Ry2 (preferiblemente Ry) representa un sustituyente diferente de hidrógeno y los otros (preferiblemente Ry1 y Ry2) representan hidrógeno (es decir preferiblemente hay un sustituyente presente en el anillo fenilo, preferiblemente en la posición meta);
cuando uno de Ry, Ry1 y Ry2 (por ejemplo Ry) representa un sustituyente, entonces preferiblemente se selecciona de 10 halo, -OCH3, -N(CH3)2, -CN o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro;
Ry representa hidrógeno o, preferiblemente, halo (por ejemplo fluoro o, preferiblemente, cloro), -OCH3, -N(CH3)2, -CN o alquilo C1-3 (por ejemplo -CH3) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro (por ejemplo -CF3) y más preferiblemente, Ry representa -OCH3 o -CN;
Ry1 representa hidrógeno, o, cuando Ry representa hidrógeno, pueden representar un sustituyente que se selecciona 15 de -OCH3 y alquilo C1-3 (por ejemplo metilo);
Ry2 representa hidrógeno, o, cuando Ry y Ry1 representan hidrógeno, pueden representar un sustituyente que se selecciona de halo (por ejemplo fluoro) y alquilo C1-3 (por ejemplo metilo);
R1 representa hidrógeno;
A2 y A3 independientemente representan halo (por ejemplo cloro) u -OR1 (por ejemplo -OH).
20 Ciertos compuestos de la invención descritos en la presente pueden ser novedosos en sí mismos y, por lo tanto, en una realización adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I:
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Ry
Ry1
I
pero en donde: Y representa:
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ninguno o uno de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz (preferiblemente uno, por ejemplo Nx o Ny) representa -N= y los otros representan -C(H)=;
n representa 0 o 1;
X1 y X2 independientemente representan -N- o -C(H)-;
cuando X1 representa -N-, Q1 representa un enlace directo;
cuando X1 representa -C(H)-, Q1 representa un enlace directo o -N(Rz)-;
Rz representa hidrógeno o alquilo C1-6;
Rx representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de A2 y A3, respectivamente);
Ry, Ry1 y Ry2 independientemente representan hidrógeno, halo, -CN, -OR10, -N(R11)(R12) o alquilo C1-6 5 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo (por ejemplo fluoro));
A1, A2, A3 y A4 independientemente representan halo, -CN, -OR1, -S(O)0-2alquilo C1-3, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-3 y halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de B1 y B2, respectivamente);
10 cada R1 y R10 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3);
R11 y R12 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6;
B1 y B2 independientemente representan halo (por ejemplo cloro o fluoro), - CN, alquilo C1-6 (opcionalmente 15 sustituido por uno o más átomos de halo (por ejemplo fluoro)), -OH u -O-alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo (por ejemplo fluoro)),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea:
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Nuevos compuestos preferidos de la invención de acuerdo con este aspecto adicional de la invención pueden ser los 20 mencionados anteriormente en la presente pero en los cuales:
X1 representa -N-;
X2 representa -C(H)-;
Rx representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1);
A4 (que preferiblemente está presente en un átomo de carbono del anillo de fenilo y preferiblemente está en la 25 posición para) representa halo (por ejemplo fluoro), -CN u -O-alquilo C1-3 (por ejemplo -OCH3);
A1 representa halo (por ejemplo fluoro), -CN, alquilo C1-6 u -OR1;
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la totalidad de Ry, Ry1 y Ry2 representan hidrógeno o, más preferiblemente, al menos uno de Ry, Ry1 y Ry2 (preferiblemente Ry) representa un sustituyente diferente de hidrógeno y los otros (preferiblemente Ry1 y Ry2) representan hidrógeno (es decir, preferiblemente hay un sustituyente presente en el anillo fenilo, preferiblemente en la posición meta);
cuando Ry es distinto de hidrógeno, preferiblemente representa halo (por ejemplo cloro), -OCH3 o -CN; y/o R1 representa hidrógeno.
En particular, nuevos compuestos preferidos de la invención pueden ser los siguientes:
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FARMACOLOGÍA
Se ha demostrado que sorprendentemente los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de cierta infección no micobacteriana, específicamente Staphylococcus aureus. Por lo tanto son útiles como medicamentos/productos farmacéuticos.
Asimismo, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o las formas de N-óxido de los mismos, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas de los mismos, tal como se describe más adelante, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cierta infección no micobacteriana, específicamente Staphylococcus aureus.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece, o corre el riesgo de padecer, cierta infección no micobacteriana, específicamente Staphylococcus aureus, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la invención no solo han demostrado ser adecuados para el tratamiento de cierta no micobacteria, Staphylococcus aureus, sino que también han demostrado una actividad selectiva contra la misma. De esta forma, en donde se hace referencia a “tratamiento” de cierta no micobacteria en la presente, preferiblemente significa “tratamiento selectivo”, por ejemplo que tiene actividad contra dicha bacteria (Staphylococcus aureus) pero puede no tener actividad o que la misma sea mínima (o menor) contra otras bacterias. Esto puede ser ventajoso dado que, si el compuesto/fármaco es solo selectivo contra Staphylococcus aureus, entonces la resistencia a otras cepas no puede acumularse y se evita la necesidad de acción antibacteriana innecesaria.
Las infecciones bacterianas que pueden ser tratadas por los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis agua media, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosas, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y de las articulaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de cirugía y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer o pacientes con trasplante de órganos.
Siempre que se indique, anteriormente o en adelante, que los compuestos pueden tratar una infección bacteriana significa que los compuestos pueden tratar una infección con cierta infección no micobacteriana, específicamente Staphylococcus aureus.
La invención también se refiere a una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de
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administración. Como composiciones apropiadas se pueden mencionar todas las composiciones normalmente empleadas para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina mezclándose bien con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden utilizarse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, a pesar de que también pueden incluirse otros ingredientes, para asistir a la solubilidad. Pueden prepararse formulaciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos y agentes de suspensión apropiados y similares. También se incluyen las preparaciones en forma sólida ideadas para convertirse, poco antes de usarse, en preparaciones en forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0,05 a 99 % en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70 % en peso, aun más preferiblemente de 0,1 a 50 % en peso del o de los ingredientes activos, y, de 1 a 99,95 % en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9 % en peso, aun más preferiblemente de 50 a 99,9 % en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en la composición total.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente varios otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente amortiguador, agente emulsionante, agente de regulación de la viscosidad, tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria tal como se utiliza en la presente se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de un ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el portador farmacéutico necesario. Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos marcados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.
La dosificación diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará, obviamente, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana deseada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invención se administre a una dosificación diaria que no exceda 1 gramo, por ejemplo, en el rango de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Dado que los compuestos de la invención son activos contra infecciones bacterianas (por ejemplo un cierto tipo tal como se define en la presente), los compuestos de la presente pueden combinarse con otros agentes antibacterianos para combatir efectivamente infecciones bacterianas.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes.
La presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes, para su uso como un medicamento.
La presente invención también se refiere al uso de una combinación o composición farmacéutica tal como se define directamente anteriormente para el tratamiento (por ejemplo, tratamiento selectivo) de una infección bacteriana (por ejemplo un cierto tipo tal como se define en la presente, Staphylococcus aureus).
La presente invención también abarca una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de acuerdo con la invención y (b) uno o más agentes antibacterianos diferentes, particularmente para su uso en el tratamiento de una cierta infección bacteriana tal como se define en la presente.
El experto en la técnica puede determinar la relación en peso entre (a) el compuesto de acuerdo con la invención y (b) el o los otros agentes antibacterianos cuando se presentan como una combinación. Dicha relación y la dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y el o los otros agentes antibacterianos utilizados, la afección particular que está siendo tratada, la gravedad de la
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afección que está siendo tratada, la edad, peso, género, dieta, tiempo de administración y estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como otra medicación que el sujeto pueda estar tomando, tal como es de conocimiento por parte de los expertos en la técnica. Más aún, es evidente que la cantidad diaria efectiva puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto en tratamiento y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una particular relación en peso entre el compuesto de la presente invención de fórmula (Ia) o (Ib) y otro agente antibacteriano puede ubicarse en el rango de 1/10 a 10/1, más particularmente de 1/5 a 5/1, aun más particularmente de 1/3 a 3/1.
Los compuestos de acuerdo con la invención y el o los otros agentes antibacterianos pueden combinarse en una sola preparación o pueden formularse en preparaciones separadas de forma tal que puedan administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente. De esta forma, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con la invención y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
PREPARACIÓN GENERAL
Los compuestos de acuerdo con la invención generalmente pueden prepararse mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por el experto en la técnica y/o descrito a más adelante en los siguientes Esquemas generales:
Esquema general 1:
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Esquema general 3:
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Se considera que se encuentra dentro de los conocimientos del experto en la técnica explorar las temperaturas, 5 diluciones y tiempos de reacción apropiados para optimizar las reacciones anteriores con el fin de obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula I pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula I con un 10 peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprenden peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido por halo, por ejemplo ácido 3- clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por 15 ejemplo hidroperóxido de tert-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos disolventes.
Por ejemplo, compuestos de fórmula I en donde Y representa el anillo que contiene Nv a Nz pueden prepararse mediante los siguientes métodos:
20 (i) Para compuestos de fórmula I en donde X1 representa -N-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
5
10
15
20
25
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en donde Nv, Nw, Nx, Ny, Nz, X2, Ry, Ry1, Ry2, A4 y n son tal como se definen anteriormente en la presente, con:
(a) un compuesto de fórmula III,
L1-Q1-Rx III
en donde L1 representa un grupo adecuado saliente, tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato;
(b) para compuestos de fórmula I en donde Q1 representa un enlace directo y Rx representa un grupo unido a Q1 con un resto -CH2-Rxx (en donde, colectivamente, este grupo representa el resto Rx),
O=C(H)(Rxx) IV
en donde Rxx representa una parte del resto Rx (habiéndose definido Rx anteriormente en la presente) y cuya reacción se lleva a cabo en condiciones de reacción de aminación reductiva, por ejemplo condiciones conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo como una reacción en “un solo paso”, por ejemplo en presencia de un agente de reducción selectivo (que reduce el intermediario imina, pero no el material de partida aldehído) tal como cianoborohidruro de sodio o, preferiblemente, triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo en presencia de un ácido suave (por ejemplo ácido acético), en un disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano). También pueden utilizarse condiciones alternativas, por ejemplo, primero una reacción de condensación y luego reacción en presencia de un agente de reducción (que no es necesario que sea selectivo para “imina”, por ejemplo puede emplearse borohidruro de sodio cuando la reacción se realiza en dos pasos);
(ii) para compuestos de fórmula I en donde la pirimidina requerida está unida a X2 en donde X2 representa -N-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula V,
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V
en donde L2 representa un grupo adecuado saliente, tal como halo (por ejemplo cloro), con un compuesto de fórmula VI
H
N
X
Q'
Rx
VI
en donde X1, Q1 y Rx son tal como se definen anteriormente en la presente, en condiciones de reacción de sustitución nucleófila aromática, por ejemplo tal como las conocidas en la técnica, por ejemplo en presencia de una base (tal como una base orgánica, por ejemplo una base dialquilamina, por ejemplo N,N-diispropiletilamina);
(iii) para compuestos en donde hay un resto -CH2- presente, reducir un compuesto correspondiente en donde hay un resto -C(O)- presente, en presencia de un agente de reducción adecuado, por ejemplo LÍAIH4;
(iv) reacción con un compuesto de fórmula VII,
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Ry
Ry1
VII
5 en donde L3 representa un grupo adecuado saliente (preferiblemente un resto amino, tal como -N(CH3)2) y los números enteros (por ejemplo Ry, Ry1, Ry2, Q1, Rx, X1 y X2) son tal como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula VIII,
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VIII
o un derivado del mismo (por ejemplo una sal, tal como una sal HCl), en donde los números enteros (por ejemplo Nv, 10 Nw, Nx, Ny, Nz, A4 y n son tal como se definen anteriormente en la presente), en condiciones de reacción que
promuevan la ciclización (por ejemplo en presencia de una base, tal como una base inorgánica por ejemplo tBuOK y un disolvente adecuado tal como un disolvente alcohólico, por ejemplo etanol, cuya reacción puede llevarse a cabo a temperatura elevada);
(v) para compuestos que contienen un resto -C(F)2-, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que 15 contenga un resto -C(O)-, mediante reacción con un reactivo “fluoruro” apropiado (por ejemplo trifluoruro de azufre de dietil amino; por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano).
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula IX,
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IX
o un derivado del mismo (tal como un derivado protegido, por ejemplo protegido en el resto -N(H)- con, por ejemplo, 20 un grupo Boc) en donde los números enteros (por ejemplo L3, Ry, Ry1, R, Q1, Rx y X2) son tal como se definen anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula VIII como se define anteriormente en la presente.
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
Los compuestos de VII y IX pueden prepararse mediante reacción de un correspondiente compuesto de fórmula X,
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en donde X1a representa -X1-Q1-Rx (en el caso de la preparación de los compuestos de fórmula VII) o -N(H)- (en el caso de la preparación de los compuestos de fórmula IX, o un resto protegido del mismo, por ejemplo -N(Boc)-) y los otros números enteros (por ejemplo X2, Ry, Ry1 y Ry2) son tal como se definen anteriormente en la presente, con un 5 compuesto de fórmula XI,
O=C(H)-L3 XI
en donde L3 es como se define anteriormente en la presente (y en particular, representa un grupo amino, tal como - N(CH3)2 formando así por ejemplo DMF), por ejemplo reacción de DMF-DMa en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo un disolvente aromático, tal como tolueno) a reflujo.
10 Los compuestos de fórmula X pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
Es evidente que en las reacciones precedentes y en las que aparecen a continuación, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso de que sea necesario, purificarse adicionalmente de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente además que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de 15 su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografía quiral. Los diastereoisómeros individuales o enantiómeros individuales también pueden obtenerse mediante Cromatografía de Fluidos Supercríticos (CFS).
Los materiales de partida y los intermediarios son compuestos que se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la 20 técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención a modo no taxativo. PARTE EXPERIMENTAL
Esquema general 1:
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A una solución de A-1 (100 g, 0.64 mol) y Et3N (64.37 g, 0.64 mol) en THF (1000 mL) se agregó B0C2O (138.82 g, 5 0.64 mol) a 0oC, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Luego la mezcla de reacción se vertió en
H2O (1000 mL) y se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario B-1 (138.10 g, rendimiento: 84%). 2
2. Síntesis del intermediario C-1:
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B-1
LiOH, THF/H2O
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C-1
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10 A una solución de B-1 (138 g, 0.54 mol) en 1 L de THF y 1 L de H2O se agregó LiOH.H2O (67.51 g, 1.61 mol) a 0oC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25oC durante 15 hrs. El disolvente orgánico se eliminó a presión
reducida. La mezcla se extrajo con EtOAc (500 mL x 3) y la capa acuosa se separó y se trató con HCl ac. 0.5 M para ajustar el pH = 3 y se extrajo con CH2Cl2 (1L x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para proporcionar el intermediario C-1 (80 g, 65%) como un sólido blanco.
3. Síntesis del intermediario D-1:
5
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A una solución agitada de C-1 (80 g, 0.35 mol) en 1 L de CH2Cl2 anhidro se agregó CDI (62.24 g, 0.38 mol) bajo N2 a 0oC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25oC durante 1 hora y se observó formación de gas. Se agregó Et3N (42.37 g, 42 mol), la mezcla se agitó a 25oC durante 30 min, luego se agregó O,N-dimetilhidroxilamina clorhidrato (42.54 g, 0.44 mol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 25oC durante 15 hrs. La mezcla se lavó 10 con agua, NaHCO3 ac. y ácido cítrico monohidrato ac. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró hasta obtener el intermediario D-1 (80 g, 95%) como un sólido blanco.
4. Síntesis del intermediario F-1:
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A una solución agitada de D-1 (20 g, 73.44 mmol) en 500 mL de THF anhidro se agregó E-1 (350 mL, 88 mmol) bajo 15 N2 a 0oC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0oC durante 2 horas y 15oC durante 6 horas. Luego la mezcla se filtró. El sólido se disolvió en NH4Cl (100 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL x 2), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener 16.2 g del intermediario F-1 como un sólido blanco.
5. Síntesis del intermediario G-1:
20
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Una solución agitada de F-1 (15 g, 45 mmol) y DMF-DMA (9 mL, 67.48 mol) en 300 mL de tolueno anhidro se agitó a 110oC bajo N2 durante 4h. Luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 12.15 g del intermediario G-1.
6. Síntesis del intermediario I-1:
imagen30
CX
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tBuOK, EtOH, 80°C, 16h
90%
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A una solución agitada de G-1 (2.5 g, 6.4 mmol) en etanol (24 mL) se agregó a temperatura ambiente isonicotinimidamida clorhidrato H-1 (1.5 g, 9.65 mmol) y luego ferf-butóxido de potasio (1.44 g, 12.9 mmol).
5 La mezcla de reacción luego se calentó a 80°C durante 16 horas. Después que se había consumido 100% del G-1 (monitoreando mediante LCMS), la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo luego se diluyó con diclorometano (150 mL) y se trató con agua (150 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto bruto luego se purificó sobre gel de sílice utilizando 10 diclorometano/acetato de etilo: 50/50 para proporcionar el intermediario deseado I-1 como un sólido blanco claro (2.58 g, 90% de rendimiento).
7. Síntesis del intermediario J-1:
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A una solución de I-1 (2.8 g, 6.25 mmol) en diclorometano (31 mL), se agregó ácido trifluoroacético (5.7 mL) a 15 temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se había consumido completamente el I-1 (monitoreando mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta obtener un residuo que se recogió en diclorometano (100 mL) y se trató con una solución saturada acuosa de carbonato de potasio (100 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para 20 proporcionar el intermediario deseado J-1 como un sólido beige (2 g, 92%) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Esquema general 2:
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1. Síntesis del intermediario L-1:
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D-1
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A una solución agitada de D-1 (30 g, 104 mmol) en 500 mL de THF anhidro se agregó K-1 (500 mL, 125 mmol) bajo 5 N2 a 0oC. La mezcla se agitó a 15oC durante 18h. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl (250 mL) y EtOAc(500
mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:etilacetato = 20:1) para obtener 15.12 g del intermediario L-1.
2. Síntesis del intermediario M-1:
10
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Br
Zn(CN)2, Pd(PPha)4, DMF
~50%
>L
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L-1
M-1
La mezcla de L-1 (14.20 g, 37.14 mmol), Zn(CN)2 (6.54 g, 55.72 mmol) y Pd(PPh3)4 (2.15 g, 1.86 mmol) en DMF (140 mL) se agitó a 100oC durante 18h. Una solución de NaHCO3 (200 mL) se agregó después de que la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y 15 se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:etilacetato = 10:1) para obtener el intermediario M-1 (12.04 g) como un sólido blanco.
3. Síntesis del intermediario N-1:
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Una solución agitada de M-1 (12.00 g, 36.54 mmol) y DMF-DMA (6.53 g, 58.81 mmol) en 300 mL de tolueno anhidro se agitó a 110oC durante 4h bajo N2. Luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:etilacetato = 1:1) para obtener el intermediario N-1 5 (10.05 g) como un sólido blanco.
4. Síntesis del compuesto P-1:
CN
imagen41
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DBU, CH3CN, 110°C, 16h
87%
N-1
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A una solución agitada de N-1 (800 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilo (8 mL) a temperatura ambiente se agregó isonicotinimidamida clorhidrato H-1 (657 mg, 4.1 mmol) y luego DBU (0.93 mL, 6.2 mmol). La mezcla de reacción 10 luego se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 16 horas. Después de que se había consumido completamente el N-1 (monitoreando mediante LCMS), la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente y se trató con agua (30 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto bruto (1.3 g) luego se purificó sobre gel de sílice utilizando solución de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (33% en H2O): 15 98/2/0.1 para proporcionar el intermediario deseado O-1 como un sólido amarillo claro (800 mg, 87% de rendimiento).
5. Síntesis del intermediario P-1:
imagen44
10
15
20
A una solución de O-1 (800 mg, 1.8 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó, a temperatura ambiente, ácido trifluoroacético (2.15 mL). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se había consumido completamente el O-1 (monitoreando mediante TLC), la mezcla de reacción se trató con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio (30 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario deseado P-1 como un sólido amarillo claro (695 mg, rendimiento cuantitativo) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Esquema general 3:
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Una mezcla de Q-1 (150 g, 1.53 mol) y tribromuro de piridinio (635 g, 1.99 mol) en CH2Ch (2 L) se agitó a 20oC durante 96 horas. Luego la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3 (2 x 1 L) y salmuera (1 L), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el intermediario R-1 (380 g, 96%) como un líquido amarillo.
2. Síntesis del intermediario S-1:
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A una mezcla de R-1 (170 g, 1.08 mol), H-1 (334.00 g, 1.29 mol) y NaHCOa (362.45 g, 4.31 mol) en 2.5 L de MeOH anhidro se agitó a 80oC durante 12 hrs bajo N2. Luego la mezcla se enfrió y se filtró, el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2Ch: MeOH=10:1) para obtener el intermediario S- 1 (170 g) como un sólido marrón.
3. Síntesis del intermediario U-1:
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S-1
OH
NC
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OH
I
OH
T-1
--------------------------
Pd(PPh3)2Cl2, NaHCOa, EtOH/H2O 5:1,60 oC
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Una mezcla agitada de S-1 (150 g, 595.08 mmol) y T-1 (131.16 g, 892.62 mmol) en 1500 mL de EtOH y 300 mL de H2O se agregó a NaHCO3 (189.21 g, 1.79 mol) y Pd(PPh3)2Cl2 (15 g) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 60oC durante 8 hrs bajo N2. Luego la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con 5 EtOAc para proporcionar el intermediario U-1. El compuesto bruto se utilizó directamente en el siguiente paso.
4. Síntesis del intermediario V-1:
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A una suspensión agitada de U-1 (100 g, bruto) en 1500 mL de CH2Cl2 anhidro se agregó por goteo dicloruro de oxalilo (462.77 g, 3.65 mol) a 0oC bajo N2. Luego se agregó DMF (53.30 g, 7.29 mol) y la mezcla de reacción se agitó 10 a 15oC durante 4h bajo N2. Luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (1L) y NaHCO3 acuoso (1L).La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2O2: MeOH=20:1) para obtener el producto bruto. El producto bruto se lavó con EtOH para proporcionar 9.4 g del intermediario V-1 como un sólido marrón y se utilizó directamente en el siguiente paso.
15 Síntesis del compuesto final 6:
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A una solución de J-1 (250 mg, 0.722 mmol) en dicloroetano (10 mL), se agregaron ácido acético (0.124 mL, 2.17 mmol) y 2.2-dimetilpropanal (0.157 mL, 1.45 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (428 mg, 2 mmol) y la mezcla se agitó a 20 temperatura ambiente durante 3h. Para completar la reacción, se agregaron 2.2-dimetilpropanal (0.157 mL, 1.45 mmol) y ácido acético (0.124 mL, 2.17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h antes de agregar triacetoxi-borohidruro de sodio (428 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se diluyó con diclorometano y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, 25 se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto bruto luego se purificó sobre gel de sílice utilizando solución de
diclorometano/ metanol/hidróxido de amonio (33% en H2O): 98/2/0.1 para proporcionar el compuesto deseado 6 como un sólido blanco (156 mg, 52% de rendimiento).
Síntesis del compuesto final 9:
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5 A una solución de J-1 (0.15 g, 0.433 mmol) y 4-cloro-2-hidroxibenzaldehído (0.068 g, 0.433 mmol) en diclorometano (4 mL) bajo atmósfera de N2 se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.138 g, 0.649 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se cargó directamente en TLC preparativa y eluyó cuatro veces con [heptano(1):EtOAc(2)]. La banda principal se raspó y eluyó del SO2 con [EtOAc(9):MeOH(1)]. Lo eluido se evaporó hasta secarse para proporcionar 0.139 g del 10 compuesto 9 (66%).
Síntesis del compuesto final 12:
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A una solución de J-1 (0.1 g, 0.289 mmol) en metanol (extra seco) (3 mL) y ácido acético (0.1 mL) bajo atmósfera de N2 se agregó (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0.061 mL, 0.303 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se 15 agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (0.027 g, 0.433 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar reflujo durante toda la noche, luego de dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó 24 h. La mezcla de reacción se cargó directamente en TLC preparativa y eluyó con [CH2Cl2 (95) : MeOH (5) ]. La banda principal se raspó y eluyó del SO2 con [EtOAc (9) : MeOH (1)]. Lo eluido se evaporó hasta secarse para proporcionar 0.089 g del compuesto final 12 (54%).
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Una mezcla de J-1 (100 mg, 0.289 mmol), ácido 2-fenoxipropiónico (62.4 mg, 0.375 mmol), EDCI (83 mg, 0.433 mmol), HOBT (58.5 mg, 0.433 mmol) y NEt3 (61 jL, 0.433 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se agitó a TA durante toda la noche. Se agregó agua y las capas se decantaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se 5 filtró y el disolvente se evaporó. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (15-40 jm, 30 g) con CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5/2.5/0.1. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto final 20 (64%).
Síntesis del compuesto final 21:
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10 El intermediario W-1 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario V-1, utilizando ácido (3-metoxifenil)borónico en lugar de T-1.
Una solución de W-1 (99 mg, 0.333 mmol), X-1 (77 mg, 0.399 mmol) y N,N-diiso-propiletilamina (0.142 mL, 0.831 mmol) en THF (20 mL) se agitó a reflujo durante toda la noche. Para completar la reacción, se agregaron X-1 (236 mg, 1.22 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.63 mL, 3.7 mmol) en porciones durante 2 días y la mezcla de reacción 15 se agitó a reflujo. La mezcla de reacción se dejó alcanzar TA y los disolventes se eliminaron al vacío. El aceite marrón residual (aprox. 0.5 g) se disolvió en MeOH/CH2Cl2 y los sólidos se eliminaron por filtración. La TLC preparativa (Heptano/ Dietiléter, 4:1 [3x], 9:1 [3x]) proporcionó 80 mg de un aceite incoloro. El material se disolvió en DIPE y se agregó heptano. La eliminación de los disolventes al vacío proporcionó el compuesto 21 como un sólido incoloro (70 mg, 56%).
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25
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Una solución de J-1 (100 mg, 0.29 mmol), cloruro de trimetilacetilo (35.5 jL, 0.29 mmol), NEt3 (40 jL, 0.29 mmol) en CH2CI2 (4 mL) se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla se vertió en una solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar 120 mg. Lo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (fase normal en sílice de estabilidad (5jm 150x30.0mm), gradiente en fase móvil de 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH a 0.6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). El sólido se cristalizó en diisopropiléter y se secó con presión al vacío a 70°C para proporcionar el compuesto 25 (81 mg, 65%).
Síntesis del compuesto final 26:
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En nitrógeno, se agregó cloruro de oxalilo (0.22 mL, 2.55 mmoles) a una suspensión de S-1 en CH2Ch (50 mL). Se agregó DMF (0.02 mL) por goteo (exotérmico) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Los disolventes se eliminaron al vacío. El material bruto Y-1 se utilizó directamente en el siguiente paso.
Se agregó 4-fenil piperidina (0.089 g, 0.549 mmoles) a una suspensión de Y-1 (0.099 g, 0.366 mmol) en THF (8 mL). Al agregarse, los sólidos se disolvieron y el color pasó de amarillo amarronado a púrpura. Se agregó N,N- diisopropiletilamina (0.188 mL, 1.098 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. Se agregaron agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 y los disolventes se eliminaron al vacío. Lo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2Cl2, 2% MeOH) para proporcionar el intermediario Z-1 como un aceite amarillo (66 mg, 46%).
Una suspensión de Z-1 (0.066 g, 0.167 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (0.038 g, 0.25 mmol) y carbonato de sodio (0.060 g, 0.566 mmol) en DME (8 mL)/H2O (2 mL) se enjuagó con argón durante 5 min. Se agregó cloruro de trans-BIS(Trifenilfosfina)paladio(II) (6 mg, 8.6 jmol) y la suspensión se enjuagó con argón durante 5 min. La mezcla de reacción (suspensión) se agitó a 60°C bajo argón durante 2h. Se agregaron H2O y EtOAc. Los sólidos se eliminaron por filtración. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4. Los disolventes se eliminaron al vacío. El material se disolvió en CH2Cl2. Se agregó agua y la mezcla se agitó vigorosamente durante toda la noche. Las capas se
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20
25
separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4. Los disolventes se eliminaron al vacío. El material se coevaporó con CH2O2. Se agregó Et2O al aceite amarillo. El material solidificó. La suspensión se agitó en Et2O durante toda la noche. El sólido se retiró mediante filtración, se lavó con Et2O y H2O y se secó para proporcionar el compuesto final 26 (31%).
Síntesis del compuesto final 49:
imagen59
Se agitaron J-1 (100 mg, 0.289 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.57 mmol), bromuro de propargilo (solución 80% p en tolueno, 39 jL, 0.35 mmol) en CH3CN (4 mL) a TA durante toda la noche. Se agregaron H2O y CH2O2, la fase orgánica se decantó, se secó sobre polvo de MgSO4, se filtró y disolvente se evaporó. El compuesto bruto se purificó mediante columna cromatografía sobre columna en gel de sílice (15-40 jm, 30g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.5 para proporcionar 20 mg del compuesto 49 después de la cristalización en CHaCN/Diisopropiléter (18%).
Síntesis del compuesto final 55:
imagen60
Se agitaron J-1 (200 mg, 0.58 mmol), anhídrido trifluoroacético (177 jL, 1.27 mmol), NEt3 (642 jL, 4.62 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) a TA durante 12h. La mezcla se vertió en una solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar 248 mg del intermediario Z-1. El compuesto bruto se utilizó directamente en el siguiente paso.
Bajo reflujo de N2, a -70°C, se agregó Et2O (5 mL) a AlCh (97 mg, 0.73 mmol) luego la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min. Se agregó LiAlH4 (1.12 mL, 2.24 mmol) por goteo a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min. Se agregó por goteo Z-1 (248 mg, 0.56 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1h. La reacción se aplacó con hielo y se agregó EtOAc. Las capas se decantaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. Lo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 jm, 30 g) en CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1. El compuesto luego se purificó mediante cromatografía de fluidos supercríticos quiral en 2-etilpiridina 6 jm 150x21.2mm (fase móvil 92% CO2, 8% MeOH) para proporcionar el compuesto 55 (45 mg, 19%).
imagen61
J-1
F OTf
imagen62
F
NEts
CH2CI2, 50°C, 16h 67%
imagen63
A una solución de J-1 (250 mg, 0.72 mmol) en diclorometano (3.6 mL) se agregó, a temperatura ambiente, triflato de 2.2- difluoroetilo (230 mg, 1.08 mmol) y luego trietilamina (0.36 mL, 2.16 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción luego se agitó a 50°C durante 16 horas y se trató con agua (5 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano 5 (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al
vacío (300 mg). El compuesto bruto luego se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo (100%) para proporcionar el compuesto deseado 56 como un sólido blanco (200 mg, 67% de rendimiento).
Síntesis del compuesto final 57:
imagen64
J-1
NC-
OTf
A-2
NEt3
CH2Cl2, 50°C, 16h 84%
imagen65
10 A una solución de J-1 (250 mg, 0.72 mmol) en diclorometano (3.6 mL) se agregó, a temperatura ambiente, A-2 (247 mg, 1.08 mmol) y luego trietilamina (0.36 mL, 2.16 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó a 50°C durante 16 horas y se trató con agua (5 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío (650 mg). El compuesto bruto luego se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/ diclorometano: 70/30 para 15 proporcionar el compuesto deseado 57 como un sólido blanco (260 mg, 84% de rendimiento).
Síntesis del compuesto final 58:
imagen66
A una solución de Q-1 (200 mg, 0.58 mmol) en diclorometano (3 mL) se agregó, a temperatura ambiente, triflato de 2.2.2- trifluoroetilo (0.13 mL, 0.88 mmol) y luego trietilamina (0.24 mL, 1.76 mmol). La mezcla de reacción luego se 20 agitó a reflujo durante 2 horas. Después de que se había consumido un 80% del Q-1 (monitoreando mediante LCMS), la mezcla de reacción se trató con agua (5 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío
5
10
15
20
25
30
35
(185 mg). El compuesto bruto luego se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo 50/50 para proporcionar el compuesto deseado 58 como un sólido blanco (100 mg, 40% de rendimiento).
Síntesis del compuesto final 64:
imagen67
A una solución agitada de N-1 (800 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agregó, a temperatura ambiente, 2.2.2- trifluoroacetimidamida clorhidrato B-2 (620 mg, 4.1 mmol) y luego DBU (0.93 mL, 6.2 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 38 horas. Después de que se había consumido un 54% del N-1 (monitoreando mediante LCMS), la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (30 mL) y se trató con agua (30 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto bruto luego se purificó sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 70/30 para proporcionar el intermediario deseado C-2 como un sólido amarillo claro (315 mg, 35% de rendimiento).
A una solución de C-2 (465 mg, 1.08 mmol) en diclorometano (5 mL), se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se había consumido completamente el C-2 (monitoreando mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta obtener un residuo que se recogió en diclorometano (30 mL) y se trató con una solución saturada acuosa de carbonato de potasio (30 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario deseado D-2 como un sólido amarillo claro (340 mg, 94% de rendimiento) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución de D-2 (340 mg, 1.02 mmol) en dicloroetano (13 mL), se agregó ácido acético (0.19 mL, 4.59 mmol), a temperatura ambiente y luego 2.2-dimetil-propanal (0.33 mL, 3.07 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de agregar triacetoxiborohidruro de sodio (867 mg, 4.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se diluyó con diclorometano (30 mL) y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío (400 mg). El compuesto bruto luego se purificó sobre gel de sílice utilizando solución de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (33% en H2O): 99/1/0.1 para proporcionar el compuesto deseado 64 como un sólido blanco (260 mg, 63% de rendimiento).
Síntesis del compuesto final 70:
imagen68
A una solución agitada de J-1 (800 mg, 2.3 mmol) en acetonitrilo (9.2 mL) y diclorometano (4.8 mL) se agregó, a temperatura ambiente, cloroacetona E-2 (0.27 mL, 3.45 mmol) y luego carbonato de potasio (0.64 g, 4.6 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente se diluyó con diclorometano (30 mL) y se trató con agua (30 mL). La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermediario deseado F-2 como un aceite rojo (930 mg, 100% de rendimiento) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
5
10
15
20
25
30
A una solución de F-2 (930 mg, 2.3 mmol) en diclorometano (115 mL), trifluoruro de azufre de dimetil amino (DAST) (0.57 mL, 6.9 mmol) se agregó por goteo, a -78°C. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se trató con una solución saturada acuosa de carbonato de sodio (50 mL), a 0°C. La mezcla bruta acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto bruto se purificó primero sobre gel de sílice utilizando solución de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (33% en H2O): 99/1/0.1, luego se llevó a cabo otra purificación utilizando diclorometano/acetato de etilo: 80/20. El residuo finalmente se trituró con pentano para proporcionar el compuesto deseado 70 como un sólido gomoso marrón (60 mg, 6%).
Síntesis del compuesto final 89:
imagen69
A una mezcla del Intermediario G-2 (0.15 g, 0.38 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó trietilamina (0.12 g, 1.14 mmol) y luego el compuesto I-2 (0.053 g, 0.38 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo N2 durante 15 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se retro-extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para proporcionar el intermediario I-2 (0.16 g, 90%).
A una solución del Intermediario I-2 (0.16 g, 0.35 mmol) en diclorometano (15 mL) se agregó m-CPBA (0.066 g, 0.38 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 20 horas. El sólido se precipitó y se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con diclorometano. El filtrado se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento para proporcionar el compuesto 89 (16 mg, 12%).
Síntesis del compuesto final 91:
imagen70
Se agregó trietilsilil acetileno (38 mg, 0.27 mmol) a una solución del compuesto 90 (0.12 g, 0.18 mmol), Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol), trietilamina (0.22 g, 2.16 mmol) y yoduro de cobre (I) (3 mg, 0.011 mmol) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente bajo N2 en un recipiente de microondas. El recipiente se tapó e irradió a 110°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se secó al vacío y se utilizó directamente en el siguiente paso. Se obtuvieron 0.15 g del Intermediario bruto J-2.
El Intermediario J2 (bruto, 0.18 mmol) en THF seco (35 mL) se agregó a una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 7.5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó directamente mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa básica (columna: C18, eluyente: CH3CN/ H2O 97/ 3, 0.05% NH3.H2O). La fracción deseada se recogió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto 91 (10 mg, 13%).
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
1
ry ÓrO'rt o 456.20 457 1.53 B5501 Intermediario J1 Compuesto final 9
2
N 414.24 415 1.46 B5501 Intermediario J1 Compuesto final 9
3
F 454.22 455 4.23 MERC22 Intermediario J1 Compuesto final 9 111 114
4
Ct° ryy^> o 442.18 443 4.3 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 135 (K)
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
5
486.18 487 4.23 MERC22 Intermediario J1 Compuesto final 9 227 228
6
O-Q-» ' N 416.26 417 5.45 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 118 (K)
7
N^i 422.21 423 1.43 B5501 Intermediario J1 Compuesto final 9
8
^^-OH 436.23 437 4.47 MERC20 Intermediario J1 Compuesto final 9 149 151
imagen71
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
14
F 438.22 439 4.38 MERC22 Intermediario J1 Compuesto final 9 195 196
15
400.26 401 4.62 MERC22 Intermediario J1 Compuesto final 6 123 127
16
d 436.23 437 4.63 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 9 174 (K)
17
o" 442.27 443 4.86 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 130 (K)
18
426.21 427 4.23 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 120 (K)
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
19
442.18 443 4.65 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 130 (K)
20
y°J'ro o 494.23 495 4.1 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 20
21
O1! —N 417.25 418 4.63 MERC22 Intermediario X1 Compuesto final 21 117 120
22
O-q^q g - NH 0 6 509.24 510 3.19 MERC26 Intermediario X1 Compuesto final 21 O o 00 O)
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
23
486.18 487 4.16 MERC27 Intermediario J1 Compuesto final 9 165 166
24
0-£\q >1 416.26 417 4.89 MERC27 Intermediario J1 Compuesto final 6 222 224
25
>^° 430.24 431 4.05 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 25 165 (K)
26
C-£^q 422.21 423 4.4 MERC28 Compuesto final 26 en en (O ~jv]
27
nCX^n^ 1 J 0 ^l\T ^ o* 494.23 495 3.77 MERC28 Intermediario J1 Compuesto final 20 138 140
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
28
Q \^F F^\ F 504.21 505 5.08 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 156 (K)
29
CViq P1 454.22 455 4.67 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 152 (K)
30
NH 431.27 432 4.86 MERC27 Compuesto final 26 137 138
31
^NX O V N 461.22 462 4.5 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 140 (K)
imagen72
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
36
\ O ?íy/" 416.26 417 4.95 MERC25 Intermediario J1 Compuesto final 6 154 156
37
429.29 430 5.22 MERC30 Intermediario J1 Compuesto final 6 140 142
38
400.26 401 5.6 MERC27 Intermediario J1 Compuesto final 6 170 171
39
O-Aq \ \ Cl 9 420.21 421 5.48 MERC27 Intermediario J1 Compuesto final 6 119 121
40
LL CrCrx i 454.23 455 5.32 MERC27 Intermediario J1 Compuesto final 6 112 114
imagen73
imagen74
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
49
N \ _ ' N k 384.20 385 3.92 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 49 160 (K)
50
XN^ k 400.26 401 5.91 V3007V3001 Intermediario J1 Compuesto final 6 208 (K)
51
\ N;\ 'l / XN^ k 370.25 371 6.08 B5301 -
52
\ 3 ci 386.22 387 6.65 B5301 -
53
' Y\ ^|\T k 382.27 383 5.85 B5301 -
imagen75
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
59
N^" u Osí f+f F 423.17 424 12.3 NOVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 58 163 164 (B)
60
N F0rF F 423.17 424 12.46 NOVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 58 52-92 (B)
61
N'/^1 'n 411.24 412 11.74 NOVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 6 65 153 (B)
62
i'i 411.24 412 11.98 NOVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 6 57 113 (B)
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
63
Vi I1 374.25 375 13.38 NOVA1 Compuesto final 64 125 126 (B)
64
LL 402.20 403 13.63 NOVA1 Compuesto final 64 114 116 (B)
65
X1 435.24 436 14.25 NOVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 6 247 249 (B)
66
TV. ^ N 428.24 429 14.62 NOVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 6 154 158 (B)
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
67
\ 441.25 442 14.14 "OVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 6 144 145 (B)
68
x! 412.24 413 13.13 "OVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 6 163 170 (B)
69
Oy\^ 411.24 412 11.88 "OVA1 Intermediario Q1 Compuesto final 6 148 150 (B)
70
'—N 424.21 425 11.7 "OVA1 Intermediario J1 Compuesto final 70
71
XV^ x¡ 445.18 446 4.95 WUXI2 Intermediario J1 Compuesto final 58
No.
ESTRUCTURA
Masa
exacta
Masa encontrada [M+H]
Tiempo ret. LCMS,
Método
Método de síntesis
PF
(°C)
72
imagen76
425.22
426
3.7
WUXI1
Intermediario Q1 Compuesto final 6
73
imagen77
386.22
387
2.85
WUXI2
Intermediario X1 Compuesto final 21
74
imagen78
412.24
413
2.7
WUXI2
Intermediario X1 Compuesto final 21
155
164
(WRS
-2A)
75
imagen79
422.22
423
3.82
WUXI1
Intermediario Q1 Compuesto final 57
79-87
(WRS
-2A)
76
imagen80
440.16
441
4.64
WUXI2
Intermediario Q1 Compuesto final 58
157
158
(WRS
-2A)
N
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
77
''Ovw' \\ 0^ 442.22 443 6.72 WUXI1 Intermediario Q1 Compuesto final 25 75-80 (WRS -2A)
78
/ O £ u_ 444.23 445 4.04 WUXI2 Intermediario J1 Compuesto final 57 119 (WRS -2A)
79
v—NT * 458.19 459 4.5 WUXI2 Intermediario J1 Compuesto final 58
80
^hí “i N 439.22 440 3.91 WUXI2 Intermediario Q1 Compuesto final 57 171 (WRS -2A)
81
/ O /?ox \<Í-Z Nz Í7 O \ 457.25 458 3.47 WUXI14 Intermediario J1 Compuesto final 57
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
82
N 423.22 424 4.23 WUXI1 Intermediario Q1 Compuesto final 57 182 (WRS -2A)
83
'^■N/ V- F 452.18 453 4.69 WUXI2 Intermediario J1 Compuesto final 58 180 182 (WRS -2A)
84
^-■n' V- F 447.17 448 4.45 WUXI2 Intermediario Q1 Compuesto final 58 249 251 (WRS -2A)
85
F' O \ 452.23 453 4.85 WUXI1 Intermediario Q1 Compuesto final 57 165 (WRS -2A)
86
v—u "i N 451.24 452 3.94 WUXI2 Intermediario J1 Compuesto final 57 207 (WRS -2A)
No.
ESTRUCTURA Masa exacta Masa encontrada [M+H] Tiempo ret. LCMS, Método Método de síntesis PF (°C)
87
0 'n Aw) N 499.20 500 4.62 WUXI1 Intermediario Q1 Compuesto final 57 101 122 (WRS -2A)
88
''"-isT "f N 504.15 505 4.25 WUXI2 Intermediario J1 Compuesto final 57
89
'A ''-f/ 'n -^f 478.18 479 5.1 WUXI2 Intermediario Q1 Compuesto final 89
90
Avl/ '" u 493.17 494 3.27 WUXI3 Intermediario J1 Compuesto final 6
91
V'--N/ 439.26 440 4.41 WUXI2 Compuesto final 91
5
10
15
20
25
30
imagen81
Métodos analíticos.
Todos los compuestos se caracterizaron mediante LC-MS. Se utilizaron los siguientes métodos de LC-MS: Procedimiento general NOVA (para métodos NOVAx)
La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema de HPLC 1100/1200 (Agilent) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificados un muestreador automático, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos que figuran a continuación, manteniéndose la columna a una temperatura ambiente. El detector MS (cuadrúpolo simple MS-Agilent) se configuró con una fuente de ionización por electropulverización-APCI. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Chemstation.
Método NOVA1 : además del procedimiento general NOVA: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Nucleosil (3 pm, 3 x 150 mm) con una tasa de flujo de 0.42 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Agua TFA 0.1%; fase móvil B: 100 % acetonitrilo) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente de 98 % A durante 3 minutos, a 100 % B en 12 minutos, 100 % B durante 5 minutos, luego nuevamente a 98 % A en 2 minutos y se re-equilibró con 98 % A durante 6 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 pl. El voltaje capilar fue 2 kV, la descarga de corona se mantuvo a 1pA y la temperatura de fuente se mantuvo a 250°C. Se utilizó un voltaje variable para el fragmentador. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización y APCI en modo positivo, escaneando de 100 a 1100 amu.
Método NOVA2 : además del procedimiento general NOVA: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Agilent Eclipse (5 pm, 4.6 x 150 mm) con una tasa de flujo de 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Agua TFA 0.1%; fase móvil B: 100 % acetonitrilo) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente de 98 % A durante 3 minutos, a 100 % B en 12 minutos, 100 % B durante 5 minutos, luego nuevamente a 98 % A en 2 minutos y se re-equilibró con 98 % A durante 6 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 pl. El voltaje capilar fue 2 kV, la descarga de corona se mantuvo a 1pA y la temperatura de fuente se mantuvo a 250°C. Se utilizó un voltaje variable para el fragmentador. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización y APCI en modo positivo, escaneando de 80 a 1000 amu.
Método NOVA3 : además del procedimiento general NOVA: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Phenomenex Gemini (3 pm, 3 x 30 mm) con una tasa de flujo de 0.7 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Agua TFA 0.1%; fase móvil B: 100 % acetonitrilo) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente de 98 % A a 100 % B en 2 minutos, 100 % B durante 0.5 minutos, luego nuevamente a 98 % A en 0.1 minutos y se re-equilibró con 98 % A durante 2.4 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 pl. El voltaje capilar fue 2 kV, la descarga de corona se mantuvo a 1pA y la temperatura de fuente se mantuvo a 250°C. Se utilizó un voltaje variable para el fragmentador. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización y APCI en modo positivo, escaneando de 80 a 1000 amu.
Procedimiento general B (para métodos Bxxxx)
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La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema de HPLC Alliance 2695 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificados un muestreador automático, un detector de arreglo de diodos (DAD), un detector CLND (Antek) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos que figuran a continuación, manteniéndose la columna a 40°C. El detector MS (cuadrúpolo simple ZQ-Waters) se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Masslynx-Openlynx.
Método B5301 : además del procedimiento general B: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 X-terra MS (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con una tasa de flujo de 1.5 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Agua con 0.1% ácido fórmico : 95 / Metanol : 5% ; fase móvil B: 100 % Metanol) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente de 100 % A a 5% A /95 % B en 12 minutos y nuevamente a 100 % A en 1 minuto. Se utilizó un volumen de inyección de 10 pl. El voltaje de cono fue 30V tanto para ionización positiva como negativa. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización y APCI en modo positivo, escaneando de 100 a 1500 amu.
Método B5501: además del procedimiento general B: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna BEH C18 (1.7 pm, 2.1 x 50 mm) con una tasa de flujo de 0.7 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Metanol, B: Acetato de amonio 10 mM en agua : 90 % / Acetonitrilo : 10 %) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente de 5 % A / 95 % B a 95 % A / 5 % B en 1.3 minutos, mantenido durante 0.2 minutos y nuevamente a 5 % A/95 % B en 0.2 minutos, mantenido durante 0.3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 0.75 ml. El voltaje de cono fue 30 V tanto para ionización positiva como negativa. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización, escaneando de 160 a 1000 amu.
Procedimiento general VDR2 (para métodos V300xV30xx)
La medición por LC se llevó a cabo utilizando un sistema de UPLC (Cromatrografía Líquida de Ultra Resolución) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos que figuran a continuación, manteniéndose la columna a una temperatura de 40 °C. El flujo de la columna se llevó a un detector MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130 °C en el Quattro (espectrómetro de masas con cuadrúpolo triple de Waters). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método V3007V3001 además del procedimiento general VDR2: La UPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Waters Acquity BEH (híbrido de sílice/etilsiloxano con puente) (1.7 pm, 2.1 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0.35 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95 % acetato de amonio 7 mM / 5 % acetonitrilo; fase móvil B: 100 % acetonitrilo) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente de 90 % A y 10 % B (mantenido durante 0.5 minutos) a 8 % A y 92 % B en 3.5 minutos, matenido durante 2 min y nuevamente a las condiciones iniciales en 0.5 min, mantenido durante 1.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 ml. El voltaje de cono fue 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Los espectros de masas se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en 0.2 segundos utilizando un retraso entre escaneados de 0.1 segundos.
Procedimiento general Wuxi (para métodos WUXIx)
La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema de HPLC 1100/1200 (Agilent)que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un muestreador automático, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos que figuran a continuación, manteniéndose la columna a 50°C. El detector MS (Agilent G1946C o 6110) se configuró con una fuente de ionización por electropulverización o APCI. Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Agilent Chemstation.
Método WUXI1 : además del procedimiento general WUXI: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 YMC-PACK ODS-AQ (5 pm, 2 x 50 mm) con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Agua con 0.1% ácido trifluoroacético; fase móvil B: acetonitrilo con 0.05% ácido trifluoroacético) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 100 % A mantenido durante 1 minuto, hasta 40% A / 60 % B en 4 minutos, mantenido durante 2.5 min, luego nuevamente a 100 % A en 0.5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 pl. El voltaje capilar fue 2.5 kV para modo de ionización positivo y 3kV para modo de ionización negativo, la descarga de corona se mantuvo a 4pA si la APCI y la temperatura de fuente se mantuvieron a 200°C. El voltaje de fragmentación fue 70V. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización o APCI en modo positivo, escaneando de 100 a 1000 amu.
Método WUXI2 : además del procedimiento general WUXI: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 YMC-PACK ODS-AQ (5 pm, 2 x 50 mm) con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Agua con 0.1% ácido trifluoroacético; fase móvil B: acetonitrilo con 0.05% ácido trifluoroacético) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 90 % A /10% B mantenido durante 0.8 minutos, hasta 20% A / 80 % B en 3.7 minutos, mantenido durante 3 min, luego nuevamente en las condiciones iniciales en 0.5 minutos. El voltaje capilar fue 2.5 kV para modo de ionización positivo y 3kV para modo de ionización negativo,
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la descarga de corona se mantuvo a 4|jA si la APCI y la temperatura de fuente se mantuvieron a 200°C. El voltaje de fragmentación fue 70V. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización o APCi en modo positivo, escaneando de 100 a 1000 amu.
Método WUXI3: además del procedimiento general WUXI: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 YMC-PACK ODS-AQ (5 jm, 2 x 50 mm) con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Agua con 0.1% ácido trifluoroacético; fase móvil B: acetonitrilo con 0.05% ácido trifluoroacético) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 70 % A/ 30% B mantenido durante 0.8 minutos, a 10% A / 90 % B en 3.2 minutos, mantenido durante 3.5 min, luego nuevamente en las condiciones iniciales en 0.5 minutos. El voltaje capilar fue 2.5 kV para modo de ionización positivo y 3kV para modo de ionización negativo, la descarga de corona se mantuvo a 4jA si la APCI y la temperatura de fuente se mantuvieron a 200°C. El voltaje de fragmentación fue 70V. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización o APCi en modo positivo, escaneando de 100 a 1000 amu.
Método WUXI4 : además del procedimiento general WUXI: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna Agilent TC-C18 (5 jm, 2.1 x 50 mm) con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Agua con 0.1% ácido trifluoroacético; fase móvil B: acetonitrilo con 0.05% ácido trifluoroacético) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 90 % A/ 10% B mantenido durante 0.8 minutos, hasta 20% A / 80 % B en 3.7 minutos, mantenido durante 3 min, luego nuevamente en las condiciones iniciales en 2 minutos. El voltaje capilar fue 2.5 kV para modo de ionización positivo y 3kV para modo de ionización negativo, la descarga de corona se mantuvo a 4jA si la APCI y la temperatura de fuente se mantuvieron a 200°C. El voltaje de fragmentación fue 70V. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización o APCI en modo positivo, escaneando de 100 a 1000 amu.
Procedimiento general Mercachem (para métodos MERCx)
La medición por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema de HPLC 1100-SL o 1200-SL (Agilent) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un muestreador automático, un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos que figuran a continuación. El detector MS (Agilent MSD-SL) se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Agilent Chemstation.
Método MERC20 : además del procedimiento general MERC: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Waters X-Bridge (3.5 jm, 2.1 x 50 mm) a 25°C con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: Acetonitrilo con 10mM amoníaco; fase móvil B: Agua con 10mM amoníaco) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 2 % A a 98% A / 2 % B en 3.5 minutos, mantenido durante 2.5 min. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización en modos positivo y negativo, escaneando de 220 a 800 amu.
Método MERC22 : además del procedimiento general MERC: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Waters X-Bridge (3.5 jm, 2.1 x 50 mm) a 25°C con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% Metanol / 5% bicarbonato de amonio 10mM en Agua; fase móvil B: bicarbonato de amonio 10mM en Agua) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 10 % A a 98% A / 2 % B en 2.5 minutos, mantenido durante 3.5 min. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización en modos positivo y negativo, escaneando de 220 a 800 amu.
Método MERC25 : además del procedimiento general MERC: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Gemini (3 jm, 2.1 x 50 mm) a 25°C con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% Acetonitrilo / 5% bicarbonato de amonio 10mM en Agua; fase móvil B: bicarbonato de amonio 10mM en Agua) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 2 % A a 98% A / 2 % B en 3.5 minutos, mantenido durante 2.5 min. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización en modos positivo y negativo, escaneando de 100 a 800 amu.
Método MERC26 : además del procedimiento general MERC: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Waters X-Bridge (3.5 jm, 2.1 x 50 mm) a 25°C con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 0.1% ácido fórmico en Acetonitrilo; fase móvil B: 0.1% ácido fórmico en Agua) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 2 % A a 98% A / 2 % B en 3.5 minutos, mantenido durante 2.5 min. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización en modos positivo y negativo, escaneando de 100 a 800 amu.
Método MERC27 : además del procedimiento general MERC: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Waters X-Bridge (3.5 jm, 2.1 x 50 mm) a 25°C con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% Acetonitrilo / 5% bicarbonato de amonio 10mM en Agua; fase móvil B: bicarbonato de amonio 10mM en Agua) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 2 % A a 98% A / 2 % B en 3.5 minutos, mantenido durante 4.5 min. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización en modos positivo y negativo, escaneando de 100 a 800 amu.
Método MERC28 : además del procedimiento general MERC: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una
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columna C18 Waters X-Bridge (3.5 pm, 2.1 x 50 mm) a 25°C con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% Acetonitrilo / 5% bicarbonato de amonio 10mM en Agua; fase móvil B: bicarbonato de amonio 10mM en Agua) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 2 % A a 98% A / 2 % B en 3.5 minutos, mantenido durante 2.5 min. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización en modos positivo y negativo, escaneando de 100 a 800 amu.
Método MERC30 : además del procedimiento general MERC: La HPLC en fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 Gemini (3 pm, 2.1 x 50 mm) a 25°C con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% Acetonitrilo / 5% bicarbonato de amonio 10mM en Agua; fase móvil B: bicarbonato de amonio 10mM en Agua) se emplearon para llevar a cabo una condición de gradiente comenzando a partir de 2 % A a 98% A / 2 % B en 3.5 minutos, mantenido durante 4.5 min. Los espectros de masa se adquirieron en ionización por electropulverización en modos positivo y negativo, escaneando de 100 a 800 amu.
Análisis por H1 NMR de los compuestos finales:
Compuesto 6
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 - 2.89 (m, 3H), 1.96 - 2.15 (m, 6H), 1.66 (d, J = 11.98 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)
Compuesto 55
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.74 - 8.85 (m, 3H), 8.33 (d, J = 4.73 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 6.97 - 7.11 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.16 (q, J = 9.98 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 11.03 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.03 Hz, 1H), 2.27 (t, J =
11.66 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 11.66 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 11.66 Hz, 2H)
Compuesto 58
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8.86 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 3.02 - 3.17 (m, 4H), 2.80 (s, 1H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 2.22 -2.37 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.39 Hz, 2H)
Compuesto 70
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8.85 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.41 -8.46 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.02, 8.08 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.03 - 3.14 (m, 2H), 2.90 -3.01 (m, 1H), 2.73 (t, J = 13.64 Hz, 2H), 2.18 -2.32 (m, 4H), 1.74 (s, 2H), 1.62 (br. s., 3H)
Compuesto 67
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 9.31 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 2.27, 8.59 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.45 -7.52 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.80 (d, J =
6.82 Hz, 2H), 2.57 (br. s., 1H), 2.01 - 2.16 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.49 - 1.58 (m, 2H), 0.81 (s, 9H)
Compuesto 57
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.76 - 8.85 (m, 3H), 8.29 - 8.37 (m, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 1H), 6.97 - 7.12 (m, 3H),
3.83 (s, 3H), 3.02 (d, J = 11.12 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 11.10 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.14 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 2.12 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.63 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H)
Compuesto 66
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8.62 (dd, J = 5.81, 8.84 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.58 Hz, 1H),
7.66 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.84 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 2.60 -2.78 (m, 1H), 2.13 - 2.31 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 1.64 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H)
Compuesto 65
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8.73 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 3H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 2.94 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 2.65 - 2.79 (m, 1H), 2.14 - 2.30 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 1.65 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H)
Compuesto 71
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8.49 - 8.61 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.03 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.01, 8.03 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.84 - 3.11 (m, 5H), 2.16 - 2.42 (m, 4H), 1.70 (d, J = 13.05 Hz, 2H)
Compuesto 39
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1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 8.73 - 8.90 (m, 3H), 8.32 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.53 - 7.68 (m, 3H), 7.40 - 7.50 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.12 Hz, 2H), 2.68 -2.79 (m, 1H), 1.92 -2.17 (m, 6H), 1.66 (d, J = 12.13 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)
Compuesto 21
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.69 - 8.79 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.19 - 8.28 (m, 2H), 7.34 - 7.48 (m, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 1.77, 8.34 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 - 3.40 (m, 3H), 2.46 (t, J = 4.55 Hz, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.23 (br. s., 2H), 0.83 (s, 9H)
Compuesto 40
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.75 - 8.96 (m, 3H), 8.33 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.89 (br. s., 2H), 7.72 - 7.85 (m, 2H),
2.84 (d, J = 9.35 Hz, 2H), 2.63 -2.77 (m, 1H), 1.93 -2.17 (m, 6H), 1.56 - 1.78 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)
Los siguientes seis compuestos/ejemplos también se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente:
imagen82
J\A/
I
H
J\A/
Ejemplos biológicos
JVb
imagen83
O-
U\J\,
Cl
Cl
U\J\,
N
J\Tu
a
Método in vitro para evaluar los compuestos y determinar su actividad antibacteriana contra varias cepas bacterianas
Preparación de suspensiones bacterianas para pruebas de susceptibilidad
Se utilizaron las siguientes bacterias: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) ATCC 700788 y Escherichia coli ATCC 35218. Las bacterias utilizadas en este estudio se cultivaron toda la noche en matraces que contenían 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Difco cat. nr. 0757-17) en agua desionizada estéril, con agitación a 37°C. Las soluciones concentradas se almacenaron a -70°C hasta su uso.
Las bacterias se incubaron en una placa de agar de soja tríptica que contenía 5% de sangre de oveja (Becton Dickinson cat. nr. 254053) durante 18-24 horas a 35°C en condiciones aeróbicas (primer pasaje). Para un segundo pasaje, el caldo Mueller-Hinton nuevo es inoculado con 5-10 colonias y cultivado toda la noche a 35°C hasta que se alcanza la turbidez (alcanzando la fase logarítmica) en condiciones aeróbicas. La suspensión bacteriana se ajusta entonces a 0.5 de densidad McFarland y se diluye adicionalmente 1:100 en medio de caldo Mueller Hinton. Esto se utiliza como inóculo.
Pruebas de susceptibilidad antibacteriana; Determinación de CI90
Los ensayos de MCI se realizaron mediante un método de microdilución de caldo en un formato de 96 pocillos (placas de microtitulación de fondo plano) con un volumen final de 0.1 ml de caldo Mueller Hinton que contenía diluciones en serie en dos veces de compuestos e inoculadas con 5x105 CFU/ml de bacterias (tamaño de inóculo estándar de acuerdo con los lineamientos de CLSI). Los inhibidores normalmente varían en el rango de 63 a 0.49 |jM. La concentración de DMSO final en el ensayo fue 1.25% (concentración de DMSO tolerable máxima = 6%). En los ensayos en donde se evaluó el efecto del suero humano en la actividad de los compuestos contra S. aureus, se agregó suero humano a una concentración final de 10 %. La mezcla se incubó a 35°C durante 16-20 horas. Al final de la incubación, se cuantificó el crecimiento bacteriano fluorométricamente. Para esto, se agregó resazurina a todos los pocillos y las placas se volvieron a incubar. El tiempo de incubación depende del tipo de bacterias. Un cambio de color de azul a rosado indicó el crecimiento de bacterias. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Fluoroskan Ascent FL, Labsystems) a una longitud de onda de excitación de 540 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El % de inhibición de crecimiento logrado por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. La CI90 (expresada en jg/ml) se definió como la concentración 90% inhibitoria para
crecimiento bacteriano. Un panel se compuestos de referencia se evaluó simultáneamente para la aprobación de control de calidad.
Ensayos de citotoxicidad
La citotoxicidad de los compuestos se evaluó usando el ensayo MTT. Se expusieron células HelaM humanas 5 cultivadas en placas de 96 pocillos a diluciones en serie de los compuestos evaluados (volumen final de 0.2 ml) y se incubaron durante 72 horas a 37°C y 5% de CO2. Los inhibidores normalmente varían en el rango de 25 a 0.8 pM. La concentración final de DMSO en el ensayo fue 0.5 %. Se agregó MTT (Bromuro de 3-(4.5-Dimetiltiazol-2-il)-2.5- difeniltetrazolio, un tetrazol) y se redujo a formazán púrpura solo en las células vivas. La solubilización de los cristales de formazán se logró agregando 100 pl de 2-propanol. La viabilidad celular se determinó midiendo la 10 absorbancia del formazán reducido, dando un color púrpura, a 540 nm y 690 nm. La absorbancia medida a 690 nm se restó automáticamente de la absorbancia a 540 nm, para eliminar los efectos de la absorción no específica. El % de citotoxicidad logrado por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. La citotoxicidad se reporta como CC50, la concentración que provoca un 50% de reducción de la viabilidad celular.
Protocolo para determinación de la CIM de los compuestos en ECO / PAE /STA en microplacas
15 • Agregar 4-5 colonias de una placa cultivada toda la noche hasta 5 ml de medio Mueller Hinton
• Incubar durante 3-6 horas a 37°C en una incubadora con agitador (300 rpm)
• Medir la OD a 600 nm (OD600 = 1 -->109 CFU/ml)
• Diluir las bacterias hasta 105 CFU/ml en el medio
• Preparar diluciones en 2 veces en microplacas en 100 pl de medio Mueller Hinton (conc. final de 64 a 0.125
20 pg/ml)
• Agregar 100 pl de dilución de bacterias a cada pocillo
• Incubar durante 18 -20 horas a 37°C
• Revisar el crecimiento con respecto al control de forma visual
CIM es la concentración más baja sin crecimiento (90 % de inhibición de crecimiento)
25 Resultados biológicos
El compuesto de los ejemplos/la invención es/fue evaluado en los ensayos de susceptibilidad antibacteriana y/o citotoxicidad descritos anteriormente. Los compuestos de los ejemplos/la invención se encuentra/encontró que exhiben un valor de CI90 de menos de 50 pg/mL (por ejemplo, menos de 15 pg/mL), un valor de CC50 de menos de 50 pg/mL (por ejemplo, menos de 15 pg/mL) y/o un CIM90 de menos de 10 pg/mL (por ejemplo, menos de 1 pg/mL), 30 en los ensayos respectivos. Ciertos compuestos exhibieron un valor de Cl90 de menos de 10 pg/mL (por ejemplo, menos de 1 pg/mL), o un valor de CC50 de menos de 10 pg/mL (por ejemplo, menos de 5 pg/mL) y/o un valor de CIM90 de menos de 0.5 pg/mL, en los ensayos respectivos.
Ciertos compuestos pueden estar disponibles de fuentes comercialmente accesibles, por ejemplo, CHEMBRIDGE. Tabla 1. Compuestos de fórmula (I).
imagen84
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
2
N 13.73
3
F 5.59 > 4.5
4
cy° ryy^> o 12.91 > 11.1
5
2.10 6.3
6
O-Q-» ' N 1.05 > 10.5
imagen85
imagen86
imagen87
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
20
y°J'ro o 7.15 8.1
21
O1! —N 0.39 5.9
22
O-q^q Q - NH 0 6 5.16 8.5
23
7.37 4.4
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
24
>1 1.68 > 11.4
25
>t° 3.27 > 10.8
26
C-£^q N---, 'T 7.51 5.7
27
nCX^n^ 1 J 0 ^l\T ^ o* 9.10 7.1
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
28
Q \^F F^\ F 5.28 4.7
29
cv^q ,i' 3.45 8.5
30
“Oyj* NH 5.19 8.8
31
"^Yo ^NX O V N 7.32 4.2
32
imagen88
3.27
33
imagen89
13.15
34
imagen90
6.99
35
imagen91
13.3
5.5
7.6
8.7
7.7
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
36
\ O ?íy/" 2.98 > 10.5
37
3.04 9.2
38
5.04 > 4.0
39
\ \ Cl 9 0.76 7.3
40
LL Crirx i 0.52 7.0
41
imagen92
8.66
42
imagen93
6.75
43
imagen94
2.24
44
imagen95
2.23
7.7
5.1
6.2
7.0
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
45
O-Aq Cl 3.49 4.9
46
O-Aq F 4.10 4.2
47
o-Aq 1.74 2.1
48
O-Aq F 3.16 2.2
imagen96
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
54
1.29 > 10.3
55
' N 0.39 6.3
56
(Mq '""‘"f'i fV F 1.49 > 10.3
57
V^-N/ 0.39 7.3
58
^ÍV) 0.69 > 10.6
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
59
N^" u Osí f+f F > 26.7 > 10.6
60
N F0rF F > 26.7 > 10.6
61
N'/^1 'n > 25.9 > 10.3
62
iIi > 25.9 > 10.3
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
63
Vi i' 2.74 > 9.4
64
LL 1.46 > 10.1
65
X1 0.13 > 4.4
66
'cv, ^ N < 0.21 8.8
No.
ESTRUCTURA CI90 (pg/ml) CC50 (pg/ml)
67
\ ^•N 0.81 > 11.1
68
x! 6.10 > 10.4
69
Oy\^ 3.02 > 10.3
70
'—NX * 0.64 6.7
71
X¡ < 0.22
imagen97
No.
ESTRUCTURA CIM90 (pg/ml)
73
NH mi M- > 64
74
0' x! 0.125
75
\ o 0.5
No.
ESTRUCTURA CIM90 (pg/ml)
76
"OiCPv-/ \ F F'M F 0.125
77
''Ovw' \\ 0^ 0.25
78
/ O Sr-^‘ £ u_ 0.125
79
v—NT * 0.125
80
^hí t N 0.125
No.
ESTRUCTURA CIM90 (pg/ml)
81
1 O 0-0% Í7 o \ 0.125
82
N 1
83
V- F 0.125
84
n^Oy\^ ^-■n' V- F 0.125
85
Avl/ 'N N 0.125
No.
ESTRUCTURA CIM90 (pg/ml)
86
v—U "i N 0.125
87
0 N Aw} N 2
88
''"-isT "f N 0.125
89
'A ''-f/ 'n \,° / -^f 0.125
90
Avl/ '" u 0.25
No.
ESTRUCTURA CIM90 (pg/ml)
91
V'--N/ 0.5
92
N av3 ''-'i'f N 0.125
93
'''^O^'V^ N^\0 ''-■"N/ V- F 0.125

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto de fórmula I para su uso como un medicamento, en donde el uso es en el tratamiento de una infección bacteriana, en donde la fórmula I representa:
    imagen1
    en donde:
    Y representa:
    (i)
    imagen2
    (ii) -CF3;
    (iii) -N(alquilo C-i_6)2; o
    (iv) cicloalquilo C3-6;
    Nv, Nw, Nx, Ny y Nz independientemente representan -N= o -C(H)= pero en donde solamente un máximo de tres de Nv, Nw, Nx, Nyy Nz pueden representar -N=;
    n representa 0, 1 o 2;
    X1 y X2 independientemente representan -N- o -C(H)-;
    cuando X1 representa -N-, Q1 representa un enlace directo, -C(O)- o -S(O)2-;
    cuando X1 representa -C(H)-, Q1 representa un enlace directo o -N(Rz)-;
    Rz representa hidrógeno o alquilo C1-6;
    Rx representa alquilo C1.6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de A2 y A3, respectivamente);
    Ry, Ry1 y Ry2 independientemente representan hidrógeno, halo, -CN, -OR10, -N(R11)(R12) o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo);
    A1, A2, A3 y A4 independientemente representan halo, -CN, -OR1, -S(O)0-2alquilo C1-3, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-3 y halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de B1 y B2, respectivamente);
    cada R1 y R10 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3);
    R11 y R12 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6;
    B1 y B2 independientemente representan halo, - CN, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo), -OH u -O-alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea:
    imagen3
  2. 2. Un compuesto de fórmula I para su uso como un medicamento, en donde el uso es en el tratamiento de una infección bacteriana, en donde la fórmula I representa:
    imagen4
    en donde:
    Y representa:
    imagen5
    I
    (ii) -CF3; o
    (iii) cicloalquilo C3-6;
    10 Nv, Nw, Nx, Ny y Nz independientemente representan -N= o -C(H)= pero en donde solamente un máximo de tres de
    Nv, Nw, Nx, Nyy Nz pueden representar -N=;
    n representa 0, 1 o 2;
    X1 y X2 independientemente representan -N- o -C(H)-;
    cuando X1 representa -N-, Q1 representa un enlace directo, -C(O)- o -S(O)2-;
    15 cuando X1 representa -C(H)-, Q1 representa un enlace directo o -N(Rz)-;
    Rz representa hidrógeno o alquilo C1-6;
    Rx representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de A2 y A3, respectivamente);
    20 Ry, Ry1 y Ry2 independientemente representan hidrógeno, halo, -CN, -OR10, -N(R11)(R12) o alquilo C1-6
    (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    A1, A2, A3 y A4 independientemente representan halo, -CN, -OR1, -S(O)o-2alquilo C1-3, alquilo Ci-6 (opcionalmente
    sustituido por uno o más sustituyentes halo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-3 y halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de B7 1 y B2, respectivamente);
    cada R1 y R10 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3-);
    R11 y R12 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6;
    B1 y B2 independientemente representan halo, -CN, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo), -OH u -O-alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde la siguiente subestructura de fórmula I:
    imagen6
    es una en la que:
    ninguno, uno o dos de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz representa -N= y los otros representan -C(H)=;
    cuando dos de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz representan -N=, entonces es Nw y Ny (formando así un grupo 5-pirimidinilo);
    n representa 0, 1 o 2;
    A4 (que puede estar presente en cualquiera de los átomos de carbono) representa halo, -CN, -O-alquilo C1-3.
  4. 4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la siguiente subestructura de fórmula I:
    imagen7
    es un fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (A4) que se seleccionan de halo, CN y -O-alquilo
    C1-C3.
  5. 5. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde:
    A1 representa halo, -CN, alquilo C1-6, arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de B1), heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de B2) u -OR1.
  6. 6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde Y es:
    imagen8
  7. 7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, reivindicación 2 o reivindicación 6 en donde:
    X1 representa -N- y Q1 representa un enlace directo.
    5
    10
    15
  8. 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, reivindicación 2, reivindicación 6 o reivindicación 7 en donde:
    Rx representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O o A1).
  9. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde el compuesto es:
    imagen9
  10. 10. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 en donde la infección bacteriana es provocada por Staphylococcus aureus.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  12. 12. Un compuesto de fórmula I:
    imagen10
    I
    pero en donde: Y representa:
    imagen11
    ninguno o uno de Nv, Nw, Nx, Ny y Nz representa -N= y los otros representan -C(H)=; n representa 0 o 1;
    X1 y X2 independientemente representan -N- o -C(H)-;
    cuando X1 representa -N-, Q1 representa un enlace directo;
    cuando X1 representa -C(H)-, Q1 representa un enlace directo o -N(Rz)-;
    Rz representa hidrógeno o alquilo C1-6;
    Rx representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de A2 y A3, respectivamente);
    Ry, Ry1 y Ry2 independientemente representan hidrógeno, halo, -CN, -OR10, -N(R11)(R12) o alquilo C1-6 5 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo);
    A1, A2, A3 y A4 independientemente representan halo, -CN, -OR1, -S(O)0-2alquilo C1-3, alquilo C1-6 (opcionalmente
    sustituido por uno o más sustituyentes halo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-3 y halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de B1 y B2, respectivamente);
    10 cada R1 y R10 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes halo), arilo o heteroarilo (estando estos últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3);
    R11 y R12 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6;
    B1 y B2 independientemente representan halo, -CN, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de 15 halo), -OH u -O-alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea:
    imagen12
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde:
    X1 representa -N-;
    20 X2 representan -C(H)-;
    Rx representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de =O y A1);
    A4 representa halo, -CN u -O-alquilo C1-3;
    A1 representa halo, -CN, alquilo C1-6 u -OR1;
    la totalidad de Ry, Ry1 y Ry2 representan hidrógeno o al menos uno de Ry, Ry1 y Ry2 representa un sustituyente 25 diferente de hidrógeno y los otros representan hidrógeno;
    cuando Ry es distinto de hidrógeno, preferiblemente representa halo, -OCH3 o -CN; y/o
    R1 representa hidrógeno.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde el compuesto es:
    imagen13
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5 15. Una combinación de (a) un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 12,
    13 o 14 y (b) uno o más otros agentes antibacterianos.
  15. 16. Un producto que contiene (a) un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 12, 13 o 14 y (b) uno o más otros agentes antibacterianos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento (por ejemplo tratamiento selectivo) de una infección bacteriana.
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