EA030899B1 - Производные 5-фенилпиримидина с антибактериальными свойствами - Google Patents
Производные 5-фенилпиримидина с антибактериальными свойствами Download PDFInfo
- Publication number
- EA030899B1 EA030899B1 EA201491992A EA201491992A EA030899B1 EA 030899 B1 EA030899 B1 EA 030899B1 EA 201491992 A EA201491992 A EA 201491992A EA 201491992 A EA201491992 A EA 201491992A EA 030899 B1 EA030899 B1 EA 030899B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- compounds
- final
- stirred
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 9
- LVXOXXGCJHYEOS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyrimidine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CN=CN=C1 LVXOXXGCJHYEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 229
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 61
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- -1 elixirs Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 10
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 10
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 5
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000604114 Homo sapiens RNA-binding protein Nova-1 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038427 RNA-binding protein Nova-1 Human genes 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOCICLWNYTZBO-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OB(O)O)=C1 UEOCICLWNYTZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1C=O QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100166531 Drosophila melanogaster CycC gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- 101000604116 Homo sapiens RNA-binding protein Nova-2 Proteins 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038461 RNA-binding protein Nova-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- IONKMFGAXKCLMI-UHFFFAOYSA-N [amino(pyridin-4-yl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=NC=C1 IONKMFGAXKCLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002895 cranial sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)O HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJRUEBMNUUNIJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=NC=C1 BIJRUEBMNUUNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical group CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы Iили их фармацевтически приемлемым солям, где переменные являются такими, как определено в описании. Заявленные соединения являются применимыми для лечения бактериальной инфекции. Также заявляется композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество заявленных соединений, применение заявленных соединений или композиций для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции и способ получения заявленных соединений.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I
030899 Bl
или их фармацевтически приемлемым солям, где переменные являются такими, как определено в описании. Заявленные соединения являются применимыми для лечения бактериальной инфекции. Также заявляется композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество заявленных соединений, применение заявленных соединений или композиций для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции и способ получения заявленных соединений.
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для лечения заболевания, вызванного бактериями, в частности заболеваний, вызванных Staphylococcus aureus, определенной бактерией, не относящейся к микобактериям. Соединения могут быть применимыми для любого млекопитающего (например, человека или животного). Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, композициям, способам и применениям.
Уровень техники настоящего изобретения
Бактериальные инфекции являются широко распространенными в мире, и существует острая потребность в соединениях, которые лечат бактериальные инфекции. Известно несколько существующих типов/штаммов бактерий, и особой целью в области медицины является нахождение соединения, которое селективно активно против определенных типов/штаммов бактерий.
Уже существует несколько лекарственных средств, которые, как известно, характеризуются активностью против бактерий, не относящихся к микобактериям, но сохраняется потребность в таких соединениях, в частности, из-за того, что бактерии могут приобретать устойчивость к определенным соединениям/лекарственным средствам. Соединения, которые характеризуются селективной активностью против определенных типов/штаммов бактерий, явно будут полезными, например, эти соединения могут иметь преимущество в том, что у бактерий не может развиваться устойчивость в сравнении с другими штаммами бактерий.
Несомненно, целью настоящего изобретения является получение соединений, которые характеризуются селективной активностью против конкретных бактерий, не относящихся к микобактериям, в частности Staphylococcus aureus.
Некоторые пиримидиновые соединения являются общедоступными или были описаны с помощью Химической реферативной службы, но такие соединения не имели какого-либо конкретного применения, приписываемого им. В международной патентной заявке WO 2005/070899 и заявке на патент США US 2005/182073 раскрыты некоторые пиримидины, которые могут быть применимыми для контроля вредных организмов (например, организмов, атакующих растения). В международной патентной заявке WO 2003/077656 раскрыты некоторые пиримидины, которые могут быть применимыми в качестве антибактериальных средств. В этих документах раскрыты лишь некоторые типы пиримидинов.
В патенте США US 6887870 В1 раскрыты разнообразные соединения, такие как ингибиторы натрий-протонного обмена, но не раскрыты такие соединения, которые применяются в лечении бактериальных инфекций. В международных патентных заявках WO 2011/073378, WO 2011/060976 и WO 2011/061214 ясно раскрыты некоторые соединения для применения в качестве антибактериальных средств, но эти документы раскрывают только ограниченный диапазон соединений.
Краткое описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
где Y представляет собой
ни один или один из Nv, Nw, Nx, Ny и Nz представляет собой -N=, а другие представляют собой -С(Н)=;
n равно 0 или 1;
X1 представляет собой -N-;
X2 представляет собой -С(Н)-;
Q1 представляет собой прямую связь;
Rx представляет собой С1-6алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителя
- 1 030899 ми, выбранными из =0 и А1);
либо все Ry, Ry1 и Ry2 представляют собой водород, или Ry представляет собой галоген, -ОСН3 или -CN, и Ry1 и Ry2 представляют собой водород;
А4 представляет собой галоген, -CN или -0С1-С3алкил;
А1 представляет собой галоген, -CN, С1-С6алкил или -OR1;
R1 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к антибактериальной фармацевтической комбинации (а) вышеуказанного соединения формулы (I) и (b) одного или нескольких других антибактериальных средств.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении бактериальной инфекции, содержащему (а) вышеуказанное соединение формулы (I) и (b) одно или несколько других антибактериальных средств.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество вышеуказанного соединения формулы (I).
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к применению вышеуказанного соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальной инфекции, включающему введение терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения формулы (I).
Предпочтительно бактериальная инфекция вызвана Staphylococcus aureus.
Вышеупомянутые соединения формулы I (которые применимы в качестве лекарственных средств) могут называться в данном документе соединениями согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые можно упомянуть, включают соединения, определенные выше в данном документе.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли можно образовать с помощью обычных средств, например, при взаимодействии соединения формулы I в форме свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с использованием стандартных методик (например, in vacuo, с помощью лиофилизации или фильтрации). Соли также можно получить путем обмена противоионов соединения согласно настоящему изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.
Если не указано иное, С1-(1алкильные группы (где q является верхней границей диапазона), определенные в данном документе, могут представлять собой линейную цепь или могут представлять собой разветвленную цепь, если присутствует достаточное количество (т.е. минимум два или три, в зависимости от конкретного случая) атомов углерода, и/или могут быть циклическими (таким образом образуя С3щиклоалкильную группу). Такие циклоалкильные группы могут являться моноциклическими или бициклическими и могут быть дополнительно соединены мостиком. Кроме того, если присутствует достаточное количество (т.е. минимум 4) атомов углерода, такие группы также могут быть частью циклической. Такие алкильные группы также могут быть насыщенными или, если имеется достаточное количество (т.е. минимум 2) атомов углерода, могут быть ненасыщенными (образуя, например, С2-<1алкенильную или С2-<1алкинильную группу).
Термин галоген, когда он используется в данном документе, предпочтительно включает фтор, хлор, бром и йод.
Во избежание неоднозначности толкования, если в данном документе указано, что группа (например, С^алкильная группа) может быть замещена одним или несколькими заместителями (например, выбранными из А1), эти заместители (например, определенные в А1) являются независимыми друг от друга. То есть такие группы могут быть замещены тем же заместителем (например, определенным в А1) или другим заместителем (определенным в А1).
Все отдельные признаки (например, предпочтительные признаки), упомянутые в данном документе, можно рассматривать по отдельности или в комбинации с любым другим признаком (в том числе с предпочтительным признаком), упомянутым в данном документе (следовательно, предпочтительные признаки можно рассматривать в сочетании с другими предпочтительными свойствами или независимо от них).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения согласно настоящему изобретению, которые являются объектом настоящего изобретения, включают те, которые являются стабильными. То есть, соединения согласно настоящему изобретению включают те, которые являются достаточно устойчивыми, чтобы выдержать выделение, например, из реакционной смеси с пригодной сте
- 2 030899 пенью чистоты.
Далее будут описаны предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают те, в которых А4 представляет собой фтор. В другом варианте предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают следующие соединения:
или их фармацевтически приемлемые соли.
Фармакология
Как было неожиданно показано, соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими для лечения определенных инфекций, не относящихся к микобактериальным инфекциям, в частности, Staphylococcus aureus. Следовательно, они применимы в качестве лекарственных/фармацевтических средства.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединений согласно настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, а также к любой из их фармацевтических композиций, которые описаны в данном документе далее, для получения лекарственного средства для лечения определенной инфекции, не относящейся к микобактериальным инфекциям, в частности Staphylococcus aureus.
Соответственно в другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения пациента, страдающего от определенной инфекции, не относящейся к микобактериальным инфекциям, в частности Staphylococcus aureus, или подверженного риску ее возникновения, который предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Было показано, что соединения согласно настоящему изобретению не только являются подходящими для лечения состояния, вызванного определенной бактерией, Staphylococcus aureus, не относящейся к микобактериям, но, как было показано, характеризуются селективной активностью против них.
Следовательно, когда лечение состояния, вызванного определенной бактерией, не относящейся к микобактериям, упоминается в данном описании, оно предпочтительно означает селективное лечение, например, оно характеризуется активностью против такой бактерии (Staphylococcus aureus), но может характеризоваться отсутствием или минимальной (или меньшей) активностью против других бактерий. Может быть преимущественным, если соединение/лекарственное средство является селективным только против Staphylococcus aureus, тогда не может развиваться устойчивость у других штаммов и устраняется потребность в ненужной антибактериальной обработке.
Бактериальные инфекции, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему соединению, включают, например, инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха, такие как острый средний отит, инфекции черепных пазух, глазные инфекции, инфекции ротовой полости, такие как инфекции зубов, десен и слизистой оболочки, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы, инфекции желудочно-кишечного тракта, гинекологические инфекции, септицемия, инфекции костей и суставов, инфекции кожи и кожной структуры, бактериальные эндокардиты, ожоги, антибактериальную профилактику хирургического вмешательства и антибактериальную профилактику у пациентов с иммуносупрессией, таких как пациенты, получающие противораковую химиотерапию, или пациенты с трансплантированными органами.
В тех случаях, когда в данном документе выше или ниже говорится о том, соединения могут лечить бактериальную инфекцию, это означает, что соединения могут лечить инфекцию, относящуюся к определенным инфекциям, вызванным бактерией, не относящейся к микобактериям, в частности, Staphylococcus aureus.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены в различные фармацевтические формы с целью введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное
- 3 030899 количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкий спектр форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в форме единичных доз, пригодных, в частности, для перорального введения или парентерального введения. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как воски, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие, средства, улучшающие распадаемость, и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными пероральными единичными лекарственными формами, при этом в таком случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно приготовить инъекционные растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно приготовить инъекционные суспензии, в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% активного ингредиента(ов) и от 1 до 99,95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, все процентные соотношения берутся, исходя из общего веса композиции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать разнообразные другие ингредиенты, известные в уровне техники, например, смазывающее средство, стабилизирующее средство, буферное средство, эмульгирующее средство, средство, регулирующее вязкость, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор или краситель.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, как используется в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т. п., а также их отдельное кратное количество.
Суточная доза соединения согласно настоящему изобретению будет, конечно, варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и от указанного заболевания, вызванного микобактериями. Тем не менее, в целом, удовлетворительные результаты будут получены, если соединение согласно настоящему изобретению вводят в суточной дозе, не превышающей 1 грамм, например, в диапазоне от 10 до 50 мг/кг массы тела.
Учитывая тот факт, что соединения согласно настоящему изобретению активны против бактериальных инфекций (например, определенного типа, как определено в данном документе), соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с другими антибактериальными средствами с целью эффективной борьбы с бактериальными инфекциями.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к комбинации: (а) соединения согласно настоящему изобретению и (b) одного или нескольких других антибактериальных средств.
Настоящее изобретение также относится к комбинации: (а) соединения согласно настоящему изобретению и (b) одного или нескольких других антибактериальных средств для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации или фармацевтической композиции, которая определена непосредственно выше, для лечения (например, селективного лечения) бактериальной инфекции (например, определенного типа, как определено в данном документе, Staphylococcus aureus).
Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество: (а) соединения согласно настоящему изобретению и (b) один или несколько других антибактериальных средств, также включена в настоящее изобретение, в частности, для применения в лечении определенной бактериальной инфекции, как определено в данном документе.
Весовое соотношение (а) соединения согласно настоящему изобретению и (b) другого антибактериального средства(средств) при применении в виде комбинации может определить специалист в данной
- 4 030899 области техники. Указанное соотношение и точная дозировка, а также частота введения зависят от применяемых конкретного соединения согласно настоящему изобретению и другого антибактериального средства(средств), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также другой лекарственной терапии, которую может получать индивид, как хорошо известно специалисту в данной области техники. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для данного соединения формулы (1а) или (1b) и другого антибактериального средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более предпочтительно от 1/5 до 5/1, даже более предпочтительно от 1/3 до 3/1.
Соединения согласно настоящему изобретению и одно или несколько других антибактериальных средств можно объединить в одном препарате или их можно составить в отдельных препаратах так, чтобы их можно было вводить одновременно, раздельно или последовательно. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение согласно настоящему изобретению и (b) один или несколько других антибактериальных средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении бактериальной инфекции.
Общее получение
Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, можно получить с помощью последовательности этапов, каждый из которых известен специалисту и/или описан ниже в следующих общих схемах:
Общая схема 1
J-1
Общая схема 2
1-1
N-t
- 5 030899
Предполагается, что специалисту в данной области техники известны соответствующие температуры, разбавления и время реакций для оптимизации вышеуказанных реакций с целью получения желаемого соединения.
Соединения формулы I можно преобразовать в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в уровне техники процедурам для преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Описанную реакцию N-окисления, как правило, можно осуществлять путем взаимодействия исходного материала формулы I с соответствующим органическим или неорганическими пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать перкислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например 3-хлорбензолкарбопе роксовая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутил-гидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Например, соединения формулы I, в которой Y представляет собой №-№-содержащее кольцо, можно получить с помощью следующих способов:
(i) для соединений формулы I, в которой X1 представляет собой -N-, взаимодействие соединения формулы II,
где Nv, Nw, Nx, Ny, Nz, X2, Ry, Ry1, Ry2, А4 и n являются такими, как указано в данном документе вы ше, (a) соединением формулы III,
L1-Q1-Rx III, где L1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфо натная группа;
(b) для соединений формулы I, в которой Q1 представляет собой прямую связь, и Rx представляет собой группу, присоединенную к Q1 фрагментом -CH2-Rxx (при этом, в совокупности, эта группа представляет собой фрагмент Rx)
О=С(Н)^“) IV, где Rxx представляет собой часть фрагмента Rx (Rx определен в данном документе выше), и при этом данную реакцию проводят в реакционных условиях восстановительного аминирования, например, в условиях, известных специалисту в данной области техники, например, как реакцию в одном сосуде, например, в присутствии селективного восстанавливающего средства (которое восстанавливает иминное промежуточное соединение, а не альдегидный исходный материал), такого как цианоборгидрид натрия или, предпочтительно триацетоксиборгидрид натрия, например, в присутствии слабой кислоты (напри
- 6 030899 мер, уксусной кислоты), в подходящем растворителе (например, дихлорметане). Также можно использовать альтернативные условия, например, вначале реакция конденсации с последующей реакцией в присутствии восстанавливающего средства (которое не должно быть имин-селективным, например, можно использовать боргидрид натрия, если реакцию осуществляют в два этапа);
(ii) для соединений формулы I, в которой соответствующий пиримидин присоединен к X2, при этом X2 представляет собой -N-, взаимодействие соединения формулы V,
где L2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (например, хлор), с соединением формулы VI,
где X1, Q1 и Rx являются такими, как определено в данном документе выше, в реакционных условиях ароматического нуклеофильного замещения, например, таких как известные в уровне техники, например, в присутствии основания (такого как органическое основание, например, диалкиламиновое основание, например N.N-диизопропилэтиламин);
(iii) для соединений, в которых присутствует фрагмент СН2-, восстановление соответствующего соединения, в котором присутствует фрагмент -С(О)-, в присутствии подходящего восстанавливающего средства, например LiAlH4;
(iv) взаимодействие с соединением формулы VII,
где L3 представляет собой подходящую уходящую группу (предпочтительно аминофрагмент, такой как -№(СН3)2), и переменные (например, Ry, Ry1, Ry2, Q1, Rx, X1 и Х2) являются такими, как определено в данном документе выше, с соединением формулы VIII,
или его производным (например, солью, такой как соль HCl), при этом переменные (например, Nv, Nw, Nx, Ny, Nz, А4 и n являются такими, как определено в данном документе выше), в условиях реакции, которые способствуют циклизации (например, в присутствии основания, такого как неорганическое основание, например, tBuOK, и подходящего растворителя, такого как спиртовой растворитель, например этанол, при этом реакцию можно осуществлять при повышенной температуре);
(v) для соединений, содержащих фрагмент -C(F)2-, взаимодействие соответствующего соединения, содержащего фрагмент -С(О)-, с соответствующим фторидным реактивом (например, диэтиламино- 7 030899 сульфотрифторидом; например, в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан). Соединения формулы II можно получить путем реакции соединения формулы IX,
или его производного (такого как защищенное производное, например, защищенное по -N(H)фрагменту, например, Boc группой), где переменные (например, L3, Ry, Ry1, Ry2, Q1, Rx и X2) являются такими, как определено в данном документе выше, с соединением формулы VIII, которое определено в данном документе выше.
Соединения формулы V можно получать в соответствии с процедурами, описанными в данном документе.
Соединения формул VII и IX можно получать путем реакции соответствующего соединения формулы X,
где Х1а представляет собой -X1-Q1-Rx (в случае получения соединения формулы VII) или -N(H)- (в случае получения соединения формулы IX или их защищенный фрагмент, например, N(Boc)-), а другие переменные (например, X2, Ry, Ry1 и Ry2) являются такими, как определено в данном документе выше, с соединением формулы XI,
О=С(Н)-Ь3 XI, в котором L3 является таким, как определено в данном документе выше (и, в частности, представляет собой аминогруппу, такую как -N(CH3)2, таким образом образуя, например, DMF), например, реакция DMF-DMA в присутствии подходящего растворителя (например, ароматического растворителя, такого как толуол) при нагревании с обратным холодильником.
Соединения формулы X можно получать в соответствии с процедурами, описанными в данном документе.
Очевидно, что в предыдущих и в последующих реакциях продукты реакции можно выделить из реакционной среды и при необходимости подвергнуть дополнительной очистке в соответствии с методиками, которые в целом известны в уровне техники, как например, экстракция, кристаллизация и хроматография. Кроме того, очевидно, что реакционные продукты, которые существуют в более чем одной энантиомерной форме, можно выделить из их смеси с помощью известных методик, в частности препаративной хроматографии, такой как препаративная HPLC, хиральная хроматография. Отдельные диастереоизомеры или отдельные энантиомеры можно также получить с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SCF).
Исходные материалы и промежуточные соединения являются соединениями, которые либо являются коммерчески доступными, либо их можно получить в соответствии с традиционными реакционными процедурами, общеизвестными в уровне техники.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение без ограничения его объема.
Экспериментальная часть
- 8 030899
Общая схема 1
1. Синтез промежуточного соединения В-1
К раствору А-1 (100 г, 0,64 моль) и Et3N (64,37 г, 0,64 моль) в THF (1000 мл) добавляли Boc2O (138,82 г, 0,64 моль) при 0°С, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого реакционную смесь выливали в Н2О (1000 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения В-1 (138,10 г, выход: 84%).
2. Синтез промежуточного соединения С-1
К раствору В-1 (138 г, 0,54 моль) в 1 л THF и 1 л Н2О добавляли LiOH.H2O (67,51 г, 1,61 моль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь экстрагировали EtOAc (500 мл х 3) и водный слой отделяли и обрабатывали 0,5 М водным раствором HCl для доведения до рН 3, и экстрагировали CH2Cl2 (1 л х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения С-1 (80 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
3. Синтез промежуточного соединения D-1
- 9 030899
К перемешиваемому раствору С-1 (80 г, 0,35 моль) в 1 л безводного CH2Cl2 добавляли CDI (62,24 г, 0,38 моль) в атмосфере N2 при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, наблюдалось образование газа. Добавляли Et3N (42,37 г, 42 моль), смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, после чего добавляли О,№диметилгидроксиламина гидрохлорид (42,54 г, 0,44 моль). После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Смесь промывали водой, водным раствором NaHCO3 и водным раствором моногидрата лимонной кислоты. Органический слой отделяли, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения D-1 (80 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
4. Синтез промежуточного соединения F-1
D-1 F_i
К перемешиваемому раствору D-1 (20 г, 73,44 ммоль) в 500 мл безводного THF добавляли Е-1 (350 мл, 88 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при 15°С в течение 6 ч. Затем смесь фильтровали. Твердое вещество растворяли в NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл х2). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл х2), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 16,2 г промежуточного соединения F-1 в виде твердого вещества белого цвета.
5. Синтез промежуточного соединения G-1
Л | ||
ди | DMF-DMA | |
к ) | 1.5 жв. | |
1 Ν F-1 | толуол. нагревание с обратным холодильником | О 1 Ν |
Перемешиваемый раствор F-1 (15 г, 4 5 ммоль) и DMF-DMA (9 мл, 67,48 моль) в 300 мл безводного толуола перемешивали при 110°С в атмосфере N2 в течение 4 ч. После этого растворитель испаряли при пониженном давлении с получением 12,15 г промежуточного соединения G-1.
6. Синтез промежуточного соединения I-1
К перемешиваемому раствору G-1 (2,5 г, 6,4 ммоль) в этаноле (24 мл) добавляли при комнатной температуре изоникотинимидамида гидрохлорид Н-1 (1,5 г, 9,65 ммоль) с последующим добавлением трет-бутоксида калия (1,44 г, 12,9 ммоль).
Реакционную смесь затем нагревали до 80°С в течение 16 ч. После 100% расхода соединения G-1 (отслеживаемого с помощью LCMS) реакционной смеси давали остыть при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Осадок затем разбавляли дихлорметаном (150 мл) и обрабатывали водой (150 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х150 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение затем очищали на силикагеле с использованием дихлорметана/этилацетата: 50/50 с получением желаемого промежуточного соединения 1-1 в виде твердого вещества светло-белого цвета (2,58 г, 90% выход).
- 10 030899
7. Синтез промежуточного соединения J-1
К раствору I-1 (2,8 г, 6,25 ммоль) в дихлорметане (31 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После полного расхода I-1 (отслеживаемого с помощью TLC) реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением осадка, который поглощали в дихлорметане (100 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия (100 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения J-1 виде твердого вещества бежевого цвета (2 г, 92%), которое использовали на следующем этапе без какой-либо дальнейшей очистки.
Общая схема 2
1. Синтез промежуточного соединения L-1
К перемешиваемому раствору D-1 (30 г, 104 ммоль) в 500 мл безводного THF добавляли K-1 (500 мл, 125 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли NH4Cl (250 мл) и EtOAc (500 мл). Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением 15,12 г промежуточного соединения L-1.
2. Синтез промежуточного соединения М-1
- 11 030899
Смесь L-1 (14,20 г, 37,14 ммоль), Zn(CN)2 (6,54 г, 55,72 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,15 г, 1,86 ммоль) в DMF (140 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Раствор NaHCO3 (200 мл) добавляли после охлаждения смеси до комнатной температуры. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывали NaHCO3 (100 мл), рассолом (100 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) с получением промежуточного соединения М-1 (12,04 г) в виде твердого вещества белого цвета.
3. Синтез промежуточного соединения N-1
Перемешиваемый раствор М-1 (12,00 г, 36,54 ммоль) и DMF-DMA (6,53 г, 58,81 ммоль) в 300 мл безводного толуола перемешивали при 110°С в течение 4 ч в атмосфере N2. После этого растворитель испаряли при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением промежуточного соединения N-1 (10,05 г) в виде твердого вещества белого цвета.
4. Синтез соединение Р-1
К перемешиваемому раствору N-1 (800 мг, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) при комнатной температуре добавляли изоникотинимидамида гидрохлорид Н-1 (657 мг, 4,1 ммоль), а затем DBU (0,93 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали в запечатанной пробирке до 110°С в течение 16 ч. После полного расхода N-1 (отслеживаемого с помощью LCMS), реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и обрабатывали водой (30 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение (1,3 г) затем очищали на силикагеле с использованием раствора дихлорметана/метанола/гидроксида аммония (33% в Н2О): 98/2/0,1 с получением желаемого промежуточного соединения О-1 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (800 мг, 87% выход).
5. Синтез промежуточного соединения Р-1
К раствору О-1 (800 мг, 1,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (2,15 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После полного расхода О-1 (отслеживаемого с помощью TLC), реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (30 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения Р-1 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (695 мг, количественный выход), которое ис- 12 030899 пользовали на следующем этапе без какой-либо дальнейшей очистки. Общая схема 3
1. Синтез промежуточного соединения R-1
Смесь Q-1 (150 г, 1,53 моль) и трибромида пиридиния (635 г, 1,99 моль) в СН2С12 (2 л) перемешивали при 20°С в течение 96 ч. После этого реакционную смесь промывали водным раствором Na2S2O3 (2x1 л) и рассолом (1 л), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения R-1 (380 г, 96%) в виде желтой жидкости.
2. Синтез промежуточного соединения S-1
NH
К смеси R-1 (170 г, 1,08 моль), Н-1 (334,00 г, 1,29 моль) и NaHCO3 (362,45 г, 4,31 моль) в 2,5 л безводного МеОН перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. После этого смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH2Cl2: МеОН=10:1) с получением промежуточного соединения S-1 (170 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.
3. Синтез промежуточного соединения U-1
В перемешиваемую смесь S-1 (150 г, 595,08 ммоль) и Т-1 (131,16 г, 892,62 ммоль) в 1500 мл EtOH и 300 мл Н2О добавляли NaHCO3 (189,21 г, 1,79 моль) и Pd (PPh3) 2Cl2 (15 г) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч в атмосфере N2. Затем смесь фильтровали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Осадок промывали с EtOAc с получением промежуточного соединения U-1. Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующем этапе.
- 13 030899
4. Синтез промежуточного соединения V-1
В перемешиваемую суспензию U-1 (100 г, неочищенное) в 1500 мл безводного CH2Cl2 добавляли по каплям оксалилдихлорид (462,77 г, 3,65 моль) при 0°С в атмосфере N2. Затем добавляли DMF (53,30 г, 7,29 моль) и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 4ч. в атмосфере N2. После этого растворитель испаряли при пониженном давлении. Осадок растворяли в EtOAc (1л) и водном NaHCO3 (1 л). Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4 и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH2Cl2: МеОН=20:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали EtOH с получением 9,4 г промежуточного соединения V-1 в виде твердого вещества коричневого цвета и использовали непосредственно на следующем этапе. Синтез конечного соединения 6
К раствору J-1 (250 мг, 0,722 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,124 мл, 2,17 ммоль) и 2,2-диметилпропаналь (0,157 мл, 1,45 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (428 мг, 2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Для полного завершения реакции добавляли 2,2-диметилпропаналь (0,157 мл, 1,45 ммоль) и уксусную кислоту (0,124 мл, 2,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (428 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем разбавляли дихлорметаном и обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение затем очищали на силикагеле с использованием раствора дихлорметана/метанола/гидроксида аммония (33% в Н2О): 98/2/0,1 с получением желаемого соединения 6 в виде твердого вещества белого цвета (156 мг, 52% выход).
Синтез конечного соединения 9
К раствору J-1 (0,15 г, 0,433 ммоль) и 4-хлор-2-гидроксибензальдегида (0,068 г, 0,433 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере N2 добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,138 г, 0,649 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно загружали на пластинки для препаративной TLC и элюировали четыре раза [гептан(1):EtOAc(2)]. Основную полоску соскребали и элюировали с SiO2 с использованием [EtOAc(9):MeOH(1)]. Элюат испаряли до высыхания с выходом 0,139 г соединения 9 (66%).
- 14 030899
Синтез конечного соединения 12
К раствору J-1 (0,1 г, 0,289 ммоль) в метаноле (очень сухом) (3 мл) и уксусной кислоте (0,1 мл) в атмосфере N2 добавляли (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (0,061 мл, 0,303 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, после чего добавляли цианоборгидрид натрия (0,027 г, 0,433 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, после чего ей давали остыть до комнатной температуры и перемешивали 24 ч. Реакционную смесь непосредственно загружали на пластинку для препаративной TLC и элюировали [CH2Cl2(95): МеОН(5)]. Основную полоску соскребали и элюировали из SiO2 с использованием [EtOAc(9): МеОН(1)]. Элюаты испаряли до высыхания с выходом 0,089 г конечного соединения 12 (54%).
Синтез конечного соединения 20
Смесь J-1 (100 мг, 0,289 ммоль), 2-феноксипропионовой кислоты (62,4 мг, 0,375 ммоль), EDCI (83 мг, 0,433 ммоль), НОВТ (58,5 мг, 0,433 ммоль) и NEt3 (61 мкл, 0,433 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при RT в течение ночи. Добавляли воду и слои декантировали. Органический слой промывали водой, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель испаряли. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 30 г) с использованием CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97,5/2,5/0,1. Растворитель испаряли с получением конечного соединения 20 (64%).
Синтез конечного соединения 21
Промежуточное соединение W-1 синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения V-1, с использованием (3-метоксифенил)борной кислоты вместо Т-1.
Раствор W-1 (99 мг, 0,333 ммоль), Х-1 (77 мг, 0,399 ммоль) и ^№диизопропилэтиламина (0,142 мл, 0,831 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Для завершения реакции Х-1 (236 мг, 1,22 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (0,63 мл, 3,7 ммоль) добавляли порционно в течение 2 дней и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником. Реакционной смеси позволяли достичь RT и растворители удаляли в вакууме. Оставшееся коричневое масло (примерно 0,5 г) растворяли в MeOH/CH2Cl2 и твердые вещества отфильтровывали. С помощью препаративной TLC (гептан/диэтиловый эфир, 4:1 [3х], 9:1 [3х]) получали 80 мг бесцветного масла. Материал растворяли в DIPE и добавляли гептан. Удалением растворителя в вакууме получали соединение 21 в виде бесцветного твердого вещества (70 мг, 56%).
- 15 030899
Синтез конечного соединения 25
65%
J-1
Раствор J-1 (100 мг, 0,29 ммоль), триметилацетилхлорида (35,5 мкл, 0,29 ммоль), NEt3 (40 мкл, 0,29 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) перемешивали в течение ночи при RT. Смесь выливали в водный раствор NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и концентрировали с получением 120 мг. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (нормальная фаза на стабильном диоксиде кремния (5 мкм, 150x30,0 мм), градиент подвижной фазы 0% NH4OH, 100% DCM, от 0% МеОН к 0,6% NH4OH, 94% DCM, 6% МеОН).
Твердое вещество кристаллизовали в диизопропиловом эфире и высушивали при пониженном давлении при 70°С с получением соединения 25 (81 мг, 65%).
Синтез конечного соединения 26
В атмосфере азота к суспензии S-1 в CH2Cl2 (50 мл) добавляли оксалилхлорид (0,22 мл, 2,55 ммоль). DMF (0,02 мл) добавляли по каплям (экзотермическая реакция) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 ч. Растворители удаляли в вакууме. Неочищенный материал Y-1 использовали непосред ственно на следующем этапе.
4-Фенилпиперидин (0,089 г, 0,549 ммоль) добавляли к суспензии Y-1 (0,099 г, 0,366 ммоль) в THF (8 мл). После добавления твердые вещества растворялись и цвет менялся от коричнево-желтого до фиолетового. Добавляли ^№диизопропилэтиламин (0,188 мл, 1,098 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали с Na2SO4 и растворители удаляли в вакууме. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (CH2Cl2, 2% МеОН) с получением промежуточного соединения Z-1 в виде желтого масла (66 мг, 46%).
Суспензию Z-1 (0,066 г, 0,167 ммоль), 2-метоксифенилборной кислоты (0,038 г, 0,25 ммоль) и карбоната натрия (0,060 г, 0,566 ммоль) в DME (8 мл)/Н2О (2 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли хлорид транс-бис(трифенилфосфин)палладия (II) (6 мг, 8,6 мкмоль) и суспензию продували аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь (суспензию) перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Добавляли Н^ и EtOAc. Твердые вещества отфильтровывали. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали с Na2SO4. Растворители удаляли в вакууме. Материал растворяли в CH2Cl2. Добавляли воду и смесь энергично перемешивали в течение ночи. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические экстракты высушивали с Na2SO4. Растворители удаляли в вакууме. Материал совместно выпаривали с CH2Cl2. Et2O добавляли к желтому маслу. Материал затвердевал. Суспензию перемешивали в Et2O в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Et2O и H2O и высушивали с получением конечного соединения 26 (31%).
- 16 030899
Синтез конечного соединения 49
J-1 (100 мг, 0,289 ммоль), K2CO3 (80 мг, 0,57 ммоль), пропаргил-бромид (раствор 80 вес.% в толуоле, 39 мкл, 0,35 ммоль) в CH3CN (4 мл) перемешивали при RT в течение ночи. Добавляли Н2О и CH2Cl2, органическую фазу декантировали, высушивали над порошком MgSO4, фильтровали и растворитель испаряли. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с силикагелем (15-40 мкм, 30 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0,5 с получением 20 мг соединения 49 после кристаллизации в CH^N/диизопропиловом эфире (18%).
Синтез конечного соединения 55
J-1 (200 мг, 0,58 ммоль), трифторуксусный ангидрид (177 мкл, 1,27 ммоль), NEt3 (642 мкл, 4,62 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) перемешивали при RT в течение 12 ч. Смесь выливали в водный раствор NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и концентрировали с получением 248 мг промежуточного соединения Z-1. Неочищенное соединение использовали непосредственно на следующем этапе.
В потоке N2 при -70°С Et2O (5 мл) добавляли к AlCl3 (97 мг, 0,73 ммоль), после чего смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. LiAlH4 (1,12 мл, 2,24 ммоль) добавляли по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Z-1 (248 мг, 0,56 ммоль) в THF (5 мл) добавляли по каплям и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили льдом и добавляли EtOAc. Слои декантировали. Органический слой промывали водой, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель испаряли. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 30 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1. Соединение затем очищали с помощью хиральной сверхкритической флюидной хроматографии на 2-этилпиридине 6 мкм, 150х21,2 мм (подвижная фаза 92% СО2, 8% МеОН) с получением соединения 55 (45 мг, 19%).
Синтез конечного соединения 56
К раствору J-1 (250 мг, 0,72 ммоль) в дихлорметане (3,6 мл) добавляли при комнатной температуре 2,2-дифторэтилтрифлат (230 мг, 1,08 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,36 мл, 2,16 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 16 ч и обрабатывали водой (5 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме (300 мг). Неочищенное соединение затем очищали на силикагеле с использованием этилацетата (100%) с получением желаемого соединения 56 в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 67% выход).
- 17 030899
Синтез конечного соединения 57
К раствору J-1 (250 мг, 0,72 ммоль) в дихлорметане (3,6 мл) добавляли при комнатной температуре А-2 (247 мг, 1,08 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,36 мл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 16 ч и обрабатывали водой (5 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме (650 мг). Неочищенное соединение затем очищали на силикагеле с использованием этилацетата/дихлорметана: 70/30 с получением желаемого соединения 57 в виде твердого вещества белого цвета (260 мг, 84% выход).
Синтез конечного соединения 58
F
К раствору Q-1 (200 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли при комнатной температуре 2,2,2-трифторэтилтрифлат (0,13 мл, 0,88 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,24 мл, 1,76 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. После 80% расхода Q-1 (отслеживаемого с помощью LCMS) реакционную смесь обрабатывали водой (5 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме (185 мг). Неочищенное соединение затем очищали на силикагеле с использованием этилацетата/петролейного эфира 50/50 с получением желаемого соединения 58 в виде твердого вещества белого цвета (100 мг, 40% выход).
К перемешиваемому раствору N-1 (800 мг, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли при комнатной температуре 2,2,2-трифторацетимидамида гидрохлорид В-2 (620 мг, 4,1 ммоль) с последующим добавлением DBU (0,93 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали в запечатанной пробирке до 110°С в течение 38 ч. После 54% расхода N-1 (отслеживаемого с помощью LCMS) реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (30 мл) и обрабатывали водой (30 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение затем очищали на силикагеле с использованием петролейного эфира/этилацетата 70/30 с получением желаемого промежуточного соединения С-2 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (315 мг, 35% выход).
К раствору С-2 (465 мг, 1,08 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После полного расхода С-2 (отслеживаемого с помощью TLC) реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением осадка, который поглощали в дихлорметане (30 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия (30 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали
- 18 030899 дихлорметаном (3х30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения D-2 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (340 мг, 94% выход), которое использовали на следующем этапе без какой-либо дальнейшей очистки.
К раствору D-2 (340 мг, 1,02 ммоль) в дихлорэтане (13 мл) добавляли при комнатной температуре уксусную кислоту (0,19 мл, 4,59 ммоль) с последующим добавлением 2,2-диметилпропаналя (0,33 мл, 3,07 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (867 мг, 4,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, а затем разбавляли дихлорметаном (30 мл) и обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х40 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме (400 мг). Неочищенное соединение затем очищали на силикагеле с использованием раствора дихлорметана/метанола/гидроксида аммония (33% в H2O): 99/1/0,1 с получением желаемого соединения 64 в виде твердого вещества белого цвета (260 мг, 63% выход).
К перемешиваемому раствору J-1 (8 00 мг, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (9,2 мл) и дихлорметане (4,8 мл) добавляли при комнатной температуре хлорацетон Е-2 (0,27 мл, 3,45 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (0,64 г, 4,6 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (30 мл) и обрабатывали водой (30 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого промежуточного соединения F-2 в виде красного масла (930 мг, 100% выход), которое использовали на следующем этапе без какой-либо дальнейшей очистки.
К раствору F-2 (930 мг, 2,3 ммоль) в дихлорметане (115 мл), добавляли по каплям диэтиламиносульфотрифторид (DAST) (0,57 мл, 6,9 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) при 0°С. Водную неочищенную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение вначале очищали на силикагеле с использованием раствора дихлорметана/метанола/гидроксида аммония (33% в Н2О): 99/1/0,1, затем проводили другую очистку с использованием дихлорметана/этилацетата: 80/20. Наконец, осадок растирают в порошок с пентаном с получением желаемого соединения 70 в виде смолистого твердого вещества коричневого цвета (60 мг, 6%).
К смеси промежуточного соединения G-2 (0,15 г, 0,38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (0,12 г, 1,14 ммоль) с последующим добавлением соединения I-2 (0,053 г, 0,38 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере N2 в течение 15 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали и выпаривали с получением промежуточного соединения I-2 (0,16 г, 90%).
К раствору промежуточного соединения I-2 (0,16 г, 0,35 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли
- 19 030899 m-СРВА (0,066 г, 0,38 ммоль) порционно при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 20 ч. Твердое вещество осаждали и фильтровали через подушечку целита и промывали дихлорметаном. Фильтрат был очищен с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 89 (16 мг, 12%).
Триэтилсилилацетилен (38 мг, 0,27 ммоль) добавляли к раствору соединения 90 (0,12 г, 0,18 ммоль), Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль), триэтиламина (0,22 г, 2,16 ммоль) и йодида меди (I) (3 мг, 0,011 ммоль) в DMF (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 в сосуде для микроволновой обработки. Сосуд закрывали крышкой и облучали при 110°С в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (10 мл). Органические слои отделяли, высушивали над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт высушивали в вакууме и использовали непосредственно на следующем этапе. Получали 0,15 г неочищенного промежуточного соединения J-2.
Промежуточное соединение J2 (неочищенное, 0,18 ммоль) в сухом THF (35 мл) добавляли к раствору фторида тетра-бутиламмония (1М в THF, 7,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт непосредственно очищали с помощью базовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: С18, элюент: CH3CN/H2O 97/3, 0,05% NH3.H2O). Необходимую фракцию собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт высушивали в вакууме с получением соединения 91 (10 мг, 13%).
# | СТРУКТУРА | Масса , точное значение | Масса, выявленное значение [М+Н] | Время удержания для LCMS, способ | Способ синтеза | МР (°С> |
1 | О-Лф А | 456,20 | 457 | 1, 53 В5501 | промежуточное соединение Л конечное соединение 9 | |
2 | си- | 414,24 | 415 | 1, 46 В5501 | промежуточное соединение Л конечное соединение 9 | |
3 | СЧбр F | 454,22 | 455 | 4,23 MERC22 | промежуточное соединение J1 конечное соединение 9 | 111-114 |
- 20 030899
4 | О | '‘'hl | О о.___ | 442,18 | 443 | 4,3 V3007V3001 | пр омежут очно е соединение Л конечное соединение 6 | 135 | (К) |
0- | |||||||||
5 | О Л/ Ν \ Ч 0 | X | 486,18 | 487 | 4,23 MERC22 | пр омежут очно е соединение Л конечное | 227 | -228 | |
СЩ | 0/Оон | соединение 9 | |||||||
6 | а | '171/ Yl | X о^. | 416,26 | 417 | 5,45 V3007V3001 | пр омежу т оч но е соединение Л конечное | 118 | (К) |
i | соединение 6 |
ίΛν, | |||||||
промежуточное | |||||||
7 | О | 422,21 | 423 | 1, 43 B5501 | соединение Л конечное соединение 9 | ||
OyOoHi | |||||||
XX | промежуточное | ||||||
8 | V~'N/ | 436,23 | 437 | 4, 47 MERC20 | соединение Л конечное | 149-151 | |
Г? | соединение 9 | ||||||
О'™ | |||||||
промежуточное | |||||||
9 | <3 | 486,18 | 487 | 4, 29 MERC22 | соединение Л конечное соединение 9 | 119-123 | |
Xy-OH | |||||||
Cl | |||||||
10 | / Д о___ | 452,22 | 453 | 4/17 MERC22 | промежуточное соединение J1 конечное | 142-146 | |
X | соединение 9 | ||||||
промежуточное | |||||||
11 | —·Ν 7 | 402,24 | 403 | 4,3 MERC22 | соединение Л конечное соединение 6 | 105-106 | |
12 | 386,21 | 387 | 4/06 MERC22 | промежуточное соединение Л конечное | 153-156 | ||
ь | соединение 12 |
- 21 030899
13 | α CM | 470,19 | 469 (М-Н) | 4,42 MERC22 | промежуточное соединение J1 конечное соединение 9 | 130-181 | ||
Ν fjo | У | |||||||
IL | ||||||||
Ύ\ | /А | |||||||
О | промежуточное | |||||||
4,38 | соединение Л | |||||||
14 | 438,22 | 439 | 195-196 | |||||
\ | MERC22 | конечное | ||||||
Ο | соединение 9 | |||||||
F | ||||||||
УУ | промежуточное | |||||||
уа | 4,62 | соединение Л | ||||||
15 | 400,26 | 401 | 123-127 | |||||
MERC22 | конечное | |||||||
соединение 6 | ||||||||
w- | оу. | |||||||
“Ул | \ | промежуточное | ||||||
4, 63 | соединение Л | |||||||
16 | 0__ | 436,23 | 437 | 174 (К) | ||||
V3007V3001 | конечное | |||||||
(А | соединение 9 | |||||||
У) | ||||||||
промежуточное | ||||||||
И А Л | г/ | |||||||
4, 86 | соединение Л | |||||||
1 7 | 44? .27 | 44.2 | 130 ίΚΊ | |||||
С/ | V3007V3001 | конечное | ||||||
σ’ | соединение 6 | |||||||
Ν-ί7'Α | ||||||||
~· \ | промежуточное | |||||||
А | 4,23 | соединение Л | ||||||
18 | СМ^_ | 426,21 | 427 | 120 (К) | ||||
V3007V3001 | конечное | |||||||
А | соединение 6 | |||||||
о |
О | VX/ | промежуточное | ||||||
19 | А | 442,18 | 443 | 4, 65 V3007V3001 | соединение Л конечное соединение 6 | 130 (К) | ||
V | ||||||||
о | у А “У\ | А | промежуточное | |||||
20 | к | О- | 494,23 | 495 | 4,1 V3007V3001 | соединение Л конечное | ||
А о | соединение 20 | |||||||
А | ||||||||
о | у А | промежуточное | ||||||
21 | 0 2 | о·^ | 417,25 | 418 | 4, 63 MERC22 | соединение XI конечное соединение 21 | 117-120 |
- 22 030899
- 23 030899
31 | “С | ч N | P | 461,22 | 462 | 4,5 V3007V3001 | промежуточное соединение JI конечное соединение 6 | 140 | (К) |
“Л | |||||||||
л V/ д л | P> | промежуточное | |||||||
4,82 | соединение J1 | ||||||||
3'2 | м | 4/2,21 | 4/3 | V3007V3001 | конечное | 13Й | (К) | ||
р | соединение 6 | ||||||||
л | |||||||||
и | У χ. | ||||||||
“Ύΐ | ж | промежуточное | |||||||
4,86 | соединение J1 | ||||||||
33 | 450,24 | 451 | V3007V3001 | конечное | 160 | СК) | |||
χχ | соединение 6 | ||||||||
q | |||||||||
С | Μχ, | A | промежуточное | ||||||
°-^ | 4,5 | соединение Л | |||||||
34 | X | 461,22 | 462 | V3007V3001 | конечное | 168 | СК) | ||
Q | соединение 6 | ||||||||
p | |||||||||
А | Λ-f | ||||||||
0 | промежуточное | ||||||||
Zy | \ | 4,77 | соединение Л | ||||||
35 | Q | 450,24 | 451 | V3007V3001 | конечное | 141 | (К) | ||
P | соединение 6 | ||||||||
P | |||||||||
M | |||||||||
‘-y Λ | промежуточное | ||||||||
I, ΧΛ | Λ z | ||||||||
V z | 4, 95 | соединение Л | |||||||
36 | 416,26 | 417 | MERC25 | конечное | 154- | 156 | |||
соединение 6 |
37 | О | 'г/ 2 | Р гм А | 429 | 29 | 430 | 5,22 MERC30 | промежуточное соединение Л конечное соединение 6 | 140-142 |
СА | XX | fX | промежуточное | ||||||
38 | —N 2 | 400 | 26 | 401 | 5,6 MERC27 | соединение Л конечное соединение 6 | 170-171 | ||
О | гм ΎΧ ΠίςΑ | ХУ | промежуточное | ||||||
39 | 1—N 2 | \ С| | 420 | 21 | 421 | 5,48 MERC27 | соединение Л конечное соединение 6 | 119-121 | |
О | |||||||||
РР | χχ | XX | промежуточное | ||||||
40 | 1 | X.F F—Г F | 454 | 23 | 455 | 5,32 MERC27 | соединение Л конечное соединение 6 | 112-114 |
- 24 030899
41 | О | 454,22 | 455 | 4,74 V3007V3001 | промежуточное соединение JI конечное соединение 6 | 139 | (К) | |||
11:-/% d· | Q | |||||||||
42 | о | ύ4 | О | 461,22 | 462 | 4,57 V3007V3001 | промежуточное соединение J1 конечное | 158 | (К) | |
Α==? | соединение 6 | |||||||||
cu | Al | |||||||||
о | ΑΧ | |||||||||
№-/ ί | Q | промежуточное | ||||||||
43 | ν~~ΝΖ \ | 472,21 | 473 | 4,87 V3007V3001 | соединение Л конечное | 158 | (К) | |||
/ | соединение 6 | |||||||||
F | ||||||||||
^ΑΆ | ||||||||||
ичА | Q | промежуточное | ||||||||
44 | b | 470,19 | 471 | 5, 09 V3007V3001 | соединение J1 конечное соединение 6 | 131 | (К) | |||
Cl | ||||||||||
с | Ц^А. | |||||||||
л | промежуточное | |||||||||
45 | ^~-ΝΖ с/ | 470,19 | 471 | 5, 15 V3007V3001 | соединение Л конечное соединение 6 | 133 | (К) | |||
у | ||||||||||
Cl | ||||||||||
АА | ||||||||||
о | ’Ϋ Λ | |||||||||
Q | промежуточное | |||||||||
46 | —Ν \ | о—. | 504,21 | 505 | 5, 38 V3007V3001 | соединение Л конечное | 144 | (К) | ||
Γά | F | соединение 6 | ||||||||
ΑαΑ | -, | |||||||||
F |
47 | О- | л | 472,21 | 473 | 4,99 V3007V3001 | промежуточное соединение Л конечное соединение 6 | 184 | (К) | |
14 i-/’ Ь! | ~Q \ | ||||||||
а | |||||||||
Q | промежуточное | ||||||||
48 | Ч | \ 0__ | 472,21 | 473 | 4,99 V3007V3001 | соединение Л конечное соединение 6 | 181 | (К) | |
V F | |||||||||
О- | N-__ /Ч | Ό | промежуточное | ||||||
49 | \ О'—. | 384,20 | 385 | 3, 92 V3007V3001 | соединение Л конечное | 160 | (К) | ||
соединение 49 |
- 25 030899
50 | >/ к | 400,26 | 401 | 5, 91 V3007V3001 | промежуточное соединение JI конечное соединение 6 | 208 (К) |
51 | \ ГА να/ \1 А'-.р/ Vк | 370,25 | 371 | 6, 08 B5301 | - | |
52 | N У1'u<.y--/:' u 1 J ci / | 386,22 | 387 | 6, 65 B5301 | - |
53 | \ N /Νχχ к | V | 382,27 | 383 | 5,85 Β5301 | - | |||
f/ | Ν, | ||||||||
V | промежуточное | ||||||||
Ν-Ξ3; | V \\ | ||||||||
// | 4,7 | соединение QI | |||||||
54 | 411,24 | 412 | 155 (К) | ||||||
W | V3007V3001 | конечное | |||||||
if | Ν | ||||||||
X | x> | соединение 6 | |||||||
кА | Υ | Λ | /Ά. | промежуточное | |||||
\ 4 | |||||||||
4,49 | соединение J1 | ||||||||
55 | у | 428,18 | 429 | ||||||
V3007V3001 | конечное | ||||||||
1 | соединение 55 | ||||||||
F' | |||||||||
-А | |||||||||
кА | 7 | ν | Аа | промежуточное | |||||
\ | |||||||||
// | 11,52 | соединение J1 | |||||||
56 | 410,19 | 411 | NO VAI | конечное | 123 (В) | ||||
? | соединение 56 | ||||||||
F | |||||||||
FA | tn | ||||||||
промежуточное | |||||||||
\ | 11,77 | соединение Л | |||||||
57 | 427,24 | 428 | 117 (В) | ||||||
-Ν | NOVAI | конечное | |||||||
\ | ? | соединение 57 | |||||||
/ | \ | ||||||||
tn | |||||||||
А | |||||||||
/Ад | промежуточное | ||||||||
\ ζ) | |||||||||
11,73 | соединение Q1 | 168-172 | |||||||
58 | 423,17 | 424 | |||||||
W | NOVA1 | конечное | (В) | ||||||
— / | Ν | ||||||||
1 | соединение 58 | ||||||||
/ | \ | ||||||||
fl | |||||||||
Μ4 | 1' | Ί) | промежуточное | ||||||
14 Al. | Ιί Ί | 12,3 | соединение Q1 | 163-164 | |||||
59 | .да | ff | 423,17 | 424 | |||||
NOVAI | конечное | (В) | |||||||
Ί- | -χ Ш | ||||||||
1 Ν= | соединение 58 | ||||||||
F- | fF F |
- 26 030899
- 27 030899
71 | :χ! | 445,18 | 446 | 4,95 WUXI 2 | промежуточное соединение JI конечное соединение 58 | |
72 | ' | 425,22 | 426 | 3,7 WUXI1 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 6 | |
73 | Ν·=νζ^ν \\ J' | 386,22 | 387 | 2,85 WUXI 2 | промежуточное соединение XI конечное соединение 21 | |
74 | ο | 412,24 | 413 | 2,7 WUXI 2 | промежуточное соединение XI конечное соединение 21 | 155-164 (WRS-2A) |
75 | Ν Ζ | 422,22 | 423 | 3, 82 WUXI1 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 57 | 79-87 (WRS-2A) |
76 | 'AiW 2' F | 440,16 | 441 | 4,64 WUXI 2 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 58 | 157-158 (WRS-2A) |
77 | »η | 442,22 | 443 | 6, 72 WUXI1 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 25 | 75-80 (WRS-2A) |
78 | 444,23 | 445 | 4,04 WUXI 2 | промежуточное соединение Л конечное соединение 57 | 119 (WRS-2A) |
79 | 458,19 | 459 | 4,5 WUXI2 | промежуточное соединение JI конечное соединение 58 | ||
80 | 439,22 | 440 | 3, 91 WUXI2 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 57 | 171 (WRS-2A) | |
81 | 457,25 | 458 | 3,47 WUXI14 | промежуточное соединение Л конечное соединение 57 | ||
82 | 423,22 | 424 | 4,23 WUXI1 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 57 | 182 (WRS-2A) |
- 28 030899
83 | ζ | 452,18 | 453 | 4, 69 WUXI 2 | промежуточное соединение JI конечное соединение 58 | 180-182 (WRS-2A) |
84 | 447,17 | 448 | 4, 45 WUXI 2 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 58 | 249-251 (WRS-2A) | |
85 | Ч N | 452,23 | 453 | 4, 85 WUXI1 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 57 | 165 (WRS-2A) |
86 | 451,24 | 452 | 3, 94 WUXI 2 | промежуточное соединение Л конечное соединение 57 | 207 (WRS-2A) |
87 | ’X/ | 499,20 | 500 | 4, 62 WUXI1 | промежуточное соединение Q1 конечное соединение 57 | 101-122 (WRS-2A) | |
О~ | промежуточное | ||||||
88 | 504,15 | 505 | 4,25 WUXI2 | соединение Л конечное | |||
ч | соединение 57 | ||||||
89 | Χλ | 478,18 | 479 | 5,1 WUXI2 | промежуточное соединение Q1 конечное | ||
соединение 8 9 | |||||||
XX | промежуточное | ||||||
90 | Ч | 493,17 | 494 | 3,27 WUXI3 | соединение Л конечное соединение 6 |
91 | ’“χλ | х | 439,26 | 440 | 4,41 WUXI2 | конечное соединение | 91 | |
92 | '4 | 450,24 | 451 | 4,27 WUXI2 | конечное соединение | 91 | ||
93 | ^Х F | 451,19 | 452 | 5,18 WJXI2 | конечное соединение | 91 |
Аналитические способы
Все соединения характеризовали с помощью LC-MS. Применяли следующие способы LC-MS.
- 29 030899
Общая процедура NOVA (для способов NOVAx)
Измерение с помощью HPLC проводили с использованием системы для HPLC 1100/1200 (Agilent), содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, которая определена в соответствующих способах ниже, колонку поддерживают при комнатной температуре. MS-детектор (простой квадрупольный MS-Agilent) настраивали с APCI источником ионизации с электрораспылением. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных Chemstation.
Способ NOVA1. В дополнение к общей процедуре NOVA: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Nucleosil C18 (3 мкм, 3х150 мм) с объемной скоростью потока 0,42 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% TFA в воде; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) прогоняли при условиях градиента от 98% А в течение 3 мин к 100% В за 12 мин, 100% В в течение 5 мин, затем обратно к 98% А за 2 мин и проводили повторное уравновешивание 98% А в течение 6 мин. Использовали объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на капилляре составляло 2 кВ, коронный разряд удерживали при 1 мкА и температуру источника поддерживали при 250°С. Для фрагментора использовали изменяющееся напряжение. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением и APCI в режиме положительной ионизации при сканировании от 100 до 1100 а. е. м.
Способ N0VA2. В дополнение к общей процедуре NOVA: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Agilent Eclipse C18 (5 мкм, 4,6x150 мм) с объемной скоростью потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% TFA в воде; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) прогоняли при условиях градиента от 98% А в течение 3 мин к 100% В за 12 мин, 100% В в течение 5 мин, затем обратно к 98% А за 2 мин и проводили повторное уравновешивание 98% А в течение 6 мин. Использовали объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на капилляре составляло 2 кВ, коронный разряд удерживали при 1 мкА и температуру источника поддерживали при 250°С. Для фрагментора использовали изменяющееся напряжение. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением и APCI в режиме положительной ионизации при сканировании от 80 до 1000 а.е.м.
Способ NOVA3. В дополнение к общей процедуре NOVA: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Phenomenex Gemini С18 (3 мкм, 3x30 мм) с объемной скоростью потока 0,7 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% TFA в воде; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) прогоняли при условиях градиента от 98% А до 100% В за 2 мин, 100% В в течение 0,5 мин, затем обратно к 98% А за 0,1 мин и проводили повторное уравновешивание 98% А в течение 2,4 мин. Использовали объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на капилляре составляло 2 кВ, коронный разряд удерживали при 1 мкА и температуру источника поддерживали при 250°С. Для фрагментора использовали изменяющееся напряжение. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением и APCI в режиме положительной ионизации при сканировании от 80 до 1000 а.е.м.
Общая процедура В (для способов Вхххх)
Измерение с помощью HPLC проводили с использованием системы для HPLC Alliance 2695 (Waters), содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, детектор на диодной матрице (DAD), CLND детектор (Antek) и колонку, которая определена в соответствующих способах ниже, колонку поддерживают при 40°С. Детектор MS (простой квадрупольный ZQ-Waters) настраивали с источником ионизации с электрораспылением. В качестве газараспылителя применяли азот. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных MasslynxOpenlynx.
Способ В5301. В дополнение к общей процедуре В: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% муравьиной кислотой: 95/метанол: 5%; подвижная фаза В: 100% метанол) прогоняли при условиях градиента от 100% А до 5% А/95% В за 12 мин и обратно к 100% А в течение 1 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В как для режима положительной, так и режима отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением и APCI в режиме положительной ионизации при сканировании от 100 до 1500 а.е.м.
Способ В5501. В дополнение к общей процедуре В: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1х50 мм) с объемной скоростью потока 0,7 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: метанол, В: 10 мМ ацетат аммония в воде: 90%/ацетонитрил: 10%) прогоняли при условиях градиента от 5% А/95% В до 95% А/5% В за 1,3 мин с выдерживанием в течение 0,2 мин и обратно к 5% А/95% В за 0,2 мин с выдерживанием в течение 0,3 мин. Применяли объем вводимой пробы 0,75 мл. Напряжение на конусе составляло 30 В как для режима положительной, так и режима отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением при сканировании от 160 до 1000 а.е.м.
Общая процедура VDR2 (для способов V300xV30xx)
Измерения с помощью LC осуществляли с применением системы для UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) Acquity (Waters), содержащей насос для двухкомпонентных смесей с дега
- 30 030899 затором, автоматический пробоотборник, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, которая определена в соответствующих способах ниже, колонку поддерживают при температуре 40°С. Поток из колонки подводили к детектору MS. Детектор MS настраивали с источником ионизации с электрораспылением. Напряжение на капилляре составляло 3 кВ и температуру источника в Quattro (тройном квадрупольном масс-спектрометре от Waters) поддерживали при 130°С. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных Waters-Micromass MassLynxOpenlynx.
Способ V3007V3001 в дополнение к общей процедуре VDR2: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке Waters Acquity ВЕН (гибридный наполнитель из мостикового этилсилоксана/диоксида кремния) С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) с объемной скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/ 5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) прогоняли при условиях градиента от 90% А и 10% В (выдерживание в течение 0,5 мин) до 8% А и 92% В, выдерживание в течение 2 мин и обратно к начальным условиям через 0,5 мин, выдерживание в течение 1,5 мин. Применяли объем вводимой пробы 2 мл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 за 0,2 с с использованием времени задержки между сканированиями 0,1 с.
Общая процедура Wuxi (для способов WUXIx)
Измерение с помощью HPLC проводили с использованием системы для HPLC 1100/1200 (Agilent), содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, которая определена в соответствующих способах ниже, колонку поддерживают при 50°С. Детектор MS (Agilent G1946C или 6110) настраивали с электрораспылением или APCI источником ионизации. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных Agilent Chemstation.
Способ WUXI1. В дополнение к общей процедуре WUXI: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке YMC-PACK ODS-AQ C18 (5 мкм, 2 x 50 мм) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислотой) прогоняли при условиях градиента от 100% А с выдерживанием в течение 1 мин до 40% А/60% В за 4 мин с выдерживанием в течение 2,5 мин, затем обратно до 100% А за 0,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на капилляре составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 3 кВ для режима отрицательной ионизации, коронный разряд удерживали при 4 мкА, если температуру APCI и температуру источника поддерживали при 200°С. Для фрагментора использовали напряжение 70V. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением или APCI в режиме положительной ионизации при сканировании от 100 до 1000 а.е.м.
Способ WUXI2. В дополнение к общей процедуре WUXI: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке YMC-PACK ODS-AQ C18 (5 мкм, 2 x 50 мм) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислотой) прогоняли при условиях градиента от 90% А/10% В с выдерживанием в течение 0,8 мин до 20% А/80% В за 3,7 мин с выдерживанием в течение 3 мин., затем обратно к исходным условиям за 0,5 мин. Напряжение на капилляре составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 3 кВ для режима отрицательной ионизации, коронный разряд удерживали при 4 мкА, если температуру APCI и температуру источника поддерживали при 200°С. Для фрагментора использовали напряжение 70 В. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением или APCI в режиме положительной ионизации при сканировании от 100 до 1000 а. е. м.
Способ WUXI3. В дополнение к общей процедуре WUXI: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке YMC-PACK ODS-AQ C18 (5 мкм, 2 x 50 мм) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислотой) прогоняли при условиях градиента от 70% А/30% В с выдерживанием в течение 0,8 мин до 10% А/90% В за 3,2 мин с выдерживанием в течение 3,5 мин, затем обратно к исходным условиям за 0,5 мин. Напряжение на капилляре составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 3 кВ для режима отрицательной ионизации, коронный разряд удерживали при 4 мкА, если температуру APCI и температуру источника поддерживали при 200°С. Для фрагментора использовали напряжение 70 В. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением или APCI в режиме положительной ионизации при сканировании от 100 до 1000 а.е.м.
Способ WUXI4. В дополнение к общей процедуре WUXI: обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Agilent C18 (5 мкм, 2,1 x 50 мм) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислотой) прогоняли при условиях градиента от 90% А/10% В с выдерживанием в течение 0,8 мин до 20% А/80% В за 3,7 мин с выдерживанием в течение 3 мин, затем обратно к исходным условиям за 2 мин. Напряжение на капилляре составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 3 кВ для режима отрицательной ионизации, коронный разряд удерживали при 4 мкА, если температуру APCI и температуру источника поддерживали при 200°С. Для фрагментора использовали напряжение 70
- 31 030899
В. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением или APCI в режиме положительной ионизации при сканировании от 100 до 1000 а.е.м.
Общая процедура Mercachem (для способов MERCx)
Измерение с помощью HPLC проводили с использованием системы для HPLC 1100/1200 (Agilent), содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, которая определена в соответствующих способах ниже. Детектор MS (Agilent MSD-SL) настраивали с источником ионизации с электрораспылением. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных Agilent Chemstation.
Способ MERC20. В дополнение к общей процедуре MERC: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Waters X-bridge (3,5 мкм, 2,1x100 мм), поддерживаемой при 25°С, с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: ацетонитрил с 10 мМ аммиаком; подвижная фаза В: вода с 10 мМ аммиаком) прогоняли при условиях градиента от 2% А, до 98% А/2% В за 3,5 мин с выдерживанием в течение 2,5 мин. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением в режиме положительной и отрицательной ионизации при сканировании от 220 до 800 а.е.м.
Способ MERC22. В дополнение к общей процедуре MERC: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Waters X-bridge (3,5 мкм, 2,1x100 мм), поддерживаемой при 25°С, с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% метанола/5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде; подвижная фаза В: 10 мМ бикарбонат аммония в воде) прогоняли при условиях градиента от 10% А, до 98% А/2% В за 2,5 мин с выдерживанием в течение 3,5 мин. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением в режиме положительной и отрицательной ионизации при сканировании от 220 до 800 а.е.м.
Способ MERC25. В дополнение к общей процедуре MERC: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Waters X-bridge (3 мкм, 2,1x50 мм), которую поддерживали при 25°С, с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% ацетонитрила/5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде; подвижная фаза В: 10 мМ бикарбонат аммония в воде) прогоняли при условиях градиента от 10% А к 98% А/2% В за 3,5 мин с выдерживанием в течение 2,5 мин. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением в режиме положительной и отрицательной ионизации при сканировании от 100 до 800 а.е.м.
Способ MERC26. В дополнение к общей процедуре MERC: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Waters X-bridge (3,5 мкм, 2,1x100 мм), поддерживаемой при 25°С, с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в воде) прогоняли при условиях градиента от 2% А до 98% А/2% В за 3,5 мин с выдерживанием в течение 2,5 мин. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением в режиме положительной и отрицательной ионизации при сканировании от 100 до 8 00 а.е.м.
Способ MERC27. В дополнение к общей процедуре MERC: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Waters X-bridge (3,5 мкм, 2,1x100 мм), поддерживаемой при 25°С, с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% ацетонитрила/5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде; подвижная фаза В: 10 мМ бикарбонат аммония в воде) прогоняли при условиях градиента от 2% А к 98% А/2% В за 3,5 мин с выдерживанием в течение 4,5 мин. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением в режиме положительной и отрицательной ионизации при сканировании от 100 до 800 а.е.м.
Способ MERC28. В дополнение к общей процедуре MERC: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Waters X-bridge (3,5 мкм, 2,1x100 мм), поддерживаемой при 25°С, с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% ацетонитрила/5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде; подвижная фаза В: 10 мМ бикарбонат аммония в воде) прогоняли при условиях градиента от 2% А к 98% А/2% В за 3,5 мин с выдерживанием в течение 2,5 мин. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением в режиме положительной и отрицательной ионизации при сканировании от 100 до 800 а.е.м.
Способ MERC30. В дополнение к общей процедуре MERC: обращенно-фазовую HPLC осуществляли на колонке Waters X-bridge (3 мкм, 2,1x50 мм), поддерживаемой при 25°С, с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% ацетонитрила/5% 10 мМ бикарбоната аммония в воде; подвижная фаза В: 10 мМ бикарбонат аммония в воде) прогоняли при условиях градиента от 2% А к 98% А/2% В за 3,5 мин с выдерживанием в течение 4,5 мин. Масс-спектры получали при ионизации с электрораспылением в режиме положительной и отрицательной ионизации при сканировании от 100 до 800 а.е.м.
Н1 ЯМР анализ конечных соединений
Соединение 6 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (д, J=5,67 Гц, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,31 (д, J=5,67 Гц, 2Н), 7,46 (т, J=7,88 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,88 Гц, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,79-2,89 (м, 3Н), 1,96-2,15 (м, 6Н), 1,66 (д, J=11,98 Гц, 2Н), 0,86 (с, 9Н).
- 32 030899
Соединение 55
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,74-8,85 (м, 3Н), 8,33 (д, J=4,73 Гц, 2Н), 7,46 (т, J=7,88 Гц, 1Н), 6,97-7,11 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,16 (кв, J=9,98 Гц, 2Н), 2,99 (д, J=11,03 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=11,03 Гц, 1Н), 2,27 (т, J=11,66 Гц, 2Н), 2,02 (кв, J=11,66 Гц, 2Н), 1,72 (д, J=11,66 Гц, 2Н).
Соединение 58 '11 ЯМР (400 МГц, хлорформ-d) δ 8,86 (д, J=5,31 Гц, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,44 (д, J=5,31 Гц, 2Н), 7,86 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,67-7,76 (м, 2Н), 7,64 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 3,02-3,17 (м, 4Н), 2,80 (с, 1Н), 2,37-2,47 (м, 2Н), 2,22-2,37 (м, 2Н), 1,75 (д, J=13,39 Гц, 2Н)
Соединение 70 '11 ЯМР (400 МГц, хлорформ-d) δ 8,85 (д, J=6,06 Гц, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41-8,46 (м, 2Н), 7,48 (т, J=8,08 Гц, 1Н), 7,07 (дд, J=2,02, 8,08 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=7,33 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,03-3,14 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, 1Н), 2,73 (т, J=13,64 Гц, 2Н), 2,18-2,32 (м, 4Н), 1,74 (с, 2Н), 1,62 (уш.с, 3Н).
Соединение 67
Ή ЯМР (400 МГц, хлорформ-d) δ 9,31 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 8,60 (дд, J=2,27, 8,59 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,69 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,53-7,60 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 1Н), 6,80 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,80 (д, J=6, 82 Гц, 2Н), 2,57 (уш.с, 1Н), 2,01-2,16 (м, 4Н), 1,96 (с, 2Н), 1,49-1,58 (м, 2Н), 0,81 (с, 9Н).
Соединение 57
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,76-8,85 (м, 3Н), 8,29-8,37 (м, 2Н), 7,42-7,52 (м, 1Н), 6,97-7,12 (м, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,02 (д, J=11,12 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=11,10 Гц, 1Н), 2,44 (с, 2Н), 2,14-2,27 (м, 2Н), 1,94-2,12 (м, 2Н), 1,72 (д, J=12,63 Гц, 2Н), 1,29 (с, 6Н).
Соединение 66
Ή ЯМР (400 МГц, хлорформ-d) δ 8,62 (дд, J=5,81, 8,84 Гц, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 7,82 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,66-7,73 (м, 2Н),
7,61 (с, 1Н), 7,25 (т, J=8,84 Гц, 2Н), 2,94 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 2,60-2,78 (м, 1Н), 2,13-2,31 (м, 4Н), 2,09 (с, 2Н), 1,64 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 0,95 (с, 9Н).
Соединение 65 '11 ЯМР (400 МГц, хлорформ-d) δ 8,73 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 7,80-7,90 (м, 3Н), 7,66-7,74 (м, 2Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 2,94 (д, J=6,57 Гц, 2Н), 2,65-2,79 (м, 1Н), 2,14-2,30 (м, 4Н), 2,09 (с, 2Н), 1,65 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 0,95 (с, 9Н).
Соединение 71
Ή ЯМР (400 МГц, хлорформ-d) δ 8,49-8,61 (м, 3Н), 7,41 (т, J=8,03 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=8,03 Гц, 2Н), 7,00 (дд, J=2,01, 8,03 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,03 Гц, 1Н), 6,81-6,86 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,84-3,11 (м, 5Н), 2,162,42 (м, 4Н), 1,70 (д, J=13,05 Гц, 2Н).
Соединение 39 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,73-8,90 (м, 3Н), 8,32 (д, J=6,06 Гц, 2Н), 7,53-7,68 (м, 3Н), 7,40-7,50 (м, 1Н), 2,84 (д, J=11,12 Гц, 2Н), 2,68-2,79 (м, 1Н), 1,92-2,17 (м, 6Н), 1,66 (д, J=12,13 Гц, 2Н), 0,86 (с, 9Н).
Соединение 21
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,69-8,79 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,19-8,28 (м, 2Н), 7,34-7,48 (м, 1Н), 7,04-7,15 (м, 2Н), 6,97 (дд, J=1,77, 8,34 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,36-3,40 (м, 3Н), 2,46 (т, J=4,55 Гц, 3Н), 2,04 (с, 2Н), 1,23 (уш.с, 2Н), 0,83 (с, 9Н)
Соединение 40 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,75-8,96 (м, 3Н), 8,33 (д, J=6,06 Гц, 2Н), 7,89 (уш.с, 2Н), 7,72-7,85 (м, 2Н), 2,84 (д, J=9,35 Гц, 2Н), 2,63-2,77 (м, 1Н), 1,93-2,17 (м, 6Н), 1,56-1,78 (м, 2Н), 0,85 (с, 9Н).
Следующие шесть соединений/примеров также были получены в соответствии с процедурами, описанными в данном документе.
- 33 030899
Биологические примеры
In vitro способ для исследования соединений в отношении антибактериальной активности против различных штаммов бактерий
Получение бактериальных суспензий для исследования чувствительности
Использовали следующие бактерии: Staphylococcus aureus АТСС 2 9213, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) АТСС 700788 и Escherichia coli ATCC 35218. Используемые в данном исследовании бактерии выращивали в течение ночи в колбах, содержащих 100 мл бульона МюллераХинтона (Difco, кат. № 0757-17) в стерильной деионизированной воде, со встряхиванием при 37°С. Полученный материал хранили при -70°С до момента использования.
Бактерии инкубировали на плашке триптон-соевого агара, содержащей 5% овечьей крови (Becton Dickinson, кат. № 254053), в течение 18-24 ч при 35°С в аэробных условиях (первый пассаж). Для второго пассажа свежий бульон Мюллера-Хинтона инокулируют 5-10 колониями и выращивают в течение ночи при 35°С до появления помутнения (достижения log-фазы роста) в аэробных условиях. Бактериальную суспензию затем доводят до плотности 0,5 по МакФарланду и дополнительно разбавляют 1:100 в среде бульона Мюллера-Хинтона. Ее используют в качестве посевного материала.
Исследование чувствительности к антибактериальному средству: определение IC90
Исследования MIC (минимальных ингибирующих концентраций) проводили с использованием методики микроразбавления бульона в формате 96-луночного планшета (микротитровальный планшет с плоским дном) с конечным объемом бульона Мюллера-Хинтона 0,1 мл, содержащим двукратное последовательное разведение соединений, и инокулированными 5x105 КОЕ/мл бактерий (стандартный объем посевного материала согласно руководствам CLSI). Концентрации ингибиторов, как правило, варьируют в диапазоне от 63 до 0,49 мкМ. Конечная концентрация DMSO в исследовании составляла 1,25% (максимально переносимая концентрация DMSO = 6%). В анализах, в которых исследовали воздействие человеческой сыворотки на активность соединений против S. aureus, человеческую сыворотку добавляли в конечной концентрации 10%. Планшеты инкубировали при 35°С в течение 16-20 ч. В конце инкубирования бактериальный рост количественно оценивали флуориметрически. Для этого во все лунки добавляли резазурин и планшеты повторно инкубировали. Время инкубирования зависит от типа бактерии. Изменение цвета с синего на розовый указывает на рост бактерий. Флуоресценцию измеряли на флуориметре с компьютерным управлением (Fluoroskan Ascent FL, Labsystems) при длине волны возбуждения 540 нм и длине волны эмиссии 590 нм. Достигнутый с соединениями процент подавления роста рассчитывали согласно стандартным способам. IC90 (выраженная в мкг/мл) определяли как концентрацию, подавляющую рост 90% бактерий. Одновременно исследовали набор эталонных соединений с целью подтверждения контролем качества.
Анализы цитотоксичности
Цитотоксичность соединений оценивали с использованием МТТ-анализа. Человеческие клетки HelaM, выращиваемые в 96-луночных планшетах, подвергали воздействию последовательных разведений исследуемых соединений (конечный объем 0,2 мл) и инкубировали в течение 72 ч при 37°С и при 5% СО2. Концентрации ингибиторов обычно варьируют в диапазоне от 25 до 0,8 мкМ. Конечная концентрация DMSO в анализе составляет 0,5%. Добавляли МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид, тетразол), и он восстанавливался до фиолетового формазана только в живых клетках. Солюбилизация кристаллов формазана достигалась при добавлении 100 мкл 2-пропанола.
Жизнеспособность клеток определяли с помощью измерения поглощения восстановленного формазана, дающего пурпурную окраску, при 540 и 690 нм. Значение поглощения, измеренное при 690 нм, автоматически вычиталось из значения поглощения при 540 нм для исключения воздействия неспецифического поглощения. Достигнутый с соединениями процент цитотоксичности рассчитывали согласно стандартным способам. Цитотоксичность выражали как СС50 - концентрацию, которая вызывает 50% снижение жизнеспособности клеток.
Протокол для определения MIC для соединений в отношении ЕСО/РАЕ/STA в микропланшетах Добавить 4-5 колоний с плашки, выращиваемой в течение ночи, к 5 мл среды Мюллера-Хинтона Инкубировать в течение 3-6 ч при 37°С в инкубаторе с шейкером (300 об/мин)
Измерить OD при 600 нм (OD600 = 1 109 КОЕ/мл)
Развести бактерии до 105 КОЕ/мл в среде
Приготовить 2-кратные разведения в микропланшетах в 100 мкл среды Мюллера-Хинтона (конечная концентрация от 64 до 0,125 мкг/мл)
Добавить 100 мкл разведенного раствора бактерий в каждую лунку
Инкубировать в течение 18-20 ч при 37°С
Проверить рост в сравнении с контролем визуально
MIC представляет собой самую низкую концентрацию, при которой отсутствует рост (90% подавление роста)
Результаты биологических анализов
Соединение согласно примерам/настоящему изобретению исследуются/исследовались при помощи
- 34 030899 анализов чувствительности к антибактериальному средству и/или цитотоксичности, описанных выше. Соединения согласно примерам/настоящему изобретению, как было выявлено, проявляли значение IC90 менее 50 мкг/мл (например, менее 15 мкг/мл), значение СС50 менее 50 мкг/мл (например, менее 15 мкг/мл) и/или MIC90 менее 10 мкг/мл (например, менее 1 мкг/мл) в соответствующих анализах.
Определенные соединения проявляли значение IC90 менее 10 мкг/мл (например, менее 1 мкг/мл) или значение СС50 менее 10 мкг/мл (например, менее 5 мкг/мл) и/или значение MIC90 менее 0,5 мкг/мл в соответствующих анализах.
Определенные соединения могут быть доступны из коммерчески доступных источников, например, CHEMBRIDGE.
Таблица 1. Соединения формулы (I)
* | СТРУКТУРА | IC90 (мкг/мл) | CC50 (мкг/мп) | ||
О | N-__ | ||||
О | |||||
1 | ^μζ | S, 5 | |||
Ό | уз | ||||
2 | 13, 73 | ||||
У | |||||
О- | Г',_ ϊΐ | ||||
О | |||||
3 | q/ | 5, 59 | >4,5 | ||
F | |||||
о | N___ ху NW | О | |||
4 | ^NZ | 1 O'- | 12, 91 | >11, 1 | |
о | |||||
- 35 030899
5 | •2l | 2, 10 | 6, 3 |
6 | к | 1, 05 | >10,5 |
7 | N.. | 14,32 | |
8 | 5, 50 | >4, 4 | |
9 | <dCl | 0, 97 | 5, 9 |
10 | d. | 1, 68 | 9, 9 |
11 | 7 ' | 5, 49 | >10, 1 |
12 | к | 5, 78 | >9,7 |
13 | 1/71 | 5, 2 | |
14 | к | 9, 16 | >11, 0 |
15 | к | 1,49 | >10, 1 |
16 | d | 6, 92 | >11, 0 |
- 36 030899
- 37 030899
27 | σ° | Ά 7 | 9, 10 | 7, 1 |
Οαα | ||||
Ζ=Α | ||||
Ν5=\ί | 0 | |||
28 | ί | 5, 28 | 4,7 | |
ζ/ | ||||
29 | 3, 45 | 8,5 | ||
СЧа | ||||
αα | ||||
30 | γΑ | Va | 5, 19 | 8,8 |
СХа Ν5/^ | ||||
0^. | ||||
31 | d | 7,32 | 4,2 | |
Λ | ||||
“Οαά | ||||
0> | ||||
32 | 4 | 3, 27 | 5, 5 | |
CX/a, Ν4Π | A | |||
33 | 9' | 13, 15 | 7, 6 | |
“Ο~αλ, | 0 | |||
\ | ||||
34 | ) | 6, 99 | 8,7 | |
СЧх | 0 | |||
35 | ρ5 | 13,3 | 7,7 | |
V / | ||||
36 | 2, 98 | >10,5 | ||
СХ/л | A | |||
37 | /- | 3, 04 | 9,2 |
- 38 030899
38 | ex | ё | 5, 04 | >4, 0 |
ΓΆ | ||||
V/ | ||||
39 | \ \ Cl ё | 0, 76 | 7,3 | |
Cv | ||||
ёХ/-л | ||||
40 | IO | 0, 52 | 7,0 | |
о > X5 | ||||
xy | N | |||
У X — | ||||
N -. X--<f \ | ||||
V Уу | ||||
41 | 8, 66 | 7,7 | ||
о | ||||
A | ||||
O' | ||||
y^q | ||||
42 | 6, 75 | 5, 1 | ||
ex | ||||
ex | kx | |||
1,-. /A\ | ||||
ё | ||||
43 | \ \ °^ | 2,24 | 6,2 | |
о | ||||
X F |
44 | A | kx У | о 0^. | 2,23 | 7,0 |
О | |||||
' к NX X | A | ||||
45 | О | 3, 49 | 4,9 | ||
Q | |||||
Cl | |||||
“C | чх | ||||
X | |||||
46 | </ ) | 4,10 | 4,2 | ||
Af | |||||
ЧА | |||||
\ ')___ Ny7 Λ | ё | ||||
47 | о | 1,74 | 2, 1 | ||
α. | |||||
0 | О | ||||
\ Ok NW \ | о | ||||
48 | О | 3, 16 | 2,2 | ||
ο F |
- 39 030899
49 | О-у А | У) | 12, 16 | >9, 7 |
pq | О) | |||
50 | < | 9, 61 | >4, 0 | |
\ гм уЛ | ~у\ | |||
у-У | ||||
51 | Х--' | F | 13,45 | 7/8 |
у | V) | |||
52 | V | \ CI л | 1,28 | б, 7 |
\ N | ||||
53 | 5, 47 | 7,5 | ||
Оу | О) | |||
54 | \ | ) \\ . N | 1,29 | >10,3 |
Оу | ||||
У | 1у | |||
55 | ) | 0,39 | 6, 3 | |
Оу | ||||
Ν X | хх | |||
56 | А | 1,49 | >10, 3 | |
Оу | Ό | |||
57 | 7 | ) | 0,39 | 7,3 |
Оуу | ||||
58 | ) \\ | 0, 69 | >10, 6 | |
У | L/^ | |||
59 | sX) | >26, 7 | >10, 6 | |
у | ||||
У и | ||||
Ν^, | ||||
60 | Лу | >26, 7 | >10, 6 | |
у |
- 40 030899
ei | X | >25, 9 | >10, 3 |
62 | γ, X | >25, 9 | >10, 3 |
63 | γ Ίι X1 | 2,74 | >9, 4 |
64 | 'X XT) ту III ν | 1,46 | >10, 1 |
65 | χγ^ | 0,13 | >4,4 |
66 | 7 | <0, 21 | 8, 8 |
67 | ^°¾ Vs | 0,81 | >11, 1 |
68 | ί | 6, 10 | >10, 4 |
69 | 3,02 | >10, 3 | |
70 | X | 0, 64 | 6, 7 |
71 | '<х^ | <0, 22 |
72 | J Ν | 25, 94 | |
χ |
Таблица 2. Соединение формулы (I)
# | СТРУКТУРА | MIC90 (мкг/мл) | ||
73 | Ч0\ f Ч | О | уд | >64 |
ыи=>\ | ||||
кАтгИ | ж | |||
0 | ||||
74 | О | 0, 125 | ||
О-дА | ж | |||
fl | ||||
75 | ,2 | 0, 5 | ||
0 | /7 | /Ж | ||
76 | 0, 125 | |||
F |
77 | 'Ό- | Ж | 0,25 |
F~O- | ^Ж> | ||
78 | Л 1 | 0, 125 | |
ч | |||
ζ’Ό- | |||
79 | 2^00 :>> | 0, 125 | |
FCx | |||
80 | 0, 125 | ||
81 | 0, 125 | ||
/Ч | |||
S-A | t>0 | ||
82 | сч | 1 | |
1 | |||
83 | (Л 0^ | 0, 125 | |
ч |
- 42 030899
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы I- 43 030899 где Y представляет собой ни один или один из Nv, Nw, Nx, Ny и Nz представляет собой -N=, а другие представляют собой -С(Н)=;n равно 0 или 1;X1 представляет собой -N-;X2 представляет собой -С(Н)-;Q1 представляет собой прямую связь;Rx представляет собой С1-6алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из =O и А1);либо все Ry, Ry1 и Ry2 представляют собой водород, или Ry представляет собой галоген, -ОСН3 или -CN, и Ry1 и Ry2 представляют собой водород;А4 представляет собой галоген, -CN или -OCi-Сзалкил;А1 представляет собой галоген, -CN, С1-С6алкил или -OR1;R1 представляет собой водород;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А4 представляет собой фтор.
- 3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или их фармацевтически приемлемую соль.
- 4. Антибактериальная фармацевтическая комбинация: (а) соединения по любому из пп.1-3 и (b) одного или нескольких других антибактериальных средств.
- 5. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении бактериальной инфекции, содержащий (а) соединение по любому из пп.1-3 и (b) одно или несколько других антибактериальных средств.
- 6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3.
- 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
- 8. Применение по п.7, где бактериальная инфекция вызвана Staphylococcus aureus.
- 9. Способ лечения бактериальной инфекции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-3.
- 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что бактериальная инфекция вызвана Staphylococcus aureus.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12166140 | 2012-04-30 | ||
PCT/EP2013/058980 WO2013164337A1 (en) | 2012-04-30 | 2013-04-30 | New compounds and new use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201491992A1 EA201491992A1 (ru) | 2015-02-27 |
EA030899B1 true EA030899B1 (ru) | 2018-10-31 |
Family
ID=48430690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201491992A EA030899B1 (ru) | 2012-04-30 | 2013-04-30 | Производные 5-фенилпиримидина с антибактериальными свойствами |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9725432B2 (ru) |
EP (1) | EP2938599B1 (ru) |
JP (2) | JP6349303B2 (ru) |
KR (1) | KR102186851B1 (ru) |
CN (1) | CN104487425B (ru) |
AR (1) | AR090880A1 (ru) |
AU (1) | AU2013255843B2 (ru) |
BR (1) | BR112014026776B1 (ru) |
CA (1) | CA2868930C (ru) |
EA (1) | EA030899B1 (ru) |
ES (1) | ES2676189T3 (ru) |
HK (1) | HK1208454A1 (ru) |
IN (1) | IN2014MN02363A (ru) |
MX (1) | MX358189B (ru) |
NZ (2) | NZ700507A (ru) |
TW (1) | TWI598099B (ru) |
WO (1) | WO2013164337A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI598099B (zh) * | 2012-04-30 | 2017-09-11 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 新化合物及其新用途 |
WO2019121352A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6887870B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
WO2011060976A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Universite De Liege | Tryptamine-derived compounds as antibacterial agents |
WO2011061214A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Fab Pharma Sas | Novel heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals |
WO2011073378A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Basilea Pharmaceutica Ag | Tricyclic antibiotics |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE366045T1 (de) * | 2002-03-15 | 2007-07-15 | Ciba Sc Holding Ag | Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen |
DE102004003493A1 (de) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Bayer Cropscience Ag | 5-Phenylpyrimidine |
US20070078135A1 (en) | 2005-04-18 | 2007-04-05 | Neurogen Corporation | Substituted heteroaryl CB1 antagonists |
CN101965338B (zh) * | 2008-02-01 | 2014-09-17 | 幽兰化学医药有限公司 | 杂环 |
TWI598099B (zh) * | 2012-04-30 | 2017-09-11 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 新化合物及其新用途 |
-
2013
- 2013-04-29 TW TW102115187A patent/TWI598099B/zh active
- 2013-04-29 AR ARP130101454A patent/AR090880A1/es active IP Right Grant
- 2013-04-30 ES ES13722329.3T patent/ES2676189T3/es active Active
- 2013-04-30 MX MX2014013165A patent/MX358189B/es active IP Right Grant
- 2013-04-30 EA EA201491992A patent/EA030899B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-30 NZ NZ700507A patent/NZ700507A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-04-30 AU AU2013255843A patent/AU2013255843B2/en active Active
- 2013-04-30 JP JP2015509418A patent/JP6349303B2/ja active Active
- 2013-04-30 CA CA2868930A patent/CA2868930C/en active Active
- 2013-04-30 CN CN201380022591.6A patent/CN104487425B/zh active Active
- 2013-04-30 KR KR1020147029515A patent/KR102186851B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-30 EP EP13722329.3A patent/EP2938599B1/en active Active
- 2013-04-30 IN IN2363MUN2014 patent/IN2014MN02363A/en unknown
- 2013-04-30 NZ NZ724424A patent/NZ724424A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-04-30 US US14/397,501 patent/US9725432B2/en active Active
- 2013-04-30 BR BR112014026776-6A patent/BR112014026776B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-30 WO PCT/EP2013/058980 patent/WO2013164337A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-09-17 HK HK15109091.2A patent/HK1208454A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-08-04 US US15/668,773 patent/US10221157B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-20 JP JP2018052573A patent/JP6622839B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6887870B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
WO2011061214A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Fab Pharma Sas | Novel heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals |
WO2011060976A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Universite De Liege | Tryptamine-derived compounds as antibacterial agents |
WO2011073378A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Basilea Pharmaceutica Ag | Tricyclic antibiotics |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DATABASE chemcats [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1 January 2012 (2012-01-01), XP002682630, retrieved from STN * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5133068B2 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
US7105548B2 (en) | Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 | |
US10526331B2 (en) | Antibacterial cyclopenta[C]pyrrole substituted 3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridinones | |
JP5266253B2 (ja) | Hsp90阻害剤としてのトリアゾール誘導体 | |
NO338263B1 (no) | Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien | |
JP2009515879A (ja) | Tecキナーゼ阻害剤 | |
CA2842526C (en) | Antibacterial homopiperidinyl substituted 3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridinones | |
JP5033129B2 (ja) | アデニン誘導体 | |
KR20050109583A (ko) | 나트륨 채널 차단제로서의 바이아릴 치환된 트리아졸 | |
EA011359B1 (ru) | Замещенные хинолины и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов | |
KR20060123739A (ko) | 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 트리아졸 | |
KR20150042801A (ko) | 신규한 항균성 화합물 | |
JP6622839B2 (ja) | 細菌性疾患の処置のためのピリミジン誘導体 | |
CA3030697C (en) | Pyrazolylaminobenzimidazole derivatives as jak inhibitors | |
RU2700924C2 (ru) | N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения | |
EA043636B1 (ru) | АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ 3,4-ДИГИДРО-1Н-[1,8]НАФТИРИДИНОНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОПЕНТА[с]ПИРРОЛОМ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |