KR20090023614A - 트리아졸 유도체 ⅱ - Google Patents

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KR20090023614A
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한스-미하엘 에겐바일러
미하엘 볼프
한스-페터 부흐슈탈러
크리슈티안 지렌베르크
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

하기 화학식 I 의 신규한 트리아졸 유도체 :
Figure 112008087184864-PCT00096
[식 중, R1 ~ R6 및 Y 는 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐] 는 HSP90 억제제이고, HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하여 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
HSP90

Description

트리아졸 유도체 Ⅱ {TRIAZOLE DERIVATIVES Ⅱ}
본 발명은 유익한 특성을 가진 신규 화합물, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물의 발견의 목적을 바탕으로 한 것이었다.
본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 화합물, 더욱이 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 HSP90 이 역할을 하는 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 내에서 단백질의 올바른 접힘 및 구조 (conformation) 는 분자 샤페론에 의해 보장되고, 단백질 합성과 분해 사이의 평형의 조절에 중요하다. 샤페론은 세포 증식 및 세포자멸사와 같은 세포의 많은 핵심 기능의 조절에 중요하다 (Jolly and Morimoto, 2000; Smith 등, 1998; Smith, 2001).
열 충격 단백질 (HSP)
조직 세포는 예를 들어, 열, 저산소증, 산화 스트레스, 또는 중금속이나 알콜과 같은 독성 성분과 같은 외부 스트레스에 반응하는데, 용어 "열 충격 단백질" (HSP) 이라고 알려진 많은 샤페론의 활성화가 함께 수반된다.
HSP 의 활성화는 그러한 스트레스 인자에 의해 개시된 손상에 대해 세포를 보호하고, 생리학적 상태의 복구를 가속화시키고, 세포의 스트레스-내성 상태를 초 래한다.
외부 스트레스에 대한, HSP 에 의해 촉진된 이러한 본래 발견된 보호 기작 외에도, 추가의 중요한 샤페론 기능은 정상적인 스트레스가 없는 조건 하에서 개개의 HSP 에 대해서도 기술되어 있다. 따라서, 다양한 HSP 은 예를 들어, 세포의 많은 생물학적으로 중요한 단백질의 올바른 접힘, 세포내 위치화 및 기능, 또는 조절된 분해를 조절한다.
HSP 은 개별 유전자 생성물과 함께 유전자 집단 (gene family) 을 형성하고, 이들의 세포 발현, 기능, 및 위치화는 상이한 세포에서 상이하다. 집단 내 명칭화 및 분류화는 그의 분자량을 바탕으로 수행되며, 예를 들어 HSP27, HSP70, 및 HSP90 이다.
일부 인간의 질환은 잘못된 단백질 접힘을 바탕으로 한다 (예를 들어, [Tytell 등, 2001; Smith 등, 1998] 리뷰 참조). 따라서, 샤페론-의존성 단백질 접힘 기작에 관여하는 치료법의 개발은 그러한 경우에 유용할 수 있다. 예를 들어, 잘못 접힌 단백질은 알츠하이머 질환, 프리온 질환 또는 헌팅톤 질환 증후군의 경우 신경퇴행성 진행과 함께 단백질의 응집을 초래한다. 잘못된 단백질 접힘은 또한 야생형 기능의 상실을 초래할 수 있고, 이는 잘못 조절된 분자 및 생리학적 기능의 결과를 가질 수 있다.
HSP 은 또한 종양 질환에 있어서 크게 중요한 것으로 생각된다. 예를 들어, 특정 HSP 의 발현은 종양의 진행 단계와 관계 있다는 지적이 있다 (Martin 등, 2000; Conroy 등, 1996; Kawanishi 등, 1999; Jameel 등, 1992; Hoang 등, 2000; Lebeau 등, 1991).
HSP90 이 세포 내 많은 주요한 발암원성 신호 경로에서 역할을 하고, 암-억제 활성을 가진 특정 천연 생성물은 HSP90 을 표적으로 한다는 사실은, HSP90 의 기능의 억제가 종양 질환의 치료에 있어서 의미있을 것이라는 개념을 도출하였다.
HSP90 억제제인 17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 (17AAG) 은 겔다나마이신의 유도체로서, 현재 임상 시도를 수행하고 있다.
HSP90
HSP90 은 총 세포 단백질 질량의 대략 1 ~ 2% 를 나타낸다. 이는 보통 세포 내에서 이량체의 형태로 있으며, 다양한 단백질, 소위 코-샤페론 (co-chaperone) 과 연관있다 (예를 들어, Pratt, 1997 참조). HSP90 은 세포의 생존성에 필수적이고 (Young 등, 2001), 본래의 접힘이 열 충격과 같은 외부 스트레스에 의해 변경된 많은 단백질과의 상호작용에 의해, 세포성 스트레스에의 반응에 있어서 주요 역할을 하여, 상기 단백질의 본래의 접힘을 복구하거나 또는 응집을 방지한다 (Smith 등, 1998).
HSP90 은, 아마도 돌연변이에 의해 야기된 잘못된 단백질 접힘의 보정을 통해, 돌연변이의 효과에 대한 완충제로서 중요하다는 지적 또한 있다 (Rutherford and Lindquist, 1998).
또한, HSP90 은 조절 중요성도 가지고 있다. 생리학적 조건 하에서, HSP90 은 소포체 내 그의 호모로그 (homologue) 인 GRP94 와 함께 구조의 안정성을 보장하고 다양한 클라이언트 주요 단백질 (client key protein) 의 성숙화를 위한 세포 균형에 있어서 역할을 한다. 이들은 3 가지 군으로 구분될 수 있다 : 스테로이드 호르몬에 대한 수용체, Ser/Thr 또는 티로신 키나아제 (예를 들어 ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK), 및 예를 들어, 돌연변이된 p53 또는 텔로머라제 hTERT 의 촉매성 하위단위와 같은 다양한 단백질의 모집. 이들 단백질의 각각은 세포의 생리학적 및 생물학적 과정의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다.
인간에 있는 보존된 HSP90 집단은 4 가지 유전자인 시토졸의 HSP90α, 유도성 HSP90β 아이소형 (isoform) (Hickey 등, 1989), 소포체 내 GRP94 (Argon 등, 1999) 및 미토콘드리아 기질 내 HSP75/TRAP1 (Felts 등, 2000) 로 이루어진다. 집단의 모든 구성원은 유사한 작용 형태를 가지고 있으나, 세포 내에서의 그의 위치에 따라 상이한 클라이언트 단백질에 결합하는 것으로 생각된다. 예를 들어, ERBB2 는 GRP94 의 특이적인 클라이언트 단백질이며 (Argon 등, 1999), 한편, 종양 괴사 인자의 유형 1 수용체 (TNFR1) 또는 망막아세포종 단백질 (Rb) 은 TRAP1 의 클라이언트인 것으로 밝혀졌다 (Song 등, 1995; Chen 등, 1996).
HSP90 은 많은 클라이언트 단백질 및 조절 단백질과의 많은 복잡한 상호작용에 관여한다 (Smith, 2001). 정확한 분자의 상세한 사항은 아직 밝혀지지 않았지만, 최근 X-선 결정학을 이용한 생화학적 실험 및 연구는 점점 HSP90 의 샤페론 기능의 상세한 사항을 풀 수 있게 한다 (Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997). 따라서, HSP90 은 ATP-의존성 분자 샤페론이고 (Prodromou 등, 1997), 이량체화는 ATP 가수분해에 중요하다. ATP 의 결합은 환상면체의 이량체 구조의 형성을 초래하고, 여기서 2 개의 N-말단 도메인은 서로 밀접하게 접촉하게 되고, 구조에서 스위치로서 작용한다 (Prodromou and Pearl, 2000).
알려진 HSP90 억제제
발견되는 HSP90 억제제의 첫번째 부류는 화합물 허비마이신 A 및 겔다나마이신과 함께 벤조퀴논 안사마이신이었다. 본래, v-Src 종양 유전자를 이용한 형질전환에 의해 유도되었던 섬유아세포 내 악성 표현형의 전환은 상기의 억제제를 이용해 검출되었다 (Uehara 등, 1985).
후에, 강한 항종양 활성이 시험관 내에서 (Schulte 등, 1998) 및 동물 모델의 생체 내에서 (Supko 등, 1995) 보고되었다.
면역 침전 및 친화성 매트릭스 상에서의 연구는, 겔다나마이신의 주요 작용 기작이 HSP90 에의 결합을 포함한다는 것을 보여주었다 (Whitesell 등, 1994; Schulte and Neckers, 1998). 또한, X-선 결정학상 연구는, 겔다나마이신이 ATP 결합 부위를 위해 경쟁하고, HSP90 의 내인성 ATP아제 활성을 억제시키는 것을 보여주었다 (Prodromou 등, 1997; Panaretou 등, 1998). 이는 클라이언트 단백질에 대한 샤페론으로서 기능하는 그의 특성인 다량체성 HSP90 복합체의 형성을 예방한다. 결과로서, 클라이언트 단백질은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해된다.
겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 (17AAG) 은 세포 배양물 및 이종이식 종양 모델에서, HSP90 의 억제에 있어서 변하지 않는 특성, 클라이언트 단백질의 분해 및 항종양 활성을 보여주었으나 (Schulte 등, 1998; Kelland 등, 1999), 겔다나마이신보다 유의하게 더 낮은 간 세포독성을 가졌다 (Page 등, 1997). 17AAG 는 현재 임상 I/II 기 시도 중에 있다.
거대고리 항생제인 라디시콜 (Radicicol) 또한 마찬가지로 섬유아세포의 v-Src 및 v-Ha-Ras-유도 악성 표현형의 전환을 보여주었다 (Kwon 등, 1992; Zhao 등, 1995). 라디시콜은 HSP90 억제의 결과로서 많은 신호 단백질을 분해한다 (Schulte 등, 1998). X-선 결정학상 연구는, 라디시콜 또한 마찬가지로 HSP90 의 N-말단 도메인에 결합하고 내인성 ATP아제 활성을 억제시킨다는 것을 보여주었다 (Roe 등, 1998).
쿠마린 유형의 항생제는 알려진 바와 같이, 박테리아에서 HSP90 호모로그 DNA 기라아제의 ATP 결합 부위에 결합한다. 쿠마린인 노보바이오신 (Novobiocin) 은 HSP90 의 카르복시-말단에 결합하는데, 즉 HSP90 의 N-말단에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜과는 달리 HSP90 에서 상이한 부위에 결합한다 (Marcu 등, 2000b).
노보바이오신에 의한 HSP90 의 억제는 많은 HSP90-의존성 신호 단백질의 분해를 초래한다 (Marcu 등, 2000a).
ERBB2 와 같은 신호 단백질의 분해는 퓨린으로부터 유도된 HSP90 억제제인 PU3 을 사용하여 기술되었다. PU3 은 유방암 세포주에서 세포 주기 정지 및 분화를 야기한다 (Chiosis 등, 2001).
치료제로서의 HSP90
종양의 표현형에서 큰 중요성을 갖는 많은 신호화 경로의 조절에 있어서 HSP90 의 참여, 및 특정 천연 생성물은 HSP90 의 활성의 억제를 통해 그의 생물학 적 효과를 발휘한다는 발견으로 인해, HSP90 은 현재 종양 치료제의 개발을 위한 신규 표적으로서 시험되고 있다 (Neckers 등, 1999).
겔다나마이신인 17AAG, 및 라디시콜의 주요 작용 기작은 단백질의 N-말단에 있는 ATP 결합 부위에 ATP 가 결합하는 것을 억제하고, 그 결과 HSP90 의 내인성 ATP아제 활성을 억제시키는 것을 포함한다 (예를 들어, [Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997; Panaretou 등, 1998] 참조). HSP90 의 ATP아제 활성의 억제는 코-샤페론의 보충을 방지하고, HSP90 이종복합체의 형성을 지지하며, 이는 클라이언트 단백질이 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해되게 한다 (예를 들어, [Neckers 등, 1999; Kelland 등, 1999] 참조). 종양 세포를 HSP90 억제제로 처리하면 세포 증식, 세포 주기의 조절 및 세포자멸사와 같은 과정에 대해 기본적인 중요성을 가진 중요한 단백질을 선별적으로 분해하게 된다. 상기 과정은 종종 종양에서 하위조절된다 (예를 들어, Hostein 등, 2001 참조). HSP90 의 억제제의 개발을 위한 매력적인 근본적 원리는, 강한 종양-치료 작용이 형질전환된 표현형과 연관있는 다수의 단백질의 동시 분해에 의해 달성될 수 있다는 점이다.
상세하게는, 본 발명은 HSP90 을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 종양 질환, B 형 간염 (Waxman, 2002) 과 같은 바이러스성 질환 ; 이식 시 면역 저하 (Bijlmakers, 2000 및 Yorgin, 2000) ; 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1 형 당뇨병, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환과 같은 염증-유도 질환 (Bucci, 2000) ; 낭포성 섬유증 (Fuller, 2000) ; 당뇨병성 망막증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생과 같이 혈관신생과 연관된 질 환 (Hur, 2002 및 Kurebayashi, 2001) ; 전염성 질환 ; 자가면역 질환 ; 허혈 ; 신경 재생의 촉진 (Rosen 등, WO 02/09696; Degranco 등, WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1) ; 공피증, 다발성근염, 전신 루푸스, 간경변, 켈로이드 체질, 간질성 신장염 및 폐섬유증과 같은 섬유조직생성 질환 (Strehlow, WO 02/02123) 과 같은 HSP90-유도 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학치료에 의해 야기된 독성에 대해 정상 세포를 보호하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 스크래피, 크로이츠펠트-야콥 질환, 헌팅톤 질환 또는 알츠하이머 질환과 같이 잘못된 단백질 접힘 또는 응집이 주요 원인이 되는 요인인 질환에 있어서의 용도에 관한 것이다 (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt 등, Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer 등, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779 는 퓨린 화합물, 및 종양 질환과 같이 GRP94 (HSP90 의 호모로그 또는 파라로그)-유도 질환의 치료를 위한 그의 용도를 기술하며, 여기서, 암성 조직은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 에윙 종양 (Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암, 땀샘암종, 피지성 세포 암종, 유두상 암종, 유두상 선암, 낭선종암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 신세포암, 간종양, 담관암종, 육모암종, 정상피종, 태아암종, 윌름 종양 (Wilm's tumor), 경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체 종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경아교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 다발골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 육종 또는 암종을 포함한다.
A. Kamal 등은 [Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004] 에서, HSP90 활성화의 치료 및 진단 적용, 특히, 중추신경계 질환 및 심혈관 질환의 치료를 위한 적용을 기술한다.
따라서, HSP90 을 특이적으로 억제, 조절 및/또는 조정하는 작은 화합물 (small compound) 의 규명이 요구되고, 본 발명의 목적이다.
화학식 I 의 화합물 및 그의 염은 매우 유익한 약물학적 특성을 가진 한편, 잘 용인된다는 것이 밝혀졌다.
특히, 이들은 HSP90-억제 특성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 화학식 I 의 화합물, 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도, 및 하나 이상의 화학식 I 의 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 영장류종, 특히 인간 ; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함한 설치류 ; 토끼 ; 말, 소, 개, 고양이 등과 같은 임의의 포유 동물종에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험 연구에 있어서 흥미있고, 여기서 상기 동물 모델은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
선행 기술
WO 2005/00300 A1 은 HSP90 억제제로서 다른 트리아졸 유도체를 기술한다.
WO 00/53169 는 쿠마린 또는 쿠마린 유도체를 이용한 HSP90 억제를 기술한다.
WO 03/041643 A2 는 HSP90-억제 제랄라놀 유도체를 개시한다.
3- 또는 5-위치에서 방향족 라디칼에 의해 치환되는 HSP90-억제 피라졸 유도체는 WO 2004/050087 A1 및 WO 2004/056782 A1 에서 개시된다.
WO 03/055860 A1 은 HSP90 억제제로서 3,4-디아릴피라졸을 기술한다.
HSP90-억제 특성을 갖는 퓨린 유도체는 WO 02/36075 A2 에 개시된다.
WO 01/72779 는 퓨린 화합물, 및 종양 질환과 같은 GRP94 (HSP90 의 호모로그 또는 파라로그)-유도 질환의 치료를 위한 그의 용도를 기술하며, 여기서, 암성 조직은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 에윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암, 땀샘암종, 피지성 세포 암종, 유두상 암종, 유두상 선암, 낭선종암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 신세포암, 간종양, 담관암종, 육모암종, 정상피종, 태아암종, 윌름 종양, 경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경아교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 다발골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 육종 또는 암종을 포함한다.
WO 01/72779 는 더욱이 바이러스성 질환의 치료를 위한 WO 01/72779 에서 언급한 화합물의 용도를 개시하며, 여기서, 바이러스성 병원체는 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, I 형 단순포진 (HSV-I), II 형 단순포진 (HSV-II), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로터바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 사이토메갈로바이러스, 에퀴노바이러스 (equinovirus), 아르보바이러스, 훈타바이러스 (huntavirus), 콕사키 바이러스 (Coxsackie virus), 유행성이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 인간 면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
WO 01/72779 는 더욱이 GRP94 조정을 위한 WO 01/72779 에서 언급된 화합물의 용도를 기술하며, 여기서, 조정된 생물학적 GRP94 활성은 개인에서의 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소증/무산소증 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복, 또는 그의 조합을 야기하고/거나, 또는 여기서, 장애는 암, 전염성 질환, 소포체로부터 중단된 단백질 수송과 연관된 장애, 허혈/재관류 관련 장애, 또는 그의 조합의 유형이고, 여기서, 상기 허혈/재관류 관련 장애는 심장 정지, 무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장수술, 심장우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관 경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 경련중첩증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
마지막으로, WO 01/72779 는 허혈 상태에 대한 후속한 세포성 반응이 변할 정도로 세포 내 GRP94 활성을 증가시키기 위해 조직 부위의 세포를 GRP94 단백질 조정제로 처리함으로써, 개인에서 조직 부위 내 허혈 상태에 대한 후속한 세포성 반응을 변형시키기 위한 약제의 제조를 위한 유효량의 GRP94 단백질 조정제의 용도를 기술하며, 여기서, 후속한 허혈 상태는 바람직하게는 심장 정지, 무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장수술, 심장우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관 경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 경련중첩증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이거나, 또는 여기서 조직 부위는 이식을 위한 공여자 조직이다.
하기 언급하는 명세서는 HSP90 억제제 겔다나마이신과 기타 약제 활성 성분의 조합을 기술한다 :
WO 2004/108080 A2, WO 2005/002506 A2, WO 2005/000211 A2, WO 2005/000212 A2, WO 2005/000213 A2, WO 2005/000214 A2, WO 2005/000314 A1.
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발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함) 에 관한 것이다 :
Figure 112008087184864-PCT00001
[식 중,
R1 은 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 또는 CH3 을 나타내고,
R2 는 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] 또는 SO2NA[(CH2)oHet'] 를 나타내고,
R3 은 H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', SO2NA-벤질, SO2N(Ar)2 또는 SO2N(Het')2 를 나타내고,
R4, R5, R6 은 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)oNH2, O(CH2)oCN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 또는 SO2N(Het')2 를 나타내고,
R4 및 R5 는 또한 함께 OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH 또는 CH=CH-NH 을 나타내고,
Y 는 OH 또는 SH 를 나타내고,
A, A' 는 각각 서로 독립적으로, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 에 의해 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/거나, 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 에 의해 대체될 수 있음), Alk, 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내고,
A 및 A' 는 함께 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬을 나타내기도 하고, 여기서, CH2 기는 O, S, SO, SO2, N, NH, NR8, NCOR8 또는 NCOOR8 에 의해 대체될 수 있고,
Alk 는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 나타내고,
R7 은 CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9 를 나타내고,
R8 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
4 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬렌,
Alk 또는
1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH 에 의해 대체될 수 있고/거나, 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
R9, R10 은 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/거나, 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
R9 및 R10 은 함께, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬을 나타내기도 하고, 여기서, CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 또는 NCOOR8 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 각각은 비치환되거나, 또는 Hal, A, XR7, Y, CN, 페닐, Het", OXHet"', OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 및/또는 NR9SO2R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Ar' 는 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이의 각각은 Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 및/또는 NR9SO2R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고,
Het' 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고,
Het" 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 일환형 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
Het"' 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 일환형 포화 헤테로사이클을 나타내고,
X 는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 에 의해 대체될 수 있고/거나 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고/거나, 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 에 의해 의해 대체될 수 있고,
R11 은 H 또는 A 를 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
o 는 1, 2 또는 3 을 나타냄].
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 그의 염, 및 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것으로서 :
a) 하기 화학식 II 의 화합물 :
Figure 112008087184864-PCT00002
[식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 제 1 항에서 지시된 의미를 가지고, 여기서, NH2 및/또는 OH 기는 보호된 형태로 있고,
Z 은 히드록실-보호기를 나타냄] 을 하기 화학식 III 의 화합물 :
Figure 112008087184864-PCT00003
[식 중, Y 는 O 또는 S 를 나타냄] 과 반응시키고 이어서, 보호기를 제거함,
또는
b) 하기 화학식 IV 의 화합물 :
Figure 112008087184864-PCT00004
[식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐] 을 하기 화학식 V 의 화합물 :
Figure 112008087184864-PCT00005
[식 중, R4, R5 및 R6 은 제 1 항에서 지시된 의미를 가지고,
Y 는 O 또는 S 를 나타냄] 과 반응시켜 티오세미카르바자이드 유도체를 수득하고, 이어서 이를 고리화시킴을 특징으로 하고/거나, 또는,
화학식 I 의 화합물 내 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 을 예를 들어,
i) 니트로기를 아미노기로 환원시킴,
ii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해함,
iii) 환원 아민화에 의해 아미노기를 알킬화된 아민으로 전환시킴,
iv) 산 클로라이드를 아미드로 전환시킴,
에 의해 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 으로 전환시키고/거나, 또는 화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 이들 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물은 비활성 용매 분자를, 그의 상호인력으로 인해 형성하는 화합물로 내전 (adduction) 시키는 것을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알콜레이트이다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 또한, 하기 화학식 Ia 의 호변이성질체성 형태로 있을 수 있다 :
Figure 112008087184864-PCT00006
.
약학적으로 유용한 유도체는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 화합물을 의미한다.
전구약물 유도체는 예를 들어, 알킬기 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되고 개체 내에서 빠르게 절단되어 효과적인 본 발명에 따른 화합물을 제공하는 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
이는 또한, 예를 들어, [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에서 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
표현 "유효량" 은 예를 들어, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 연구자 또는 의사에 의해 조사 또는 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, 표현 "치료적 유효량" 은 이러한 양을 수여받지 못한 해당 개체와 비교해, 하기 결과를 갖는 양을 의미한다 :
질환, 질환 용태, 질환 상태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치유 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 통증의 호소 또는 장애의 진전의 감소.
용어 "치료적 유효량" 은 또한, 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 효과적인 양을 포함한다.
본 발명은 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율의 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물에 관한 것이다.
이는 특히 바람직하게는 입체이성질체성 화합물의 혼합물이다.
1 회 초과로 발생하는 모든 라디칼에 대해, 그의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 및 파라미터 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 달리 지시되지 않는 한, 화학식 I 에 대해 지시된 의미를 가진다.
A 또는 A' 는 바람직하게는 알킬을 나타내고, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 가진다. A 또는 A' 는 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내고, 더욱이 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
A 또는 A' 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타내고, 더욱이 또한 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 브로모메틸을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 시클로알킬을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 Alk를 나타낸다. Alk는 비닐 또는 프로페닐과 같이 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 나타낸다.
시클로알킬알킬렌은 예를 들어, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로펜틸에틸을 나타낸다.
Ac 는 아세틸을 나타내고, Bzl 은 벤질을 나타내고, Ms 는 -SO2CH3 를 나타낸다.
R1 은 바람직하게는 OH, OCH3 또는 SH, 특히 바람직하게는 OH 또는 OCH3, 더욱이 또한 OCF3, OCHF2 를 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] 또는 SO2NA[(CH2)oHet'] (여기서, A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타냄) 를 나타낸다.
R2 는 특히 바람직하게는 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' 또는 SO2N(CH3)CH2Het' 를 나타낸다.
R3 은 특히 바람직하게는 H 를 나타낸다.
R4, R5, R6 은 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내고 ;
R4 및 R5 는 바람직하게는 H 를 나타낸다.
R6 은 바람직하게는 H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타낸다.
R7 은 바람직하게는 CN ; 예를 들어, COOH 또는 COOCH3 와 같은 COOR9 ; 예를 들어, CONH2 와 같은 CONR9R10 ; 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노와 같은 NR9R10 ; NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9, 예컨대 예를 들어, 히드록실 또는 메톡시를 나타낸다.
R8 은 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낸다.
R9, R10 은 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (식 중, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음) 을 나타낸다.
X 는 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 (식 중, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, NH 에 의해 대체될 수 있고/거나 또는 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있음) ; 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타낸다.
Ar 은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노설포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 추가로 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 바람직하게는 예를 들어, 비치환된, 또는 Hal, A, XR7, 페닐, OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타낸다.
Ar' 는 예를 들어, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노설포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 추가로 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar' 는 바람직하게는 Hal, A, XR7, OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타낸다.
추가의 치환과 상관 없이, Het 는 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로사이클 라디칼은 또한 부분 또는 전체 수소첨가될 수 있다.
따라서, Het 는 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
추가의 치환과 상관 없이, Het' 는 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로사이클 라디칼은 또한 부분 또는 전체 수소첨가될 수 있다.
따라서, Het' 는 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
Het' 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 또는 비치환될 수 있고/거나, 여기서 고리 질소는 -O- 에 의해 치환될 수 있다.
Het' 는 특히 바람직하게는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환되거나, 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있다.
Het" 는 바람직하게는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴 또는 피리미디닐을 나타낸다.
Het"' 는 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서, 다양한 입체이성질체성 형태로 발생한다. 화학식 I 은 모든 이러한 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히, 화학식 I 의 화합물 (식 중, 상기 라디칼 중 하나 이상은 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 상기 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체 (그의 모든 비율의 혼합물 포함) 의 일부 바람직한 기는 화학식 I 에 따른 하기 하위-화학식 Ia 내지 Ir 로 표현될 수 있고, 여기서, 더욱 상세히 지정되지 않은 라디칼은 화학식 I 에 대해 지시된 의미를 가지나, 식 중,
Ia 에서, R1 은 OH 또는 OCH3 를 나타내고 ;
Ib 에서, R3 은 H 를 나타내고 ;
Ic 에서, R2 는 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] 또는 SO2NA[(CH2)oHet'] 를 나타내고
(여기서, A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타냄) ;
Id 에서, R2 는 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' 또는 SO2N(CH3)CH2Het' 를 나타내고 ;
Ie 에서, R4, R5, R6 은 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내고 ;
If 에서, R4, R5 는 H 를 나타내고,
R6 은 H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내고 ;
Ig 에서, X 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, NH 에 의해 대체될 수 있고/거나, 또는 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고 ;
Ih 에서, X 는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고 ;
Ii 에서, Ar 은 비치환된, 또는 Hal, A, XR7, 페닐, Het", OXHet"', OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고 ;
Ij 에서, Ar' 는 Hal, A, XR7, OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고 ;
Ik 에서, R7 은 CN, CONR9R10, NR9R10 또는 OR9 를 나타내고 ;
Il 에서, Het' 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 또는 비치환될 수 있고/거나, 여기서, 고리 질소는 -O- 에 의해 치환될 수 있고 ;
Im 에서, Het' 는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환되거나, 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고 ;
In 에서, A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH 및/또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고/거나, 또는 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있음), Alk 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내고 ;
Io 에서, R9, R10 은 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고 ;
Ip 에서, A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고 ;
Iq 에서, R1 은 OH 또는 OCH3 를 나타내고,
R2 는 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] 또는 SO2NA[(CH2)oHet'] 를 나타내고,
(여기서, A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타냄),
R3 은 H 를 나타내고,
R4, R5, R6 은 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내고,
X 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, NH 에 의해 대체될 수 있고/거나, 또는 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 비치환된, 또는 Hal, A, XR7, 페닐, Het", OXHet"', OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,
Ar' 는 Hal, A, XR7, OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,
R7 은 CN, CONR9R10, NR9R10 또는 OR9 를 나타내고,
Het' 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 또는 비치환될 수 있고/거나, 또는 여기서, 고리 질소는 -O- 에 의해 치환될 수 있고,
A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/거나, 또는 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있음), Alk, 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내고,
R9, R10 은 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고 ;
Ir 에서, R1 은 OH 또는 OCH3 를 나타내고,
R2 는 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' 또는 SO2N(CH3)CH2Het' 를 나타내고,
R3 은 H 를 나타내고,
R4, R5 는 H 를 나타내고,
R6 은 H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내고,
X 는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고,
Ar 은 비치환된, 또는 Hal, A, XR7, 페닐, Het", OXHet"', OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,
Ar' 는 Hal, A, XR7, OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,
R7 은 CN, CONR9R10, NR9R10 또는 OR9 를 나타내고,
Het' 는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나나타내고, 각각은 비치환되거나 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br에 의해 대체될 수 있음), 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내고,
R9, R10 은 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌 (예를 들어, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] 와 같은 표준 연구) 에서 기술된 바와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건 하에 정확하게 제조된다. 용도는 또한 본원에서 더욱 상세히 언급되지 않은 그 자체로 공지된 변형을 받을 수 있다.
필요하다면, 출발 물질은 또한, 반응 혼합물로부터 이를 단리하지 않고 대신에 이를 본 발명에 따른 화합물로 추가로 즉시 전환시켜, 그 자리에서 형성할 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 만약 이들이 신규하다면, 그렇더라도 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 II 및 III 의 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 만약 이들이 신규하다면, 그렇더라도 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응은 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행된다.
반응은 적합한 비활성 용매 내에서 수행된다.
적절한 비활성 용매의 예는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소 ; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림 (diglyme)) 와 같은 글리콜 에테르 ; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤 ; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 와 같은 설폭사이드 ; 이황화탄소 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산 ; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
용매는 특히 바람직하게는, 예를 들어, 테트라히드로푸란이다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 140℃, 보통 -10℃ 내지 130℃, 특히 약 3℃ 내지 약 125℃ 이다.
더욱이, 화학식 I 의 화합물은 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시켜, 티오세미카르바자이드 유도체를 수득하고, 이어서 이를 고리화시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 IV 및 V 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 만약 이들이 공지되어 있지 않다면, 당업계에 공지된 방법에 의해 이를 제조할 수 있다.
만약 이들이 공지되어 있지 않다면, 당업계에 공지된 방법에 의해 이를 제조할 수 있다.
화학식 IV 의 화합물의 화학식 V 의 화합물과의 반응은 반응 시간, 온도 및 용매와 관련해서 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 화합물과의 반응에 대해 기술되었던 동일 조건 하에 수행된다.
티오세미카르바자이드 유도체의 고리화는 염기성 조건 하에 수행된다. 적합한 염기는 바람직하게는 칼륨 히드록사이드, 나트륨 히드록사이드 및 리튬 히드록사이드를 포함하여 알칼리 금속 히드록사이드 ; 바륨 히드록사이드 및 칼슘 히드록사이드와 같은 알칼리 토금속 히드록사이드 ; 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드 ; 및 피페리딘 또는 디에탄올아민과 같은 다양한 유기 염기이다.
보호기는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제거된다.
메틸 에테르와 같은 에테르의 절단은 상기 지시된 바와 같은 적합한 용매 내에서, 바람직하게는 붕소 트리브로마이드의 첨가에 의해 수행된다.
반응은 특히 바람직하게는 약 -30℃ 내지 50℃, 보통 -20℃ 내지 20℃, 특히 약 -15℃ 내지 약 0℃ 의 반응 온도에서 디클로로메탄 내에서 수행된다.
더욱이, 화학식 I 의 화합물은 용매화 분해, 특히 가수분해, 또는 수소첨가 분해에 의해 그의 기능성 유도체로부터 이를 유리함으로써 수득할 수 있다.
용매화 분해 또는 수소첨가 분해를 위한 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 자유 아미노기 및/또는 히드록실기 대신에 상응하는 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기를 함유하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 옮기는 것들, 예를 들어 화학식 I 에 따르나 NH2 기 대신에 NHR' 기 (여기서, R' 는 아미노-보호기, 예를 들어 BOC 또는 CBZ 을 나타냄) 를 함유하는 것들이다.
히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 갖는, 예를 들어 화학식 I 에 따르나 히드록시페닐기 대신에 R"O-페닐기 (식 중, R" 는 히드록실-보호기를 나타냄) 를 함유하는 출발 물질이 바람직하다.
또한, 다수의 - 동일 또는 상이한 - 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이하다면, 이들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반 용어로 알려져 있고, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호 (차단) 하기에 적합하나, 원하는 화학 반응을 분자 내 어디에나 수행한 후에 제거하기가 용이한 기에 관한 것이다. 그러한 기의 전형적인 것은 특히, 비치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기를 목적한 반응 (또는 반응 순서) 후에 제거하기 때문에, 그의 유형 및 크기는 더욱이 중요하지 않으나 ; 1 ~ 20, 특히 1 ~ 8 개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "아실기" 는 본 방법과 함께 최광의 의미로 이해된다. 아실기에는 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클 카르복실산 또는 술폰산 유래의 아실기, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 그러한 아실기의 예는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일 ; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일 ; 벤조일 및 톨릴과 같은 아로일 ; POA 와 같은 아릴옥시알카노일 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐 ; CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC 와 같은 아르알콕시카르보닐 ; 및 Mtr, Pbf 또는 Pmc 와 같은 아릴설포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 더욱이 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
마찬가지로, 용어 "히드록실-보호기" 는 일반적인 용어로 공지되고, 화학 반응에 대해 히드록실기를 보호하기에 적합하나, 원하는 화학 반응을 분자 내 어디에서든 수행한 후에 제거하기가 용이한 기를 말한다. 그러한 기의 전형적인 것은 상기 언급된 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 더욱이 또한 알킬 기이다. 원하는 화학 반응 또는 반응 순서 후에 히드록실-보호기가 다시 제거되기 때문에 이의 성질 및 크기는 중요하지 않고 ; 1 ~ 20 개, 특히 1 ~ 10 개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다. 히드록실-보호기의 예는 즉, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔설포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서, 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. COOH 기는 바람직하게는 그의 tert-부틸 에스테르 형태로 보호된다.
화학식 I 의 화합물은 그의 기능성 유도체로부터 - 사용된 보호기에 따라 - 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여, 뿐만 아니라 염산 또는 황산과 같은 기타 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 유리된다. 추강의 비활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 필요한 것은 아니다. 적절한 비활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 더욱이 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 및 물이다. 상기 언급된 용매의 혼합물이 더욱 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산의 9:1 의 비율의 혼합물 형태로 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 15℃ 및 30℃ (실온) 이다.
BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는 예를 들어, 바람직하게는 15 ~ 30℃ 에서 디옥산 중 대략 3 내지 5 N HCl 을 사용하여, 또는 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하여, 절단될 수 있고, FMOC 기는 15 ~ 30℃ 에서 DMF 중 대략 5 내지 50% 의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
수소첨가분해적으로 분해될 수 있는 보호기 (예를 들어 CBZ 또는 벤질) 는 촉매 (예를 들어, 탄소와 같은 지지체 상의, 팔라듐과 같은 신규-금속 촉매) 의 존재 하에 수소로 처리함으로써 절단될 수 있다. 본원에서, 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 DMF 와 같은 아미드이다. 수소첨가 분해는 일반적으로 약 0℃ 내지 100℃ 의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력에서, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 의 온도 및 1 내지 10 bar 의 압력에서 수행된다. CBZ 기의 수소첨가 분해는 예를 들어, 20℃ 내지 30℃ 에서 메탄올/DMF 중 Pd/C 상의 암모늄 포르메이트 (수소 대신에) 를 사용하여, 또는 메탄올 중 5 내지 10% Pd/C 상에서 이어진다.
더욱이, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 비활성 용매 내에서 라니 (Raney) 니켈 또는 Pd/탄소 상에서의 수소첨가에 의해 예를 들어 니트로기를 아미노기로 환원시킴으로써, 및/또는 에스테르기를 카르복실기로 전환하고/거나 또는 아미노기를 환원 아민화에 의해 알킬화된 아민으로 전환하고/거나 또는 알콜과의 반응에 의해 카르복실기를 에스테르화시킴으로써 및/또는 아민과의 반응에 의해 산 클로라이드를 산 아미드로 전환함으로써, 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 을 하나 이상의 다른 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 으로 전환함으로써, 화학식 I 의 화합물을 또다른 화학식 I 의 화합물로 전환하는 것이 가능하다.
더욱이, 자유 아미노기는 -60℃ 내지 +30℃ 의 온도에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 및/또는 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF 와 같은 비활성 용매 내에서, 비치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있거나, 또는 산 클로라이드 또는 무수 화합물을 사용하여 통상적인 방식으로 아실화될 수 있다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 그의 최종 무-염 (non-salt) 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 이들 화합물을 당업계에 공지된 과정에 의해 다양한 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 유도될 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 함유한다면, 그의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 수득하여 형성될 수 있다. 그러한 염기는 예를 들어, 칼륨 히드록사이드, 나트륨 히드록사이드 및 리튬 히드록사이드를 포함하여 알칼리 금속 히드록사이드 ; 바륨 히드록사이드 및 칼슘 히드록사이드를 포함하여 알칼리 토금속 히드록사이드 ; 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드를 포함하여 알칼리 금속 알콕사이드 ; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민을 포함하여 다양한 유기 염기이다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄염이 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화 수소, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트와 같은 기타 무기 산 및 그의 상응하는 염, 및 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 기타 유기산 및 상응하는 그의 염으로 처리하여 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염은 하기 : 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (무스산 (mucic acid) 으로부터), 갈락트우로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 제한을 두는 것은 아니다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하나, 제한을 두려는 것은 아니다. 상기 언급된 염 중에서, 암모늄 ; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도되는 본 발명에 따른 화합물의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민염, 치환 아민, 또한 자연 발생 치환 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환체 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 을 포함하나, 제한을 두려는 것은 아니다.
염기성 질소-함유 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 (C1-C4)알킬 할라이드 ; 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디(C1-C4)알킬 술페이트 ; 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 (C10-C18)알킬 할라이드 ; 및 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 아릴(C1-C4)알킬 할라이드와 같은 작용제를 사용하여 4 차화될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 둘 다 상기 염을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직한 상기 언급된 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하나, 제한을 두려는 것은 아니다.
본 발명에 따른 염기성 화합물의 산-부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜서, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기하여 제조된다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고 상기 유리 염기를 통상적인 방식으로 단리하여 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 내 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 그의 상응하는 염 형태와 어느 정도 상이하나 ; 본 발명의 목적을 위해서, 염은 그의 각각의 유리 염기 형태에 상응한다.
언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 이용해 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기하여 제조된다. 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 내 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 그의 상응하는 염 형태와 어느 정도 상이하나 ; 본 발명의 목적을 위해서, 염은 그의 각각의 유리 산 형태에 상응한다.
본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 1 개 초과로 함유한다면, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드를 포함하나, 제한을 두려는 것은 아니다.
상기 언급한 것에 관해, 본 발명에서 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 특히 이러한 염 형태가 이전에 사용된 활성 성분의 자유 형태 또는 활성 성분의 기타 염 형태와 비교해 상기 활성 성분에 향상된 약물동력학적 특성을 부여한다면, 본 발명에 따른 화합물을 그의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분을 의미한다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 처음에 이러한 활성 성분에 이전에는 가지지 못한 목적하는 약물동력학적 특성을 제공할 수 있고, 심지어 이러한 활성 성분의 체내에서의 치료 효과에 있어서 그의 약물동력학에 긍정적 영향을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 분자 구조로 인해 키랄성일 수 있고, 따라서, 다양한 거울상이성질체 형태로 발생할 수 있다. 따라서, 이는 라세미 화합물로 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미 화합물 또는 입체이성질체의 약학적 활성은 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체는 당업자에게 공지된 또는 합성과정에서 적용된 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분해제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예는 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산과 같은 광학 활성 산이다. 또한, 광학 활성 분해제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트, 또는 실리카겔 상에 고정된 탄수화물 또는 키랄 유도체화된 메타크릴레이트 중합체의 기타 유도체) 를 사용한 색층분석적 거울상이성질체 분해가 유리하다. 이를 위한 적합한 용출액은 예를 들어 82:15:3 의 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이다.
더욱이, 본 발명은 특히 비-화학적 방법에 의한 약제 (약학적 조성) 의 제조를 위한 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이를 본원에서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체의 부형제 또는 보조제와 함께, 필요하다면 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여, 적합한 투여량 형태로 전환할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학 제제는 투여량 단위 당 예정량의 활성 성분을 포함하는 투여량 단위 형태로 투여될 수 있다. 그러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여량 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 본 발명에 따른 화합물을 예를 들어, 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 포함할 수 있거나, 또는 약학 제제는 투여량 단위 당 예정량의 활성 성분을 포함하는 투여량 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량 단위 제제는 상기 지시된 바와 같은 일일 용량 또는 부분-용량, 또는 그의 상응하는 분획으로 활성 성분을 포함하는 제제이다. 더욱이, 상기 유형의 약학 제제는 약학 분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학 제제는 임의의 원하는 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의해 투여하도록 적합화될 수 있다. 상기 제제는 약학 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 와 조합하여 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 적합화된 약학 제제는 예를 들어, 캡슐 또는 정제 ; 분말 또는 과립 ; 수성 또는 비-수성 액체 내 용액 또는 현탁액 ; 식용 형태 또는 폼 푸드 (foam food) ; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼과 같은 분리 단위로서 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성-물질 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미립자 크기로 분쇄하고, 이를 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 같이 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제와 함께 혼합하여 제조된다. 풍미제, 방부제, 분산제 및 염료도 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기술된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형태지어진 젤라틴 껍질에 이를 채움으로써 제조된다. 고체 형태의 고도 분산된 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제는 채우는 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐을 취한 후에 약제의 이용가능성을 향상시키기 위해, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 나트륨 카르보네이트와 같은 붕괴제 또는 용해제 또한 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 또는 필요하다면, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제뿐만 아니라 염료 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수로 만든 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알지네이트와 같은 천연 및 합성 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여량 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕괴제에는 제한 없이, 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 산탄검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화하거나 또는 건성-압착시키고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착시켜 정제를 수득함으로써 제형된다. 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기 기술된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 지연제, 4 차 염과 같은 흡수 가속화제, 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 함께 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 이를 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액 또는 셀룰로오스나 중합체 물질 용액과 같은 결합제로 습윤시키고, 이를 망에 통과시켜 과립화시킬 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정 기계에 통과시키고, 비-균질한 모양의 덩어리를 수득하여 이를 부셔서 과립을 형성할 수 있다. 과립을 스테아르산, 스테아레이트염, 탈크 또는 광유의 첨가에 의해 윤활시켜, 정제 캐스팅 몰드에 붙는 것을 방지할 수 있다. 다음, 윤활된 혼합물을 압착시켜, 정제를 수득한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한, 자유-유동 비활성 부형제와 조합한 다음, 이를 바로 압착시켜, 과립화 또는 건성-압착 단계 없이 정제를 수득할 수 있다. 셀락 밀봉층, 당이나 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염료를 이들 코팅물질에 첨가하여, 상이한 투여량 단위 사이를 구별할 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭셔와 같은 경구 액체는 주어진 양이 예정량의 화합물을 포함하도록 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합한 풍미가 있는 수성 용액 내에 화합물을 용해시켜서 제조할 수 있고, 한편 엘릭셔는 비-독성 알콜성 비히클을 사용해 제조한다. 현탁액은 비-독성 비히클 내에 화합물을 현탁시켜 제형할 수 있다. 에톡실화된 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 에멀젼화제, 방부제, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린과 같은 풍미 첨가제, 또는 기타 인공 감미제 등을 첨가할 수도 있다.
경구 투여용 투여량 단위 제제는 필요하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어, 중합체, 왁스 등에 입자 물질을 코팅 또는 포매시켜 방출이 연장되거나 또는 지연되도록 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 또한, 작은 단일박막 소포체, 큰 단일박막 소포체 및 다층박막 소포체와 같은 리포좀 전달계 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 또한, 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적화된 약제 담체로서 용해성 중합체에 커플링될 수 있다. 그러한 중합체는 팔미토일 라디칼에 의해 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 화합물은 약제의 서방성을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-입실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 약학 제제는 수여자의 외피와의 확장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 고약으로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기술된 바와 같이, 전리 요법 (iontophoresis) 에 의해 고약으로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형될 수 있다.
눈, 또는 입과 피부와 같은 기타 외부 조직의 처리를 위해, 제제는 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 제공하는 제제의 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 크림 베이스와 함께 적용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수-중-유 크림 베이스 또는 유-중-수 베이스와 함께 크림을 제공하도록 제형될 수 있다.
눈에의 국소 적용에 적합화된 약학 제제는 점안액을 포함하고, 여기서, 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매 내에 용해 또는 현탁된다.
입에의 국소 적용에 적합화된 약학 제제는 론제지, 향정 및 구강세척액을 포함한다.
직장 투여에 적합화된 약학 제제는 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비내 투여에 적합화된 약학 제제는 예를 들어, 20 ~ 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포함하고, 이는 코에 밀접하게 고정된 분말을 함유하는 용기로부터 비내 통과를 통한 빠른 흡입에 의해 스너프가 취해지는 방식으로 투여된다. 담체 물질로서 액체가 있는 비내 스프레이 또는 점비액으로서 투여하기에 적합한 제제는 물 또는 오일 내에 활성-성분 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 약학 제제는 미세한 입자 더스트 또는 미스트를 포함하고, 이는 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 사용하는 다양한 유형의 가압된 분산기에 의해 생성될 수 있다.
질 투여에 적합화된 약학 제제는 질 좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학 제제는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사액을 포함하고, 이로 인해 제제는, 처리되는 수여자의 혈액과 등장성이게 되고 ; 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함하는데, 이는 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있다. 제제는 밀봉 앰플 및 바이알과 같은 단일-투여량 또는 다중투여량 용기 내에서 투여될 수 있고, 냉동-건조 (동결건조) 된 상태로 보관되어, 오로지 사용하기 바로 직전에 주사용수와 같은 멸균 담체 액체의 첨가만이 필요하다.
레시피에 따라 제조된 주사액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특별히 언급된 구성분 외에도, 제제는 또한, 특별한 유형의 제제에 대해 당업계에서 사용가능한 기타 제제를 포함할 수 있으며 ; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제제는 풍미제를 포함할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태, 및 그의 심각성, 제제의 성질 및 투여 방법을 포함하여 많은 요소에 의존하고, 궁극적으로는 치료 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 일일 당 수여자 (포유 동물) 의 체중 kg 당 0.1 내지 100 mg 의 범위, 및 특히 전형적으로 일일 당 체중 kg 당 1 내지 10 mg 의 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성인 포유 동물에 대해 일일 당 실제량은 보통 70 내지 700 mg 이고, 여기서 상기 양은 일일 당 개별 투여량으로서 투여될 수 있거나 또는 보통 일일 당 여러번의 부분-투여량 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 으로서 총 일일 투여량이 동일하게 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 그의 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물의 유효량 자체의 분획으로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량은 상기 언급된 기타 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
추가의 약제 활성 성분은 바람직하게는 화학치료제, 특히 종양 세포의 혈관신생을 억제시켜서 성장 및 확장을 억제시키는 제제이고 ; VEGF 수용체에 대한 로보자임 및 안티센스를 포함하여 VEGF 수용체 억제제, 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물과 병용해서 사용될 수 있는 항신생물제의 예에는 일반적으로 알킬화제, 항대사물질 ; 에피도필로톡신 ; 항신생물 효소 ; 토포이소머라제 억제제 ; 프로카르바진 ; 미톡산트론 또는 백금 배위 착물이 포함된다.
항신생물제는 바람직하게는 하기 부류로부터 선택된다 :
안트라사이클린, 빈카 약제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오사이드, 에포틸론, 디스코르몰리드, 프테리딘, 디인엔 및 포도필로톡신.
상기 부류에서는, 예를 들어, 카미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포피로마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로데옥시유리딘 모노포스페이트, 시타라빈, 5-아자시티딘, 티오구아닌, 아자티오프린, 아데노신, 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신아라비노시드, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드와 같은 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 멜팔란, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴, 루로시딘, 빈데신, 루로신, 도세탁셀 및 파클리탁셀이 특히 바람직하다. 기타 바람직한 항신생물제는 디스코르몰리드, 에포틸론 D, 에스트라무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시타빈, 이포사미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카바진, L-아스파라기나아제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라비노실시토신, 비칼루타미드, 플루타미드, 루프로리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨의 군으로부터 선택된다.
추가의 약제 활성 성분은 바람직하게는 항생제이다. 바람직한 항생제는 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신의 군으로부터 선택된다.
추가의 약제 활성 성분은 바람직하게는 효소 억제제이다. 바람직한 효소 억제제는 히스톤 탈아세틸화 억제제 (예를 들어 수베로일아닐리드 히드록사믹산 [SAHA]) 및 티로신 키나아제 억제제 (예를 들어 ZD 1839 [Iressa]) 의 군으로부터 선택된다.
추가의 약제 활성 성분은 바람직하게는 핵외유출 억제제이다. 핵외유출 억제제는 세포핵으로부터 생중합체 (예를 들어 RNA) 의 배출을 방지한다. 바람직한 핵외유출 억제제는 칼리스타틴, 렙토마이신 B, 라트자돈의 군으로부터 선택된다.
추가의 약제 활성 성분은 바람직하게는 핵외유출 억제제이다. 핵외유출 억제제는 세포핵으로부터 생중합체 (예를 들어 RNA) 의 배출을 방지한다. 바람직한 핵외유출 억제제는 칼리스타틴, 렙토마이신 B, 라트자돈의 군으로부터 선택된다.
추가의 약제 활성 성분은 바람직하게는 면역억제제이다. 바람직한 면역억제제는 라파마이신, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals) 의 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다 :
(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) ; 및
(b) 유효량의 추가의 약제 활성 성분.
상기 세트는 박스, 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 세트는 예를 들어, 개별 앰플을 포함하는데, 각각의 앰플은 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 유효량의 추가의 약제 활성 성분을 용해된 또는 동결건조된 형태 내에 함유한다.
용도
본 발명의 화합물은 HSP90 이 역할을 하는 질환의 치료에 있어서, 포유 동물, 특히 인간에 대한 약학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의, HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본원에서는 SGK 가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의, 하기를 위한 약제의 제조를 위한 용도가 바람직하다 :
종양 질환, 예를 들어 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 에윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암, 땀샘암종, 피지성 세포 암종, 유두상 암종, 유두상 선암, 낭선종암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 신세포암, 간종양, 담관암종, 육모암종, 정상피종, 태아암종, 윌름 종양, 경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경아교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 다발골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병의 치료 ;
바이러스성 병원체가 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, I 형 단순포진 (HSV-I), II 형 단순포진 (HSV-II), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로터바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 사이토메갈로바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 인간 면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스성 질환의 치료 ;
이식 시 면역 억제 ; 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1 형 당뇨병, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환과 같은 염증-유도 질환의 치료 ; 낭포성 섬유증의 치료 ; 당뇨병성 망막증, 혈관종, 자궁내막증, 종양 혈관신생과 같은 혈관신생 관련 질환의 치료 ; 전염성 질환의 치료 ; 자가면역 질환의 치료 ; 허혈의 치료 ; 신경 재생의 촉진 ; 공피증, 다발성근염, 전신 루푸스, 간경변, 켈로이드 체질, 간질성 신장염 및 폐섬유증과 같은 섬유조직생성 질환의 치료.
본 발명에 따른 화합물은 특히, 암의 성장, 종양 세포 및 종양 전이를 억제시킬 수 있고, 따라서 종양 치료에 적합하다.
더욱이, 본 발명은 화학치료에 의해 야기된 독성에 대한 정상 세포의 보호, 및 스크래피, 크로이츠펠트-야콥 질환, 헌팅톤 질환 또는 알츠하이머 질환과 같이, 잘못된 단백질 접힘 또는 응집이 주요한 원인이 되는 요인이 되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한, 중추신경계 질환, 심혈관 질환 및 악액질 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한, HSP90 조정용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것으로서, 여기서, 조정된 생물학적 HSP90 활성은 개인에서 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소증/무산소증 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복, 또는 그의 조합을 야기하고/거나 또는 여기서, 장애는 암의 유형, 전염성 질환, 소포체로부터 중단된 단백질 수송과 연관된 장애, 허혈/재관류 관련 장애, 또는 그의 조합이고, 여기서, 허혈/재관류 관련 장애는 심장 정지, 무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장수술, 심장우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관 경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 경련중첩증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한, 심장 정지, 무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장수술, 심장우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관 경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 경련중첩증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과로서의 허혈 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
HSP90 억제제의 측정 테스트 방법
겔다나마이신 또는 17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 (17AAG) 의 HSP90 에의 결합, 및 그의 경쟁적 억제를 이용하여, 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 측정할 수 있다 (Carreras 등 2003, Chiosis 등 2002).
구체적인 경우, 방사성 리간드 필터 결합 테스트를 사용한다. 본원에서 사용된 방사성리간드는 트리튬-표지된 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG 이다. 상기 필터 결합 테스트는 ATP 결합 부위를 방해하는 억제제를 위한 표적화된 연구를 할 수 있게 한다.
재료
재조합형 인간 HSP90α (이. 콜라이 (E. coli) 발현, 95% 순도) ;
[3H]17AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-3H. 특이적 활성 : 1.11 x 1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717) ;
HEPES 필터 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01%)
Multiscreen FB (1 μm) 필터 플레이트 (Millipore, MAFBNOB 50).
방법
먼저, 96-웰 마이크로타이터 필터 플레이트를 세척하고, 0.1% 의 폴리에틸렌이민으로 코팅하였다.
테스트를 하기 조건 하에 수행하였다 :
반응 온도 : 22℃
반응 시간 : 30 분, 800 rpm 에서 흔듦
테스트 부피 : 50 μl
최종 농도 :
50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01% (w/v) BSA
HSP90 : 1.5 μg/어세이
[3H]17AAG : 0.08 μM.
반응 종결 시에, 필터 플레이트 내 상층액을 진공 매니폴드 (Multiscreen Separation System, Millipore) 를 사용해 흡입에 의해 제거하고, 필터를 2 회 세정하였다.
다음, 필터 플레이트를 신틸레이터 (Microscint 20, Packard) 가 있는 베타 카운터에서 측정하였다 (Microbeta, Wallac).
"대조군 %" 는 "분 당 계수" 값으로부터 측정하고, 화합물의 IC50 값은 그로부터 계산한다.
테스트 결과
표 1
Figure 112008087184864-PCT00007
Figure 112008087184864-PCT00008
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 표시한다. 하기 예에서, "통상의 후처리" 는 : 필요하다면, 물을 첨가하고, pH 를 필요하다면 최종 생성물의 구성분에 따라 2 내지 10 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. 실리카겔 상에서의 Rf 값 ; 용출물 : 에틸 아세테이트/메탄올 9 : 1.
LC-MS 조건
하기 특징을 갖는 HP 1100 시리즈 Hewlett Packard 시스템 : 이온원 : 전기분무법 (포지티브 모드) ; 스캔 : 100 ~ 1000 m/e ; 분해 전압 : 60 V ; 기체 온도 : 300℃, DAD : 220 nm.
유속 : 2.4 ml/분. 사용된 스플리터 (splitter) 는 DAD 후에 MS 에 대한 유속을 0.75 ml/분으로 감소시켰다.
칼럼 : Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매 : Merck KGaA 사의 LiChrosolv 퀄러티
용매 A : H2O (0.01% 의 TFA)
용매 B : ACN (0.008% 의 TFA)
농도구배 :
20% 의 B → 100% 의 B : 0 분 내지 2.8 분
100% 의 B : 2.8 분 내지 3.3 분
100% 의 B → 20% 의 B : 3.3 분 내지 4 분
하기 실시예에서 나타낸 체류 시간 Rf 또는 Rt [분] 및 M+H+ 데이타 MW 는 LC-MS 측정의 측정값이다.
실시예 1
5-[2,4-디히드록시-5-(N-벤질-N-메틸아미노카르보닐)페닐]-4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸 ("A1") 의 제조
1.1 80 g 의 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산을 먼저 1 ℓ 의 메탄올에 도입하고, 8 ml 의 황산을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 끓였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MTB 에테르 중에서 취하고, 용액을 통상의 후처리를 시켜, 80 g 의 메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트를 수득하였다.
1.2 92.6 g 의 탄산칼륨을 아세토니트릴 1 ℓ 중 메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트 80 g 의 용액에 첨가하고, 벤질 브로마이드 77 ml 을 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 통상의 후처리를 시켜, 메틸 5-브로모-2,4-디벤질옥시벤조에이트 (조 생성물) 150 g 을 수득하였다.
1.3 2 N NaOH 800 ml 을 THF 500 ml 중 메틸 5-브로모-2,4-디벤질옥시벤조에이트 150 g 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 적색 알칼리상을 분리하고, 냉각시키 고, 진한 염산을 적가하여 pH 2 ~ 3 으로 만들었다. 침전된 생성물을 분리하고, 건조시켜서, 5-브로모-2,4-디벤질옥시벤조산 132 g 을 수득하였다.
1.4 5-브로모-2,4-디벤질옥시벤조산 9 g, 티오닐 클로라이드 40 ml 및 DMF 1 방울을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 2 회 처리하여, 추가로 바로 적용될 5-브로모-2,4-디벤질옥시벤조일 클로라이드 9.4 g 을 수득하였다.
1.5 디클로로메탄 6 ml 중 5-브로모-2,4-디벤질옥시벤조일 클로라이드 4.5 g 의 용액을 디클로로메탄 40 ml 중 o-톨루이딘 1.126 ml 및 피리딘 1.211 ml 의 용액에 얼음 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 16 시간 동안 교반하고, 통상의 후처리를 하여, 5-브로모-2,4-디벤질옥시-N-o-톨릴벤즈아미드 3 g 을 수득하였다.
1.6 PCl5 1.5 g 을 아르곤 분위기 하에 톨루엔 30 ml 중 5-브로모-2,4-디벤질옥시-N-o-톨릴벤즈아미딘 3 g 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 THF 50 ml 중에 용해시키고, THF 중 1 M 하이드라진 용액 70 ml 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 16 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통상의 후처리를 하여, N-(2-메틸페닐)-3-브로모-4,6-디벤질옥시벤즈아미드 하이드라존을 수득하였다.
1.7 THF 200 ml 중 N-(2-메틸페닐)-3-브로모-4,6-디벤질옥시벤즈아미드 하이드라존 30.98 g 의 용액을 45 ~ 50℃ 에서 THF 1 ℓ 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 11.67 g 의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 통상의 후처리를 하여, 5-(2,4-디벤질옥시-5-브로모페닐)-4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸 26 g, Rf 2.25 을 수득하였다.
1.8 100℃/4 ~ 8 bar/5 시간에서 오토클레이브 내에서의 반응 :
5-(2,4-디벤질옥시-5-브로모페닐)-4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸 7.3 g, 메탄올 150 ml, 일산화탄소 0.3 ℓ, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 150 mg, 트리에틸아민 2 g 및 톨루엔 10 ml.
후처리를 해서, 2 가지가 모노벤질 에테르 및 디벤질 에테르의 분자량을 갖는, 3 가지 화합물의 혼합물을 수득하였다 :
Figure 112008087184864-PCT00009
생성 혼합물을 바로 에스테르 분해에 적용하였다.
1.9 표준 조건 하에, 1.8 에서 수득한 에스테르를 메탄올/THF 중 2 N NaOH 와 반응시킨 후, 이어서 통상의 후처리를 하여 하기의 혼합물을 수득하였다 :
Figure 112008087184864-PCT00010
1.10 THF 100 ml 중 1.9 에서 수득한 카르복실산 3.045 g 의 용액을 냉각시키고, 4-메틸모르폴린 1.319 ml 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 2.119 g 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, N-벤질메틸아민 0.878 ml 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 16 시간 동안 교반하였다. THF 를 분리하고, 혼합물을 통상의 후처리를 하여, 하기의 혼합물을 수득하였다 :
Figure 112008087184864-PCT00011
1.11 THF 36 ml 중 1.10 에서 수득한 아미드 3.6 g 을 Pd/C (5%) 1.8 g 의 존재 하에 표준 조건 하에 수소첨가하였다. 상기 촉매를 이어서 분리하고, 혼합물을 통상의 후처리를 하여, 5-[2,4-디히드록시-5-(N-벤질-N-메틸아미노카르보닐)페닐]-4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸 915 mg, MW 431.5 을 수득하였다 :
Figure 112008087184864-PCT00012
Figure 112008087184864-PCT00013
하기 화합물을 유사하게 수득하였다 :
Figure 112008087184864-PCT00014
Figure 112008087184864-PCT00015
Figure 112008087184864-PCT00016
Figure 112008087184864-PCT00017
Figure 112008087184864-PCT00018
Figure 112008087184864-PCT00019
Figure 112008087184864-PCT00020
Figure 112008087184864-PCT00021
Figure 112008087184864-PCT00022
Figure 112008087184864-PCT00023
Figure 112008087184864-PCT00024
Figure 112008087184864-PCT00025
Figure 112008087184864-PCT00026
Figure 112008087184864-PCT00027
Figure 112008087184864-PCT00028
Figure 112008087184864-PCT00029
Figure 112008087184864-PCT00030
Figure 112008087184864-PCT00031
Figure 112008087184864-PCT00032
Figure 112008087184864-PCT00033
Figure 112008087184864-PCT00035
Figure 112008087184864-PCT00036
.
실시예 2
5-[2,4-디히드록시-5-(N-프로필-N-메틸술파모일)페닐]-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸 ("A117a") 의 제조
2.1 진한 황산 1 ml 을 메탄올 500 ml 중 2,4-디메톡시벤조산 100 g 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 MTB 1 리터에 용해시키고, 용액을 매 회 물 200 ml 로 3 회 세정하고, 건조시키고, 용매를 제거하여, 메틸 2,4-디메톡시벤조에이트 105.5 g 을 수득하였다.
2.2 최대 5℃ 에서 메틸 2,4-디메톡시벤조에이트 93.9 g 을 -5℃ 로 냉각시킨 클로로술폰산 128 ml 에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 배치를 얼음에 붓고, 백색 침전물을 분리하고, 소량의 물로 헹구었다 (= 술폰산 클로라이드). 여과물을 탄산칼 륨을 사용하여 약 pH 2 로 조정하고, 침전된 물질을 이어서 분리해 내었다 (= 술폰산 K 염). 2 개의 결정물을 건조시켜,
Figure 112008087184864-PCT00037
24.8 g 과,
Figure 112008087184864-PCT00038
134.3 g 을 수득하였다.
2.3 300 ml 의 포스포릴 클로라이드를 2.2 에서 수득한 칼륨염 134.3 g 에 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. POCl3 를 제거하였다. 잔류물을 얼음 500 g 과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 전체 혼합물을 흡입을 이용해 유리 프릿 (glass frit) 을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세정하여,
Figure 112008087184864-PCT00039
78.4% 및
Figure 112008087184864-PCT00040
20.4% 의 혼합물 122 g 을 수득하였다.
2.4 2.3 에서 수득한 생성물 혼합물 122 g 을 교반하면서 그리고 냉각하면서 THF 500 ml 중 메틸프로필아민 42 ml 및 트리에틸아민 115 ml 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 14 시간 동안 교반하였다. 통상의 후처리를 하여,
Figure 112008087184864-PCT00041
84.4% 및
Figure 112008087184864-PCT00042
15.6% 의 혼합물 104 g 을 수득하였다.
2.5 잔류 수분을 제거하기 위해, 2.4 의 생성물 혼합물을 톨루엔 500 ml 로 처리하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 붕소 트리브로마이드를 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. BBr3 를 분해하기 위해, 아세토니트릴/물을 냉각하면서 첨가하였다. 침전된 붕산을 분 리하였다. 여과물을 통상의 후처리를 하여, 톨루엔으로부터 결정화시켜, 화합물 2,4-디히드록시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조산을 수득하였다 :
Figure 112008087184864-PCT00043
2.6 표준 조건 하에 황산에 의한 촉매작용을 이용해 메탄올 중 2,4-디히드록시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조산을 에스테르화시켜, 화합물 메틸 2,4-디히드록시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조에이트를 수득하였다.
2.7 탄산칼륨 71.25 g 을 아세토니트릴 800 ml 중 메틸 2,4-디히드록시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조에이트 75 g 의 용액에 첨가하였다. 벤질 브로마이드 60 ml 을 이어서 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 통상의 후처리를 하였다. HPLC 를 하여, 메틸 2,4-디벤질옥시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조에이트 113 g 을 수득하였다.
2.8 메틸 2,4-디벤질옥시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조에이트 113 g 을 메탄올 300 ml 및 THF 300 ml 중에 용해시키고, 2 N NaOH 600 ml 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매 일부를 제거하고, 혼합물을 희석된 HCl 을 사용하여 얼음 냉각하면서 중성화시켰다. 침전된 생성물을 분리하고, 건조시켜, 2,4-디벤질옥시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조산을 정량적 수 율로 수득하였다.
2.9 2,4-디벤질옥시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조산을 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 화합물 2,4-디벤질옥시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조일 클로라이드를 수득하였다.
2.10 2,4-디벤질옥시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)벤조일 클로라이드를 2-클로로아닐린과 반응시켜, 화합물 2,4-디벤질옥시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)-N-(2-클로로페닐)벤즈아미드를 수득하였다.
2.11 2,4-디벤질옥시-5-(N-메틸-N-프로필술파모일)-N-(2-클로로페닐)벤즈아미드를 하이드라진과 반응시켜 하기 화합물을 수득하였다 :
Figure 112008087184864-PCT00044
.
2.12 이를 고리화시켜, 화합물 5-[2,4-디벤질옥시-5-(N-프로필-N-메틸술파모일)페닐]-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸을 수득하고, 그의 벤질기를 촉매 수소첨가반응에 의해 제거하여, 화합물 5-[2,4-디히드록시-5-(N-프로필-N-메틸술파모일)페닐]-4-(2-클로로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸 ("A117a"), MW 439.9 을 수득하였다.
하기 화합물을 유사하게 수득하였다 :
Figure 112008087184864-PCT00045
Figure 112008087184864-PCT00046
Figure 112008087184864-PCT00047
Figure 112008087184864-PCT00048
Figure 112008087184864-PCT00049
Figure 112008087184864-PCT00050
Figure 112008087184864-PCT00051
Figure 112008087184864-PCT00052
Figure 112008087184864-PCT00053
Figure 112008087184864-PCT00054
Figure 112008087184864-PCT00055
Figure 112008087184864-PCT00056
Figure 112008087184864-PCT00057
Figure 112008087184864-PCT00058
.
하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다 :
실시예 A : 주사액 바이알
2 차 증류수 3 ℓ 중 본 발명에 따른 활성 성분 100 g 및 디나트륨 하이드로젠포스페이트 5 g 의 용액을 2 N 염산을 사용해 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과시키고, 주사액 바이알에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 주사액 바이알에는 활성 성분 5 mg 이 함유되었다.
실시예 B : 좌제
본 발명에 따른 활성 성분 20 g 과 대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각되게 놔두었다. 각각의 좌제에는 활성 성분 20 mg 이 함유되었다.
실시예 C : 용액
용액을, 2 차 증류수 940 ml 중 본 발명에 따른 활성 성분 1 g, 9.38 g 의 NaH2PO4 · 2 H2O, 28.48 g 의 NaH2PO4 · 12 H2O 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g 으 로부터 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 로 만들고, 방사선조사에 의해 멸균시켰다. 상기 용액을 점안액 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D : 연고
본 발명에 따른 활성 성분 500 mg 을 무균 조건 하에 바셀린 99.5 g 과 혼합하였다.
실시예 E : 정제
본 발명에 따른 활성 성분 1 kg, 락토스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 의 혼합물을 통상적인 방식으로 압축시켜, 각각의 정제가 활성 성분 10 mg 을 함유하는 정제를 수득하였다.
실시예 F : 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압축시키고, 이어서 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료의 코팅을 이용하여 통상적인 방식으로 코팅시켰다.
실시예 G : 캡슐
본 발명에 따른 활성 성분 2 kg 을, 각각의 캡슐이 활성 성분 20 mg 을 함유하도록 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.
실시예 H : 앰플
2 차 증류수 60 ℓ 중 본 발명에 따른 활성 성분 1 kg 의 용액을 멸균 여과시키고, 앰플에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 앰플은 활성 성분 10 mg 을 함유하였다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함) :
    Figure 112008087184864-PCT00059
    [식 중,
    R1 은 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 또는 CH3 을 나타내고,
    R2 는 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] 또는 SO2NA[(CH2)oHet'] 를 나타내고,
    R3 은 H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', SO2NA-벤질, SO2N(Ar)2 또는 SO2N(Het')2 를 나타내고,
    R4, R5, R6 은 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)oNH2, O(CH2)oCN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 또는 SO2N(Het')2 를 나타내고,
    R4 및 R5 는 또한 함께 OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH 또는 CH=CH-NH 을 나타내고,
    Y 는 OH 또는 SH 를 나타내고,
    A, A' 는 각각 서로 독립적으로, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 에 의해 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/거나, 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 에 의해 대체될 수 있음), Alk, 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내고,
    A 및 A' 는 함께 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬을 나타내기도 하고, 여기서, CH2 기는 O, S, SO, SO2, N, NH, NR8, NCOR8 또는 NCOOR8 에 의해 대체될 수 있고,
    Alk 는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 나타내고,
    R7 은 CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9 를 나타내고,
    R8 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    4 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬렌,
    Alk 또는
    1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH 에 의해 대체될 수 있고/거나, 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
    R9, R10 은 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 에 의해 대체될 수 있고/거나, 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
    R9 및 R10 은 함께, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬을 나타내기도 하고, 여기서, CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 또는 NCOOR8 에 의해 대체될 수 있고,
    Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 각각은 비치환되거나, 또는 Hal, A, XR7, Y, CN, 페닐, Het", OXHet"', OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 및/또는 NR9SO2R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    Ar' 는 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이의 각각은 Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 및/또는 NR9SO2R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고,
    Het' 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고,
    Het" 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 일환형 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    Het"' 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 일환형 포화 헤테로사이클을 나타내고,
    X 는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 에 의해 대체될 수 있고/거나 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고/거나, 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 에 의해 의해 대체될 수 있고,
    R11 은 H 또는 A 를 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    o 는 1, 2 또는 3 을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 OH 또는 OCH3 를 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 이 H 를 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] 또는 SO2NA[(CH2)oHet'] 를 나타내고, 여기서, A 가 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' 또는 SO2N(CH3)CH2Het' 를 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6 이 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5 가 H 를 나타내고, R6 이 H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, NH 에 의해 대체될 수 있고/거나 또는 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 비치환된, 또는 Hal, A, XR7, 페닐, Het", OXHet"', OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar' 가 Hal, A, XR7, OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 CN, CONR9R10, NR9R10 또는 OR9 를 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Het' 가 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 또는 비치환될 수 있고/거나 또는 여기서 고리 질소는 -O- 에 의해 치환될 수 있는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, Het' 가 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환되거나 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH 및/또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고/거나 또는 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있음), Alk 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R9, R10 이 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있음), 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 OH 또는 OCH3 를 나타내고,
    R2 가 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] 또는 SO2NA[(CH2)oHet'] 를 나타내고, 여기서, A 는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고,
    R3 이 H 를 나타내고,
    R4, R5, R6 이 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내고,
    X 가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, NH 에 의해 대체될 수 있고/거나 또는 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
    Ar 이 비치환된, 또는 Hal, A, XR7, 페닐, Het", OXHet"', OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,
    Ar' 는 Hal, A, XR7, OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,
    R7 은 CN, CONR9R10, NR9R10 또는 OR9 를 나타내고,
    Het' 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 또는 비치환될 수 있고/거나 또는 여기서 고리 질소는 -O- 에 의해 치환될 수 있고,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/거나 또는 또한 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있음), Alk, 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내고,
    R9, R10 은 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 OH 또는 OCH3 를 나타내고,
    R2 가 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' 또는 SO2N(CH3)CH2Het' 를 나타내고,
    R3 이 H 를 나타내고,
    R4, R5 가 H 를 나타내고,
    R6 이 H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA 또는 (CH2)oNAA' 를 나타내고,
    X 가 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타내고,
    Ar 은 비치환된, 또는 Hal, A, XR7, 페닐, Het", OXHet"', OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,
    Ar' 는 Hal, A, XR7, OA, OXR7 및/또는 CONR9R10 에 의해 일-, 이- 또는 삼치 환된 페닐을 나타내고,
    R7 은 CN, CONR9R10, NR9R10 또는 OR9 를 나타내고,
    Het' 는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 비치환되거나 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고,
    A 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있음), 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬을 나타내고,
    R9, R10 은 각각 서로 독립적으로, H, 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함).
  20. 제 1 항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함) :
    Figure 112008087184864-PCT00060
    Figure 112008087184864-PCT00061
    Figure 112008087184864-PCT00062
    Figure 112008087184864-PCT00063
    Figure 112008087184864-PCT00064
    Figure 112008087184864-PCT00065
    Figure 112008087184864-PCT00066
    Figure 112008087184864-PCT00067
    Figure 112008087184864-PCT00068
    Figure 112008087184864-PCT00069
    Figure 112008087184864-PCT00070
    Figure 112008087184864-PCT00071
    Figure 112008087184864-PCT00072
    Figure 112008087184864-PCT00073
    Figure 112008087184864-PCT00074
    Figure 112008087184864-PCT00075
    Figure 112008087184864-PCT00076
    Figure 112008087184864-PCT00077
    Figure 112008087184864-PCT00078
    Figure 112008087184864-PCT00079
    Figure 112008087184864-PCT00080
    Figure 112008087184864-PCT00081
    Figure 112008087184864-PCT00082
    Figure 112008087184864-PCT00083
    Figure 112008087184864-PCT00084
    Figure 112008087184864-PCT00085
    Figure 112008087184864-PCT00086
    Figure 112008087184864-PCT00087
    Figure 112008087184864-PCT00088
    Figure 112008087184864-PCT00089
    Figure 112008087184864-PCT00090
    .
  21. 하기의 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (모든 비율의 그의 혼합물을 포함) :
    Figure 112008087184864-PCT00091
    .
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법으로서 :
    a) 하기 화학식 II 의 화합물 :
    Figure 112008087184864-PCT00092
    [식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 제 1 항에서 지시된 의미를 가지고, 여기서, NH2 및/또는 OH 기는 보호된 형태로 있고,
    Z 은 히드록실-보호기를 나타냄] 을 하기 화학식 III 의 화합물 :
    Figure 112008087184864-PCT00093
    [식 중, Y 는 O 또는 S 를 나타냄] 과 반응시키고 이어서, 보호기를 제거함,
    또는
    b) 하기 화학식 IV 의 화합물 :
    Figure 112008087184864-PCT00094
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 지시된 의미를 가짐] 을 하기 화학식 V 의 화합물 :
    Figure 112008087184864-PCT00095
    [식 중, R4, R5 및 R6 은 제 1 항에서 지시된 의미를 가지고,
    Y 는 O 또는 S 를 나타냄] 과 반응시켜 티오세미카르바자이드 유도체를 수득하고, 이어서 이를 고리화시킴을 특징으로 하고/거나, 또는,
    화학식 I 의 화합물 내 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 을 예를 들어,
    i) 니트로기를 아미노기로 환원시킴,
    ii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해함,
    iii) 환원 아민화에 의해 아미노기를 알킬화된 아민으로 전환시킴,
    iv) 산 클로라이드를 아미드로 전환시킴,
    에 의해 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6 으로 전환시키고/거나, 또는 화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  23. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 제 21 항에 따른 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  24. 화학식 I 의 화합물 또는 제 21 항에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의, HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  25. 제 24 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 제 21 항에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의, 종양 질환의 치료 또는 예방, 바이러스성 질환의 치료 또는 예방, 이식 시 면역 억제, 염증-유도 질환의 치료 또는 예방, 낭포성 섬유증의 치료 또는 예방, 혈관신생 관련 질환의 치료 또는 예방, 전염성 질환의 치료 또는 예방, 자가면역 질환의 치료 또는 예방, 허혈의 치료 또는 예방, 섬유조직생성 질환의 치료 또는 예방,
    신경 재생의 촉진,
    암 성장, 종양 세포 및 종양 전이의 억제,
    화학치료에 의해 야기되는 독성에 대한 정상 세포의 보호,
    잘못된 단백질 접힘 또는 응집이 주요한 원인이 되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  26. 제 25 항에 있어서, 종양 질환이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중 피종, 에윙 종양 (Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암, 땀샘암종, 피지성 세포 암종, 유두상 암종, 유두상 선암, 낭선종암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 신세포암, 간종양, 담관암종, 육모암종, 정상피종, 태아암종, 윌름 종양 (Wilm's tumor), 경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경아교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 다발골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstroem's macroglobulinaemia) 및 중쇄병인 용도.
  27. 제 25 항에 있어서, 바이러스성 질환의 바이러스성 병원체가 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, I 형 단순포진 (HSV-I), II 형 단순포진 (HSV-II), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로터바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 사이토메갈로바이러스, 에퀴노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 인간 면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  28. 제 25 항에 있어서, 염증-유도 질환이 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경 화증, 1 형 당뇨병, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환인 용도.
  29. 제 25 항에 있어서, 혈관신생 관련 질환이 당뇨병성 망막증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생인 용도.
  30. 제 25 항에 있어서, 섬유조직생성 질환이 공피증, 다발성근염, 전신 루푸스, 간경변, 켈로이드 체질, 간질성 신장염 및 폐섬유증인 용도.
  31. 제 25 항에 있어서, 잘못된 단백질 접힘 또는 응집이 주요한 원인이 되는 요인인 질환이 스크래피, 크로이츠펠트-야콥 질환, 헌팅톤 질환 또는 알츠하이머 질환인 용도.
  32. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 제 21 항에 따른 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 및 하나 이상의 추가의 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  33. 하기의 개별분리 팩으로 이루어진 세트 (키트) :
    (a) 유효량의, 화학식 I 의 화합물 또는 제 21 항에 따른 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 유용한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이 들의 모든 비율의 혼합물을 포함함)
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
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