JP5133068B2

JP5133068B2 - トリアゾール誘導体

Info

Publication number: JP5133068B2
Application number: JP2007555478A
Authority: JP
Inventors: ハンス−ミハエルエッゲンワイラー、; ミハエルヴォルフ、
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2005-02-17
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2013-01-30
Anticipated expiration: 2026-01-25
Also published as: KR20070106720A; HK1114839A1; RU2416605C2; ES2394513T3; JP2008530149A; WO2006087077A3; AR052482A1; CA2598017C; DE102005007304A1; EP1853570B1; KR101273043B1; AU2006215902B2; WO2006087077A2; US20080182857A1; EP1853570A2; RU2007134401A; MX2007009777A; CA2598017A1; ZA200707911B; BRPI0607191A2

Description

（発明の背景）
本発明は、価値のある特性、特に、医薬の調製に使用できる特性を有する新規化合物を見出すという目的に基づいていた。

本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が役割を果たす化合物、さらに、これらの化合物を含む薬剤組成物、ならびにＨＳＰ９０が役割を果たす疾患の治療のための化合物の使用に関する。

細胞におけるタンパク質の正しいフォールディングおよびコンホメーションは、分子シャペロンによって確実なものにされるが、これはタンパク質合成と分解の間の平衡の制御にとって重大な意味を持つ。シャペロンは、細胞の多数の中心的機能、例えば、細胞増殖およびアポトーシスなどの制御にとって重要である（ＪｏｌｌｙおよびＭｏｒｉｍｏｔｏ、２０００、Ｓｍｉｔｈら、１９９８、Ｓｍｉｔｈ、２００１）。

熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）
組織の細胞は、外部ストレス、例えば、熱、低酸素、酸化的ストレスまたは重金属もしくはアルコールなどの毒性物質などに対して、用語「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）の下で知られているいくつかのシャペロンの活性化で反応する。

ＨＳＰの活性化は、このようなストレス因子によって開始される損傷から細胞を保護し、生理学的状態の回復を加速し、細胞のストレス耐性状態をもたらす。

外部ストレスに対するＨＳＰによって促進される、この最初に発見された保護機構の他に、さらなる重要なシャペロン機能がまた、正常なストレスのない条件下で個々のＨＳＰについて経時的に記載されている。したがって、種々のＨＳＰは、例えば、細胞のいくつかの生物学的に重要なタンパク質の正しいフォールディング、細胞内局在性および機能または制御された分解を制御する。

ＨＳＰは、種々の細胞において細胞発現、機能および局在性が異なる個々の遺伝子産物を有する遺伝子ファミリーを形成している。ファミリー内の命名および分類は、その分子量に基づいて実施されている。例えば、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０。

いくつかのヒト疾患は間違ったタンパク質フォールディングが根底にある（総説、例えば、Ｔｙｔｅｌｌら、２００１、Ｓｍｉｔｈら、１９９８参照のこと）。したがって、このような場合には、シャペロン依存性タンパク質フォールディングの機構にかかわる療法の開発が有用であり得る。例えば、間違ってフォールディングされたタンパク質は、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の場合には、神経変性の進行を伴うタンパク質の凝集をもたらす。間違ったタンパク質フォールディングはまた、野生型機能の喪失をもたらす場合があり、これが間違って制御された分子機能および生理学的機能という結果を有することがある。

ＨＳＰはまた、腫瘍疾患において非常に重要であるとされている。例えば、特定のＨＳＰの発現は腫瘍進行のステージと相関していると指摘されている（Ｍａｒｔｉｎら、２０００、Ｃｏｎｒｏｙら、１９９６、Ｋａｗａｎｉｓｈｉら、１９９９、Ｊａｍｅｅｌら、１９９２、Ｈｏａｎｇら、２０００、Ｌｅｂｅａｕら、１９９１）。

ＨＳＰ９０が、細胞においていくつかの重要な発癌シグナル伝達経路において役割を果たし、癌阻害活性を有する特定の天然産物がＨＳＰ９０を標的とするという事実は、ＨＳＰ９０の機能の阻害は腫瘍疾患の治療において理にかなったものであるという考えを導いた。ＨＳＰ９０阻害剤、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシンの誘導体は、現在臨床試験を受けている。

ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、全細胞タンパク質質量の約１〜２％に相当する。細胞では、通常、二量体の形であり、さまざまなタンパク質、いわゆる、シャペロン補助因子と会合する（例えば、Ｐｒａｔｔ、１９９７参照のこと）。ＨＳＰ９０は細胞の生命力にとって不可欠であり（Ｙｏｕｎｇら、２００１）、例えば、熱ショックなどの外部ストレスによって天然フォールディングが改変されている多数のタンパク質と相互作用して元のフォールディングを回復させるか、タンパク質の凝集を防ぐことによって細胞ストレスに対する応答において重要な役割を果たす（Ｓｍｉｔｈら、１９９８）。

また、ＨＳＰ９０は、恐らくは、変異によって引き起こされる間違ったタンパク質フォールディングの訂正による、変異の作用に対する緩衝剤としても重要であるということが指摘されている（ＲｕｔｈｅｒｆｏｒｄおよびＬｉｎｄｑｕｉｓｔ、１９９８）。

さらに、ＨＳＰ９０はまた制御上の重要性を有する。ＨＳＰ９０は、生理学的条件下で、エンドプラスマチックレチクラム（ｅｎｄｏｐｌａｓｍａｔｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ：小胞体）におけるその相同体、ＧＲＰ９４と一緒に、コンホメーションの安定性を確実にするために、また種々のクライアントキータンパク質の成熟のために細胞バランスにおいて役割を果たす。これらは３群に分けることができる：ステロイドホルモンの受容体、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）および種々のタンパク質、例えば、変異ｐ５３またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニットなどの収集物。これらのタンパク質の各々は、細胞の生理学的プロセスおよび生化学的プロセスの制御において重要な役割を担っている。ヒトでは、保存されたＨＳＰ９０ファミリーは、４種の遺伝子、サイトゾルＨＳＰ９０α、誘導性ＨＳＰ９０βイソ型（Ｈｉｃｋｅｙら、１９８９）、エンドプラスマチックレチクラムにおけるＧＲＰ９４（Ａｒｇｏｎら、１９９９）およびミトコンドリアマトリックスにおけるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Ｆｅｌｔｓら、２０００）からなる。ファミリーのすべてのメンバーが同様の作用機序を有するが、細胞におけるその局在性に応じて異なるクライアントタンパク質と結合するとされている。例えば、ＥＲＢＢ２はＧＲＰ９４の特異的クライアントタンパク質であるが（Ａｒｇｏｎら、１９９９）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦＲ１）の１型受容体または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであるとわかっている（Ｓｏｎｇら、１９９５、Ｃｈｅｎら、１９９６）。

ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質とのいくつかの複雑な相互作用に関与している（Ｓｍｉｔｈ、２００１）。正確な分子の詳細はまだ明らかにされていないが、近年、Ｘ線結晶学を用いた生化学的実験および研究によって、次第に、ＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細を解読できるようになってきた（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７、Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７）。それに沿って、ＨＳＰ９０はＡＴＰ依存性分子シャペロンであり（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７）、ＡＴＰ加水分解には二量化が重要である。ＡＴＰの結合が、ドーナツ形の二量体構造の形成をもたらし、これでは２つのＮ末端ドメインが互いに密接に接触し、コンホメーションにおけるスイッチとして作用する（ＰｒｏｄｒｏｍｏｕおよびＰｅａｒｌ、２０００）。
既知ＨＳＰ９０阻害剤
発見されるＨＳＰ９０阻害剤の第１の種類は、ベンゾキノンアンサマイシン系であり、化合物ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンであった。最初に、ｖ−Ｓｒｃ発癌遺伝子を用いた形質転換によって誘導された線維芽細胞における悪性表現型の復帰が、それらを用いて検出された（Ｕｅｈａｒａら、１９８５）。

後に、ｉｎｖｉｔｒｏ（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８）および動物モデルにおいてｉｎｖｉｖｏで（Ｓｕｐｋｏら、１９９５）強力な抗腫瘍活性が実証された。

次いで、アフィニティーマトリックスでの免疫沈降および研究によって、ゲルダナマイシンの主な作用機序は、ＨＳＰ９０との結合を含むことが示された（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌら、１９９４、ＳｃｈｕｌｔｅおよびＮｅｃｋｅｒｓ、１９９８）。さらに、Ｘ線結晶学的研究によって、ゲルダナマイシンはＡＴＰ結合部位について競合し、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示されている（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７、Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８）。これが、クライアントタンパク質のシャペロンとして作用するという特性を有する多量体ＨＳＰ９０複合体の形成を妨げる。結果として、クライアントタンパク質はユビキチン−プロテアソーム経路によって分解される。

ゲルダナマイシン誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、細胞培養物および異種移植腫瘍モデルにおいて、ＨＳＰ９０の阻害、クライアントタンパク質の分解および抗腫瘍活性において変わらない特性を示した（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８、Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９）が、ゲルダナマイシンよりも有意に低い肝臓細胞傷害性しか有していなかった（Ｐａｇｅら、１９９７）。１７ＡＡＧは、現在、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験を受けている。

ラディシコール、大環状抗生物質は、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ誘導性悪性表現型の修正を同様に示した（Ｋｗｏｎら、１９９２、Ｚｈａｏら、１９９５）。ラディシコールは、ＨＳＰ９０阻害の結果として多数のシグナルタンパク質を分解する（Ｓｃｈｕｌｔｅら、１９９８）。Ｘ線結晶学的研究によって、ラディシコールはＨＳＰ９０のＮ末端ドメインと同様に結合し、内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することがわかっている（Ｒｏｅら、１９９８）。

クマリン（ｃｏｕｍａｒｉｎｅ）型の抗生物質は、知られているように、細菌においてＨＳＰ９０相同体ＤＮＡギラーゼのＡＴＰ結合部位と結合する。クマリン、ノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端と、すなわち、ＨＳＰ９０のＮ末端と結合するベンゾキノン−アンサマイシン系およびラディシコールとは異なるＨＳＰ９０中の部位と結合する（Ｍａｒｃｕら、２０００ｂ）。

ノボビオシンによるＨＳＰ９０の阻害は、多数のＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質の分解をもたらす（Ｍａｒｃｕら、２０００ａ）。

シグナルタンパク質、例えば、ＥＲＢＢ２の分解は、ＰＵ３、プリンから誘導したＨＳＰ９０阻害剤を用いて実証された。ＰＵ３は、乳癌細胞株において細胞周期停止と分化を引き起こす（Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００１）。
治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型において極めて重要な多数のシグナル伝達経路の制御におけるＨＳＰ９０の関与のために、また、特定の天然産物がＨＳＰ９０の活性の阻害によってその生物学的効果を発揮するという発見のために、ＨＳＰ９０は、現在、腫瘍治療薬の開発のための新規標的として試験されている（Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９）。

ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧおよびラディシコールの主な作用機序は、ＡＴＰの、タンパク質のＮ末端のＡＴＰ結合部位との結合の阻害と、結果として生じるＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性の阻害とを含む（例えば、Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕら、１９９７、Ｓｔｅｂｂｉｎｓら、１９９７、Ｐａｎａｒｅｔｏｕら、１９９８）。ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害は、シャペロン補助因子の補充を妨げ、ＨＳＰ９０へテロ複合体の形成に味方し、ヘテロ複合体はユビキチン−プロテアソーム経路を介してクライアントタンパク質を分解させる（例えば、Ｎｅｃｋｅｒｓら、１９９９、Ｋｅｌｌａｎｄら、１９９９参照のこと）。ＨＳＰ９０阻害剤を用いる腫瘍細胞の治療は、細胞増殖、細胞周期の制御およびアポトーシスなどのプロセスにとって根本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解をもたらす。これらのプロセスは、腫瘍では、制御解除されていることが多い（例えば、Ｈｏｓｔｅｉｎら、２００１参照のこと）。ＨＳＰ９０の阻害剤の開発についての魅力的な論拠は、形質転換された表現型と関連している複数のタンパク質の同時分解によって強力な腫瘍治療作用が達成され得るということである。

詳しくは、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、制御および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物およびＨＳＰ９０誘発性疾患、例えば、腫瘍疾患、ウイルス疾患、例えば、Ｂ型肝炎（Ｗａｘｍａｎ、２００２）など、移植（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ、２０００およびＹｏｒｇｉｎ、２０００）、炎症誘発性疾患（Ｂｕｃｃｉ、２０００）、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患、嚢胞性線維症（Ｆｕｌｌｅｒ、２０００）、血管新生を伴う疾患（Ｈｕｒ、２００２およびＫｕｒｅｂａｙａｓｈｉ、２００１）、例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生など、感染性疾患、自己免疫疾患、虚血における免疫抑制、神経再生の促進（Ｒｏｓｅｎら、ＷＯ０２／０９６９６、Ｄｅｇｒａｎｃｏら、ＷＯ９９／５１２２３、Ｇｏｌｄ、ＵＳ６，２１０，９７４Ｂ１）、線維形成疾患、例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症など（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、ＷＯ０２／０２１２３）の治療のためのその使用方法に関する。

本発明はまた、化学療法によって引き起こされる毒性から正常細胞を保護するための本発明の化合物の使用、間違ったタンパク質フォールディングまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えば、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病における使用に関する（Ｓｉｔｔｌｅｒ、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１０、１３０７、２００１；Ｔｒａｔｚｅｌｔら、Ｐｒｏｃ．ＮａｔＡｃａｄ．Ｓｃｉ．、９２、２９４４、１９９５；Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６、４５１６０、２００１）。ＷＯ０１／７２７７９には、ＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０の相同体またはパラログ）誘発性疾患、例えば、癌組織が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、変型平滑筋腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患からなる群から選択される肉腫または癌腫を含む腫瘍疾患の治療のためのプリン化合物およびその使用が記載されている。

Ｋａｍａｌらは、ＴｒｅｎｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、第１０巻、第６号、２００４年６月において、とりわけ、中枢神経系の疾患および心血管疾患の治療のための、ＨＳＰ９０活性化の治療適用および診断適用を記載している。

したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害、制御および／または調節する小化合物の同定は望ましく、本発明の目的である。

式Ｉの化合物およびその塩は、耐容性良好でありながら、極めて有益な薬剤特性を有することがわかっている。特に、それらはＨＳＰ９０阻害特性を示す。

したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬および／または医薬有効成分としての式Ｉの化合物に、また前記疾患の治療および／または予防用薬剤の調製のための式Ｉの化合物の使用に、また１種または複数の式Ｉの化合物の、このような投与を必要とする患者への投与を含む前記疾患の治療方法にも関する。

宿主または患者は、いずれかの哺乳類種、例えば、霊長類種、特に、ヒト、げっ歯類、例えば、マウス、ラットおよびハムスター、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、それらがヒト疾患の治療のためのモデルを提供する場合、実験的研究にとって興味深いものである。
（従来技術）
ＷＯ２００５／００３００Ａ１には、ＨＳＰ９０阻害剤として別のトリアゾール誘導体が記載されている。ＷＯ００／５３１６９には、クマリンまたはクマリン誘導体を用いるＨＳＰ９０阻害が記載されている。ＷＯ０３／０４１６４３Ａ２には、ＨＳＰ９０阻害性ゼアララノール誘導体が開示されている。３または５位において芳香族基によって置換されているＨＳＰ９０阻害性ピラゾール誘導体は、ＷＯ２００４／０５００８７Ａ１およびＷＯ２００４／０５６７８２Ａ１に開示されている。ＷＯ０３／０５５８６０Ａ１には、ＨＳＰ９０阻害剤として３，４−ジアリールピラゾールが記載されている。ＨＳＰ９０阻害特性を有するプリン誘導体がＷＯ０２／３６０７５Ａ２に開示されている。

ＷＯ０１／７２７７９には、ＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０の相同体またはパラログ）誘発性疾患、例えば、癌組織が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、変型平滑筋腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患からなる群から選択される肉腫または癌腫を含む腫瘍疾患の治療のためのプリン化合物およびその使用が記載されている。

さらに、ＷＯ０１／７２７７９には、ウイルス疾患のウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ型）からなる群から選択されるウイルス疾患の治療のための、そこに記載される化合物の使用が開示されている。

ＷＯ０１／７２７７９には、調節される生物学的ＧＲＰ９４活性が、個体における免疫応答、エンドプラスマチックレチクラムからのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復またはそれらの組合せを引き起こす場合のＧＲＰ９４調節のための、および／または障害が、ある種の癌、感染性疾患、エンドプラスマチックレチクラムからのタンパク質輸送の混乱を伴う障害、虚血／再潅流と関連している障害またはそれらの組合せである場合のＧＲＰ９４調節のための、虚血／再潅流と関連している障害が、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳血管れん縮、筋緊張低下、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果である場合のＧＲＰ９４調節のための、そこに記載された化合物の使用がさらに記載されている。

最後に、ＷＯ０１／７２７７９には、後で起こる虚血状態が、好ましくは、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳血管れん縮、筋緊張低下、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果である場合の、あるいは、組織部位が移植のためのドナー組織である場合の、組織部位で細胞をＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターを用いて治療して、細胞におけるＧＲＰ９４活性を、虚血状態後の細胞反応が変更される程度に高めることによって、個体中の組織部位において虚血状態の後の細胞反応を変更するための医薬の調製のための、有効量のＧＲＰ９４タンパク質モジュレーターの使用が記載されている。

以下に記載した明細書には、ＨＳＰ９０阻害剤ゲルダナマイシンと、別の医薬有効成分との組合せが記載されている：ＷＯ２００４／１０８０８０Ａ２、ＷＯ２００５／００２５０６Ａ２、ＷＯ２００５／０００２１１Ａ２、ＷＯ２００５／０００２１２Ａ２、ＷＯ２００５／０００２１３Ａ２、ＷＯ２００５／０００２１４Ａ２、ＷＯ２００５／０００３１４Ａ１。
さらなる文献

（発明の概要）
本発明は式Ｉの化合物に関する

［式中、
Ｒ¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｈａｌ、ＣＦ₃またはＣＨ₃を表し、
Ｒ²、Ｒ³は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ₂）_nＡｒ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）₂、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_mＡ、Ｓ（Ｏ）_mＡｒ、Ｓ（Ｏ）_mＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡｒ、ＳＯ₂ＮＨＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡ−ベンジル、ＳＯ₂Ｎ（Ａｒ）₂またはＳＯ₂Ｎ（Ｈｅｔ）₂を表し、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ₂）_nＡｒ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）₂、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＣＮ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_mＡ、Ｓ（Ｏ）_mＡｒ、Ｓ（Ｏ）_mＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡｒ、ＳＯ₂ＮＨＨｅｔ、ＳＯ₂Ｎ（Ａｒ）₂またはＳＯ₂Ｎ（Ｈｅｔ）₂を表し、
Ｒ⁴およびＲ⁵はまた、一緒になって、ＯＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
ＹはＯＨまたはＳＨを表し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立に、１、２もしくは３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁸によって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ⁷によって置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ’はまた、一緒になって、１個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁸、ＮＣＯＲ⁸またはＮＣＯＯＲ⁸によって置換されていてもよい、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｒ⁷は、ＣＯＯＲ⁹、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＣＯＲ⁹、ＮＨＣＯＯＲ⁹またはＯＲ⁹を表し、
Ｒ⁸は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋまたは１、２もしくは３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、各々、互いに独立に、Ｈまたは１〜３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰はまた、一緒になって、１個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁸、ＮＣＯＲ⁸またはＮＣＯＯＲ⁸によって置換されていてもよい、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、
Ａｒは、各々、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ¹¹、Ｎ（Ｒ¹¹）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ＮＲ¹¹ＣＯＡ、ＮＲ¹¹ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ａ、ＣＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）₂、Ｓ（Ｏ）_mＡ、−［Ｃ（Ｒ¹¹）₂］_n−ＣＯＯＲ¹¹および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ¹¹）₂］_o−ＣＯＯＲ¹¹によって一置換、二置換または三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ¹¹、Ｎ（Ｒ¹¹）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹¹、ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ＮＲ¹¹ＣＯＡ、ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ａ、ＣＯＲ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹¹、Ｓ（Ｏ）_mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ¹¹および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｒ¹¹は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す］
およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物
（但し、以下の群から選択される化合物
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（ナフサ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジメトキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
は除外する）。

免責事項は、ＷＯ２００５／０００３００中２４頁に記載されている既知トリアゾール誘導体に関する。

本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に、ならびに請求項１〜１４に従う式Ｉの化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体の調製方法に関し、これは、
ａ）次式ＩＩの化合物

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、請求項１に示される意味を有し、ＮＨ₂および／またはＯＨ基は保護型であり、Ｚはヒドロキシル保護基を表す］を、
次式ＩＩＩの化合物と反応させるステップと、

［式中、ＹはＯまたはＳを表す］
続いて、保護基を除去するステップ、
または
ｂ）次式ＩＶの化合物を

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１に示される意味を有する］を、
次式Ｖの化合物と反応させて、

［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、請求項１に示される意味を有し、
ＹはＯまたはＳを表す］
チオセミカルバジド誘導体を得、続いて、後者を環状化するステップと、
ならびに／あるいは、例えば、
ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元するステップ
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解するステップ
ｉｉｉ）アミノ基を還元アミノ化によってアルキル化アミンに変換するステップ
ｉｖ）酸塩化物をアミドに変換するステップ
によって、式Ｉの化合物中の１個または複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶を１個または複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶に変換するステップ
ならびに／あるいは、式Ｉの塩基または酸をその塩の１種に変換するステップ
を特徴とする。

本発明はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。本化合物の溶媒和物とは、それらの相互の引力のために形成される、不活性溶媒分子の化合物上への内転を意味するものとする。溶媒和物としては、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートがある。

本発明の式Ｉの化合物はまた、式Ｉａの互変異性体型（tautomeric form）で存在し得る。

製薬上使用可能な誘導体とは、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味するものとする。

プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾された式Ｉの化合物であり、生物中で迅速に切断されて本発明の有効化合物を生じる化合物を意味するものとする。

これらはまた、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７頁（１９９５）に記載されるような本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

「有効量」との表現とは、例えば、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または医師によって求められるまたは望ましい生物学的反応または医薬反応を引き起こす医薬または薬剤有効成分の量を意味する。

さらに、「治療上有効量」との表現は、この量を与えられていない対応する被験体と比較して、以下の結果を有する量を意味する：
治癒治療、治癒、疾患、疾患状況、疾患状態、愁訴、障害または副作用の予防もしくは排除、疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減。

また、用語「治療上有効量」とは、正常な生理学的機能を増大するために有効である量を包含する。

本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００またはｌ：１０００の比の、例えば、２種のジアステレオマーの混合物に関する。

これらは立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。

１回を超えて現れるすべての基について、その意味は互いに独立している。

上記および下記では、基およびパラメーターＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、他に明確に指示されない限り、式Ｉについて示される意味を有する。

ＡまたはＡ’は、アルキルを表し、非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有することが好ましい。ＡまたはＡ’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ（sec)−ブチル、またはｔ（tert)−ブチルを表すことが特に好ましく、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表す。

ＡまたはＡ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表すことが極めて特に好ましく、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１、１−トリフルオロエチルを表すことが好ましく、さらにまた、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはブロモメチルを表す。

ＡまたはＡ’はまた、シクロアルキルを表す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すことが好ましい。

ＡまたはＡ’はまた、Ａｌｋを表す。Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、例えば、ビニルまたはプロペニルなどを表す。

シクロアルキルアルキレンは、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチルまたはシクロペンチルエチルを表す。

Ａｃはアセチルを表し、Ｂｚｌはベンジルを表し、Ｍｓは−ＳＯ₂ＣＨ₃を表す。

Ｒ¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃またはＳＨを表すことが好ましく、ＯＨまたはＯＣＨ₃を表すことが特に好ましく、さらにまた、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂も表す。

Ｒ²、Ｒ³は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡ［（ＣＨ₂）。ＮＡ₂］、ＳＯ₂ＮＡＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＡ［（ＣＨ₂）。ＯＡ］またはＣＯＮＡＡｒを表すことが好ましい。

ＳＯ₂ＮＡ［（ＣＨ₂）。ＮＡ₂］は、例えば、以下を表す。

ＣＯＮＡ［（ＣＨ₂）。ＯＡ］は、例えば、以下を表す。

Ｒ²は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡ［（ＣＨ₂）。ＮＡ₂］、ＳＯ₂ＮＡＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＡ［（ＣＨ₂）。ＯＡ］またはＣＯＮＡＡｒを表すことが特に好ましい。

Ｒ³はＨまたはＢｒを表すことが特に好ましい。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ₂）。Ｈｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＣＮ、ＯＡｒ、ＮＡＡ’、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表すことが好ましい。

Ｒ⁴およびＲ⁵はまた、一緒になって、ＯＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表す。

Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、互いに独立に、Ｈ、ＦまたはＯＡを表すことが好ましい。

Ｒ⁶は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＯ₂、Ｏ（ＣＨ₂）。Ｈｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＣＮ、ＯＡｒ、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表すことが好ましい。

Ｒ⁷は、ＣＯＯＲ⁹、例えば、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＣＨ₃など、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、例えば、ＣＯＮＨ₂など、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、例えば、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノなど、ＮＨＣＯＲ⁹、ＮＨＣＯＯＲ⁹またはＯＲ⁹、例えば、ヒドロキシルまたはメトキシなどを表すことが好ましい。

Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、各々、互いに独立に、Ｈまたは１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表すことが好ましい。

Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔ−ブチル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチル−アミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシ−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチル−スルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニルを表し、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−，３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表すことがさらに好ましい。

Ａｒは、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ａ、ＣＯＯＲ¹¹またはＣＮによって一置換、二置換または三置換されているフェニルを表すことが好ましく、非置換であるか、Ｈａｌおよび／またはＡによって一置換、二置換、三置換されているフェニルが特に好ましく、フェニルが極めて特に好ましい。

Ｈｅｔは、さらなる置換にかかわらず、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２，４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３、または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを表し、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを表すことがさらにより好ましく、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表すことがさらに好ましい。

複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。

したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または、８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを表す場合があり、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシ−フェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イルを表すことがさらに好ましく、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すことがさらにより好ましい。

Ｈｅｔは、非置換であってもよいし、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって一置換、二置換、三置換されていてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表すことが好ましい。

Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和複素環を表すことが特に好ましい。

さらなる一実施形態では、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表すことが極めて特に好ましく、これらの基もまた、Ａによって一置換されていてもよい。

さらなる一実施形態では、Ｈｅｔは、各々、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって一置換、二置換または三置換されている、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表すことが特に好ましい。

式Ｉの化合物は１個または複数のキラル中心を有する場合があり、したがって、種々の立体異性体の形が生じ得る。式Ｉは、これらの形のすべてを包含する。

したがって、本発明は、詳しくは、前記の基の少なくとも１個が、上記に示される好ましい意味のうちの１つを有する、式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、式Ｉに準拠する以下の下位式Ｉａ〜ＩＩおよびその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物によって表現ことができ、これでは、より詳細に指定されない基は、式Ｉについて示される意味を有するが、
Ｉａでは、Ｒ¹は、ＯＨまたはＯＣＨ₃を表し、
Ｉｂでは、Ｒ²、Ｒ³は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡ［（ＣＨ₂）_oＮＡ₂］、ＳＯ₂ＮＡＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＡ［（ＣＨ₂）_oＯＡ］またはＣＯＮＡＡｒを表し、
Ｉｃでは、Ｒ²は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡ［（ＣＨ₂）。ＮＡ₂］、ＳＯ₂ＮＡＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＡ［（ＣＨ₂）。ＯＡ］またはＣＯＮＡＡｒを表し、
Ｉｄでは、Ｒ³はＨまたはＢｒを表し、
Ｉｅでは、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ₂）。Ｈｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＣＮ、ＯＡｒ、ＮＡＡ’、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表し、
Ｉｆでは、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、各々、互いに独立に、Ｈ、ＦまたはＯＡを表し、
Ｒ⁶は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＯ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）。ＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）。ＣＮ、ＯＡｒ、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表し、
Ｉｇでは、Ａは、１、２もしくは３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁸によって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ⁷によって置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｉｈでは、Ａは、１、２もしくは３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、によって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｉｉでは、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、各々、互いに独立に、Ｈまたは１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｉｊでは、Ａは、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｉｋでは、Ｒ¹が、ＯＨまたはＯＣＨ₃を表し、
Ｒ²は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡ［（ＣＨ₂）_oＮＡ₂］、ＳＯ₂ＮＡＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＡ［（ＣＨ₂）_oＯＡ］またはＣＯＮＡＡｒを表し、
Ｒ³は、ＨまたはＢｒを表し、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ₂）。Ｈｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＣＮ、ＯＡｒ、ＮＡＡ’、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表し、
Ａｒはフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立に、１〜５個のＨ原子がさらにＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表す
（但し、以下の群から選択される化合物
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（ナフサ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジメトキシ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール
は除外する）。

以下の群から選択される式Ｉの化合物
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−フェネチルフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（２−シクロヘキシルエチル）フェニル］−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２」）、
５−［（２，４−ジヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３」）、
５−［（２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４」）、
５−［（２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ５」）、
５−［（２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ６」）、
５−［（２，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ７」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ８」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ９」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１０」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１１」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（「Ａ１２」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１３」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フェニルアセチルアミノフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１４」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリ−アゾール（「Ａ１５」）、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１６」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１７」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１８」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１９」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２０」）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２１」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２２」）、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２３」）、
５−［（２，４−ジヒドロキシ−５−（３−ブロモメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２４」）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（「Ａ２５」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２６」）、
５−｛２，４−ジヒドロキシ−５−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル］−フェニル｝−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２７」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２８」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２９」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３０」）、
５−｛２，４−ジヒドロキシ−５−［Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル］−フェニル｝−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３１」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３２」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３３」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３４」）、
５−（２，４−ジヒドロキシ−６−ブロモフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３５」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３６」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３７」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（３−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３８」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３９」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４０」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４１」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４２」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４３」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４４」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４５」）、
５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ４６」）、
５−［４−（２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ４７」）、
５−［４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルベンズアミド（「Ａ４８」）、
５−［４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルベンズアミド（「Ａ４９」）、
５−｛４−［４−（ピペラジン−４−イルエトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルベンズアミド（「Ａ５０」）、
５−［４−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５１」）、
５−［４−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルベンズアミド（「Ａ５２」）、
５−［４−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ５３」）、
５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（「Ａ５４」）、
５−｛４−［３−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５５」）、
５−［４−（３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ５６」）、
５−｛４−［４−（２−シアノエトキシ）−２−フルオロフェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５７」）、
５−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５８」）、
５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５９」）、
５−［４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ６０」）、
およびその製薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物が好ましい。

表１に示される式Ｉの化合物が極めて特に好ましい。

本発明の化合物およびその調製のための出発材料は、さらに、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物に）に記載される、それ自体公知の方法によって、公知であり、かつ、前記反応に適した反応条件下で的確であるよう調製する。ここで、本明細書においては、より詳細に記載されない、それ自体公知の変法も使用できる。

必要に応じて、出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離することによってではなく、代わりに、それらをさらに本発明の化合物に直ちに変換することによって、その場で形成できる。

通常、出発化合物は公知である。しかし、それらが新規である場合には、それ自体公知の方法によってそれらを調製できる。

式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができることが好ましい。

通常、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は公知である。それらが公知でない場合には、それらは、それ自体公知の方法によって調製できる。

反応は、当業者に公知の方法によって実施する。

反応は、適した不活性溶媒中で実施する。

適した不活性溶媒の例としては、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトンまたはブタノン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、ギ酸または酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば、エチルアセテート、あるいは前記溶媒の混合物がある。

溶媒は、例えば、テトラヒドロフランであることが特に好ましい。

反応時間は、用いる条件に応じて、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°の間、通常、−１０〜１３０°の間、特に、約３０°〜約１２５°の間である。

式Ｉの化合物はさらに、式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物と反応させてチオセミカルバジド誘導体を得るステップと、続いて、後者を環状化するステップとによって得ることができる。

通常、式ＩＶおよびＶの出発化合物は公知である。それらが公知でない場合には、それらは、それ自体公知の方法によって調製できる。

式ＩＶの化合物の、式Ｖの化合物との反応は、反応時間、温度および溶媒に関して、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応について記載されたものと同一条件下で実施する。

チオセミカルバジド誘導体の結晶化は、塩基性条件下で実施する。適した塩基としては、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および種々の有機塩基、例えば、ピペリジンまたはジエタノールアミンが好ましい。

保護基は、当業者に公知である方法によって除去する。

エーテル、例えば、メチルエーテルの切断は、上記に示される適した溶媒において、三臭化ホウ素を添加することによって実施することが好ましい。

反応は、ジクロロメタン中、約−３０°〜５０°の間、通常、−２０°〜２０°の間、特に、約−１５°〜約０°の間の反応温度で実施することが特に好ましい。

式Ｉの化合物は、さらに、加溶媒分解、特に、加水分解によって、または水素化分解によって、その機能的誘導体からそれらを遊離させることによって得ることができる。

加溶媒分解または水素化分解の好ましい出発材料としては、１個または複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子と結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を保持するもの、例えば、式Ｉと同じであるが、ＮＨ₂基の変わりにＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’はアミノ保護基、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺを表す）を含むものがある。

ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を保持する出発材料、例えば、式Ｉと同じであるが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（Ｒ”はヒドロキシル保護基を表す）を含むものがさらに好ましい。

複数の、同一または異なる、保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が、互いに異なっている場合、多くの場合、それらは、別個に切断され得る。

大まかに言えば、用語「アミノ保護基」は、公知であり、化学反応からアミノ基を保護する（ブロックする）のに適しているが、分子中の他の所で所望の化学反応が実施された後に除去するのは容易である基に関する。このような基の代表的なものとして、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基がある。アミノ保護基は、所望の反応（または反応シークエンス）後に除去されるので、それらの種類および大きさは、さらに重大ではないが、１〜２０個、特に、１〜８個の炭素原子を有することが好ましい。用語「アシル基」は、本方法に関連して広い意味で理解されなければならない。脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、とりわけ、アラルコキシカルボニル基に由来するアシル基を含む。このようなアシル基の例として、アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えば、フェニルアセチル；アロイル、例えば、ベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えば、ＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えば、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシ−ベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリールスルホニル、例えば、Ｍｔｒ、ＰｂｆまたはＰｍｃがある。

好ましいアミノ保護基としては、ＢＯＣおよびＭｔｒがあり、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルがある。

用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に、大まかに言えば、公知であり、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適しているが、分子中の他の所で所望の化学反応が実施された後に除去するのは容易である基に関する。このような基の代表的なものとして、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまた、アルキル基がある。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または反応シークエンス後に除去されるので、それらの性質および大きさは重大ではないが、１〜２０個、特に、１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、とりわけ、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔ−ブチルおよびアセチルがあり、ベンジルおよびｔ−ブチルが特に好ましい。ＣＯＯＨ基は、そのｔ−ブチルエステルの形で保護されることが好ましい。

式Ｉの化合物は、用いられた保護基に応じて、例えば、強酸を用いて、その機能的誘導体から遊離する。ＴＦＡまたは過塩素酸を用いること、その他の強力な無機酸、例えば、塩酸または硫酸、強力な有機カルボン酸、例えば、トリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いることも有利である。さらなる不活性溶媒の存在もあり得るが、必ずしも必要ではない。適した不活性溶媒としては、有機、例えば、カルボン酸、例えば、酢酸、エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えば、ＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、さらにまた、アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水が好ましい。上記の溶媒の混合物もさらに適している。ＴＦＡは、さらなる溶媒を添加せず、過度に用いることが好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１比の混合物の形で用いることが好ましい。切断のための反応温度は、０〜約５０°の間が有利であり、１５〜３０°の間（室温）が好ましい。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、ジクロロメタン中、ＴＦＡを用いて、または１５〜３０°でジオキサン中、約３〜５ＮのＨＣｌを用いて切断除去できることが好ましく、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°でＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて切断除去できる。

水素化分解によって除去できる保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、炭素などの支持体上であることが有利であるパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で水素を用いた処理によって切断除去できる。ここで、適した溶媒としては、上記で示されるもの、特に、例えば、アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えば、ＤＭＦがある。通常、水素化分解は、約０〜１００°の間の温度および約１〜２００バールの間の圧力で実施し、２０〜３０°および１〜１０バールが好ましい。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、２０〜３０°で、メタノール中、５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いてうまく成功する。

例えば、ニトロ基をアミノ基に還元するステップによって、例えば、不活性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中、ラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上で、水素化するステップと、および／またはエステル基をカルボキシル基に変換するステップおよび／またはアミノ基を還元アミノ化によってアルキル化アミンに変換するステップおよび／またはアルコールとの反応によってカルボキシル基をエステル化するステップおよび／またはアミンとの反応によって酸塩化物を酸アミドに変換するステップによって、１個または複数の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶を、１個または複数の別の基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵および／またはＲ⁶に変換することによって式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換することがさらに可能である。

さらに、遊離アミノ基は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中が有利であるが、および／または塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−６０〜＋３０°の間の温度で、非置換または置換アルキルハライドを用い、酸塩化物または酸無水物または酸アルキル化物を用いて従来法でアシル化できる。

本発明はまた、式Ｉ−Ｉの中間体化合物およびその塩に関する。

［式中、
Ｚは、Ａ、Ａｃ、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジルを表し、
Ｙは、ＯＨまたはＳＨを表し、
Ｒ¹は、ＯＨまたはＯＣＨ₃を表し、
Ｒ²は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒまたはＳＯ₂ＮＡＡ’を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表し、
Ａｒはフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立に、１〜５個のＨ原子がさらにＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］。

基の好ましい意味は、式Ｉの化合物について示されたものと一致する。

本発明はさらに、式Ｉ−ＩＩの中間体化合物およびその塩に関する。

［式中、
Ｒは、ＨまたはＸを表し、
Ｒ¹、Ｒ²は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ａ、ベンジル、Ｈｅｔ、Ａｒまたは（ＣＨ₂）_oＮＡ₂を表し、
Ｘは、Ｈまたは１〜４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜５個のＨ原子がさらにＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒはフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］。

基の好ましい意味は、式Ｉの化合物について示されたものと一致する。
薬剤塩およびその他の形
本発明の前記化合物は、その最終的な塩でない形で使用できる。他方、本発明はまた、当技術分野で公知の手順によって種々の有機および無機酸および塩基から誘導できる、その製薬上許容される塩の形でこれらの化合物の使用を包含する。式Ｉの化合物の製薬上許容される塩の形は、ほとんどの部分について従来法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合には、化合物を適した塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって、適した塩の１種を形成できる。このような塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドおよび種々の有機塩基、例えば、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合には、これらの化合物を、製薬上許容される有機および無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、その他の無機酸および対応するそれらの塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホネート、例えば、エタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート、ならびにその他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などを用いて処理することによって酸付加塩を形成できる。したがって、式Ｉの化合物の製薬上許容される酸付加塩としては、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホネート（ベシレート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、塩化物、クロロベンゾエート、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ジヒドロゲンホスフェート、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、ガラクテレート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタノエート、グルコネート、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスクシネート、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ：パモエート(pamoate)）、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは制限を意味するものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が挙げられるが、これは制限を意味するものではない。上記の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。製薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される、式Ｉの化合物の塩としては、第一アミン、第二アミンおよび第三アミン、置換アミン、同様に、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これは制限を意味するものではない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフェート、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミルスルフェート；（Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈）アルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；ならびにアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルハライド、例えば、ベンジルクロリドおよびフェネチルブロミドなどの薬剤を用いて四級化できる。このような塩を用いて、本発明の水溶性および油溶性化合物の双方を調製できる。

好ましい上記の薬剤塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミスクシネート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオマレート、トシレートおよびトロメタミンが挙げられるが、これは制限を意味するものではない。

式Ｉの化合物の塩基性化合物の酸付加塩は、従来法で、遊離塩基を十分な量の所望の酸と接触させ、塩の形成を引き起こすステップによって調製する。遊離塩基は、従来法で、塩の形を塩基と接触させるステップと、遊離塩基を単離するステップとによって再生できる。遊離塩基の形は、本発明の目的上、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒における溶解度に関して特定の点で、その対応する塩の形と異なるが、塩は、その他の点では、そのそれぞれの遊離塩基の形と一致する。

記載したように、式Ｉの化合物の製薬上許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成する。好ましい金属としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムがある。好ましい有機アミンとして、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインがある。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、従来法で、遊離酸の形を、十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の形成を引き起こすステップによって調製する。遊離酸は、従来法で、塩の形を、酸と接触させるステップと、遊離酸を単離するステップとによって再生できる。遊離酸の形は、本発明の目的上、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒における溶解度に関して特定の点で、その対応する塩の形と異なるが、塩は、その他の点では、そのそれぞれの遊離酸の形と一致する。

本発明の化合物が、この種の製薬上許容される塩を形成できる１を超える基を含む場合には、本発明はまた、多塩（multiple salt）を包含する。代表的な多塩の形としては、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これは制限を意味するものではない。

上記で記載したものに関して、これに関連して表現「製薬状許容される塩」とは、式Ｉの化合物をその塩の１種の形で含む有効成分を、特に、この塩の形が、遊離形の有効成分または以前に用いられたいずれかのその他の塩の形の有効成分と比較して、有効成分に薬物動態特性の改善を付与する場合に、意味するととられる。有効成分の製薬上許容される塩の形はまた、以前は有しておらず、身体におけるその治療効果に関して、この有効成分の薬力学に対して好ましい影響を有する場合さえある、所望の薬物動態特性を有するこの有効成分をはじめて提供できる。

本発明の式Ｉの化合物は、その分子構造のためにキラルであり得、それに応じて種々のエナンチオマーの形で生じ得る。したがって、それらは、ラセミでまたは光学的に活性な形で存在し得る。

式Ｉの化合物のラセミ化合物またはステレオイソマーの薬剤活性は異なり得るので、エナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。これらの場合には、当業者に公知の化学的もしくは物的尺度によって最終生成物または中間体であっても、エナンチオマー化合物に分離でき、合成においてそのようなものとして使用することさえもできる。

ラセミアミンの場合には、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物からジアステレオマーを形成する。適した分割剤の例として、光学的活性な酸、例えば、ＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸があり、Ｎ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸が適している。また、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたはその他の炭水化物の誘導体またはシリカゲル上に固定されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）を用いるクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割も有利である。この目的に適した溶出剤としては、水性またはアルコール溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比の、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどがある。

本発明はさらに、特に、非化学的方法による、医薬（薬剤組成物）の調製のための化合物および／またはその製薬上許容される塩の使用に関する。それらは、本明細書において、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤またはアジュバントとともに、必要に応じて、１種または複数のさらなる有効成分と組合せて、適した投与形に変換できる。

本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、場合により、賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬に関する。

薬剤製剤は、投与単位あたり所定量の有効成分を含む投与単位に形で投与できる。このような単位は、治療される疾患状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含み得る。または薬剤製剤は、投与単位あたり所定量の有効成分を含む投与単位の形で投与できる。好ましい投与単位製剤としては、上記に示されるような１日用量もしくは部分用量またはその対応する画分の有効成分を含むものがある。さらに、この種の薬剤製剤は、通常、製薬の技術分野で公知のプロセスを用いて調製できる。

薬剤製剤は、いずれかの所望の適した方法による、例えば、経口（口内または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口内、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）法による投与に適合させることができる。このような製剤は、製薬の技術分野で公知のすべてのプロセスを用い、例えば、有効成分と賦形剤（類）またはアジュバント（類）を混合することによって調製できる。

経口投与に適合させた薬剤製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤、散剤もしくは顆粒剤、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用泡沫もしくは泡沫食品または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションなどの分離している単位として投与できる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形での経口投与の場合には、有効成分の成分を、経口用の、非毒性で、かつ、製薬上許容される不活性賦形剤、例えば、エタノール、グリセロール、水などと混合することができる。散剤は、化合物を適した粒径に粉末状にするステップと、同様に粉末状にした薬剤賦形剤、例えば、食用炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールなどとそれを混合するステップとによって調製する。香料、保存料、分散剤および色素も同様に存在し得る。

カプセル剤は、上記の散剤混合物を調製するステップと、それを用いて、成形したゼラチンシェルに充填するステップとによって製造する。流動促進剤および滑沢剤、例えば、高度分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体の形のポリエチレングリコールなどを散剤混合物に加え、その後、充填工程を行うことができる。カプセル剤が摂取された後の医薬のアベイラビリティーを改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなども同様に加えることができる。

さらに、必要に応じて、または、必要ならば、適した結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに色素も同様に混合物に組み込むことができる。適した結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ製の甘味料など、天然および合成ゴム、例えば、アラビアガム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に用いる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、それらに制限されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。

錠剤は、例えば、散剤混合物を調製するステップと、混合物を造粒するステップまたは乾燥圧縮するステップと、滑沢剤および崩壊剤を加えるステップと、全混合物を圧縮して錠剤を得るステップとによって製剤する。散剤混合物は、適した方法で粉末状にした化合物を、上記の希釈剤または基剤と、および場合により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、吸収促進剤、例えば、第四塩などおよび／または吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどと混合するステップによって調製する。散剤混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー物質などで湿潤させるステップと、篩を通して圧縮するステップとによって造粒できる。造粒の代替法として、散剤混合物を打錠機に通して、不均一な形の塊を得、これを分割して顆粒剤を形成することができる。顆粒剤は、錠剤注型用金型への粘着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって滑らかにすることができる。次いで、滑らかにした混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性賦形剤と混合し、次いで、造粒または乾燥圧縮ステップを実施することなく、直接圧縮して錠剤を得ることもできる。セラック密封層からなる透明または不透明な保護層、糖またはポリマー物質の層およびワックスの光沢層が存在し得る。種々の投与単位間を区別できるように、これらの被膜に色素を加えることもできる。

経口液体、例えば、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、所与の量が事前に指定した量の化合物を含むよう投与単位の形で調製できる。シロップ剤は、化合物を適した香料を含む水性溶液に溶解することによって調製でき、一方で、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤できる。可溶化剤および乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存料、矯味用添加物、例えば、ペパーミントオイルまたは天然甘味料またはサッカリンまたはその他の人工甘味料なども同様に添加できる。

経口投与用投与単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセル中に封入できる。この製剤はまた、放出が延長または遅延されるような方法で、例えば、被覆することまたはポリマー、ワックスなどの中に個々の物質を埋め込むことなどによって調製できる。

式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、リポソーム送達系の形、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどで投与できる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成できる。

式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合している個々の担体として用いて送達できる。化合物はまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基によって置換された、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。本化合物はさらに、医薬の制御放出を達成するのに適している生分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させることもできる。

経皮投与に適合させた薬剤製剤は、レシピエントの表皮と広範な、密接な接触をさせるための個々の絆創膏として投与できる。したがって、例えば、一般論としてＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に記載されるように、有効成分をイオン泳動によって絆創膏から送達できる。

局所投与に適合させた薬剤化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイル剤として製剤できる。

眼またはその他の外組織、例えば、口および皮膚の治療には、製剤を局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布することが好ましい。軟膏を得るための製剤の場合には、有効成分を、パラフィンまたは水混和性クリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいは、クリームを得るために有効成分を、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともに製剤できる。

眼への局所適用に適合させた薬剤製剤としては、有効成分が適した担体、特に、水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。

口中での局所適用に適合させた製剤薬剤は、ロゼンジ、トローチ剤およびマウスウォッシュを包含する。

直腸投与に適合させた薬剤製剤は、坐剤または浣腸の形で投与できる。

担体物質が固体である経鼻投与に適合させた薬剤製剤は、嗅ぎ薬が摂取される方法で、すなわち、鼻に近づけた、散剤を含有する容器から鼻腔を経た迅速吸入によって投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含む。担体物質として液体を含む点鼻薬または点鼻液としての投与に適した製剤は、水またはオイル中、有効成分溶液を包含する。

吸入による投与に適合させた薬剤製剤は、種々の種類の、噴霧器、ネブライザーまたは吸入器を備えた加圧型ディスペンサーによって発生させることができる微粒子のダストまたはミストを包含する。

経膣投与に適合させた薬剤製剤は、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、泡沫製剤またはスプレー製剤として投与できる。

非経口投与に適合させた薬剤製剤は、抗酸化物質、バッファー、静菌剤および治療されるレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含む水性および非水性滅菌注射用溶液、ならびに懸濁媒質および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。これらの製剤は、単回用量容器または複数回用量容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルに入れて投与でき、使用直前に、滅菌担体液体、例えば、注射用水の添加のみが必要であるような、凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存できる。

処方に従って調製される注射用溶液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。

本製剤は、上記の詳しく記載した成分の他にも、個々の種類の製剤に関して当技術分野で有用なその他の薬剤を含み得るということは言うまでもなく、したがって、例えば、経口投与に適している製剤は、香料を含み得る。

式Ｉの化合物の治療上有効量は、いくつかの因子、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、製剤の性質および投与方法などに応じて変わり、最終的に、治療医師または獣医によって決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、概して、０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇ／１日の範囲であり、特に、通常、１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳類のための１日あたりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇの間であり、この量は、１日あたりの単一の用量として、または、通常、総１日用量が同一であるような、１日あたり一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６などの）で投与できる。その塩または溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量の割合として決定できる。同様の用量が、前記のその他の状態の治療に適していると見なすことができる。

本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、少なくとも１種のさらなる医薬有効成分とを含む医薬に関する。

さらなる医薬有効成分は、化学療法剤、特に、血管新生を阻害し、ひいては、腫瘍細胞の増殖および広がりを阻害するものであることが好ましく、本明細書では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ受容体を対象とするロボザイム（ｒｏｂｏｚｙｍｅ：リボザイム）およびアンチセンス、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンが好ましい。

本発明の化合物と併用できる抗悪性腫瘍剤の例として、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ：エピポドフィロトキシン）、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロンまたは白金配位錯体が挙げられる。

抗悪性腫瘍剤は、以下の種類から選択されることが好ましい：アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、エポシロン、ジスコルモリド（ｄｉｓｃｏｒｍｏｌｉｄｅｓ）、プテリジン、ジネン（ｄｉｙｎｅｎｅ）およびポドフィロトキシン。

前記種類中、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシナラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ：シトシンアラビノシド）、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、エトポシドホスフェートまたはテニポシドなど、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン、ロイロシン（ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、ドセタキセルおよびパクリタキセルが特に好ましい。その他の好ましい抗悪性腫瘍剤は、群：ジスコルモリド（ｄｉｓｃｏｒｍｏｌｉｄｅ）、エポチロンＤ、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ：イホスファミド）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ：エダトレキサート）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンから選択される。

さらなる医薬有効成分は抗生物質であることが好ましい。好ましい抗生物質は、群：ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンから選択される。

さらなる医薬有効成分は、酵素阻害剤であることが好ましい。好ましい酵素阻害剤は、ヒストン脱アセチル化阻害剤（例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸［ＳＡＨＡ］、およびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＺＤ１８３９［イレッサ］）からなる群から選択される。

さらなる医薬有効成分は、核外輸送阻害剤であることが好ましい。核外輸送阻害剤は、細胞核からの生体高分子（例えば、ＲＮＡ）の産出を妨げる。好ましい核外輸送阻害剤は、群、カリスタチン、レプトマイシンＢ、ラトジャドン（ｒａｔｊａｄｏｎｅ）から選択される。

さらなる医薬有効成分は、免疫抑制剤であることが好ましい。好ましい免疫抑制剤は、群、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＰ２３５７３（ＡｒｉａｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から選択される。

本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
（ｂ）有効量のさらなる医薬有効成分と
の分離しているパックからなるセット（キット）に関する。

本セットは、適した容器、例えば、箱、個別の瓶、バッグまたはアンプルを含む。本セットは、例えば、各々、溶解された形または凍結乾燥された形の、有効量の式Ｉの化合物および／またはその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物と、
有効量のさらなる医薬有効成分を含む分離しているアンプルを含み得る。
使用
本化合物は、ＨＳＰ９０が役割を果たす疾患の治療における、哺乳類のための、特に、ヒトのための薬剤有効成分として適している。

したがって、本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療するための医薬の調製のための、式Ｉの化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用に関する。

腫瘍疾患、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、変型平滑筋腫（leiosarcoma)、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患；
ウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス（equinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ型）からなる群から選択されるウイルス疾患の治療のための；
移植片での、炎症誘発性疾患、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症；血管新生を伴う疾患、例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍血管新生など；感染性疾患；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；線維形成疾患（fibrogenetic disease）、例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症などにおける免疫抑制のための：
医薬の調製のための、式Ｉの化合物およびその製薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用が好ましい。

式Ｉの化合物は、特に、癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害でき、したがって、腫瘍療法に適している。

本発明はさらに、化学療法によって引き起こされる毒性からから正常細胞を保護するための医薬を調製するための、ならびに間違ったタンパク質フォールディングまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えば、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病などを治療するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用を包含する。

本発明はまた、中枢神経系の疾患および心血管疾患および悪液質を治療するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。

さらなる実施形態では、本発明はまた、調節される生物学的ＨＳＰ９０活性が、個体における免疫応答、エンドプラスマチックレチクラムからのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復またはそれらの組合せを引き起こす場合のＨＳＰ９０調節のための医薬を調製するための、および／または障害が、ある種の癌、感染性疾患、エンドプラスマチックレチクラムからのタンパク質輸の混乱を伴う障害、虚血／再潅流と関連している障害またはそれらの組合せである場合のＨＳＰ９０調節のための、虚血／再潅流と関連している障害が、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳血管れん縮、筋緊張低下、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果である場合のＨＳＰ９０調節のための、式Ｉの化合物のおよび／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。

さらなる実施形態では、本発明はまた、心停止、収縮不全および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性発作、出血性脳卒中、脳血管れん縮、筋緊張低下、低血糖症、てんかん重積、てんかんの発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果としての虚血を治療するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用に関する。
ＨＳＰ９０阻害剤を測定するための試験方法
ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）の、ＨＳＰ９０との結合およびその競合阻害を、本発明の化合物の阻害活性を調べるために利用できる（Ｃａｒｒｅｒａｓら、２００３、Ｃｈｉｏｓｉｓら、２００２）。

特定の場合には、放射性リガンドフィルター結合試験を用いる。本明細書において用いられる放射性リガンドとしては、トリチウム標識１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［３Ｈ］１７ＡＡＧがある。このフィルター結合試験により、ＡＴＰ結合部位を干渉する阻害剤を目標とする検索が可能となる。
材料
組換えヒトＨＳＰ９０α（大腸菌によって発現されたもの、９５％純度）、
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−³Ｈ。比活性：１．１１×１０¹²Ｂｑ／ｍｍｏｌ（Ｍｏｒａｖｅｋ、ＭＴ−１７１７）、
ＨＥＰＥＳフィルターバッファー（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭＭｇＣｌ₂、ＢＳＡ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＦＢＮＯＢ５０）。
方法
まず、９６ウェルマイクロタイターフィルタープレートを、０．１％のポリエチレンイミンを用いて洗浄し、コーティングする。

試験は以下の条件下で実施する：
反応温度２２℃
反応時間：３０分、８００ｒｐｍで振盪。

試験容積：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭＨＥＰＥＳＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭＭｇＣｌ２、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ。

反応の最後に、フィルタープレート中の上清を、真空マニフォールド（ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＳｅｐａｒａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いる吸引によって除去し、フィルターを２回洗浄する。

次いで、シンチレーター（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ）を備えたβカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）においてフィルタープレートを測定する。

「対照の％」は「１分あたりのカウント」値から求め、それから化合物のＩＣ₅₀値を算出する。

試験結果

上記および下記において、すべての温度は℃で示されている。以下の実施例では、「従来の後処理」とは、必要に応じて、水を加え、必要に応じてｐＨを、最終産物の成分に応じて２〜１０の間に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値、溶出剤：酢酸エチル／メタノール９：１。

（ＬＳ−ＭＳ条件）
以下の特徴を有するＨＰ１１００シリーズＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄシステム：イオン源：エレクトロスプレー（ポジティブモード）、スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ、フラグメンテーション電圧：６０Ｖ、ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流速：２．４ｍｌ／分。ＤＡＤ後に用いたスプリッターがＭＳの流速を０．７５ｍｌ／分に低下させる。
カラム：ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤＲＰ−１８ｅ５０−４．６
溶媒：ＭｅｒｃｋＫＧａＡ製のＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ品質
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．００８％のＴＦＡ）
勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜４分
以下の実施例に示される保持時間Ｒ_fまたはＲ_t［分］およびＭ＋Ｈ⁺データＭＷは、ＬＣ−ＭＳ測定の測定結果である。

実施例１
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−フェネチルフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１」）の調製：
１．１：１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）中、１５ｇの５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸、１４．４ｍｌのヨードメタンおよび６２．９ｇの炭酸セシウムの溶液を、還流下で１６時間加熱する。混合物を従来の後処理に付すと、１６．７ｇの５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−安息香酸（「１」）が得られる。
１．２：４０ｍｌの塩化チオニル中、４ｇの「１」および２滴のＤＭＦの混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を除去すると、４．３ｇの５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（「２」）、Ｒ_f１．６１０、ＭＷ２８０．５が得られる。この生成物をさらなる精製を行わずに反応させる。
１．３：２５ｍｌのジクロロメタン中、１．３１４ｍｌの２−フルオロアニリンおよび１．１３ｍｌのピリジンの溶液に、２５ｍｌのジクロロメタン中、３．８ｇの「２」の溶液を、氷冷しながら滴下し、この混合物を室温で５時間撹拌する。従来の後処理およびイソプロパノールからの結晶化により、４．５ｇの５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジメトキシ−ベンズアミド（「３」）、Ｒ_f２．２１７；ＭＷ３５５．２が得られる。
１．４：窒素雰囲気下、６０ｍｌのトルエン中、４．５ｇの「３」の溶液に、２．９ｇのＰＣｌ₅を加え、この混合物を還流下で３時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、この溶液を０°で、ＴＨＦ中、１Ｍのヒドラジン溶液１３８ｍｌに滴下する。この混合物をさらに１６時間撹拌し、従来の後処理およびイソプロパノールからの結晶化に付すと、３．６ｇのＮ−（２−フルオロフェニル）−３−ブロモ−４，６−ジメトキシベンズアミドヒドラゾン（「４」）、Ｒ_f０．９５２；ＭＷ３６９．２が得られる。

１．５：３００ｍｌのＴＨＦ中、３．６ｇの「４」の溶液に、１．８６ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾール（「５」）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌する。この混合物を従来の後処理に付し、残渣をＭＴＢエーテルとともに沸騰させ、冷却し、結晶を分離すると、７００ｍｇの５−（２，４−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「６」）、Ｒ_f１．４１３；ＭＷ３９５．２が得られる。
１．６：６００ｍｇの「６」、１７８．４μｌのスチレン（安定化）、４３０．２μｌのトリエチルアミン、１４．１ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）、１９．１７ｍｇのトリ−ｏ−トリルホスフィンおよび４ｍｌのアセトニトリルを１０ｍｌのバイアル中に入れる。この混合物を１７０°でマイクロ波に３０分間照射する。さらに少量の触媒を加え、この混合物をさらに２回照射する。混合物にトルエンを加え、これを水で何回か抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残渣をＲＰクロマトグラフィーによって精製すると、１４０ｍｇの「７」、Ｒ_f１．７６５、ＭＷ４１８．４および４０ｍｇの「８」が得られる。

１．７：１４０ｍｇの「７」を、０．１４ｇのＰｔ／Ｃ（５％）の存在下、１０ｍｌのＴＨＦ中、標準条件下で水素化する。続いて、触媒を分離除去し、従来の後処理に付すと、１４０ｍｇの「９」、Ｒ_f１．９２０、ＭＷ４２０．５が得られる。

１．８：−１０°で、２ｍｌのジクロロメタン中、１４０ｍｇの「９」の溶液に、１５８．５μｌの三臭化ホウ素を加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。０°でメタノールを加え、溶媒を分離除去し、残渣をＲＰクロマトグラフィーによって精製すると、７４ｍｇの「Ａ１」、Ｒ_f１．５３７、ＭＷ３９２．４および２７ｍｇの「Ａ２」、Ｒ_f１．８８４、ＭＷ３９８．４が得られる。

ＢＢｒ₃を用いて５−（２，４−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「６」）を類似の処理に付すと、化合物５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２１」）が得られる。

実施例２
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３」）の調製：
２．１：５ｇの２，４−ジメトキシ安息香酸に２０ｍｌの塩化チオニルを加え、混合物を室温で１０時間撹拌する。塩化チオニルを留去し、トルエンを加え、続いて、トルエンを分離除去すると、５．４５ｇの２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（「１０」）、Ｒ_f１．２３５、ＭＷ２０１．６が得られる。
２．２：２０ｍｌのジクロロメタン中、１．５７ｍｌの２−クロロアニリンおよび１．２２ｍｌのピリジンの溶液に、２０ｍｌのジクロロメタン中、３．０ｇの「１０」の溶液を氷冷しながら滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌する。従来の後処理およびイソプロパノールからの結晶化によって、２．４ｇの２，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド（「１１」）、Ｒ_f２．１６２、ＭＷ２９２．７が得られる。
２．３：窒素雰囲気下、５０ｍｌトルエン中、２．４ｇの「１１」の溶液に、１．８８ｇのＰＣｌ₅を加え、混合物を還流下で３時間加熱する。溶媒を除去し、６０ｍｌのＴＨＦに残渣を溶解し、この溶液を、０°で、ＴＨＦ中、１Ｍヒドラジン溶液９０ｍｌに滴下する。この混合物をさらに１６時間撹拌し、従来の後処理に付すと、２．５ｇのＮ−（２−クロロフェニル）−２，４−ジメトキシ−ベンズアミドヒドラゾン（「１２」）、Ｒ_f０．９４５、ＭＷ３０６．７が得られる。
２．４：４００ｍｌのＴＨＦ中、２．５ｇの「１２」の溶液に、１．６７ｇの「５」を加え、混合物をさらに１６時間撹拌する。従来の後処理により、１．６２ｍｇの５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「１３」）、Ｒ_f１．２６４３、ＭＷ３３２．８が得られる。
２．５：５ｍｌのジクロロメタン中、１．３ｇの「１３」および５３２．６μｌのクロロスルホン酸の溶液を室温で１６時間撹拌する。クロマトグラフィーによって精製すると１．３ｇの「１４」、Ｒ_f０．３９７、ＭＷ４１２．８および６５ｍｇの「１５」が得られる。

２．６：１．３ｇの「１４」、２０ｍｌの塩化チオニルおよび２４５μｌのＤＭＦからなる混合物を、８時間撹拌する。塩化チオニルを分離除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、混合物を従来の後処理に付すと、０．７ｇの「１５」、Ｒ_f１．８１９、ＭＷ４３１．４が得られる。
２．７：１５０ｍｇの「１５」、３５．６４μｌのピペリジンおよび８０．７μｌのピリジンからなる混合物を室温で１６時間撹拌する。精製すると、１６０ｍｇの５−［２，４−ジメトキシ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「１６」）、Ｒ_f１．３８６、ＭＷ４８０が得られる。

２．８：０°で、４ｍｌのジクロロメタン中、１６０ｍｇの「１６」の溶液に、３１６．９μｌの三臭化ホウ素を加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。０°で、メタノールを加え、混合物をさらに１時間撹拌し、生成物を分離すると、６１ｍｇの「Ａ３」、Ｒ_f１．６９５、ＭＷ４５１．９が得られる。

実施例３
３．１：実施例２．７と同様に、「１５」の、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンとの反応により、化合物５−［２，４−ジメトキシ−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「１７」）、Ｒ_f１．２３７、ＭＷ４５４が得られる。

３．２：実施例２．８と同様に、「１７」により、化合物５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４」）、Ｒ_f１．５２４、ＭＷ４２５．９が得られる。

以下の化合物が同様に得られる。
５−［２，４−ジメトキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「１８」）、Ｒ_f１．３５９、ＭＷ４６７．９
およびこれから、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ５」）、Ｒ_f１．６０４、ＭＷ４３９．９、
５−［２，４−ジメトキシ−５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「１９」）、Ｒ_f１．３０７、ＭＷ４８８
およびこれから、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ６」）、Ｒ_f１．５８９、ＭＷ４５９．９、
５−［２，４−ジメトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「２０」）、Ｒ_f０．５２３、ＭＷ４９５
およびこれから
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ７」）、Ｒ_f１．０５０、ＭＷ４６７。

化合物５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−ブロモメチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２４」）が同様に得られる。

実施例４
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ８」）の調製：
４．１：実施例２．２と同様に、「１０」の、２−エチルアニリンとの反応により、化合物２，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミド（「２１」）、Ｒ_f１．９８９、ＭＷ２８６．３が得られる。
４．２：実施例２．３と同様に、「２１」により、化合物「２２」、Ｒ_f１．２１０、ＭＷ３００．４が得られる。

４．３：実施例２．４と同様に、「２２」により、化合物５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「２３」）、Ｒ_f１．４０１、ＭＷ３２６．４が得られ、
これから、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ８」）、Ｒ_f１．４４２、ＭＷ２９８．３が得られる。

ＢＢｒ₃を用いて５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを同様に処理すると、化合物５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２２」）が得られる。

実施例５
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ９」）の調製：
５．１：１０ｇの２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２５ｍｌの塩化ベンジル、３０ｍｌのＤＭＦおよび３０ｇの炭酸カリウムからなる溶液を、９０°で２日間撹拌する。この混合物を氷水を用いて希釈し、相を分離すると、ベンジル２，４−ジベンジルオキシベンゾエート（「２４」）が得られる。

４００ｍｌのジオキサン中、１ＮＮａＯＨ４００ｍｌを用いるそのエステル加水分解により、従来の後処理後に、２０．２ｇの２，４−ジベンジルオキシ安息香酸（「２５」）、融点１１８〜１２０°が得られる。
５．２：１２ｇの「２５」に、５０ｍｌの塩化チオニルおよび２滴のＤＭＦを加え、混合物を７０°で２時間撹拌する。塩化チオニルを除去し、ジクロロメタンを加え、これを同様に除去すると、１２．５ｇの２，４−ジベンジルオキシベンゾイルクロリド（「２６」）が得られる。
５．３：７ｍｌのジクロロメタン中、２９６．３５μｌの３−クロロアニリンと２５１．６μｌのピリジンの溶液に、７ｍｌのジクロロメタン中、１ｇの「２６」の溶液を、氷冷しならが加える。混合物を室温で５時間撹拌し、揮発物を留去し、残渣を従来の後処理に付し、再度蒸留すると、１．１ｇのＮ−（３−クロロフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミド（「２７」）が得られる。
５．４：実施例２．３と同様に、１．１ｇの「２７」の、ヒドラジンとの反応により、１．１４ｇのＮ−（３−クロロフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン（「２８」）、Ｒ_f１．８３９、ＭＷ４５８．９が得られる。
５．５：実施例２．４と同様に、１．１４ｇの「２８」の、「５」との反応により、３５０ｍｇの５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「２９」）、Ｒ_f２．２０６、ＭＷ４８４．９が得られる。
５．６：Ｐｄ／Ｃ（活性炭上、３％のＰｄ＋０．３％のＣｕ）の存在下、５ｇのＴＨＦ中、標準条件（２バールで１６時間）下で３５０ｍｇの「２９」を水素化する。続いて、触媒を分離除去し、従来の後処理に付すと、１６０ｍｇの「Ａ９」、Ｒ_f１．３８３、ＭＷ３０４．７が得られる。

実施例６
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１０」）の調製：
６．１：実施例５．３と同様に、１ｇの「２６」および３５４μｌの４−エチルアニリンから、１．５ｇのＮ−（４−エチルフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミド（「３０」）が得られる。
６．２：実施例２．３と同様に、１．５ｇの「３０」の、ヒドラジンとの反応により、１．５ｇのＮ−（４−エチルフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン「３１」、Ｒ_f１．９８２、ＭＷ４５２．５が得られる。
６．３：実施例２．４と同様に、１．５ｇの「３１」の、「５」との反応により、２８２ｍｇの５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−４−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「３２」）、Ｒ_f２．２５４、ＭＷ４７８．５が得られる。
６．４：実施例５．６と同様に、「３２」から化合物「Ａ１０」、Ｒ_f１．５０５、ＭＷ２９８．３が得られる。

実施例７：５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１１」）の調製：
実施例６と同様の反応により以下の化合物
Ｎ−（３−エチルフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミド（「３３」）
が得られ、
これから、化合物「３４」が得られ

これから以下の化合物が得られ
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−４−（３−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「３５」）、Ｒ_f２．２４７、ＭＷ４７８．５、
その水素化により、化合物「Ａ１１」、Ｒ_f１．４７３、ＭＷ２９８．３が得られる。

実施例８
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（「Ａ１２」）の調製：
８．１：１ｇの２，４−ジヒドロキシベンズヒドラジド、１ｍｌのＤＭＦおよび３０ｍｌのエタノールからなる混合物に、０．７９ｍｌの２−フルオロフェニルイソチオシアネートを加え、この混合物を還流下で３時間加熱する。析出した結晶を分離し、エタノールで洗浄し、乾燥すると、１．５ｇの１−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−４−（２−フルオロフェニル）チオセミカルバジド（「３６」）が得られる。

８．２：３５０ｍｇの「３６」および４ｍｌの２ＮＮａＯＨの混合物を、１００°で１６時間撹拌する。この混合物を２５％ＨＣｌを用いて室温で酸性化し、室温でさらに２時間撹拌する。生成物を分離し、ＨＰＬＣによって精製すると、６５ｍｇの「Ａ１２」が得られる。

実施例９
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１３」）の調製：
９．１：実施例２．２と同様に、４．７ｇの「１０」の、３．２６ｇの４−ニトロアニリンとの反応により、７．１ｇのＮ−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジメトキシベンズアミド（「３７」）が得られる。
９．２：実施例２．３と同様に、５ｇの「３７」の、ヒドラジンとの反応により、４．５ｇの化合物Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジメトキシベンズアミドヒドラゾン（「３８」）が得られる。
９．３：実施例２．４と同様に、１．１ｇの「３８」の、０．６８ｇの「５」との反応により、４４５ｍｇの５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「３９」）が得られる。
９．４：０．３９ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５６％のＨ₂Ｏ湿性、活性炭上）の存在下、４０ｍｌのＴＨＦ中、標準条件下で３９２ｍｇの「３９」を水素化する。続いて、触媒を分離除去し、従来の後処理に付すと、２２０ｍｇの５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−アミノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「４０」）が得られる。
９．５：１ｍｌのジクロロメタン中、９０ｍｇの「４０」の溶液に、２５．８μｌのピリジンおよび冷却しながら、３３．４μｌの塩化ベンゾイルを加える。この混合物を室温で１６時間撹拌する、従来の後処理により５３ｍｇの５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「４１」）が得られる。

９．６：実施例１．８と同様に、ＢＢｒ₃を用いる「４１」からの保護基の除去により、３３ｍｇの「Ａ１３」が得られる。

実施例９．５と同様に、８１ｍｇの「４０」の、３４．２μｌのフェニルアセチルクロリドとの反応により、４４ｍｇの５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−フェニル−アセチルアミノフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「４２」）が得られ、そのエーテル切断によって以下の化合物が得られる。
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フェニルアセチルアミノフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１４」）。

５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「３９」）のエーテル切断により、化合物５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２３」）が得られる。

実施例１０
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１５」）の調製：
１０．１：７ｍｌのジクロロメタン中、４８２μｌの２−フルオロアニリンおよび４５５μｌのピリジンの溶液に、７ｍｌのジクロロメタン中、１ｇの「１０」の溶液を氷冷しながら滴下し、混合物を室温でさらに５時間撹拌する。従来の後処理により、１．１６ｇの２，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド（「４３」）が得られる。
１０．２：実施例２．３と同様に、１ｇの「４３」およびヒドラジンから、９００ｍｇのＮ−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジメトキシベンズアミドヒドラゾン（「４４」）が得られる。
１０．３：実施例２．４と同様に、３００ｍｇの「４４」および２０３．５ｍｇの「５」から、２９３ｍｇの５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「４５」）が得られる。

２９３ｍｇの「４５」の、ＢＢｒ₃での処理により、８７ｍｇの５−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１５」）および１７ｍｇの５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１６」）が得られる。

実施例１１
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１７」）の調製：
１１．１：実施例５．３と同様に、１ｇの「２６」および２７１．５μｌの３−フルオロアニリンから、１．４ｇのＮ−（３−フルオロフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミド（「４６」）が得られる。
１１．２：実施例２．３と同様に、１．４ｇの「４６」とヒドラジンの反応により、１．４４ｇのＮ−（３−フルオロフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン（「４７」）、Ｒ_f１．７６３、ＭＷ４４２．５が得られる。
１１．３：実施例２．４と同様に、１．４４ｇの「４７」の、０．６３５ｇの「５」との反応により、３０９ｍｇの５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「４８」）、Ｒ_f２．１０３、ＭＷ４６８．５が得られる。
１１．４：実施例９．４と同様に、３０９ｍｇの「４８」から、保護基を除去した後に、１４５ｍｇの５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１７」）、Ｒ_f１．２５３、ＭＷ２８８．２が得られる。

「２６」およびｍ−トルイジンから出発する類似の反応により、以下の化合物が得られ、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミド（「４９」）、
それの、ヒドラジンとの反応により以下の化合物が得られ、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン（「５０」）、Ｒ_f１．８３２、ＭＷ４３８．５、
それの、「５」との反応により以下の化合物が得られ
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−４−（３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「５１」）、Ｒ_f２．１４９、ＭＷ４６４．５、
それの水素化分解による脱ベンジル化によって、以下が得られる
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１８」）、Ｒ_f１、３３５、ＭＷ２８４．２。

「２６」および４−フルオロアニリンから出発する類似の反応により、以下の化合物が得られ
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミド（「５２」）、
それの、ヒドラジンとの反応により、以下の化合物が得られ
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン（「５３」）、Ｒ_f１．７７７、ＭＷ４４２．５、
それの、「５」との反応により、以下の化合物が得られ、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「５４」）、Ｒ_f２．０８８、ＭＷ４６８．５、
それの、水素化分解による脱ベンジル化によって以下が得られる
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ１９」）、Ｒ_f１．２５２、ＭＷ２８８．２。

「２６」およびｐ−トルイジンから出発する類似の反応により、以下の化合物が得られ
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミド（「５５」）、
それの、ヒドラジンとの反応により、以下の化合物が得られ
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２，４−ジベンジルオキシベンズアミドヒドラゾン（「５６」）、
それの、「５」との反応により、以下の化合物が得られ
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「５７」）、Ｒ_f２．１０８、ＭＷ４６４．５、
それの、水素化分解による脱ベンジル化により、以下が得られる
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２０」）、Ｒ_f１．３４９、ＭＷ２８４．２。

実施例１２
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）− ４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（「Ａ２４」）の調製：
実施例８．１と同様に、２，４−ジメトキシベンズヒドラジドおよび４−ニトロフェニルイソチオシアネートの反応により、以下の化合物が得られる
１−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−４−（４−ニトロフェニル）チオセミカルバジド。

実施例８．２と同様に、それの反応により、５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（「５８」）が得られる。それの、ＢＢｒ₃を用いる処理により、以下が得られる。
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（「Ａ２４」）。

実施例１３
実施例１と同様に、ＢＢｒ₃を用いる５−（２，４−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールの処理により、以下の化合物が得られる
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（「Ａ２５」）、ＭＷ３７９．３。

類似の反応により、以下が得られる。
５−（２，４−ジヒドロキシ−６−ブロモフェニル）−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３５」）、ＭＷ３８３．６。

実施例１４
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２８」）の調製
１４．１：５００ｍｌのメタノール中、１００ｇの２，４−ジメトキシ安息香酸の溶液に、１ｍｌの濃硫酸を加え、この混合物を還流下で１４時間加熱する。この混合物を冷却し、溶媒を除去し、残渣を１リットルのＭＴＢに溶解し、この溶液を２００ｍｌの水で３回洗浄し、各回で乾燥させ、溶媒を除去すると、１０５．５ｇのメチル２，４−ジメトキシベンゾエートが得られる。
１４．２：−５°に冷却した１２８ｍｌのクロロスルホン酸に、９３．９ｇのメチル２，４−ジメトキシベンゾエートを、最大５°でゆっくりと加える。この混合物を、０°で１．５時間および室温で１４時間撹拌する。バッチを氷上に注ぎ、白色沈殿を分離し、少量の水でリンスする（＝塩化スルホニル）。濾液を炭酸カリウムを用いて約ｐＨ２に調整し、続いて、沈殿物質を分離する（＝スルホン酸Ｋ塩）。２つの結晶バッチを乾燥させると、２４．８ｇの以下

および１３４．３ｇの以下が得られる。

１４．３：１３４．３ｇの１４．２において得られたカリウム塩に、３００ｍｌの塩化ホスホリルを加え、混合物を１１０°で１時間撹拌した。ＰＯＣｌ₃を除去する。残渣を５００ｇの氷とともに１時間撹拌する。全混合物を、吸引を用いてガラスフリットを通して濾過する。水で洗浄すると、７８．４％の以下

および２０．４％の以下

からなる混合物１２２ｇが得られる。
１４．４：５００ｍｌのＴＨＦ中、４２ｍｌのメチルプロピルアミンおよび１１５ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、１４．３において得られた１２２ｇの生成混合物を撹拌および冷却しながら加え、混合物を室温でさらに１４時間撹拌する。従来の後処理により、８４．４％の以下

および１５．６％の以下

からなる混合物１０４ｇが得られる。
１４．５：残存する水分を除去するために、１４．４から得られた生成混合物を５００ｍｌのトルエンを用いて処理する。残渣をジクロロメタンに溶解し、三臭化ホウ素を冷却しながら加え、混合物を室温で１４時間撹拌する。ＢＢｒ₃の分解のために、アセトニトリル／水を冷却しながら加える。沈殿したホウ酸を分離除去する。濾液を従来の後処理およびトルエンからの結晶化に付すと、化合物２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）安息香酸が得られる。

１４．６：硫酸触媒を用いる、標準条件下、メタノール中での、２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）安息香酸のエステル化により、以下の化合物が得られる
メチル２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾエート。

１４．７：８００ｍｌのアセトニトリル中、７５ｇのメチル２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾエートの溶液に、７１．２５ｇの炭酸カリウムを加える。続いて、６０ｍｌの臭化ベンジルを滴下する。この混合物を還流下で３時間撹拌し、冷却し、従来の後処理に付す。ＨＰＬＣにより、１１３ｇのメチル２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾエートが得られる。

１４．８：３００ｍｌのメタノールおよび３００ｍｌのＴＨＦに、１１３ｇのメチル２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾエートを溶解し、６００ｍｌの２ＮＮａＯＨを加え、この混合物を室温で１４時間撹拌する。いくらかの溶媒を回収し、希ＨＣｌを用い、氷冷しながら混合物を中和する。沈殿した生成物を分離し、乾燥すると、２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）安息香酸が定量的収量で得られる。

１４．９：実施例ｌ．２と同様に、２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）安息香酸の、塩化チオニルとの反応により、化合物２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイルクロリドが得られる。
１４．１０：実施例１．３と同様に、２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）ベンゾイルクロリドの、２−クロロアニリンとの反応により、化合物２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）ベンズアミドが得られる。
１４．１１：実施例１．４と同様に、２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルスルファモイル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）ベンズアミドの、ヒドラジンとの反応により、以下の化合物が得られる。

１４．１２：実施例１．５と同様に、それの環化により、化合物５−［２，４−ジベンジルオキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られ、触媒水素化によって、それからベンジル基を除去することによって、化合物５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２８」）、ＭＷ４３９．９が得られる。

以下の化合物が同様に得られる。

５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２６」）、ＭＷ４５３．９；
５−｛２，４−ジヒドロキシ−５−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル］−フェニル｝−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２７」）、ＭＷ４６８．９；

（「Ａ２７」）、ＭＷ，４６８．９；
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２９」）、ＭＷ４１１．８；
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３０」）、ＭＷ４８０．０；
５−｛２，４−ジヒドロキシ−５−［Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル］−フェニル｝−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３１」）、ＭＷ４８０．９；
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３２」）、ＭＷ４８７．９；
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３３」）、ＭＷ３９７．８；
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３４」）、ＭＷ４３３．５。

実施例１５
５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ４６」）の調製
１５．１：２０ｍｌのメタノール中、１００ｍｇの５−（２，４−ジメトキシ−５−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「６」）、７ｍｇの［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］パラジウム（ＩＩ）クロリド、５．７ｍｌの一酸化炭素および３５μｌのトリエチルアミンの溶液を、オートクレーブ中で、１００℃および７．５バールで２０時間処理する。続いて、得られた溶液を蒸発させ、エタノールから結晶化させると、９１ｍｇのメチル５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジメトキシベンゾエートが得られる

、Ｒ_t１．０５７分、ｍ／ｅ３７４。
１５．２：実施例１．８と同様に、９０ｍｇのメチル５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジメトキシベンゾエートの反応により、化合物５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ安息香酸、Ｒ_t０．５９８分、ｍ／ｅ３３２が得られる。
１５．３：２ｍｌのＴＨＦ中、５５ｍｇの５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２モル当量のｔ−ブチルジメチルクロロシランおよび３モル当量のイミダゾールを室温で３時間撹拌すると、以下が得られる。

１５．４：１５．３において得られた生成物を１．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、２当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを加える。室温で１時間後、１．２当量のプロピルメチルアミンを加え、混合物をさらに１８時間撹拌する。続いて、３当量のテトラメチルアンモニウムフロリドを加え、混合物を室温で２時間撹拌する。濃縮した後、生成物を分離すると、４２ｍｇの「Ａ４６」、Ｒ_t１．１３９分、ｍ／ｅ３８７、ＭＷ３８６が得られる。

以下の化合物が同様に得られる。

５−［４−（２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ４７」）、ＭＷ３８３．４；
５−［４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルベンズアミド（「Ａ４８」）、ＭＷ４１７．９；
５−［４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルベンズアミド（「Ａ４９」）、ＭＷ４１９．８；
５−｛４−［４−（ピペラジン−４−イルエトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルベンズアミド（「Ａ５０」）、ＭＷ５４６．６；
５−［４−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５１」）、ＭＷ３９７．４；
５−［４−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルベンズアミド（「Ａ５２」）、ＭＷ４１３．４；
５−［４−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ５３」）、ＭＷ３８５．４；
５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（「Ａ５４」）、ＭＷ４５１．４；
５−［４−（３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ５６」）、ＭＷ３６９．４；
５−｛４−［４−（２−シアノエトキシ）−２−フルオロフェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５７」）、ＭＷ４５６．４；
５−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５８」）、ＭＷ４１７．４；
５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５９」）、ＭＷ４２９．４；
５−［４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ６０」）、ＭＷ３８３．４。

実施例１６
５−｛４−［３−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５５」）、ＭＷ４２８．５の調製を、以下のスキームと同様に実施する

ｂｎ＝ベンジル、Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
反応は、実施例１５における反応ステップと同様に実施する。保護基の水素化分解による除去は、最終ステップにおいて実施する。

以下の実施例は、薬剤組成物に関する：
実施例Ａ：注射用バイアル
３ｌの２回蒸留水（ｂｉｄｉｓｔｉｌｌｅｄｗａｔｅｒ）中、１００ｇの本発明の有効成分と、５ｇのリン酸一水素二ナトリウムとからなる溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密閉する。各注射用バイアルは、５ｍｇの有効成分を含む。
実施例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明の有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのココアバターからなる混合物を融解し、型に注ぎ入れ、放冷する。各坐剤は、２０ｍｇの有効成分を含む。
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水（ｂｉｄｉｓｔｉｌｌｅｄｗａｔｅｒ）中、１ｇの本発明の有効成分、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形で使用できる。
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の有効成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムからなる混合物を、従来法で圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含むような方法で錠剤を得る。
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなる被膜を用い、従来法でコーティングする。
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの本発明の有効成分を、各カプセルが２０ｍｇの有効成分を含むような方法で、従来法でハードゼラチンカプセルに入れる。
実施例Ｈ：アンプル剤
６０ｌの２回蒸留水（ｂｉｄｉｓｔｉｌｌｅｄｗａｔｅｒ）中、１ｋｇの本発明の有効成分の溶液を濾過滅菌し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密閉する。各アンプル剤は、１０ｍｇの有効成分を含む。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_mＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｈａｌ、ＣＦ₃またはＣＨ₃を表し、
Ｒ²は、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡ［（ＣＨ₂）。ＮＡ₂］、ＳＯ₂ＮＡＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＡ［（ＣＨ₂）。ＯＡ］またはＣＯＮＡＡｒを表し、
Ｒ³はＨまたはＢｒを表し、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ₂）_nＡｒ、（ＣＨ₂）_nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）₂、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＣＮ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_mＡ、Ｓ（Ｏ）_mＡｒ、Ｓ（Ｏ）_mＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡｒ、ＳＯ₂ＮＨＨｅｔ、ＳＯ₂Ｎ（Ａｒ）₂またはＳＯ₂Ｎ（Ｈｅｔ）₂を表し、
Ｒ⁴およびＲ⁵はまた、一緒になって、ＯＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＨを表し、
ＹはＯＨまたはＳＨを表し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立に、１、２もしくは３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨおよび／またはＮＲ⁸によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ⁷によって置換されていてもよい、炭素数１〜１０の非分岐もしくは分岐アルキル、Ａｌｋまたは炭素数３〜７の環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ’はまた、一緒になって、１個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁸、ＮＣＯＲ⁸またはＮＣＯＯＲ⁸によって置換されていてもよい、炭素数２、３、４、５または６のアルキレン鎖を表し、
Ａｌｋは、炭素数２〜６のアルケニルを表し、
Ｒ⁷は、ＣＯＯＲ⁹、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＣＯＲ⁹、ＮＨＣＯＯＲ⁹またはＯＲ⁹を表し、
Ｒ⁸は、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋまたは１、２もしくは３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、炭素数１〜６の非分岐もしくは分岐アルキルを表し、
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、各々、互いに独立に、Ｈまたは１〜３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、さらに、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキルを表し、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰はまた、一緒になって、１個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁸、ＮＣＯＲ⁸またはＮＣＯＯＲ⁸によって置換されていてもよい、炭素数２、３、４、５または６のアルキレン鎖を表し、
Ａｒは、各々、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ¹¹、Ｎ（Ｒ¹¹）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ＮＲ¹¹ＣＯＡ、ＮＲ¹¹ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ａ、ＣＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹）₂、Ｓ（Ｏ）_mＡ、−［Ｃ（Ｒ¹¹）₂］_n−ＣＯＯＲ¹¹および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ¹¹）₂］_o−ＣＯＯＲ¹¹によって一置換、二置換または三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ¹¹、Ｎ（Ｒ¹¹）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹¹、ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ＮＲ¹¹ＣＯＡ、ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ａ、ＣＯＲ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹¹、Ｓ（Ｏ）_mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ¹¹および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｒ¹¹は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す］
の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
Ｒ¹がＯＨまたはＯＣＨ₃を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ₂）。Ｈｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＣＮ、ＯＡｒ、ＮＡＡ’、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表す、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
Ｒ⁴、Ｒ⁵が、各々、互いに独立に、Ｈ、ＦまたはＯＡを表し、
Ｒ⁶が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＯ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）。ＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）。ＣＮ、ＯＡｒ、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
Ａが、１、２もしくは３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨおよび／またはＮＲ⁸によって置換されていてもよく、かつ／あるいは、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ⁷によって置換されていてもよい、炭素数１〜１０の非分岐もしくは分岐アルキル、Ａｌｋまたは炭素数３〜７の環状アルキルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
Ａが、１、２もしくは３個のＣＨ₂基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂および／またはＮＨによって置換されていてもよく、かつ／あるいは、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、炭素数１〜６の非分岐もしくは分岐アルキル、Ａｌｋまたは炭素数３〜７の環状アルキルを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰が、各々、互いに独立に、Ｈまたは１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキルを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
Ａが、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、炭素数１〜６の非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは炭素数３〜７の環状アルキルを表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
Ｒ¹が、ＯＨまたはＯＣＨ₃を表し、
Ｒ²が、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒ、ＳＯ₂ＮＡＡ’、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＮＡ［（ＣＨ₂）_oＮＡ₂］、ＳＯ₂ＮＡＨｅｔ、ＳＯ₂ＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＡ−ベンジル、ＣＯＮＡ［（ＣＨ₂）_oＯＡ］またはＣＯＮＡＡｒを表し、
Ｒ³が、ＨまたはＢｒを表し、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ（ＣＨ₂）。Ｈｅｔ、Ｏ（ＣＨ₂）_oＮＨ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_oＣＮ、ＯＡｒ、ＮＡＡ’、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表し、
Ａｒがフェニルを表し、
Ｈｅｔが、Ｈａｌ、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
Ａ、Ａ’が、各々、互いに独立に、１〜５個のＨ原子がさらにＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、炭素数１〜６の非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは炭素数３〜７の環状アルキルを表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
式Ｉの化合物が以下の群から選択されるいずれか１種の化合物である、請求項１に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ５」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ６」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ７」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（３−ブロモメチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２４」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２６」）、
５−｛２，４−ジヒドロキシ−５−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル｝−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２７」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２８」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ２９」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３０」）、
５−｛２，４−ジヒドロキシ−５−［Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル｝−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３１」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３２」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３３」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３４」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３６」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３７」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３８」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ３９」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４０」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４１」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４２」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４３」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４４」）、
５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−４−（３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（「Ａ４５」）、
５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ４６」）、
５−［４−（２−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ４７」）、
５−［４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルベンズアミド（「Ａ４８」）、
５−［４−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルベンズアミド（「Ａ４９」）、
５−｛４−［４−（ピペラジン−４−イルエトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルベンズアミド（「Ａ５０」）、
５−［４−（４−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５１」）、
５−［４−（３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルベンズアミド（「Ａ５２」）、
５−［４−（２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ５３」）、
５−［４−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（「Ａ５４」）、
５−｛４−［３−（２−アミノエトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５５」）、
５−［４−（３−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ５６」）、
５−｛４−［４−（２−シアノエトキシ）−２−フルオロフェニル］−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５７」）、
５−［４−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５８」）、
５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド（「Ａ５９」）、
５−［４−（２−エチルフェニル）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルベンズアミド（「Ａ６０」）。
次式ＩＩの化合物

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、請求項１に示される意味を有し、ＮＨ₂および／またはＯＨ基は保護型であり、Ｚはヒドロキシル保護基を表す］を、
次式ＩＩＩの化合物と反応させるステップと、

［式中、ＹはＯまたはＳを表す］
続いて、保護基を除去するステップ、
を有することを特徴とする、請求項１から１０に記載の式Ｉの化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の調製方法。
次式ＩＶの化合物を

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１に示される意味を有する］を、
次式Ｖの化合物と反応させて、

［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、請求項１に示される意味を有し、
ＹはＯまたはＳを表す］
チオセミカルバジド誘導体を得、続いて、後者を環状化するステップと、
を有することを特徴とする、請求項１から１０に記載の式Ｉの化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の調製方法。
ｉ）ニトロ基をアミノ基に還元するステップ、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解するステップ、
ｉｉｉ）アミノ基を還元アミノ化によってアルキル化アミンに変換するステップ、または
ｉｖ）酸塩化物をアミドに変換するステップ
によって、式Ｉの化合物中の１個または複数の基Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ および／またはＲ ⁶ を１個または複数の基Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ および／またはＲ ⁶ に変換するステップ
ならびに／あるいは、式Ｉの塩基または酸をその塩の１種に変換するステップと
を有することを特徴とする、請求項１１または１２に記載の調製方法。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体から選択された少なくとも１種の化合物と、場合により、賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬。
ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療および／または予防用医薬を調製するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体から選択された少なくとも１種の化合物の使用。
腫瘍疾患またはウイルス疾患の治療または予防のための、移植片免疫抑制のための、あるいは、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、血管新生を伴う疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、虚血または線維形成疾患の治療または予防のための、
神経再生を促進するための、
癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するための、
化学療法によって引き起こされる毒性から正常細胞を保護するための、あるいは
間違ったタンパク質フォールディングまたは凝集が主要な原因因子である疾患を治療するための
医薬を調製するための、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体から選択された少なくとも１種の化合物の請求項１５に記載の使用。
腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、変型平滑筋腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患である、請求項１６に記載の使用。
ウイルス疾患のウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ型）からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
炎症誘発性疾患が、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項１６に記載の使用。
血管新生を伴う疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生である、請求項１６に記載の使用。
線維形成疾患が、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項１６に記載の使用。
間違ったタンパク質フォールディングまたは凝集が主要な原因因子である疾患が、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病である、請求項１６に記載の使用。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体から選択された少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のさらなる医薬有効成分とを含む医薬。
（ａ）請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体から選択された少なくとも１種の化合物の有効量と、
（ｂ）さらなる医薬有効成分の有効量と
の分離しているパックからなるセット（キット）。
式Ｉ−Ｉの中間体化合物

［式中、
Ｚは、Ａ、Ａｃ、ベンジルまたはｐ−メトキシベンジルを表し、
Ｙは、ＯＨまたはＳＨを表し、
Ｒ¹は、ＯＨまたはＯＣＨ₃を表し、
Ｒ²は、ＳＯ₂Ｈｅｔ、ＳＯ₂ＮＨＡｒまたはＳＯ₂ＮＡＡ’を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、各々、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＯＨ、ＯＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ₂またはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＡｒを表し、
Ａｒはフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式飽和複素環を表し、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立に、１〜５個のＨ原子がさらにＦ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されていてもよい、炭素数１〜６の非分岐もしくは分岐アルキル、あるいは炭素数３〜７の環状アルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す］
またはその塩。