JP2009537465A - トリアゾール誘導体ii - Google Patents
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Abstract
Description
組織の細胞は、外部ストレス(例えば、熱、低酸素、酸化ストレス)または毒性物質(例えば、重金属類もしくはアルコール類)に、「熱ショックタンパク質」(HSP)という用語で知られている多数のシャペロンを活性化して反応する。
HSP90は、細胞の全タンパク質量の約1〜2%に相当する。これは通常、細胞中で二量体の形態をしており、多数のタンパク質に関係している(いわゆるコシャペロン)(例えば、Pratt、1997を参照)。
発見されたHSP90阻害剤の最初の分類は、ヘルビマイシンA化合物およびゲルダナマイシン化合物を含むベンゾキノンアンサマイシン系であった。もともとは、v−Src腫瘍誘発遺伝子による形質転換によって誘発された線維芽細胞の悪性表現型の復帰がそれらで検出された(Ueharaら、1985)。
腫瘍の表現型で極めて重要性のある数多くの信号伝達系の制御にHSP90が関与することと、特定の天然産物がHSP90活性を阻害することによりそれらの生物学的作用に影響を及ぼすという発見から、現在、腫瘍治療薬の開発における新規標的としてHSP90が試験されている(Neckersら、1999)。
R1は、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、p−メトキシベンジルオキシ、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3、またはCH3を示し、
R2は、CONA[(CH2)OAr]、CONA[(CH2)OHet’]、SO2NA[(CH2)OAr’]、またはSO2NA[(CH2)OHet’]を示し、
R3は、H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet’、COOH、COOA、COOAr、COOHet’、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet’、CON(Het’)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet’、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet’、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet’、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet’、OH、OA、OAr、OHet’、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet’、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet’、SO2NAHet’、SO2NA−ベンジル、SO2N(Ar)2、またはSO2N(Het’)2を示し、
R4、R5、R6は、それぞれ互いに独立に、H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet’、COOH、COOA、COOAr、COOHet’、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet’、CON(Het’)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet’、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCO(CH2)nAr、NHCOHet’、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet’、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet’、OH、OA、O(CH2)OHet、O(CH2)ONH2、O(CH2)OCN、OAr、OHet’、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet’、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet’、SO2N(Ar)2、またはSO2N(Het’)2を示し、
R4およびR5はまた、一緒になって、OCH2O、OCH2CH2O、−CH=CH−CH=CH−、NH−CH=CH、またはCH=CH−NHを示し、
Yは、OHまたはSHを示し、
A、A’は、それぞれ互いに独立に、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR8、および/または−CH=CH−基で置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、F、Cl、Br、および/またはR7で置き換えられていてもよい)、Alk、または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
AおよびA’はまた、一緒になって、2、3、4、5、または6個のC原子を有するアルキレン鎖を示し、ここでCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8、またはNCOOR8で置き換えられていてもよく、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを示し、
R7は、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9、またはOR9を示し、
R8は、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、Alk、または1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを示し、ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NHで置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
R9、R10は、それぞれ互いに独立に、Hまたは1〜5個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NMe、またはNEtで置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
R9およびR10はまた、一緒になって、2、3、4、5、または6個のC原子を有するアルキレン鎖を示し、ここでCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8、またはNCOOR8で置き換えられていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、Hal、A、XR7、Y、CN、フェニル、Het’’、OXHet’’’、OA、OXR7、S(O)mA、S(O)mXR7、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、および/またはNR9SO2R10で一、二、または三置換されており、
Ar’は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは、Hal、A、XR7、XR4、Y、CN、Ar、Het、OA、OXR7、OXR4、S(O)mA、S(O)mXR7、S(O)mXR4、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、および/またはNR9SO2R10で一、二、または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、それは非置換であっても、あるいはHal、A、XR7、Y、CN、Ar、OA、OXR7、S(O)mA、S(O)mXR7、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、NR9SO2R10、=S、=NR11、=NR11R7、および/または=O(カルボニル酸素)で一、二、または三置換されていてもよく、
Het’は、1〜4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、それは非置換であっても、あるいはHal、A、XR7、XR4、Y、CN、Ar、Het、OA、OXR7、OXR4、S(O)mA、S(O)mXR7、S(O)mXR4、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、NR9SO2R10、=S、=NR11、=NR11R7、および/または=O(カルボニル酸素)で一、二、または三置換されていてもよく、かつ/または環の窒素は−O-で置換されていてもよく、
Het’’は、1〜3個のN、O、および/またはS原子を有する単環式芳香族複素環を示し、
Het’’’は、1〜3個のN、O、および/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Xは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキレンを示し、ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR8、および/または−CH=CH−基で置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、F、Cl、Br、および/またはR7で置き換えられていてもよく、
R11は、HまたはAを示し、
Halは、F、Cl、Br、またはIを示し、
mは、0、1、または2を示し、
nは、0、1、2、3、または4を示し、
oは、1、2、または3を示す]。
a)式IIの化合物
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、請求項1に示される意味を有し、
NH2および/またはOH基は保護形態であり、
Zは、ヒドロキシル保護基を示す]を、
式IIIの化合物
と反応させ、
次いで保護基を除去するか、
または
b)式IVの化合物
式Vの化合物
と反応させて、チオセミカルバジド誘導体を得、後者をその後環化することを特徴とし、
ならびに/あるいは式Iの化合物の1つまたは複数の基R1、R2、R3、R4、R5、および/またはR6を、例えば
i)ニトロ基をアミノ基に還元すること、
ii)エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
iii)還元的アミノ化によりアミノ基をアルキル化アミンに変換すること
iv)酸塩化物をアミドに変換すること、
によって、1つまたは複数の基R1、R2、R3、R4、R5、および/またはR6に変換し、
および/または式Iの塩基もしくは酸を、その塩の1つに変換することを特徴とする、
式Iの化合物およびその塩、ならびに式Iの化合物および薬学的に有用なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体の調製方法に関する。
Iaでは、R1は、OHまたはOCH3を示し、
Ibでは、R3はHを示し、
Icでは、R2は、CONA[(CH2)OAr]、CONA[(CH2)OHet’]、SO2NA[(CH2)OAr’]、またはSO2NA[(CH2)OHet’]を示し、
ここでAは、1、2、3、または4個のC原子を有するアルキルを示し、
Idでは、R2は、CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het’、SO2N(CH3)CH2Ar’、またはSO2N(CH3)CH2Het’を示し、
Ieでは、R4、R5、R6は、それぞれ互いに独立に、H、Hal、CN、A、O(CH2)OHet’、O(CH2)OCN、(CH2)ONH2、(CH2)ONHA、または(CH2)ONAA’を示し、
Ifでは、R4、R5はHを示し、
R6は、H、Hal、CN、A、O(CH2)OHet’、O(CH2)OCN、(CH2)ONH2、(CH2)ONHA、または(CH2)ONAA’を示し、
Igでは、Xは、1〜6個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1、2、または3個のCH2基は、O、NHで置き換えられていてもよく、かつ/または1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
Ihでは、Xは、1、2、3、または4個のC原子を有するアルキレンを示し、
Iiでは、Arは、非置換であるか、Hal、A、XR7、フェニル、Het’’、OXHet’’’、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
Ijでは、Ar’は、Hal、A、XR7、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
Ikでは、R7は、CN、CONR9R10、NR9R10、またはOR9を示し、
Ilでは、Het’は、1〜3個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、それは非置換であっても、あるいはA、Hal、OH、および/またはOAで一、二、または三置換されていてもよく、かつ/または環の窒素は−O-で置換されていてもよく、
Imでは、Het’は、ピリジル、N−オキシピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、またはインダゾリルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはA、Hal、OH、および/またはOAで一、二、または三置換されており、
Inでは、Aは、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで、1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、および/または−CH=CH−基で置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、F、Cl、および/またはBrで置き換えられていてもよい)、Alk、または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
Ioでは、R9、R10は、それぞれ互いに独立に、Hまたは1〜5個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
Ipでは、Aは、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、F、Cl、および/またはBrで置き換えられていてもよく、
Iqでは、R1は、OHまたはOCH3を示し、
R2は、CONA[(CH2)OAr]、CONA[(CH2)OHet’]、SO2NA[(CH2)OAr’]、またはSO2NA[(CH2)OHet’]を示し、
ここでAは、1、2、3、または4個のC原子を有するアルキルを示し、
R3は、Hを示し、
R4、R5、R6は、それぞれ互いに独立に、H、Hal、CN、A、O(CH2)OHet’、O(CH2)OCN、(CH2)ONH2、(CH2)ONHA、または(CH2)ONAA’を示し、
Xは、1〜6個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1、2、または3個のCH2基は、O、NHで置き換えられていてもよく、かつ/または1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
Arは、非置換であるか、Hal、A、XR7、フェニル、Het’’、OXHet’’’、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
Ar’は、Hal、A、XR7、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
R7は、CN、CONR9R10、NR9R10、またはOR9を示し、
Het’は、1〜3個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、それは非置換であっても、あるいはA、Hal、OH、および/またはOAで一、二、または三置換されていてもよく、かつ/または環の窒素は−O-で置換されていてもよく、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、および/または−CH=CH−基で置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、F、Cl、および/またはBrで置換されていてもよい)、Alk、または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
R9、R10は、それぞれ互いに独立に、Hまたは1〜5個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
Irでは、R1は、OHまたはOCH3を示し、
R2は、CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het’、SO2N(CH3)CH2Ar’、またはSO2N(CH3)CH2Het’を示し、
R3は、Hを示し、
R4、R5は、Hを示し、
R6は、H、Hal、CN、A、O(CH2)OHet’、O(CH2)OCN、(CH2)ONH2、(CH2)ONHA、または(CH2)ONAA’を示し、
Xは、1、2、3、または4個のC原子を有するアルキレンを示し、
Arは、非置換であるか、Hal、A、XR7、フェニル、Het’’、OXHet’’’、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
Ar’は、Hal、A、XR7、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
R7は、CN、CONR9R10、NR9R10、またはOR9を示し、
Het’は、ピリジル、N−オキシピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、またはインダゾリルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはA、Hal、OH、および/またはOAで一、二、または三置換されており、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで1〜5個のH原子は、F、Cl、および/またはBrで置き換えられていてもよい)または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
R9、R10は、それぞれ互いに独立に、Hまたは1〜5個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体であってよい。
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる薬学的に許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。本発明の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、N−メチルグルタミンなどがある。本発明の化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Iの化合物の酸付加塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
(a)式Iの化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比率のこれらの混合物を含む)の有効量と、
(b)さらなる薬剤活性化合物の有効量と
からなるセット(キット)に関する。
本化合物は、HSP90が関与する疾患の治療において、哺乳動物(特にヒト)用の医薬用活性成分として適する。
本発明による化合物の阻害活性を測定するには、ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)のHSP90への結合とその拮抗的阻害を用いることができる(Carrerasら、2003;Chiosisら、2002)。
組換え型ヒトHSP90α(大腸菌発現のもの、純度95%);
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H。比活性度:1.11×1012Bq/mmol(Moravek、MT−1717);
HEPESフィルターバッファー(50mM HEPES、pH7.0、5mM MgCl2、BSA 0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタープレート(Millipore、MAFBNOB 50)。
まず、96ウェルのマイクロタイターフィルタープレートを洗浄し、0.1%のポリエチレンイミンでコーティングする
試験は、以下の条件で行う:
反応温度22℃、
反応時間:30分間、800rpmで振盪、
試験容量:50μl、
最終濃度:50mM HEPES HCl、pH7.0、5mM MgCl2、0.01%(w/v)BSA、
HSP90:1分析あたり1.5μg
[3H]17AAG:0.08μM。
Hewlett Packard SystemのHP1100シリーズは、次の特徴を持つ:イオン源:エレクトロスプレー(ポジティブモード);スキャン:100〜1000m/e;フラグメンテーション電圧:60V;ガス温度:300℃、DAD:220nm
流速:2.4ml/分。使用するスプリッターは、DAD後にMSに関する流速を0.75ml/分まで減らした
カラム:Chromolith SpeedROD RP−18e 50−4.6、
溶媒:Merck KGaA製のLiChrosolvクオリティ、
溶媒A:H2O(0.01%のTFA)、
溶媒B:ACN(0.008%のTFA)
勾配:
20%のB→100%のB:0分〜2.8分、
100%のB:2.8分〜3.3分、
100%のB→20%のB:3.3分〜4分。
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−ベンジル−N−メチルアミノカルボニル)−フェニル]−4−(2−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール(「A1」)の調製
1.1 最初に、5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸80gを、メタノール1lに導入し、硫酸8mlを添加し、混合物を16時間沸騰させる。溶媒を除去し、残渣をMTBエーテルに溶解し、溶液を通常の後処理にかけ、5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル80gを得る。
5−[2,4−ジヒドロキシ−5−(N−プロピル−N−メチルスルファモイル)フェニル]−4−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4H−1,2,4−トリアゾール「A117a」)の調製
2.1 濃硫酸1mlを、2,4−ジメトキシ安息香酸100gのメタノール500ml中溶液に添加し、混合物を14時間還流する。混合物を冷却し、溶媒を除去し、残渣をMTB1リットルに溶解し、溶液を各回水200mlで3回洗浄し乾燥し、溶媒を除去し、2,4−ジメトキシ安息香酸メチル105.5gを得る。
本発明の活性成分100gおよびリン酸一水素二ナトリウム5gの再蒸留水3l中溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封止する。各注射用バイアルは、活性成分5mgを含有している。
本発明の活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gの混合物を溶融し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分20mgを含有している。
本発明の活性成分1g、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gのベンザルコニウムクロライドから、再蒸留水940ml中溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lにし、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
本発明の活性成分500mgを、無菌状態下でワセリン99.5gと混合する。
本発明の活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kg、およびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を通常の方法で押圧して、各錠剤が活性成分10mgを含有するように錠剤を得る。
錠剤を実施例Eと同様に押圧し、その後通常の方法により、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および色素のコーティングで被覆する。
本発明の活性成分2kgを、通常の方法により硬質ゼラチンカプセルに入れて、各カプセルが活性成分20mgを含有するようにする。
本発明の活性成分1kgの再蒸留水60l中溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封止する。各アンプルは、活性成分10mgを含有している。
Claims (33)
- 式Iの化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体
R1は、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、OBzl、OAc、p−メトキシベンジルオキシ、SH、S(O)mCH3、SO2NH2、Hal、CF3、またはCH3を示し、
R2は、CONA[(CH2)OAr]、CONA[(CH2)OHet’]、SO2NA[(CH2)OAr’]、またはSO2NA[(CH2)OHet’]を示し、
R3は、H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet’、COOH、COOA、COOAr、COOHet’、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet’、CON(Het’)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet’、NAA’、NHCOA、NACOA’、NHCOAr、NHCOHet’、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet’、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet’、OH、OA、OAr、OHet’、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet’、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet’、SO2NAHet’、SO2NA−ベンジル、SO2N(Ar)2、またはSO2N(Het’)2を示し、
R4、R5、R6は、それぞれ互いに独立に、H、Hal、CN、NO2、A、Alk、(CH2)nAr、(CH2)nHet’、COOH、COOA、COOAr、COOHet’、CONH2、CONHA、CONAA’、CONHAr、CONAAr、CON(Ar)2、CONHHet’、CON(Het’)2、NH2、NHA、NHAr、NHHet’、NAA’、NHCOA、NHCONH2、NACOA’、NHCO(CH2)nAr、NHCOHet’、NHCOOA、NHCOOAr、NHCOOHet’、NHCONHA、NHCONHAr、NHCONHHet’、OH、OA、O(CH2)OHet、O(CH2)ONH2、O(CH2)OCN、OAr、OHet’、SH、S(O)mA、S(O)mAr、S(O)mHet’、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、SO2NHAr、SO2NAAr、SO2NHHet’、SO2N(Ar)2、またはSO2N(Het’)2を示し、
R4およびR5はまた、一緒になって、OCH2O、OCH2CH2O、−CH=CH−CH=CH−、NH−CH=CH、またはCH=CH−NHを示し、
Yは、OHまたはSHを示し、
A、A’は、それぞれ互いに独立に、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR8、および/または−CH=CH−基で置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、F、Cl、Br、および/またはR7で置き換えられていてもよい)、Alk、または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
AおよびA’はまた、一緒になって、2、3、4、5、または6個のC原子を有するアルキレン鎖を示し、ここでCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8、またはNCOOR8で置き換えられていてもよく、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを示し、
R7は、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR9、NHCOOR9、またはOR9を示し、
R8は、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、Alk、または1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキルを示し、ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NHで置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
R9、R10は、それぞれ互いに独立に、Hまたは1〜5個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NMe、またはNEtで置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
R9およびR10はまた、一緒になって、2、3、4、5、または6個のC原子を有するアルキレン鎖を示し、ここでCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR8、NCOR8、またはNCOOR8で置き換えられていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、Hal、A、XR7、Y、CN、フェニル、Het’’、OXHet’’’、OA、OXR7、S(O)mA、S(O)mXR7、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、および/またはNR9SO2R10で一、二、または三置換されており、
Ar’は、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、そのそれぞれは、Hal、A、XR7、XR4、Y、CN、Ar、Het、OA、OXR7、OXR4、S(O)mA、S(O)mXR7、S(O)mXR4、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、および/またはNR9SO2R10で一、二、または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、それは非置換であっても、あるいはHal、A、XR7、Y、CN、Ar、OA、OXR7、S(O)mA、S(O)mXR7、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、NR9SO2R10、=S、=NR11、=NR11R7、および/または=O(カルボニル酸素)で一、二、または三置換されていてもよく、
Het’は、1〜4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、それは非置換であっても、あるいはHal、A、XR7、XR4、Y、CN、Ar、Het、OA、OXR7、OXR4、S(O)mA、S(O)mXR7、S(O)mXR4、NO2、NH2、NR9R10、NR8R9、CONR9R10、CONR8R9、SO2NR9R10、SO2NR8R9、NR9COR10、NR9CONR9R10、NR9SO2R10、=S、=NR11、=NR11R7、および/または=O(カルボニル酸素)で一、二、または三置換されていてもよく、かつ/または環の窒素は−O-で置換されていてもよく、
Het’’は、1〜3個のN、O、および/またはS原子を有する単環式芳香族複素環を示し、
Het’’’は、1〜3個のN、O、および/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、
Xは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキレンを示し、ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR8、および/または−CH=CH−基で置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、F、Cl、Br、および/またはR7で置き換えられていてもよく、
R11は、HまたはAを示し、
Halは、F、Cl、Br、またはIを示し、
mは、0、1、または2を示し、
nは、0、1、2、3、または4を示し、
oは、1、2、または3を示す]。 - R1が、OHまたはOCH3を示す、
請求項1に記載の式Iの化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R3がHを示す、
請求項1または2に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R2が、CONA[(CH2)OAr]、CONA[(CH2)OHet’]、SO2NA[(CH2)OAr’]、またはSO2NA[(CH2)OHet’]を示し、ここでAは、1、2、3、または4個のC原子を有するアルキルを示す、
請求項1から3の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R2が、CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het’、SO2N(CH3)CH2Ar’、またはSO2N(CH3)CH2Het’を示す、
請求項1から4の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R4、R5、R6が、それぞれ互いに独立に、H、Hal、CN、A、O(CH2)OHet’、O(CH2)OCN、(CH2)ONH2、(CH2)ONHA、または(CH2)ONAA’を示す、
請求項1から5の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R4、R5がHを示し、
R6が、H、Hal、CN、A、O(CH2)OHet’、O(CH2)OCN、(CH2)ONH2、(CH2)ONHA、または(CH2)ONAA’を示す、
請求項1から6の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - Xが、1〜6個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1、2、または3個のCH2基が、O、NHで置き換えられていてもよく、かつ/または1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよい、
請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - Xが、1、2、3、または4個のC原子を有するアルキレンを示す、
請求項1から8の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - Arが、非置換であるか、Hal、A、XR7、フェニル、Het’’、OXHet’’’、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示す、
請求項1から9の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - Ar’が、Hal、A、XR7、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示す、
請求項1から10の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R7が、CN、CONR9R10、NR9R10、またはOR9を示す、
請求項1から11の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - Het’が、1〜3個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、それは非置換であっても、あるいはA、Hal、OH、および/またはOAで一、二、または三置換されていてもよく、かつ/または環の窒素が−O-で置換されていてもよい、
請求項1から12の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - Het’が、ピリジル、N−オキシピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、またはインダゾリルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはA、Hal、OH、および/またはOAで一、二、または三置換されている、
請求項1から13の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - Aが、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、および/または−CH=CH−基で置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、F、Cl、および/またはBrで置き換えられていてもよい)、Alk、または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示す、
請求項1から14の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R9、R10が、それぞれ互いに独立に、Hまたは1〜5個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよい、
請求項1から15の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - Aが、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで1〜5個のH原子は、F、Cl、および/またはBrで置き換えられていてもよい)または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示す、
請求項1から16の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R1が、OHまたはOCH3を示し、
R2が、CONA[(CH2)OAr]、CONA[(CH2)OHet’]、SO2NA[(CH2)OAr’]、またはSO2NA[(CH2)OHet’]を示し、
ここでAは、1、2、3、または4個のC原子を有するアルキルを示し、
R3が、Hを示し、
R4、R5、R6が、それぞれ互いに独立に、H、Hal、CN、A、O(CH2)OHet’、O(CH2)OCN、(CH2)ONH2、(CH2)ONHA、または(CH2)ONAA’を示し、
Xが、1〜6個のC原子を有するアルキレンを示し、ここで1、2、または3個のCH2基は、O、NHで置き換えられていてもよく、かつ/または1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、
Arが、非置換であるか、Hal、A、XR7、フェニル、Het’’、OXHet’’’、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
Ar’が、Hal、A、XR7、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
R7が、CN、CONR9R10、NR9R10、またはOR9を示し、
Het’が、1〜3個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、それは非置換であっても、A、Hal、OH、および/またはOAで一、二、または三置換されていてもよく、かつ/または環の窒素が−O-で置換されていてもよく、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで1、2、または3個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、および/または−CH=CH−基で置き換えられていてもよく、かつ/またはさらに1〜5個のH原子は、F、Cl、および/またはBrで置き換えられていてもよい)、Alk、または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
R9、R10が、それぞれ互いに独立に、Hまたは1〜5個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよい、
請求項1から17の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - R1が、OHまたはOCH3を示し、
R2が、CON(CH3)CH2Ar、CON(CH3)CH2Het’、SO2N(CH3)CH2Ar’、またはSO2N(CH3)CH2Het’を示し、
R3が、Hを示し、
R4、R5が、Hを示し、
R6が、H、Hal、CN、A、O(CH2)OHet’、O(CH2)OCN、(CH2)ONH2、(CH2)ONHA、または(CH2)ONAA’を示し、
Xが、1、2、3、または4個のC原子を有するアルキレンを示し、
Arが、非置換であるか、Hal、A、XR7、フェニル、Het’’、OXHet’’’、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
Ar’が、Hal、A、XR7、OA、OXR7、および/またはCONR9R10で一、二、または三置換されているフェニルを示し、
R7は、CN、CONR9R10、NR9R10、またはOR9を示し、
Het’が、ピリジル、N−オキシピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、またはインダゾリルを示し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはA、Hal、OH、および/またはOAで一、二、または三置換されており、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐のアルキル(ここで1〜5個のH原子は、F、Cl、および/またはBrで置き換えられていてもよい)または3〜7個のC原子を有する環式アルキルを示し、
R9、R10が、それぞれ互いに独立に、Hまたは1〜5個のC原子を有するアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよい、
請求項1から18の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体。 - a)式IIの化合物
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、請求項1に示される意味を有し、NH2および/またはOH基は保護形態であり、Zは、ヒドロキシル保護基を示す]を、
式IIIの化合物
と反応させ、
次いで保護基を除去するか、
または
b)式IVの化合物
式Vの化合物
YはOまたはSを示す]
と反応させて、チオセミカルバジド誘導体を得、後者をその後環化することを特徴とし、
ならびに/あるいは式Iの化合物の1つまたは複数の基R1、R2、R3、R4、R5、および/またはR6を、例えば
i)ニトロ基をアミノ基に還元すること、
ii)エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
iii)還元的アミノ化によりアミノ基をアルキル化アミンに変換すること
iv)酸塩化物をアミドに変換すること、
によって、1つまたは複数の基R1、R2、R3、R4、R5、および/またはR6に変換し、
および/または式Iの塩基もしくは酸を、その塩の1つに変換することを特徴とする、
請求項1〜20に記載の式Iの化合物、ならびに薬学的に有用なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、および立体異性体の調製過程。 - 式Iの少なくとも1つの化合物または請求項21に記載の化合物、および/またはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびに場合によっては賦形剤および/または助剤を含む医薬品。
- 式Iの化合物または請求項21に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体の、HSP90の阻害、制御、および/または調節が役割を担う疾患の治療および/または予防のための医薬品の調製への使用。
- 式Iの化合物または請求項21に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体の、腫瘍疾患、ウイルス疾患の治療または予防、移植における免疫抑制、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、血管新生に関連する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、線維成長性疾患、神経再生の促進のため、
癌、腫瘍細胞の増殖、および腫瘍転移の阻害のため、
化学療法によって生じる毒性からの正常細胞の保護のため、
誤ったタンパク質の折り畳みまたは凝集が主な原因因子である疾患の治療のため
の医薬品の調製への、請求項24に記載の使用。 - 前記腫瘍疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺細胞癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣種、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、および重鎖病である、請求項25に記載の使用。
- 前記ウイルス疾患のウイルス性病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスI型(HSV−I)、単純ヘルペスII型(HSV−II)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウィルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスI型(HIV−I)、およびヒト免疫不全ウイルスII型(HIV−II)からなる群から選択される、請求項25に記載の使用。
- 前記炎症誘発性疾患が、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬、および炎症性腸疾患である、請求項25に記載の使用。
- 血管新生に関連する前記疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、および腫瘍血管新生である、請求項25に記載の使用。
- 前記線維成長性疾患が、皮膚硬化症、多発性筋炎、全身性紅斑性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症である、請求項25に記載の使用。
- 誤ったタンパク質の折り畳みまたは凝集が主な原因因子である前記疾患が、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病である、請求項25に記載の使用。
- 式Iの少なくとも1つの化合物または請求項21に記載の化合物、および/またはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、ならびに少なくとも1つのさらなる医薬品有効成分を含む医薬品。
- (a)有効量の式Iの化合物または請求項21に記載の化合物、および/またはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬学的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体と、
(b)有効量のさらなる医薬品有効成分
の個別包装からなるセット(キット)。
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