KR20100044846A - 퀴나졸린아미드 유도체 - Google Patents

퀴나졸린아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20100044846A
KR20100044846A KR1020107003221A KR20107003221A KR20100044846A KR 20100044846 A KR20100044846 A KR 20100044846A KR 1020107003221 A KR1020107003221 A KR 1020107003221A KR 20107003221 A KR20107003221 A KR 20107003221A KR 20100044846 A KR20100044846 A KR 20100044846A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
conh
nha
benzyl
het
cooa
Prior art date
Application number
KR1020107003221A
Other languages
English (en)
Inventor
한스-미하엘 에겐바일러
크리슈티안 지렌베르크
한스-페터 부흐슈탈러
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
Publication of KR20100044846A publication Critical patent/KR20100044846A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 퀴나졸린아미드 유도체에 관한 것으로, 상기 화학식 (I) 의 R1 내지 R3 은 청구항 제 1 항에서 언급한 의미를 지닌다. 상기 유도체는 HSP90 억제제이며, 이는 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질병 치료용 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.

Description

퀴나졸린아미드 유도체 {QUINAZOLINAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는, 유용한 특성을 갖는 신규 화합물을 발견하고자 하는 목적을 기초로 한다.
본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 화합물, 더욱이, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 HSP90 이 역할하는 질병 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 내에서 단백질의 정확한 접기 (folding) 및 입체 형태 (conformation) 는 샤페론 (chaperone) 분자에 의해 확보되며, 이는 단백질 합성 및 분해 사이의 평형 조절에 있어서 중대하다. 샤페론은 예를 들어 세포 증식 및 세포자멸사와 같은 세포의 여러 중심적인 기능의 조절에 있어서 중요하다 (Jolly 및 Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
열 충격 단백질 ( Heat shock protein : HSP )
조직의 세포들은 예를 들어, 열, 저산소증, 산화 스트레스와 같은 외부 스트레스, 또는 중금속 또는 알코올과 같은 독성 물질에, "열 충격 단백질" (HSP) 의 용어로 공지된 다수의 샤페론을 활성화하여 반응한다.
HSP 의 활성화는 상기 스트레스 인자에 의해 개시된 손상으로부터 세포를 보호하고, 생리 상태의 회복을 가속시켜, 결과적으로 세포가 스트레스에 내성을 갖게 한다.
외부 스트레스에 대항하여 HSP 에 의해 촉진되는, 상기와 같이 최초로 발견된 보호 메카니즘 이외에, 추가 중요한 샤페론의 기능이 또한 일반적인 스트레스가 없는 상태 하에서 시간 경과에 따른 개별 HSP 으로 기술되어 있다. 따라서, 각종 HSP 는 예를 들어 다수의 생물학적으로 중요한 세포 단백질의 정확한 접기, 세포내 국소화 (localisation) 및 기능 또는 조절된 분해를 조절한다.
HSP 는 상이한 세포 내에서 세포 발현, 기능 및 국소화가 상이한, 개별 유전자 생성물을 갖는 유전자 가족을 형성한다. 상기 가족 내 명명 및 분류는, 예를 들어, HSP27, HSP70 및 HSP90 와 같이, 이의 분자량을 기준으로 해서 실시된다.
일부 인간 질병은 부정확한 단백질 접기가 토대가 된다 (예를 들어, Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998 리뷰 참조). 이에 따라, 상기의 경우 샤페론-의존 단백질 접기의 메카니즘을 이용하는 요법의 개발이 유용할 수 있을 것이다. 예를 들어, 부정확하게 접혀진 단백질로 인해, 알츠하이머 질병, 프리온 (prion) 질병 또는 헌팅턴 증후군 (Huntington's syndrome) 의 경우, 단백질이 응집되고 신경변성이 진행된다. 부정확한 단백질 접기는 또한 야생형 기능의 손실을 야기하여, 분자 기능 및 생리적 기능이 부정확하게 조절되는 결과를 초래할 수 있다.
HSP 는 또한 종양 질병에 중요한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 특정 HSP 의 발현이 종양 진행 단계와 관련된다는 표시가 존재한다 (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).
세포 내 다수의 중심적인 발암성 신호전달 경로에서 HSP 가 역할을 하고 암-억제 활성을 갖는 특정 천연 생성물이 HSP90 을 목표로 한다는 사실이, HSP90 기능의 억제가 종양 질병 치료에서 의미 있는 것일 것이라는 발상을 이끌어 내었다. HSP90 억제제, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신의 유도체가 현재 임상 시험 중이다.
HSP90
HSP90 은 총 세포 단백질 질량의 약 1 ~ 2% 에 해당한다. 이는 통상적으로 세포 내에서 이량체 형태이고, 다수의 단백질, 이른바 보조 샤페론 (co-chaperone) 과 결합되어 있다 (예를 들어, Pratt, 1997 참조). HSP90 은 세포의 생명력에 필수적이며 (Young et al., 2001), 원래의 접기를 회복시키거나 또는 단백질의 응집을 방지하도록, 예를 들어, 열 충격과 같은 외부 스트레스에 의해 고유의 접기가 변형된 다수의 단백질과의 상호 작용을 통해, 세포 스트레스에 대한 응답성에서 주요한 역할을 한다 (Smith et al.,1998).
또한 HSP90 은, 아마도 돌연변이에 의해 발생된 부정확한 단백질 접기를 정정하여 돌연변이 효과에 대한 완충제로서도 중요하다는 표시가 있다 (Rutherford 및 Lindquist, 1998).
게다가, HSP90 은 조절에 있어서도 또한 중요하다. 생리적 조건 하에서, 소포체 내 HSP90 는 이의 동족체인 GRP94 와 함께 각종 클라이언트 (client) 주요 단백질의 입체 형태 안정성을 확보하고 성숙시키기 위해 세포 내 균형을 잡는 역할을 한다. 이들은 하기의 세 가지 군으로 나눠질 수 있다: 스테로이드 호르몬 수용체, Ser/Thr 또는 티로신 키나아제 (예를 들어, ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK) 및 각종 단백질 모음, 예를 들어 돌연변이화 p53 또는 텔로머라아제 hTERT 의 촉매적 서브유닛 (subunit). 이들 단백질 각각은 세포의 생리 및 생화학적 과정의 조절에서 주요 역할을 떠맡는다.
인간체에서 보존된 HSP90 가족은 4 개의 유전자, 즉 세포질 HSP90α, 유도성 HSP90β 이소형 (Hickey et al., 1989), 소포체 내 GRP94 (Argon et al., 1999) 및 미토콘드리아 기질 내 HSP75/TRAP1 (Felts et al., 2000) 로 이루어진다. 가족의 모든 구성원이 유사한 형식의 작용을 가지나, 이의 세포내 국소화에 따라, 상이한 클라이언트 단백질에 결합하는 것으로 추정된다. 예를 들어, ERBB2 는 GRP94 의 특이적인 클라이언트 단백질 (Argon et al., 1999) 인 반면에, 종양 괴사 인자의 수용체 유형 1 (TNFR1) 또는 망막모세포종 단백질 (Rb) 는 TRAP1 의 클라이언트인 것으로 발견되어졌다 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).
HSP90 은 다수의 클라이언트 단백질 및 조절 단백질과, 다수의 복잡한 상호작용에 관여한다 (Smith, 2001). 정확한 분자 세부사항이 아직 밝혀지지는 않았지만, 최근 몇 년 사이에 X-선 결정학의 도움으로 생화학 실험 및 연구를 하여, 점차 HSP90 의 샤페론 기능의 세부사항을 판독할 수 있어졌다 (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). 이에 따르면, HSP90 은 ATP 가수분해에 중요한 이량체화를 갖는 ATP-의존 분자 샤페론이다 (Prodromou et al, 1997). ATP 결합으로, 2 개의 N-말단 도메인이 상호 밀접하게 접촉하여 입체 형태에서 스위치로서 작용하는, 환상면 이량체 구조를 형성하게 된다 (Prodromou 및 Pearl, 2000).
공지된 HSP90 억제제
발견된 HSP90 억제제의 제 1 부류는, 화합물 헤르비마이신 A 및 겔다나마이신을 갖는 벤조퀴논 안사마이신이었다. 처음으로, v-Src 종양유전자로의 형질전환에 의해 유도되어진 섬유아세포 내 악성 표현형의 전환이 상기를 이용해 검출되었다 (Uehara et al., 1985).
후에, 강한 항종양 활성이 시험관 내 (Schulte et al., 1998) 및 생체 내 (Supko et al., 1995) 동물 모델에서 증명되었다.
이 후, 면역 침전 및 친화 기질에 대한 연구에서 겔다나마이신 작용의 주된 메카니즘이 HSP90 과의 결합을 수반한다는 점을 나타냈었다 (Whitesell et al., 1994; Schulte 및 Neckers, 1998). 게다가, X-선 결정학상 연구에서 겔다나마이신이 ATP 결합 부위를 경합하고 HSP90 의 고유 ATP아제 활성을 억제한다는 점을 나타냈다 (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). 이는 다량체성 HSP90 복합체의 형성과, 클라이언트 단백질에 대한 샤페론으로서 기능하는 이의 특성을 방해한다. 그 결과, 클라이언트 단백질은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해된다.
겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG) 는, 세포 배양 및 이종이식 종양 모델에서 변하지 않는 HSP90 의 억제, 클라이언트 단백질의 분해, 및 항종양 활성 특성을 나타내었으나 (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), 겔다나마이신 보다 현저하게 더 낮은 간 세포독성을 지녔다 (Page et all 1997). 17AAG 은 현재 I/II 단계의 임상 시험을 거치고 있는 중이다.
거대고리 항생제인 라디시콜은 마찬가지로 섬유모세포의 v-Src 및 v-Ha-Ras-유도 악성 표현형을 교정했다 (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). 라디시콜은 HSP90 억제의 결과물로서 다수의 신호 단백질을 분해한다 (Schulte et al., 1998). X-선 결정학상 연구는 라디시콜이 마찬가지로 HSP90 의 N-말단 도메인에 결합하여 고유 ATP아제 활성을 억제한다는 것을 보여주었다 (Roe et al., 1998).
쿠마린 유형의 항생제는, 공지된 바대로 박테리아 내에서 HSP90 동족 DNA 자이레이스의 ATP 결합 부위에 결합한다. 쿠마린인 노보비오신 (Novobiocin) 은 HSP90 의 카복시-말단부 (terminal end), 즉 HSP90 의 N-말단부에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜과는 상이한 HSP90 의 부위에 결합한다 (Marcu et al., 2000b). 노보비오신에 의한 HSP90 의 억제로 다수의 HSP90-의존 신호 단백질이 분해된다 (Marcu et al., 2000a). 신호 단백질, 예를 들어 ERBB2 의 분해는 퓨린에서 유도된 HSP90 억제제, PU3 를 이용해 증명되었다. PU3 는 유방암 세포주에서 분화 및 세포주기 정지를 야기한다 (Chiosis et al., 2001).
치료학적 목표로서의 HSP90
종양의 표현형에서 결정적으로 중요한 다수의 신호전달경로의 조절에서 HSP90 이 참여하고, 특정 천연 생성물이 HSP90 의 활성 억제를 통해 그의 생물학적 효과를 발휘한다는 발견으로 인해, HSP90 은 현재 종양 치료제의 개발을 위한 신규 목표로서 시험되고 있다 (Neckers et al., 1999).
겔다나마이신, 17AAG, 및 라디시콜 작용의 주된 메카니즘에는 단백질의 N-말단부의 ATP 결합 부위에 ATP 결합을 억제하는 것 및, 그 결과 HSP90 의 고유 ATP아제 활성이 억제되는 것이 포함된다 (예를 들어, Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998 참고). HSP90 의 ATP아제 활성의 억제는 보조 샤페론의 보충을 방지하고 HSP90 이형복합체 형성을 장려해, 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 클라이언트 단백질을 분해시킨다 (예를 들어, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999 참조). HSP90 억제제를 이용한 종양 세포의 치료는, 세포 증식, 세포주기의 조절 및 세포자멸사와 같은 과정에서 기본적으로 중요한 중요 단백질의 선택적 분해를 야기시킨다. 이러한 과정은 종종 종양에서 조절되지 않는다 (예를 들어, Hostein et al., 2001 참조).
HSP90 억제제 개발에 대한 매력적인 이론적 근거는, 강한 종양-치료학적 작용이 형질전환된 표현형과 관련있는 다수의 단백질의 동시 분해에 의해 달성될 수 있다는 것이다.
더 자세하게, 본 발명은 HSP90 을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 HSP90-유도 질병, 예컨대 종양질병, 바이러스 질병, 예컨대 예를 들어 간염 B (Waxman, 2002); 이식시 면역 억제 (Bijlmakers, 2000 및 Yorgin, 2000); 염증-유도 질병 (Bucci, 2000), 예컨대 류마티스 관절염, 천식, 다발 경화증, 유형 1 당뇨병, 홍반루프스, 건선 및 염증성 창자 질병; 낭성섬유증 (Fuller, 2000); 혈관신생관련 질병 (Hur, 2002 및 Kurebayashi, 2001), 예컨대, 예를 들어, 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생; 간염병; 자가면역질병; 허혈; 신경재생촉진 (Rosen et al., WO　02/09696; Degranco et al., WO　99/51223; Gold, US　6,210,974 B1); 섬유발생 질병 (fibrogenetic disease), 예컨대, 예를 들어, 경화종, 다발근육염, 전신 낭창, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신장염 및 폐섬유증 (Strehlow, WO　02/02123) 치료를 위한 상기의 사용 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학요법으로 야기된 독성으로부터 정상 세포의 보호를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 부정확한 단백질 접기 또는 응집이 주요 원인 인자인 질병, 예를 들어, 면양떨림병, 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴 질병 또는 알츠하이머 질병에서의 용도에 관한 것이다 (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).
WO　01/72779 에는 퓨린 화합물, 및 GRP94 (HSP90 의 동족체 또는 파라로그 (paralog))-유도 질병, 예컨대 암 조직이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 육종 또는 암종을 포함하는 종양 질병의 치료를 위한, 상기 퓨린 화합물의 용도가 기술되어 있다: 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종 (endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, 유윙 (Ewing) 종양, 평활육종 (leiosarcoma), 가로무늬근육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘암종, 피부기름샘 암종, 유두암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종 (embryonic carcinoma), 윌름 (Wilm) 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종 (haemangioblastoma), 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 왈덴스트롬 (Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 및 중쇄병.
WO　01/72779 에는 바이러스 질병 치료를 위한 상기 화합물의 용도가 추가 개시되어 있는데, 여기서 바이러스 병원체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 간염 유형 A, 간염 유형 B, 간염 유형 C, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 유형 I (HSV-I), 단순 헤르페스 유형 II (HSV-II), 우역 (cattle plague), 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 유두종 바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕삭키 바이러스, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 사람면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 사람면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II).
WO　01/72779 에는 GRP94 조정을 위한 상기 화합물의 용도가 추가 개시되어 있는데, 여기서 조정된 생물학적 GRP94 활성은 개체 내 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 운송, 저산소/무산소 스트레스 회복, 영양실조회복, 열 스트레스 회복, 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서 장애는 암 유형, 간염병, 소포체로부터의 단백질 운송을 방해하는 것과 관련된 장애, 허혈/재관류 (reperfusion) 관련 장애, 또는 이의 조합이고, 여기서 허혈/재관류 관련 장애는 심장 정지, 심장무수축 및 지연 (delayed) 심실 부정맥, 심장 수술, 심장폐우회로 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중 (stroke), 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 혈관경련수축, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스 (neonatal stress) 의 결과이다.
마지막으로, WO　01/72779 에는 개체의 조직 부위 내 허혈 상태에 대한 후속 세포 반응을 바꾸기 위한 약제 제조용 유효량의 GRP94 단백질 조정제의 용도가 기술되어 있는데, 이는 허혈 상태에 대한 후속적인 세포 반응이 변할 정도로 세포 내 GRP94 활성이 증가하도록, GRP94 단백질 조정제로 상기 조직 부위에서의 세포 치료를 통한 것이며, 여기서 상기 후속 허혈 상태는 바람직하게는 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실 부정맥, 심장 수술, 심장폐우회로 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 혈관경련수축, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열증, 신경변성장애, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이거나, 또는 상기 조직 부위가 이식을 위한 공여체 조직이다.
문헌 [A. Kamal et al. in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004] 에는 HSP90 활성화의 치료학적 및 진단상 적용, 그 중에서도 중추신경계의 질병 및 심장혈관질병 치료를 위한 HSP90 활성화의 치료학적 및 진단상 적용이 기재되어 있다.
특이적으로 HSP90 을 억제, 조절 및/또는 조정하는 소형 화합물의 식별이 이에 따라 요구되는데, 이는 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 매우 가치있는 약리학 특성을 가지면서 내약성이 좋다는 것 (well-tolerated) 을 발견하였다. 특히, 이는 HSP90-억제 특성을 보인다.
따라서, 본 발명은 상기 질병의 치료 및/또는 예방에서의 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도뿐만 아니라, 투여를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
종래 기술
WO　00/53169 는 쿠마린 또는 쿠마린 유도체를 이용한 HSP90 억제를 기술하고 있다.
WO　03/041643 A2 는 HSP90-억제 제아랄라놀 유도체를 개시한다.
기타 HSP-90 억제 인다졸 유도체는 WO　06/010595 및 WO　02/083648 에 공지되어 있다.
추가 문헌:
Argon Y and Simen BB. 1999 "Grp94, an ER chaperone with protein and peptide binding properties", Semin. Cell Dev. Biol., Vol. 10, pp. 495-505.
Bijlmakers M-JJE, Marsh M. 2000 “Hsp90 is essential for the synthesis and subsequent membrane association, but not the maintenance, of the Src-kinase p56lck”, Mol. Biol. Cell, Vol. 11(5), pp. 1585-1595.
Bucci M; Roviezzo F; Cicala C; Sessa WC, Cirino G. 2000 “Geldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90) mediated signal transduction has anti-inflammatory effects and interacts with glucocorticoid receptor in vivo”, Brit. J. Pharmacol., Vol 131(1), pp. 13-16.
Carreras CW, Schirmer A, Zhong Z, Santi VS. 2003 “Filter binding assay for the geldanamycin-heat shock protein 90 interaction”, Analytical Biochem., Vol 317, pp 40-46.
Chen C-F, Chen Y, Dai KD, Chen P-L, Riley DJ and Lee W-H. 1996 “A new member of the hsp90 family of molecular chaperones interacts with the retinoblastoma protein during mitosis and after heat shock“, Mol. Cell. Biol., Vol. 16, pp. 4691-4699.
Chiosis G, Timaul MN, Lucas B, Munster PN, Zheng FF, Sepp-Lozenzino L and Rosen N. 2001 “A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of HSP90 causes Her2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells”, Chem. Biol., Vol. 8,pp. 289-299.
Chiosis G, Lucas B, Shtil A, Huezo H, Rosen N 2002 “Development of a purine-scaffold novel class of HSP90 binders that inhibit the proliferation of cancer cells and induce the degradation of her2 tyrosine kinase”. Bioorganic Med. Chem., Vol 10, pp 3555-3564.
Conroy SE and Latchman DS. 1996 “Do heat shock proteins have a role in breast cancer?“, Brit. J. Cancer, Vol. 74, pp. 717-721.
Felts SJ, Owen BAL, Nguyen P, Trepel J, Donner DB and Toft DO. 2000 “The HSP90-related protein TRAP1 is a mitochondrial protein with distinct functional properties”, J. Biol. Chem., Vol. 5, pp. 3305-331 2.
Fuller W, Cuthbert AW. 2000 “Post-translational disruption of the delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-molecular Chaperone complex with geldanamycin stabilises delta F508 CFTR in the rabbit reticulocyte lysate”, J. Biol. Chem., Vol. 275(48), pp. 37462-37468.
Hickey E, Brandon SE, Smale G, Lloyd D and Weber LA. 1999 “Sequence and regulation of a gene encoding a human 89-kilodalton heat shock protein“, Mol. Cell. Biol., Vol. 9, pp. 2615-2626.
Hoang AT, Huang J, Rudra-Gonguly N, Zheng J, Powell WC, Rabindron SK, Wu C and Roy-Burman P. 2000 “A novel association between the human heat shock transcription factor 1 (HSF1) and prostate adenocarcinoma, Am. J. Pathol., Vol. 156, pp. 857-864.
Hostein I, Robertson D, Di Stefano F, Workman P and Clarke PA. 2001 "Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitor 17-allylamino-1 7-demethoxygeldanamycin results in cytostasis and apoptosis", Cancer Res., Vol. 61, pp. 4003-4009.
Hur E, Kim H-H, Choi SM, Kim JH, Yim S, Kwon HJ, Choi Y, Kim DK, Lee M-0, Park H. 2002 "Reduction of hypoxia-induced transcription through the repression of hypoxia-inducible factor-1a/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein inhibitor radicicol", Mol. Pharmacol., Vol 62(5), pp. 975-982.
Jameel A, Skilton RA, Campbell TA, Chander SK, Coombes RC and Luqmani YA. 1992 "Clinical
Jolly C and Morimoto RI. 2000 "Role of the heat shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death", J. Natl. Cancer Inst., Vol. 92, pp. 1564-1572.
Kawanishi K, Shiozaki H, Doki Y, Sakita I, lnoue M, Yano M, Tsujinata T, Shamma A and Monden M. 1999 "Prognostic significance of heat shock proteins 27 and 70 in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus", Cancer, Vol. 85, pp. 1649-1657.
Kelland LR, Abel G, McKeage MJ, Jones M, Goddard PM, Valenti M, Murrer BA, and Harrap KR. 1993 "Preclinical antitumour evaluation of bisacetalo-amino-dichloro-cyclohexylamine platinum (IV): an orally active platinum drug", Cancer Research, Vol. 53, pp. 2581 - 2586.
Kelland LR, Sharp SY, Rogers PM, Myers TG and Workman P. 1999 "DT-diaphorase expression and tumour cell sensitivity to 17-allylamino, 17-demethoxygeIdanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90", J. Natl. Cancer Inst., Vol. 91, pp. 1940-1949.
Kurebayashi J, Otsuki T, Kurosumi M, Soga S, Akinaga S, Sonoo, H. 2001 "A radicicol derivative, KF58333, inhibits expression of hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor, angiogenesis and growth of human breast cancer xenografts", Jap. J. Cancer Res.,Vol. 92( 12), 1342-1351.
Kwon HJ, Yoshida M, Abe K, Horinouchi S and Bepple T. 1992 "Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phentoype of src-transformed fibroblasts, Biosci., Biotechnol., Biochem., Vol. 56, pp. 538-539.
Lebeau J, Le Cholony C, Prosperi MT and Goubin G. 1991 "Constitutive overexpression of 89 kDa heat shock protein gene in the HBL100 mammary cell line converted to a tumourigenic phenotype by the EJE24 Harvey-ras oncogene", Oncogene, Vol. 6, pp. 1125-1132.
Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M and Neckers L. 2000a "The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interacts with a previously unrecognised ATP-binding domain in the carboxyl terminus of the chaperone", J. Biol. Chem., Vol. 275, pp. 37181-37186.
Marcu MG, Schulte TW and Neckers L. 2000b "Novobiocin and related coumarins and depletion of heat shock protein 90-dependent signaling proteins", J. Natl. Cancer lnst., Vol. 92, pp. 242-248.
Martin KJ, Kritzman BM, Price LM, Koh B, Kwan CP, Zhang X, MacKay A, O'Hare MJ, Kaelin CM, Mutter GL, Pardee AB and Sager R. 2000 "Linking gene expression patterns to therapeutic groups in breast cancer", Cancer Res., Vol. 60, pp. 2232-2238.
Neckers L, Schulte TW and Momnaaugh E. 1999 "Geldanamycin as a potential anti-cancer agent: its molecular target and biochemical activity", Invest. New Druqs, Vol. 17, pp. 361-373.
Page J, Heath J, Fulton R, Yalkowsky E, Tabibi E, Tomaszewski J, Smith A and Rodman L. 1997 "Comparison of geldanamycin (NSC-122750) and 17-allylaminogeldanamycin (NSC-330507D) toxicity in rats", Proc. Am. Assoc. Cancer Res., Vol. 38, pp. 308.
Panaretou B, Prodromou C, Roe SM, OBrien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1998 "ATP binding and hydrolysis are essential to the function of the HSP90 molecular chaperone in vivo", EMBO J., Vol. 17, pp. 4829-4836.
Pratt WB. 1997 "The role of the HSP90-based chaperone system in signal transduction by nuclear receptors and receptors signalling via MAP kinase", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 37, pp. 297-326.
Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1997 "Identification and structural characterisation of the ATP/ADP-binding site in the HSP90 molecular chaperone", Cell, Vol. 90, pp. 65-75.
Prodromou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, O'Brien R, Ladbury JE, Roe SM, Piper PW and Pearl LH. 2000 "The ATPase cycle of HSP90 drives a molecular “clamp” via transient dimerisation of the N-terminal domains", EMBO J., Vol. 19, pp. 4383-4392.
Roe SM, Prodromou C, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1999 "Structural basis for inhibition of the HSP90 molecular chaperone by the antitumour antibiotics radicicol and geldanamycin", J. Med. Chem., Vol. 42, pp. 260-266.
Rutherford SL and Lindquist S. 1998 "HSP90 as a capacitor for morphological evolution. Nature, Vol. 396, pp. 336-342.
Schulte TW, Akinaga S, Murakata T, Agatsuma T, Sugimoto S, Nakano H, Lee YS, Simen BB, Argon Y, Felts S, Toft DO, Neckers LM and Sharma SV. 1999 "Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 family of molecular chaperones", Mol. Endocrinoloqy, Vol. 13, pp. 1435-1448.
Schulte TW, Akinaga S, Soga S, Sullivan W, Sensgard B, Toft D and Neckers LM. 1998 "Antibiotic radicicol binds to the N-terminal domain of HSP90 and shares important biologic activities with geldanamcyin", Cell Stress and Chaperones, Vol. 3, pp. 100-108.
Schulte TW and Neckers LM. 1998 "The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamcyin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin", Cancer Chemother. Pharmacol., Vol. 42, pp. 273-279.
Smith DF. 2001 "Chaperones in signal transduction", in: Molecular chaperones in the cell (P Lund, ed.; Oxford University Press, Oxford and NY), pp. 165-178.
Smith DF, Whitesell L and Katsanis E. 1998 "Molecular chaperones: Biology and prospects for pharmacological intervention", Pharmacological Reviews, Vol. 50, pp. 493-513.
Song HY, Dunbar JD, Zhang YX, Guo D and Donner DB. 1995 "Identification of a protein with homology to hsp90 that binds the type 1 tumour necrosis factor receptor", J. Biol. Chem., Vol. 270, pp. 3574-3581.
Stebbins CE, Russo A, Schneider C, Rosen N, Hartl FU and Pavletich NP. 1997 "Crystal structure of an HSP90-geldanamcyin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumour agent", Cell, Vol. 89, pp. 239-250.
Supko JG, Hickman RL, Grever MR and Malspeis L. 1995 "Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumour agent", Cancer Chemother. Pharmacol., Vol. 36, pp. 305-315.
Tytell M and Hooper PL. 2001 "Heat shock proteins: new keys to the development of cytoprotective therapies", Emerging Therapeutic Tarqets, Vol. 5, pp. 267-287.
Uehara U, Hori M, Takeuchi T and Umezawa H. 1986 "Phenotypic change from transformed to normal induced by benzoquinoid ansamycins accompanies inactivation of p6Osrc in rat kidney cells infected with Rous sarcoma virus", Mol. Cell. Biol., Vol. 6, pp. 21 98-2206.
Waxman, Lloyd H. Inhibiting hepatitis C virus processing and replication. (Merck & Co., Inc., USA). PCT Int. Appl. (2002), WO 0207761
Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers CE and Neckers LM. 1994 "Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., Vol. 91, pp. 8324-8328.
Yorgin et al. 2000 "Effects of geldanamycin, a heat-shock protein 90-binding agent, on T cell function and T cell nonreceptor protein tyrosine kinases", J. Immunol., Vol 164(6), pp. 2915-2923.
Young JC, Moarefi I and Hartl FU. 2001 "HSP90: a specialised but essential protein-folding tool", J. Cell. Biol., Vol. 154, pp. 267-273.
Zhao JF, Nakano H and Sharma S. 1995 "Suppression of RAS and MOS transformation by radicicol", Oncoqene, Vol. 11, pp. 161 -173.
본 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물 포함) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 을 나타냄,
R2 은 H, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNHHet, (CH2)nSA 또는 (CH2)nCH(OH)Ar 을 나타냄,
R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nOH, (CH2)nOA 또는 (CH2)nNHHet 을 나타냄,
R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 추가 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함할 수 있고, 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 포화, 불포화 또는 방향족의 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타냄,
R4, R5 은 각각 서로 독립적으로 (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 을 나타냄,
Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
Ar1 은 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타냄,
Het 은 미치환, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
Het1 은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
A, A' 는 각각 서로 독립적으로, 1-3 개의 비(非)인접 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고 및/또는 더욱이 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 비(非)분지형 또는 분지형 알킬,
Alk1, 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬 또는 시클로알킬-알킬렌 (이때, 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음) 을 나타냄,
Alk1 는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐 또는 알키닐을 나타냄,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타냄,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 및 하기를 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물:
Figure pct00002
[식 중,
R1 은 청구항 제 1 항에서 지시된 의미를 지님,
및 L 은 F, Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기를 나타냄],
을 하기 화학식 III 의 화합물:
NHR2R3 III
[식 중, R2 및 R3 은 청구항 제 1 항에서 지시된 의미를 지님]
과 반응시키거나, 또는
b) 하기 화학식 IV 의 화합물:
Figure pct00003
[식 중, R1, R2 및 R3 은 청구항 제 1 항에서 지시된 의미를 지님]
을 1,3-비스(트리알킬실릴)카보디이미드와 반응시키거나,
또는
c) 화학식 I 의 화합물 내 라디칼 R1 을 하기에 의해 또다른 라디칼 R1 로 전환시킴:
i) 니트로기를 아미노기로 환원하는 것,
ii) 에스테르기를 카복실기로 가수분해하는 것,
iii) 환원성 아미노화로 알데히드기를 알킬화 아민으로 전환하는 것,
iv) 카복실기를 술폰아미도카보닐기로 전환하는 것,
v) 산 클로라이드를 아미드로 전환하는 것,
vi) 할로겐 원자를 아릴 또는 알킬 라디칼로 교환하는 것,
vii) 이중 결합을 수소화하는 것,
viii) 에테르를 절단하는 것,
ix) 할로겐 원자를 아릴 라디칼로 대체하는 것 (Suzuki 커플링),
x) 할로겐 원자를 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시 또는 아릴옥시기로 대체하는 것,
및/또는 화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환하는 것.
본 발명은 또한 이들 화합물의 입체이성질체 (E, Z 이성질체), 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물은 불활성 용매 분자가 이의 상호 인력으로 인해 화합물 상으로 내전 (adduction) 되는 의미로 사용된다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 (prodrug) 의 의미로 사용된다.
전구약물 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되고, 유기체 내에서 빠르게 잘려서 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 형성하는 화학식 I 의 화합물이라는 의미로 사용된다.
이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 의사에 의해 추구하거나 또는 목적한 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 응답성을 도출할 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이 같은 양을 투여받지 못한 해당 대상체에 비하여 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 질병, 질병 양상, 병태, 호소증상, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 호소증상 또는 장애의 진행의 감소.
"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 작용을 강화시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물에 관한 것이다. 이는 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1 회 이상 나오는 모든 라디칼에 대해, 그 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에, 라디칼 및 파라미터 R1, R2, 및 R3 는, 달리 언급하지 않는 한, 화학식 Ⅰ에 지시한 의미를 지닌다.
카바모일은 아미노카보닐을 지칭한다.
BOC 또는 Boc 는 ter.-부틸옥시카보닐을 나타낸다.
A 또는 A' 는 바람직하게, 알킬을 나타내며, 이는 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 또는 A' 는 특히 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내며, 나아가서는 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필로도 나타낸다.
A 또는 A' 는 매우 특히 바람직하게 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬, 바람직하게 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
A, A' 는 또한 각각 서로 독립적으로, 1-3 개의 비인접 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe, 또는 NEt 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형의 알킬, 예컨대 2-메톡시에틸 또는 3-메틸아미노프로필을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 시클릭 알킬 (시클로알킬) 을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다. 시클릭 알킬은 또한 바람직하게 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸을 나타낸다.
시클로알킬알킬렌은 예를 들어 시클로프로필메틸렌 또는 시클로-헥실메틸렌을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 Alk1 을 나타낸다. Alk1 는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐, 예컨대 비닐 또는 프로페닐을 나타낸다. Alk1 는 또한 알키닐, 예컨대 에티닐이다.
n 은 바람직하게 0, 1 또는 2 을 나타낸다.
R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 바람직하게 1,3-디히드로이소인돌릴, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되어 있거나, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되며, 매우 특히 바람직하게는 1,3-디히드로이소인돌-2-일이다.
R2 는 바람직하게 H, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸 또는 벤질을 나타낸다.
R3 은 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 푸릴-2-일메틸, HC=C-CH2-, 2-메톡시에틸, 3-트리플루오로메틸-벤질, 피리딘-2- 또는 3-일메틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로벤질, 2-, 3- 또는 4-메톡시-벤질, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 3-클로로-6-메톡시벤질, N,N-디-메틸아미노카보닐메틸, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-벤질, 2- 또는 3-(피리딘-3-일)-벤질, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질, 4-(트리아졸-1-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일)-벤질, 3-(피리미딘-5-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일메틸)-벤질, 시클로프로필메틸, 2-시아노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 시클로헥실, 3- 또는 4-(메틸술포닐아미노)-벤질, 4-(메틸술포닐-아미노-메틸)-벤질, 벤조-1,4-디옥산-6-일메틸, 모르폴린-4-일, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시에틸, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸, 2-메틸-술파닐-에틸, 2-히드록시-2-페닐에틸, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)-에틸, 2-디에틸아미노에틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 퀴놀린-5- 또는 8-일, 2-메틸-술파닐페닐, 바이페닐-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일, 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-에티닐페닐 또는 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인다졸-3-일을 나타낸다.
Ar 은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸-페닐, o-, m- 또는 p-프로필-페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노-카보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디-메틸-아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모-페닐, o-, m- 또는 p- 클로로-페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술포닐)-페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐-페닐, o-, m- 또는 p-카복시페닐, o-, m- 또는 p-카복시-메틸페닐, o-, m- 또는 p-카복시-메톡시페닐, 추가 바람직하게 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-플루오로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-브로모-페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시-페닐, 3-니트로-4-클로로-페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로-페닐, 2-니트로-4-N,N-디-메틸-아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸-아미노-페닐, 2,3-디아미노-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로-페닐, 2,4,6-트리-메톡시-페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로-페닐, p-요오도-페닐, 3,6-디-클로로-4-아미노-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐, 3-브로모-6-메톡시-페닐, 3-클로로-6-메톡시-페닐, 3-클로로-4-아세트-아미도-페닐, 3-플루오로-4-메톡시-페닐, 3-아미노-6-메틸-페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
추가 치환과는 상관없이, Het 는 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디-아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
따라서, Het 은 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디-옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소-퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌-디옥시-페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌-디옥시)-페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌-디옥시)-페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 바람직하게 2,3-디-히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
Het 은 바람직하게 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조-푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로, 이들 각각은 미치환되어 있거나, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
추가 치환과 상관없이, Het1 은 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디-아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조--1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아-디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사-디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
이에 따라, Het 은 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디-옥소란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라-히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소-퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌-디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌-디옥시)-페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌-디옥시)-페닐 또는 나아가 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 바람직하게 2,3-디-히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디-히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
Het1 은 특히 바람직하게 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
화학식 I 의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있어, 다양한 입체이성질체 형태가 될 수 있다. 화학식 I 은 이러한 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 화학식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 적어도 하나는 상기에 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물, 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은 하기 하위 화학식 Ia 내지 Ii 으로 표시할 수 있으며, 이는 화학식 I 에 따르고, 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 나타낸 의미를 지니나,
Ia 에서 Het 은 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디-히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로-벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고;
Ib 에서 Het1 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈-이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고;
Ic 에서 A, A' 는 각각 서로 독립적으로 1-2 개의 CH2 기는 O, NH 및/또는 NMe 로 대체될 수 있고 및/또는, 또한 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬,
또는
1-3 개의 H 원자는 OH 로 대체될 수 있는 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬을 나타내고;
Id 에서 n 은 0, 1 또는 2 을 나타내고;
Ie 에서 R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고;
If 에서 R2 은 H, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸 또는 벤질을 나타내며;
Ig 에서 R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 푸릴-2-일메틸, HC≡C-CH2-, 2-메톡시-에틸, 3-트리플루오로메틸-벤질, 피리딘-2- 또는 3-일메틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로-벤질, 2-, 3- 또는 4-메톡시-벤질, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 3-클로로-6-메톡시-벤질, N,N-디-메틸-아미노-카보닐메틸, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-벤질, 2- 또는 3-(피리딘-3-일)-벤질, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질, 4-(트리아졸-1-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일)-벤질, 3-(피리미딘-5-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일-메틸)-벤질, 시클로프로필메틸, 2-시아노에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 시클로헥실, 3- 또는 4-(메틸술포닐아미노)-벤질, 4-(메틸-술포닐-아미노-메틸)-벤질, 벤조-1,4-디옥산-6-일메틸, 모르폴린-4-일, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸, 2-메틸-술파닐에틸, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 퀴놀린-5- 또는 8-일, 2-메틸술파닐-페닐, 바이페닐-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-에티닐페닐 또는 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인다졸-3-일을 나타내고;
Ih 에서 R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 를 나타내고,
R2 은 H, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNHHet, (CH2)nSA 또는 (CH2)nCH(OH)Ar 을 나타내고,
R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nOH, (CH2)nOA 또는 (CH2)nNHHet 를 나타내고,
R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
R4, R5 은 각각 서로 독립적으로, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 를 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 를 나타내고,
Ar1 은 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,
Het 은 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디-히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로-벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
Het1 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈-이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
A, A' 각각은 서로 독립적으로, 1-2 개의 CH2 기가 O, NH 및/또는 NMe 로 대체될 수 있고, 및/또는 더욱이 1-5 개의 H 원자가 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬,
또는
1-3 개의 H 원자가 OH 로 대체될 수 있는 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬을 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 을 나타내고,
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
Ii 에서 R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 를 나타내고,
R2 는 H, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸 또는 벤질을 나타내고,
R3 는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 푸릴-2-일메틸, HC≡C-CH2-, 2-메톡시-에틸, 3-트리플루오로메틸-벤질, 피리딘-2- 또는 3-일메틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로-벤질, 2-, 3- 또는 4-메톡시-벤질, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 3-클로로-6-메톡시-벤질, N,N-디-메틸-아미노-카보닐메틸, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-벤질, 2- 또는 3-(피리딘-3-일)-벤질, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질, 4-(트리아졸-1-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일)-벤질, 3-(피리미딘-5-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일-메틸)-벤질, 시클로프로필메틸, 2-시아노에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 시클로헥실, 3- 또는 4-(메틸술포닐아미노)-벤질, 4-(메틸술포닐-아미노-메틸)-벤질, 벤조-1,4-디옥산-6-일메틸, 모르폴린-4-일, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸, 2-메틸-술파닐-에틸, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에틸, 2-디에틸-아미노에틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 퀴놀린-5- 또는 8-일, 2-메틸술파닐-페닐, 바이페닐-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-에티닐페닐 또는 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인다졸-3-일을 나타내고,
R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
R4, R5 각각은 서로 독립적으로, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 을 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
Ar1 은, 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,
Het 은 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디-히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로-벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, 페닐, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOH, COOA, COO벤질, CN, COA, CHO, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA' 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되고,
Het1 은 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 =O (카보닐 산소) 로 모노치환되고,
A, A' 은 각각 서로 독립적으로 1-2 개의 CH2 기가 O, NH 및/또는 NMe 로 대체될 수 있고 및/또는, 더욱이 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬,
또는
1-3 개의 H 원자가 OH 로 대체될 수 있는 시클릭 알킬을 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1 또는 2 을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 및 나아가서는 그의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
요구된다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 대신 본 발명의 화합물로 즉시 전환되도록 하기 위해 그 자리에서 (in situ) 형성될 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이것이 신규한 경우에는, 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 II 의 화합물에서, L 은 바람직하게 F, Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기, 예컨대, 활성화 에스테르, 이미다졸라이드 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴-술포닐옥시 (바람직하게 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다. 화학식 II 의 화합물에서, L 은 바람직하게 Cl 를 나타낸다.
반응을 일반적으로 용매 중, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 히드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 존재하에서 수행한다. 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 첨가도 또한 바람직할 수 있다.
L 이 OH 를 나타내는 화학식 II 의 화합물을 아민과 반응시키는 경우에, 커플링 시약, 예를 들어 에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카복실레이트 또는 프로판포스폰 시클로안히드라이드를 상기 반응 이전 및/또는 동안에 첨가하는 것이 바람직하다.
반응은 당업자에게 공지된 방법에 의해 실시한다.
반응은 처음에는 적합한 용매 중에서 실시된다.
적합한 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
용매는 특히 바람직하게는 아세토니트릴 또는 DMF 이다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 0° 내지 150°, 통상적으로 15° 내지 120°, 특히 바람직하게 50 내지 100℃ 이다.
또한, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중, 레이니 (Raney) 니켈 또는 Pd/탄소 상 수소화로 니트로기를 아미노기로 환원,
및/또는 에스테르기를 카복실기로 가수분해,
및/또는 알데히드기를 환원성 아미노화로 알킬화 아민으로 전환,
및/또는 카복실기를 알콜과의 반응으로써 에스테르화 및/또는
산 클로라이드를 아민과의 반응으로써 산 아미드로 전환
함으로써, 라디칼 R1 을 또 다른 라디칼 R1 로 전환시켜, 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 또 다른 화합물로 전환하는 것이 가능하다.
더욱이, 자유 아미노기 및/또는 히드록실기를, 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF 등의 불활성 용매 중, 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서, -60°내지 +30°의 온도에서, 산 클로라이드 또는 무수물을 이용해 통상의 방법으로 아실화할 수 있거나, 또는 미치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 이용해 알킬화할 수 있다.
에테르 절단은 당업자에게 공지된 방법에 의해 실시된다.
반응은 상기에서 나타낸 적합한 용매 중, 바람직하게는 보론 트리브로마이드의 첨가에 의해 실시된다.
반응은 특히 바람직하게 약 -30°내지 50°, 통상 -20°내지 20°, 특히 약 -15°내지 약 0°의 반응 온도에서 디클로로메탄 중에서 실시된다.
더욱이, 화학식 IV 의 화합물을 1,3-비스-(트리알킬실릴)카보디이미드 [알킬은 바람직하게는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬을 나타냄), 예컨대 N,N'-비스(트리메틸실릴)-카보디이미드와 반응시켜 화학식 I 의 화합물을 제조하는 것이 바람직하다. 반응은 적합한 용매, 바람직하게는 THF 중, 및 10 내지 50℃ 의 온도에서 실시한다.
하기 화학식 IV 의 화합물:
Figure pct00004
은 신규하고 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00005
반응은 하기와 유사하게 실시한다:
a) A. Franke; Liebigs Annalen der Chemie (1982), (4), 794-804.
b) J. Hlavac et al; J. Heterocyclic Chem. (2004), 41(4), 33-636
따라서 본 발명은 하기 화학식 IV 의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
[식 중,
R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 을 나타냄,
R2 는 H, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNHHet, (CH2)nSA 또는 (CH2)nCH(OH)Ar 을 나타냄,
R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nOH, (CH2)nOA 또는 (CH2)nNHHet 을 나타냄,
R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 추가 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함할 수 있고, 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되는 포화, 불포화 또는 방향족의 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타냄,
R4, R5 은 각각 서로 독립적으로, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 을 나타냄,
Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
Ar1 은 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타냄,
Het 은 미치환, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
Het1 은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
A, A' 은 각각, 서로 독립적으로, 1-3 개의 비인접 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고 및/또는, 더욱이, 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬,
Alk1, 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬 또는 시클로알킬알킬렌 (이때, 1-5 개의 H 원자가 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음) 을 나타냄,
Alk1 은 탄소수 2 내지 6 의 알케닐 또는 알키닐을 나타냄,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타냄,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
하기인 화학식 IV 의 화합물이 바람직하다:
R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 을 나타냄,
R2 은 H, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸 또는 벤질을 나타냄,
R3 는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 푸릴-2-일메틸, HC≡C-CH2-, 2-메톡시-에틸, 3-트리플루오로메틸벤질, 피리딘-2- 또는 3-일메틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로-벤질, 2-, 3- 또는 4-메톡시-벤질, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 3-클로로-6-메톡시-벤질, N,N-디메틸아미노-카보닐-메틸, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-벤질, 2- 또는 3-(피리딘-3-일)-벤질, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질, 4-(트리아졸-1-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일)-벤질, 3-(피리미딘-5-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일메틸)-벤질, 시클로프로필메틸, 2-시아노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 시클로헥실, 3- 또는 4-(메틸-술포닐-아미노)-벤질, 4-(메틸술포닐-아미노-메틸)-벤질, 벤조-1,4-디옥산-6-일메틸, 모르폴린-4-일, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸, 2-메틸술파닐-에틸, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 퀴놀린-5- 또는 8-일, 2-메틸술파닐-페닐, 바이페닐-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-에티닐페닐 또는 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인다졸-3-일을 나타냄,
R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
R4, R5 은 각각 서로 독립적으로 (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 을 나타냄,
Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
Ar1 은 미치환 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타냄,
Het 은 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로-벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로, 이들 각각은 미치환 또는 Hal, 페닐, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOH, COOA, COO벤질, CN, COA, CHO, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA' 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
Het1 은 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로, 이들 각각은 미치환 또는 =O (카보닐 산소) 로 모노치환됨,
A, A' 은 각각 서로 독립적으로, 1-2 개의 CH2 기가 O, NH 및/또는 NMe 로 대체될 수 있고 및/또는 더욱이 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬
또는
1-3 개의 H 원자가 OH 로 대체될 수 있는 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬을 나타냄,
m 은 0, 1 또는 2 을 나타냄,
n 은 0, 1 또는 2 을 나타냄.
지시된 라디칼의 의미 및 바람직한 의미는 화학식 I 의 화합물에 대해 상기에서 지시된 것이다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기성의 산 및 염기로부터 당 기술에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것은 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 본 발명에 따른 화합물의 염에는 이에 제한되지는 않지만 하기가 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.
바람직한 상술한 약학적 염에는 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
본 발명에 따른 염기성 화합물의 산-부가염은, 요구되는 산 충분량과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 요구되는 염기 충분량과 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 본 발명에 따른 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 분자 구조에 의해 키랄성일 수 있고 이에 따라 각종 거울상체 형태로 제공될 수 있다. 따라서 상기는 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세메이트 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상체를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 중간물질도, 당업자에게 공지된 화학 또는 물리적 방법에 의해 거울상 화합물로 분리될 수 있거나, 또는 심지어 그대로 합성에 사용될 수도 있다.
라세믹 아민의 경우에 있어서는, 부분입체이성질체가 광학 활성 분할제 (resolving agent) 와 반응시켜 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예에는 광학 활성 산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게는 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤질술포닐프롤린), 또는 각종 광학 활성 캄포술폰산이 있다. 또한, 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카겔 상에 고정된 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체, 또는 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체) 을 이용한 크로마토그래프성 거울상체 분할이 유리하다. 상기 목적을 위한 적합한 용리제는 수성 또는 알코올계 용매 혼합물, 예컨대 82: 15: 3 등의 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
또한 본 발명은 특히 비화학적 방법에 의한 약제 (약학적 조성물) 의 제조를 위한, 상기 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이는 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제 (adjuvant) 와 함께, 요구된다면, 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합되어 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질병 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다.
정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다.
레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 적어도 하나의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게, 특히 혈관신생을 억제하여 종양 세포의 성장 및 전이를 억제하는 화학요법제이고; 여기서 바람직한 것은, VEGF 수용체에 대한 로보자임 (robozyme) 및 안티센스를 포함하는 VEGF 수용체 억제제, 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴이다.
본 발명에 따른 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항종양제의 예는 일반적으로 하기를 포함한다: 알킬화제, 항대사제; 에피도필로톡신; 항종양 효소; 토포이소머라아제 억제제; 프로카바진; 미톡산트론 또는 백금 배위 착물.
항종양제는 바람직하게 하기 부류로부터 선택된다: 안트라사이클린, 빈카 약제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 에포틸론, 디스코더몰라이드 (discodermolide), 프테리딘, 다이넨 (diynene) 및 포도필로톡신.
상기 부류 중에서 특히 바람직한 것은 예를 들어 하기이다: 카미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 겜시타빈, 사이토시나라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예컨대, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신 및 파클리탁셀. 기타 바람직한 항종양제는 하기의 군으로부터 선택된다: 에스트라무스틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시타빈, 이포스아미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카바진, L-아스파라기나아제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라비노실시토신, 비칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체 이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 유효량의 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분을 포함한다.
용도
본 화합물은 포유류, 특히 인간에서 HSP90 가 역할을 하는 질병의 치료를 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질병 치료용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도에 관한 것이다.
하기 치료용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물 포함) 의 용도가 바람직하다:
종양 질병, 예를 들어 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활육종, 가로무늬근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘암종, 피부기름샘 암종, 유두암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 왈덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병;
바이러스 병원체가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 질병: 간염 유형 A, 간염 유형 B, 간염 유형 C, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 유형 I (HSV-I), 단순 헤르페스 유형 II (HSV-II), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 유두종 바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕삭키 바이러스, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 사람면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 사람면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II);
이식시 면역 억제; 류마티스 관절염, 천식, 다발 경화증, 유형 1 당뇨병, 홍반 루푸스, 건선 및 염증성 창자 질병과 같은 염증-유도 질병; 낭성 섬유증; 혈관신생 관련 질병, 예컨대 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생; 간염병; 자가면역질병; 허혈; 신경 재생 촉진; 섬유발생 질병, 예를 들어, 경화종, 다발근육염, 전신 낭창, 간경화, 켈로이드의 형성, 간질성 신장염, 및 폐섬유증.
본 발명에 따른 화합물은 특히 암의 성장, 종양 세포 및 종양 전이를 억제할 수 있고, 따라서 종양 치료에 적합하다.
본 발명은 또한, 화학요법으로 야기되는 독성으로부터 정상 세포 보호용, 및 면양떨림병, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머 질병과 같이, 부정확한 단백질 접기 또는 응집이 주요 원인 인자인 질병 치료용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한, 중추 신경계 질병 및 심장혈관질병, 및 악액질의 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 HSP90 조정용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 조정된 HSP90 의 생물학적 활성은 개체 내 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서 장애는 암 유형, 간염병, 소포체로부터의 혼란된 단백질 수송 관련 장애, 허혈/재관류 관련 장애, 또는 이의 조합이고, 여기서 허혈/재관류 관련 장애는 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심장폐우회로 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 혈관경련수축, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한, 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심장폐우회로 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌 혈관경련수축, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과인 허혈 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
HSP90 억제제의 측정을 위한 시험 방법
겔다나마이신 또는 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG) 의 HSP90 에 대한 결합 및 이의 경쟁적 억제를, 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 측정하는데 사용할 수 있다 (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002).
특정한 경우에서, 라디오리간드 필터 결합 시험이 사용된다. 여기서 사용되는 라디오리간드는 트리튬-표식 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG 이다. 이 필터 결합 시험은 ATP 결합 부위를 방해하는 억제제의 목표 탐색을 가능하게 한다.
재료
재조합 인간 HSP90α (E. coli 에서 발현됨, 95% 순도);
[3H]17AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-3H. 비방사능 (specific activity) :1.11 x 1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
HEPES 필터 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01 %)
Multiscreen FB (1 μm) 필터 플레이트 (Millipore, MAFBNOB 50).
방법
96-웰 마이크로타이터 필터 플레이트를 0.1 % 폴리에틸렌이민으로 먼저 세척 (irrigation) 하고 코팅한다.
시험은 하기 조건하에서 수행한다:
반응 온도 22 ℃
반응 시간: 30 분, 800 rpm 에서 진탕
시험 부피: 50 ㎕
최종 농도: 50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01 % (w/v) BSA
HSP90: 1.5 μg/어세이 (assay)
[3H]17AAG: 0.08 μM.
반응의 말미에, 진공 매니폴드 (manifold) (Multiscreen Separation System, Millipore)의 도움으로 필터 플레이트에 있는 상청액을 흡입 제거하고, 필터를 2회 세정한다.
이 후 필터 플레이트를 베타 계수기 (counter) (Microbeta, Wallac) 에서 신틸레이터를 (Microscint 20, Packard) 이용하여 측정한다.
"대조군의 %" 는 "분당 계수" 수치로부터 결정되고, 화합물의 IC50 수치는 이로부터 계산된다.
[표 I]
본 발명에 따른 화학식 I 의 일부 대표적인 화합물에 의한 HSP90 억제
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 및 하기의 모든 온도는 ℃ 로 지시된다. 하기 실시예에서, "통상의 워크-업 (work-up)"은 하기를 의미한다: 필요하다면, 물을 첨가하고, 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 사이로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조 및 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제한다. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
LC - MS 조건
하기 특징을 갖는 Hewlett Packard HP 1100 시리즈 시스템: 이온원: 전자분무 (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 단편 전압 (fragmentation voltage): 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.
유속: 2.4 ml/분. 스플리터를 사용하여 DAD 이후 MS 의 유속을 0.75 ml/분으로 감소시켰다.
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매: LiChrosolv 등급, Merck KGaA
용매 A: H2O (0.01% 의 TFA)
용매 B: ACN (0.008% 의 TFA)
구배:
20% 의 B → 100% 의 B: 0 분 내지 2.8 분
100% 의 B: 2.8 분 내지 3.3 분
100% 의 B →20% 의 B: 3.3 분 내지 4 분
구배 극성:
5% 의 B →100% 의 B: 0 분 내지 3.0 분
100% 의 B: 3.0 분 내지 3.3 분
100% 의 B →20% 의 B: 3.3 분 내지 4 분
하기 실시예에서 제공된 체류 시간 Rt [분] 및 M+H+ 데이타는, LC-MS 측정의 측정 결과이다.
실시예 1
2-아미노-4-메틸카바모일퀴나졸린 ("A1") 의 제조
1.1 200　ml 의 메탄올을 37.1　ml 의 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30% 용액) 에 첨가하고, 및 19.1　g 의 구아니디늄 클로라이드를 빙냉으로 해 분량으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반한다. 침전된 염화나트륨을 분리해 낸다. 여과물을 증발시키고, 잔류 용매를 제거하여, 자유 구아니디늄 염기를 오일로서 수득한다.
22.1　g 의 (2-아미노-페닐)-옥소아세트산, 포타슘 염을 오일상 염기에 첨가하고, 혼합물을 135°에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 산성화시키고, 통상적인 워크-업에 적용하여, 8.8　g 의 2-아미노-4-카복시퀴나졸린을 수득한다;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1): δ [ppm] 8.18 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H).
1.2 100　mg 의 2-아미노-4-카복시퀴나졸린 및 261.6　mg 의 에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카복실레이트를 5　ml 의 아세토니트릴 중에 현탁하고, 및 146.6 ㎕ 의 트리에틸아민을 첨가한다 53.6　mg 의 메틸-암모늄-클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 80°(조 (bath) 온도) 에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하고, 생성물을 RP 플래시 크로마토그래피 (Isco Compamion®) 를 이용해 정제한다;
수율: 39.0　mg 의 "A1";
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1): δ [ppm] 8.31 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 2.93 (s, 3H).
하기 화합물을 유사하게 수득한다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025

실시예 2
2-아미노-4-(3-히드록시-피롤리딘-1-일카보닐)-퀴나졸린 ("A17") 의 제조
68.76 ㎕ 의 이소부틸 클로로포르메이트 및 63.93 ㎕ 의 4-메틸모르폴린을 100　mg 의 2-아미노-4-카복시-퀴나졸린의 2　ml 의 DMF 중 용액에 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 50.66　mg 의 3-히드록시-피롤리딘을 첨가하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반한다. 통상의 워크-업으로, 55.7　mg 의 "A17" 을 수득한다; Rt 0.797; M+H+ 259.28.
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
Figure pct00026

실시예 3
2-아미노-6-메틸-4-(5-메톡시-1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A92") 의 제조
56.6　mg 의 "A91", 11 ㎕ 의 요오도메탄 및 48.8　mg 의 포타슘 카보네이트의 2　ml 의 아세톤 중 혼합물을 16 시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1 의 DMSO 중에 용해하고, HPLC 로 정제하여, 19　mg 의 "A92" 를 수득한다; Rt 1.590; M+H+ 335.38.
유사한 절차로, 하기를 수득한다:
2-아미노-6-메틸-4-(5-에톡시-1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A93"); Rt 1.772; M+H+ 349.41;
2-아미노-6-메틸-4-(5-이소프로폭시-1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A94"); Rt 1.876; M+H+ 363.43;
실시예 4
2-아미노-6-요오도-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A130") 의 제조
4.1 tert-부틸 5-요오도-2,3-디옥소-2,3-디히드로인돌-1-카복실레이트
Figure pct00027
50　g 의 5-요오도-1H-인돌-2,3-디온을 500　ml 의 THF 중에 용해시키고, 10℃ 로 냉각하고, 및 43.97　g 의 디-tert-부틸 디카보네이트를 첨가한다. 혼합물을 23℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 후속해서 진공 하 증발 건조한다. 잔류물을 석유 에테르 및 THF 중에 녹이고, -20℃ 에서 결정화한다. 이러한 방식으로 수득한 황색 고체를 여과하고, 30℃ 에서 건조 캐비넷 내에서 건조한다. 수율: 62.41　g 의 tert-부틸 5-요오도-2,3-디옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카복실레이트;
체류 시간 LC-MS: 2.113 min.
4.2 tert-부틸 {2-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소-아세틸]-4-요오도-페닐}-카바메이트
Figure pct00028
62.41　g 의 tert-부틸 5-요오도-2,3-디옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카복실레이트를 건조된 THF 중에서 용해하고, 18.98　ml 의 이소인돌린을 첨가한다. 혼합물을 25℃ 에서 30 분간 교반하고, 진공 하 증발 건조하고, 잔류물을 석유 에테르로 분쇄 (trituration) 하고, 여과시켜, 82.3　g 의 tert-부틸 {2-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소-아세틸]-4-요오도-페닐}-카바메이트 (베이지색 고체) 를 수득한다;
체류 시간 LC-MS: 2.63 min;
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA): δ [ppm] 8.014 (d, 1H), 7.962 (dd, 1H), 7.913 (d, 1H), 7.391 (d, 1H), 7.326-7.292 (m, 3H), 4.901 (s, 2H), 4.872 (s, 2H), 1.398 (s, 9H).
4.3
Figure pct00029
24.50　g 의 tert-부틸 {2-[2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-2-옥소-아세틸]-4-요오도-페닐}-카바메이트를 아르곤 하 500　ml 의 아세토니트릴 중에 용해한다. 0.756　g 의 세슘 플루오라이드를 첨가하고, 16.887　ml 의 비스(트리메틸실릴)-카보디이미드를 용액에 5 분 과정에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 400　ml 의 디-클로로메탄을 첨가한다. 400　ml 의 염산 (1N) 첨가 후, 생성물은 백색 고체로서 침전된다. 수율: 14　g 의 "A130";
체류 시간 LC-MS: 1.655 min;
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ [ppm] 8.143 (d, 1H), 7.957 (dd, 1H), 7.451 (d, 1H), 7.361-7.256 (m, 4H), 7.213 (s, 2H), 4.993 (s, 2H), 4.745 (s, 2H).
실시예 5
2-아미노-6-페닐-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A131") 의 제조 [Suzuki 커플링]
160　mg 의 "A130", 56.24　mg 의 벤젠보론산, 2　ml 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 22.21　mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 106.25　mg 의 포타슘 카보네이트 및 50 ㎕ 의 물의 혼합물을 마이크로파로 120°에서 30 분 간 아르곤 분위기 하에서 조사한다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조 및 용매를 제거한다. 잔류물을 1 ml 의 DMSO 중에서 용해하고, HPLC 로 크로마토그래피하여, 10　mg 의 "A131" 을 수득한다;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.080 (dd, 1H), 7.984 (d, 1H), 7.703-7.260 (m, 10H), 7.125 (s, 2H), 5.021 (s, 2H), 4.752 (s, 2H).
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 6
2-아미노-6-브로모-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A137") 의 제조
1.09　g 의 세슘 플루오라이드를, 800　mg 의 1-(2-BOC-아미노-5-브로모-페닐)-2-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-에탄-1,2-디온의 5　ml 의 건조 THF 중 용액에 첨가한다. 이어서, 0.813　ml 의 N,N'-비스(트리메틸실릴)-카보디이미드의 1　ml 의 THF 중 용액을, 10 분의 과정에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조하고, 용매를 제거하여, 302　mg 의 "A137" 를 수득한다.
하기 화합물을 유사하게 수득한다.
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 7
2-아미노-6-(부틸-메틸-카바모일)-4-디에틸카바모일-퀴나졸린 ("A139") 의 제조
하기물을 30 바아 (bar) 및 130°에서 오토클레이브 내에서 반응시킨다:
100　mg 의 2-아미노-6-브로모-4-디에틸카바모일-퀴나졸린, 30　ml 의 1,4-디옥산, 7　ml 의 카본 모노옥사이드, 10　mg 의 (1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)-디클로로팔라듐(II), 50　mg 의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌-디아민 및 80　mg 의 N-메틸부틸아민.
반응 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 RP 플래시 크로마토그래피 (Isco Companion®) 에 적용한 다음, 동결건조시켜 42.4　mg 의 "A139" 를 수득한다.
Figure pct00035
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
Figure pct00036
Figure pct00037

실시예 8
2-아미노-6-((E)-2-메톡시카보닐-비닐)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A142") 의 제조
562　mg 의 "A130", 122.3 ㎕ 의 메틸 아크릴레이트, 374.3 ㎕ 의 트리-에틸아민, 15.15　mg 의 팔라듐(II) 아세테이트, 20.55　mg 의 트리스-o-토일아민 및 4　ml 의 아세토니트릴의 혼합물을 마이크로파로 120°에서 30 분간 아르곤 분위기 하에서 조사한다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조하고, 용매를 제거한다. 잔류물을 소량의 아세토니트릴에 녹인다. 생성물은 초음파 조사시 침전되어, 196.5　mg 의 "A142" 를 수득한다.
Figure pct00038
팔라듐/활성 탄소를 이용하여 THF 중 "A142" 의 수소화로, 화합물 2-아미노-6-(2-메톡시카보닐-에틸)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A143") 를 수득하고; Rt 1.615; M+H+ 377.42; 및 그의 에스테르 가수분해로, 화합물 2-아미노-6-(2-카복시-에틸)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A143a") 을 수득한다; Rt 1.399; M+H+ 363.39.
표준 조건 하, "A142" 의 에스테르 가수분해로, 화합물 (E)-3-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카보닐)-퀴나졸린-6-일]-아크릴산 ("A142a") 을 수득한다; Rt (극성) 1.499; M+H+ 361.37
Figure pct00039

하기 화합물을 유사하게 수득한다
Figure pct00040
실시예 9
2-아미노-6-(3-트리메틸실라닐프로프-1-이닐)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A146") 의 제조
100　mg 의 "A130", 42.98 ㎕ 의 트리메틸프로프-2-이닐실란, 3.37　mg 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 1.83　mg 의 구리(I) 요오다이드, 0.16　ml 의 트리에틸아민 및 0.5　ml 의 DMF 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반한다. 이어서, 용액을 감압하에서 증발 건조시킨다. 1　ml 의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 제조용 HPLC 로 크로마토그래피하여, 18　mg 의 "A146" 를 수득한다; ; Rt 2.441; M+H+ 401.56.
트리메틸실릴기를 2　ml 의 THF 및 4.47 ㎕ 의 KOH (47%) 중 15 mg 의 "A146" 을 교반하면서 절단해낸다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 통상적인 워크-업으로, 12　mg 의 2-아미노-6-(프로프-1-이닐)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A147") 를 수득한다;
Figure pct00041
하기 화합물을 유사하게 수득한다:
Figure pct00042
Figure pct00043
하기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id 의 화합물을 실시예 1 내지 실시예 4 (표 1 - 4) 와 유사하게 수득한다:
표 1
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
표 2
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
표 3
화학식 Ic 의 화합물
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089

표 4
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104

실시예 10
하기 화합물을 실시예 5 와 유사하게 수득한다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111

실시예 11
2-아미노-6-(2-피페라진-1-일메틸-페닐)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A926") 의 제조 [환원성 아미노화]
알데히드 "A969" 를 마그네틱 교반기가 장착된 반응 바이알 내 1　ml 의 1,2-디클로로에탄 및 1　ml 의 THF 중에 용해하고, 피페라진을 첨가하고, 빙초산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 후속해서 물에 붓고, CH2Cl2 로 추출하고, 조합된 유기 상을 건조, 여과하고, 용매를 제거한다. 잔류물을 1　ml 의 DMSO 중에 용해하고, 제조용 HPLC (Agilent) 를 이용해 크로마토그래피한다. 수득한 맑은 분획을 후속해서 증발시키고, 동결-건조하여, "A926" 를 수득한다, Rt [분] HPLC 방법 극성: 1.463; M+H+ 465.57.
하기 화합물을 유사하게 수득한다
Figure pct00112

실시예 12
표준 조건 하 "A918" 의 환원으로, 화합물 "A936" 를 수득한다, Rt [분] HPLC 방법 극성: 1.435; M+H+ 396.47;
Figure pct00113
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA) δ [ppm] 8.032 (m, 2H), 7.846 (d, 1H), 7.526 (m, 1H), 7.436 (m, 2H), 7.380 (m, 1H), 7.329 (m, 1H), 7.274 (m, 2H), 7.196 (m, 1H), 4.980 (s, 2H), 4.816 (s, 2H), 3.939 (m, 2H).
실시예 13
"A130" 의 상응하는 아민 또는 알코올과의 반응 및 수 중, 마이크로파로 조사 후, HPLC 를 이용한 정제로, 하기 화합물을 수득한다.
"A130" 를 아민과 반응시키는 경우에는, 구리 (II) 옥사이드, 옥살산 비스(시클로-헥실리덴히드라자이드), 수산화칼륨 용액 및 테트라-n-부틸-암모늄 브로마이드를 바람직하게 상기 반응 동안에 첨가한다.
"A130" 를 알코올과 반응시키는 경우에는, 구리(I) 요오다이드, 디-메틸아미노-아세트산 및 세슘 카보네이트를 반응 동안에 첨가하는 것이 바람직하고, 상기 반응을 디옥산 중에서 실시하는 것이 바람직하다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117

실시예 14
화합물 2-아미노-7-클로로-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A952") 을 실시예 4.3 과 유사하게 수득한다.
Figure pct00118
체류 시간 LC-MS: 1.909 분 ("구배 극성" 방법); 수율: 140　mg (40%).
하기 화합물을 유사하게 수득한다
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122

실시예 15
2-아미노-6-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A964") 의 제조
Figure pct00123
3　ml 의 트리에틸아민, 368.7 ㎕ 의 2-프로핀-1-올, 36.6　mg 의 구리(I) 요오다이드 및 67.5　mg 의 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (15.2% 의 팔라듐) 를 2　g 의 2-아미노-6-요오도-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린의 3　ml 의 DMF 중 용액에 아르곤 하에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 100　ml 의 DCM 을 첨가하고, 혼합물을 수 회 수성 추출에 적용한다. 유기상을 건조하고, 증류 농축장치 (rotary evaporator) 중 감압하 증발 건조시킨다. 소량의 ACN 을 수득한 잔류물에 첨가하고, 그 동안 황색 고체가 침전되었다. 여과 및 건조 (40℃ 에서의 건조 캐비넷) 시켜, 1.3　g 의 "A964" 를 수득한다;
체류 시간 LC-MS: 1.502 min ("구배 극성" 방법);
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA): δ [ppm] 8.172 (d, 1H), 8.032 (dd, 1H), 7.764 (d, 1H), 7.466 (d, 1H), 7.362 (t, 1H), 7.318 (t, 1H), 7.256 (d, 1H), 5.070 (s, 2H), 4.859 (s, 2H), 4.342 (s, 2H).
하기 화합물을 유사하게 수득한다.
Figure pct00124
Figure pct00125

실시예 16
[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카보닐)-퀴나졸린-6-일]-프로피날 ("A965") 의 제조
Figure pct00126
860　mg 의 2-아미노-6-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린을 2　ml 의 테트라히드로푸란 중에 용해하고, 1.736　g 의 망간(IV) 옥사이드 첨가 후, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 추가 434　mg 의 망간(IV) 옥사이드 첨가 후, 혼합물을 추가 12 시간 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시킨다. 진공 하 건조로, 402　mg 의 "A965" 를 수득한다.
실시예 17
5-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카보닐)-퀴나졸린-6-일]-3H-1,2,3-트리아졸-4-카브알데히드 ("A966") 의 제조
Figure pct00127
402　mg 의 "A965" 를 0.5　ml 의 DMSO 중에 용해한다. 84　mg 의 소듐 아자이드의 0.5　ml 의 DMSO 중 용액을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 15% KH2PO4 용액 (5　ml) 에 붓고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 증발시킨다. 수율: 150　mg 의 "A966".
실시예 18
[2-아미노-6-(5-메틸아미노메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A967") 의 제조
Figure pct00128
60　mg 의 "A966" 를 0.5　ml 의 1,2-디클로로에탄 및 0.5　ml 의 THF 중에 용해한다. 0.156　ml 의 메틸아민 (THF 중 2 M), 8.9 ㎕ 의 빙초산을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 43　mg 의 소듐 트리아세톡시-보로히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 후속해서 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기상을 건조, 여과 및 증발 건조시킨다.
실리카 겔 상 크로마토그래피로, "A967" 를 수득한다; 수율: 10　mg;
체류 시간 LC-MS: 1.182 min ("구배 극성" 방법);
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA): δ [ppm] 8.344 (dd, 1H), 8.287 (d, 1H), 7.896 (d, 1H), 7.475 (d, 1H), 7.363 (t, 1H), 7.318 (t, 1H), 7.266 (d, 1H), 5.074 (s, 2H), 4.885 (s, 2H), 4.444 (d, 2H), 2.669 (t, 3H).
실시예 19
[2-아미노-6-(5-히드록시메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A968") 의 제조
Figure pct00129
60　mg 의 "A966" 를 1　ml 의 테트라히드로푸란 중에 용해한다. 43　mg 의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 후속해서 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기 상을 건조, 여과 및 증발 건조시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피로, "A968" 을 수득한다; 수율: 2.1　mg;
체류 시간 LC-MS: 1.320 min ("구배 극성" 방법).
실시예 20
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카보닐)-퀴나졸린-6-일]-벤즈알데히드 ("A969") 의 제조
Figure pct00130
1　g 의 "A130" 를 10　ml 의 에탄올 중에 용해한다. 468.3　mg 의 2-포르밀-페닐-보론산, 664　mg 의 포타슘 카보네이트, 58.9　mg 의 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 3　ml 의 물을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 30℃ 에서 30 분간 아르곤 하에서 가열한다. 상기 시간 동안에, 침전물이 형성되고, 이를 여과 및 50℃ 에서 12 시간 동안 건조 캐피넷에서 건조한다. 형성된 생성물을 추가로 추가 정제 없이 반응시킨다. 수율: 910　mg 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디-히드로이소인돌-2-카보닐)-퀴나졸린-6-일]-벤즈알데히드 ("A969"); 체류 시간 LC-MS: 1.863 min ("구배 극성" 방법).
실시예 21
{2-아미노-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A970") 의 제조
Figure pct00131
60　mg 의 "A969" 를 1　ml 의 1,2-디클로로에탄 및 1　ml 의 테트라히드로푸란 중에 용해한다. 18.6 ㎕ 의 1-메틸피페라진 및 8.7　㎕ 의 빙초산을 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 30 분간 교반한다. 이어서, 42　mg 의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 추가 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 여과물을 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (역상 HPLC) 로 정제한다.
수율: 27　mg (37%) 의 "A970";
체류 시간 LC-MS: 1.478 min ("구배 극성" 방법);
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA) δ [ppm] 8.090 (d, 1H), 8.028 (dd, 1H), 7.840 (d, 1H), 7.709-7.691 (m, 1H), 7.550-7.532 (m, 2H), 7.415-7.385 (m, 2H), 7.331-7.270 (m, 2H), 7.219 (d, 1H), 4.997 (s, 2H), 4.801 (s, 2H), 4.197 (s, 2H), 3.607-2.966 (m, 8H), 2.795 (s, 3H).
하기 화합물을 유사하게 수득한다.
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135

실시예 22
{2-아미노-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A980") 의 제조
22.1 전구체의 제조
[2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논
Figure pct00136
8　g 의 "A130" 를 아르곤 분위기 하에서, 100　ml 의 디메틸 술폭사이드 중에서 용해시킨다. 5.37　g 의 비스(피나콜라토)디보론, 6.414　g 의 포타슘 아세테이트 및 785　mg 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로-팔라듐(II) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 60 분 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 250　ml 의 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 각 회마다 100 ml 의 물로, 4 회 추출한다. 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 여과물을 적색 오일이 존재할 때까지 증발시킨다. 상기 오일을 아세토니트릴로 분쇄하여, 옅은 베이지색 결정을 수득한다. 흡입 필터를 통해 여과하고, 진공 하 40℃ 에서 건조시켜, 생성물을 수득한다.
여기에서 침전물이 형성되고, 이를 여과시키고, 50℃ 에서 12 시간 동안 건조 캐피넷 내에서 건조한다. 형성된 생성물을 추가로 추가 정제 없이 반응시킨다.
수율: 3.4　g 의 [2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논;
체류 시간 LC-MS: 2.077 min ("구배 극성" 방법).
22.2
Figure pct00137
150　mg 의 [2-아미노-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논을 3 ml 의 에탄올 중에서 아르곤 분위기 하에서 용해한다. 115　mg 의 1-(2-브로모벤젠-술포닐)-4-메틸-피페라진, 0.1　g 의 포타슘 카보네이트, 1　ml 의 물 및 14.7　mg 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 30 분 동안 가열한다. 고온의 혼합물을 규조토를 통해 흡입으로 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 수득된 잔류물을 3.8　ml 의 ACN 중에 용해하고, 역상 컬럼 상 크로마토그래피로 분리한다.
수율: 62　mg 의 {2-아미노-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A980");
체류 시간 LC-MS: 1.574 min ("구배 극성" 방법);
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA): δ [ppm] 8.033 (dd, 1H), 8.006-7.987 (m, 2H), 7.787-7.757 (m, 2H), 7.695 (t, 1H), 7.444-7.403 (m, 2H), 7.341-7.282 (m, 2H), 7.244 (d, 1H), 4.995 (s, 2H), 4.825 (s, 2H), 3.341 (m, 4H), 2.939 (m, 4H), 2.805 (s, 3H).
하기 화합물을 유사하게 수득한다
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 23
{2-아미노-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A983") 의 제조
23.1 전구체의 제조
2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카보닐)-퀴나졸린-6-일]-벤조산 ("A304")
Figure pct00141
266　mg 의 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-벤조에이트, 399　mg 의 포타슘 카보네이트, 3　ml 의 물 및 17.7　mg 의 [1,1'-비스-(디-페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 을, 300　mg 의 2-아미노-6-요오도-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A130") 의 10　ml 의 에탄올 중 용액에 아르곤 하에서 첨가한다. 혼합물을 120℃ 에서 30 분 동안 가열하고, 그 동안 맑은 용액이 형성된다. 이를 고온 동안에 규조토를 통해 여과한다. 냉각시, 에틸 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카보닐)-퀴나졸린-6-일]-벤조에이트를 결정화시킨다 (체류 시간 LC-MS: 2.056 min; "구배 극성" 방법). 결정을 10　ml 의 수산화나트륨 용액 (2 N) 에 녹이고, 25℃ 에서 12 시간 동안 교반한다. 혼합물을 각 회마다 10　ml 의 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 수성 상을 pH 7 로 조절하고, 혼합물을 10　ml 의 디-에틸 에테르로 각 회마다 재추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공 하 증발 건조시킨다.
수율: 180　mg 의 "A304";
체류 시간 LC-MS: 1.707 min ("구배 극성" 방법);
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA): δ [ppm] 8.005-7.985 (m, 2H), 7.891 (d, 1H), 7.748 (d, 1H), 7.598 (t, 1H), 7.499 (t, 1H), 7.415-7.389 (m, 2H), 7.327-7.254 (m, 2H), 7.233 (d, 1H), 4.993 (s, 2H), 4.837 (s, 2H).
23.2
Figure pct00142
98.6　mg 의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로-보레이트 (TBTU), 82.9 ㎕ 의 1-메틸피페라진 및 140.7 ㎕ 의 4-메틸-모르폴린을 90　mg 의 2-[2-아미노-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-카보닐)-퀴나졸린-6-일]-벤조산의 1　ml 의 디-메틸-포름아미드 중 용액에 첨가한다. 혼합물을 후속해서, 25℃ 에서 12 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 하 증발 건조하고, 잔류물을 1　ml 의 디메틸 술폭사이드에 녹이고, 크로마토그래피 (역상 HPLC) 로 정제한다.
수율: 48　mg 의 {2-아미노-6-[2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A983");
체류 시간 LC-MS: 1.432 min ("구배 극성" 방법);
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA: δ [ppm] 8.076 (dd, 1H), 7.992 (d, 1H), 7.835 (d, 1H), 7.586-7.475 (m, 4H), 7.427 (d, 1H), 7.350-7.275 (m, 2H), 7.225 (d, 1H), 5.012 (s, 2H), 4.781 (s, 2H), 3.708-2.974 (m, 11H).
하기 화합물을 유사하게 수득한다
Figure pct00143
Figure pct00144

실시예 24
{2-아미노-6-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A986") 의 제조
24.1 전구체 [2-아미노-6-(2-히드록시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A335") 의 제조
Figure pct00145
39.8　mg 의 2-히드록시벤젠보론산, 100　mg 의 포타슘 카보네이트, 4.2 ㎕ 의 물 및 9.8　mg 의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 을 100　mg 의 2-아미노-6-요오도-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린의 3　ml 의 에탄올 중 용액에, 아르곤 하에서 첨가한다. 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공 하 증발 건조하고, 잔류물을 1　ml 의 디메틸 술폭사이드 중에 녹이고, 크로마토그래피 (역상 HPLC) 로 정제한다.
수율: 20　mg 의 [2-아미노-6-(2-히드록시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A335");
체류 시간 LC-MS: 1.817 min ("구배 극성" 방법);
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA): d [ppm] 8.273 (dd, 1H), 8.169 (d, 1H), 7.788 (d, 1H), 7.430 (d, 1H), 7.340-7.185 (m, 5H), 6.964 (d, 1H), 6.897 (t,　1H), 5.015 (s, 2H), 4.828 (s, 2H).
24.2
Figure pct00146
41.4　mg 의 (2-클로로에틸)-디메틸-아민 (히드로클로라이드) 및 170.4　mg 의 세슘 카보네이트를 100　mg 의 [2-아미노-6-(2-히드록시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논의 5　ml 의 아세토니트릴 중 용액에 첨가한다. 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 침전물을 여과해내고, 여과물을 후속해서 진공 하 증발 건조시키고, 잔류물을 1　ml 의 디메틸 술폭사이드에 녹이고, 크로마토그래피 (역상 HPLC) 로 정제한다.
수율: 68　mg 의 {2-아미노-6-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-퀴나졸린-4-일}-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-메타논 ("A986");
체류 시간 LC-MS: 1.567 min ("구배 극성" 방법);
1H NMR (500 MHz, DMSO/TFA): d [ppm] 8.230 (dd, 1H), 8.115 (s, 1H), 7.866 (d, 1H), 7.485-7.413 (m, 3H), 7.372-7.292 (m, 2H), 7.249 (t, 1H), 7.149 (t, 1H), 5.096 (s, 2H), 4.892 (s, 2H), 4.431 (t, 2H), 3.629 (t, 2H), 2.854 (s, 6H).
하기를 유사하게 수득한다.
Figure pct00147

실시예 25
2-아미노-6-(2-카복시-에틸)-4-(1,3-디히드로이소인돌-2-일-카보닐)-퀴나졸린 ("A143a") 을 상응하는 아민과 반응시켜, 하기 화합물을 수득한다.
Figure pct00148

하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 본 발명에 따른 활성 성분 100 g및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함되었다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 본 발명에 따른 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각시켰다. 각각의 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함되었다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 이하로 만들어 조사하여 멸균시켰다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 얻었다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 통상적인 방식으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입하였다.
실시예 H: 앰플
60 ℓ의 2 차 증류수 중 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함되었다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00149

    [식 중,
    R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 을 나타냄,
    R2 은 H, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNHHet, (CH2)nSA 또는 (CH2)nCH(OH)Ar 을 나타냄,
    R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nOH, (CH2)nOA 또는 (CH2)nNHHet 을 나타냄,
    R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 추가 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함할 수 있고, 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환된, 포화, 불포화 또는 방향족의 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타냄,
    R4, R5 은 각각 서로 독립적으로 (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 을 나타냄,
    Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
    Ar1 은 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타냄,
    Het 은 미치환, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
    Het1 은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
    A, A' 는 각각 서로 독립적으로, 1-3 개의 비인접 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고 및/또는 더욱이 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 비(非)분지형 또는 분지형 알킬,
    Alk1, 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬 또는 시클로알킬-알킬렌 (이때, 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음) 을 나타냄,
    Alk1 는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐 또는 알키닐을 나타냄,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타냄,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    Het 은 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디-히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Het1 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈-이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 한 항 이상에 있어서,
    A, A' 각각은 서로 독립적으로 1-2 개의 CH2 기가 O, NH 및/또는 NMe 로 대체될 수 있고 및/또는, 더욱이 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬,
    또는
    1-3 개의 H 원자가 OH 로 대체될 수 있는 탄소수 3-8 의 시클릭 알킬을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항 이상에 있어서,
    n 은 0, 1 또는 2 을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R2 및 R3 은, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한, 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R2 은 H, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸 또는 벤질을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 푸릴-2-일메틸, HC≡C-CH2-, 2-메톡시-에틸, 3-트리플루오로메틸-벤질, 피리딘-2- 또는 3-일메틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로-벤질, 2-, 3- 또는 4-메톡시-벤질, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 3-클로로-6-메톡시벤질, N,N-디메틸아미노카보닐메틸, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)벤질, 2- 또는 3-(피리딘-3-일)벤질, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질, 4-(트리아졸-1-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일)-벤질, 3-(피리미딘-5-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일메틸)-벤질, 시클로프로필메틸, 2-시아노에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 시클로헥실, 3- 또는 4-(메틸술포닐아미노)-벤질, 4-(메틸술포닐-아미노-메틸)-벤질, 벤조-1,4-디옥산-6-일메틸, 모르폴린-4-일, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸, 2-메틸술파닐-에틸, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 퀴놀린-5- 또는 8-일, 2-메틸술파닐-페닐, 바이페닐-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 2-(1H-벤즈-이미다졸-2-일)-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-에티닐-페닐 또는 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인다졸-3-일을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 을 나타냄,
    R2 은 H, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNHHet, (CH2)nSA 또는 (CH2)nCH(OH)Ar 을 나타냄,
    R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nOH, (CH2)nOA 또는 (CH2)nNHHet 을 나타냄,
    R2 및 R3 은 이들이 결합한 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
    R4, R5 은 각각 서로 독립적으로, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 을 나타냄,
    Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
    Ar1 은 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타냄,
    Het 은 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디-히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로-벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
    Het1 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈-이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
    A, A' 은 각각 서로 독립적으로, 1-2 개의 CH2 기가 O, NH 및/또는 NMe 로 대체될 수 있거나 및/또는, 더욱이 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬,
    또는
    1-3 개의 H 원자가 OH 로 대체될 수 있는 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬을 나타냄,
    m 은 0, 1 또는 2 을 나타냄,
    n 은 0, 1 또는 2 을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 를 나타냄,
    R2 은 H, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸 또는 벤질을 나타냄,
    R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 푸릴-2-일메틸, HC≡C-CH2-, 2-메톡시-에틸, 3-트리플루오로메틸-벤질, 피리딘-2- 또는 3-일메틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로-벤질, 2-, 3- 또는 4-메톡시-벤질, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 3-클로로-6-메톡시-벤질, N,N-디-메틸-아미노-카보닐메틸, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-벤질, 2- 또는 3-(피리딘-3-일)-벤질, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질, 4-(트리아졸-1-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일)-벤질, 3-(피리미딘-5-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일-메틸)-벤질, 시클로프로필메틸, 2-시아노에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 시클로헥실, 3- 또는 4-(메틸술포닐아미노)-벤질, 4-(메틸-술포닐-아미노-메틸)-벤질, 벤조-1,4-디옥산-6-일메틸, 모르폴린-4-일, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸, 2-메틸술파닐에틸, 2-히드록시-2-페닐에틸, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에틸, 2-디에틸아미노에틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 퀴놀린-5- 또는 8-일, 2-메틸술파닐페닐, 바이페닐-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일, 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-에티닐페닐 또는 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인다졸-3-일을 나타냄,
    R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
    R4, R5 은 각각, 서로 독립적으로 (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 를 나타냄,
    Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
    Ar1 은 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타냄,
    Het 은 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디-히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로-벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, 페닐, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOH, COOA, COO벤질, CN, COA, CHO, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA' 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
    Het1 은 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 =O (카보닐 산소) 로 모노치환됨,
    A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 1-2 개의 CH2 기가 O, NH 및/또는 NMe 로 대체될 수 있고 및/또는, 더욱이 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬
    또는
    1-3 개의 H 원자가 OH 로 대체될 수 있는 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬을 나타냄,
    m 은 0, 1 또는 2 을 나타냄,
    n 은 0, 1 또는 2 을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    Figure pct00160

    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183
    .
  12. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II 의 화합물:
    Figure pct00184

    [식 중,
    R1 은 제 1 항에서 지시된 의미를 지님,
    및 L 은 F, Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기를 나타냄],
    을 하기 화학식 III 의 화합물:
    NHR2R3 III
    [식 중, R2 및 R3 은 제 1 항에서 지시된 의미를 지님]
    과 반응시키거나, 또는
    b) 하기 화학식 IV 의 화합물:
    Figure pct00185

    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 지시된 의미를 지님]
    을 1,3-비스(트리알킬실릴)카보디이미드와 반응시키거나,
    또는
    c) 화학식 I 의 화합물 내 라디칼 R1 을 하기에 의해 또다른 라디칼 R1 로 전환시킴:
    i) 니트로기를 아미노기로 환원하는 것,
    ii) 에스테르기를 카복실기로 가수분해하는 것,
    iii) 환원성 아미노화로 알데히드기를 알킬화 아민으로 전환하는 것,
    iv) 카복실기를 술폰아미도카보닐기로 전환하는 것,
    v) 산 클로라이드를 아미드로 전환하는 것,
    vi) 할로겐 원자를 아릴 또는 알킬 라디칼로 교환하는 것,
    vii) 이중 결합을 수소화하는 것,
    viii) 에테르를 절단하는 것,
    ix) 할로겐 원자를 아릴 라디칼로 대체하는 것 (Suzuki 커플링),
    x) 할로겐 원자를 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시 또는 아릴옥시기로 대체하는 것,
    및/또는 화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환하는 것.
  13. 적어도 하나의 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  14. HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 종양 질병, 바이러스 질병, 이식시 면역 억제, 염증-유도 질병, 낭성 섬유증, 혈관신생 관련 질병, 감염병, 자가면역질병, 허혈, 섬유발생 질병의 치료 또는 예방용,
    신경 재생 촉진용,
    암, 종양 세포의 성장 및 종양 전이 억제용,
    화학요법으로 야기된 독성으로부터의 정상 세포 보호용,
    부정확한 단백질 접기 또는 응집이 주요 원인 인자인 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서, 종양 질병이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활육종, 가로무늬근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘암종, 피부기름샘 암종, 유두암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 왈덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병인 용도.
  17. 제 15 항에 있어서, 바이러스 질병의 바이러스 병원체가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도: 간염 유형 A, 간염 유형 B, 간염 유형 C, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 유형 I (HSV-I), 단순 헤르페스 유형 II (HSV-II), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 유두종 바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕삭키 바이러스, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 사람면역결핍 바이러스 유형 I (HIV-I) 및 사람면역결핍 바이러스 유형 II (HIV-II).
  18. 제 15 항에 있어서, 염증-유도 질병이 류마티스 관절염, 천식, 다발 경화증, 유형 1 당뇨병, 홍반루프스, 건선 및 염증성 창자 질병인 용도.
  19. 제 15 항에 있어서, 혈관신생 관련 질병이 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생인 용도.
  20. 제 15 항에 있어서, 섬유발생 질병이 경화종, 다발근육염, 전신 낭창, 간경화, 켈로이드 형성, 간질성 신장염 및 폐섬유증인 용도.
  21. 제 15 항에 있어서, 부정확한 단백질 접기 또는 응집이 주요 원인 인자인 질병이 면양떨림병, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅턴 질병 또는 알츠하이머 질병인 용도.
  22. 적어도 하나의 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 적어도 하나의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  23. 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물,
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
  24. 하기 화학식 IV 의 화합물 및 이의 염:
    Figure pct00186

    [식 중,
    R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 을 나타냄,
    R2 는 H, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNHHet, (CH2)nSA 또는 (CH2)nCH(OH)Ar 을 나타냄,
    R3 은 A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nOH, (CH2)nOA 또는 (CH2)nNHHet 을 나타냄,
    R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 추가 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 포함할 수 있고, 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환되는 포화, 불포화 또는 방향족의 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클을 나타냄,
    R4, R5 은 각각 서로 독립적으로, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 을 나타냄,
    Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
    Ar1 은 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타냄,
    Het 은 미치환, 또는 A, (CH2)nOA, (CH2)nOH, Ar1, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, CHO, COOA, COO벤질, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', NHSO2A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
    Het1 은 미치환, 또는 A, OA, OH, Hal, CN 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
    A, A' 은 각각, 서로 독립적으로, 1-3 개의 비인접 CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고 및/또는, 더욱이, 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬,
    Alk1, 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬 또는 시클로알킬알킬렌 (이때, 1-5 개의 H 원자가 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음) 을 나타냄,
    Alk1 은 탄소수 2 내지 6 의 알케닐 또는 알키닐을 나타냄,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타냄,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  25. 제 24 항에 있어서,
    R1 은 H, A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONAA', Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', CN, NO2, (CH2)nAr, OAr, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nHet, COHet, C≡C-CH2SiA2A', C≡CH, C≡C-A, CH=CH-Ar1, CH=CH-COOA, CH2CH(OH)CH2OH, O(CH2)nOH, NH(CH2)nOH, O(CH2)nOA, NH(CH2)nOA, O(CH2)nNHA, NH(CH2)nNHA, NR4R5, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH(CH2)2CN, NH(CH2)nAr 또는 CH=CH-COOH 을 나타냄,
    R2 은 H, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-(피리딘-2-일아미노)에틸 또는 벤질을 나타냄,
    R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 푸릴-2-일메틸, HC≡C-CH2-, 2-메톡시-에틸, 3-트리플루오로메틸벤질, 피리딘-2- 또는 3-일메틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로벤질, 2-, 3- 또는 4-메톡시벤질, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 3-클로로-6-메톡시벤질, N,N-디-메틸아미노카보닐메틸, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-벤질, 2- 또는 3-(피리딘-3-일)-벤질, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질, 4-(트리아졸-1-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일)-벤질, 3-(피리미딘-5-일)-벤질, 3-(모르폴린-4-일-메틸)-벤질, 시클로프로필메틸, 2-시아노-에틸, 2-디메틸아미노-에틸, 시클로헥실, 3- 또는 4-(메틸-술포닐-아미노)-벤질, 4-(메틸-술포닐-아미노-메틸)-벤질, 벤조-1,4-디옥산-6-일메틸, 모르폴린-4-일, 2-히드록시에틸, 2-메톡시-에틸, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸, 2-메틸-술파닐-에틸, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에틸, 2-디에틸아미노-에틸, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 퀴놀린-5- 또는 8-일, 2-메틸술파닐-페닐, 바이페닐-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-에티닐페닐 또는 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-인다졸-3-일을 나타냄,
    R2 및 R3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께, 또한 1,3-디히드로이소인돌릴, 아제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
    R4, R5 은 각각 서로 독립적으로, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA 또는 (CH2)nNAA' 을 나타냄,
    Ar 은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 바이-페닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환, 또는 A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C≡CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNAAr1, O(CH2)nHet1, (CH2)nHet1, COO(CH2)nAr1, (CH2)nNHSO2A, (CH2)nOAr1, O(CH2)nAr1, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONHAr1, CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN, NHCOHet, SO2Het, COHet 및/또는 (CH2)nCH(NH2)COOH 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
    Ar1 은 미치환, 또는 A, Hal 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타냄,
    Het 은 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조-티아졸릴, 벤조-1,4-디옥사닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 1,3-디-히드로이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로-벤조푸라닐, 벤조-1,3-디옥솔릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, 페닐, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOH, COOA, COO벤질, CN, COA, CHO, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA' 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환됨,
    Het1 은 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 =O (카보닐 산소) 로 모노치환됨,
    A, A' 각각은, 서로 독립적으로 1-2 개의 CH2 기가 O, NH 및/또는 NMe 로 대체될 수 있고 및/또는, 더욱이 1-5 개의 H 원자는 F, OH 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬,
    또는 1-3 개의 H 원자가 OH 로 대체될 수 있는 탄소수 3 내지 8 의 시클릭 알킬을 나타냄,
    m 은 0, 1 또는 2 을 나타냄,
    n 은 0, 1 또는 2 을 나타내는 화합물 및 이의 염.
KR1020107003221A 2007-07-13 2008-06-16 퀴나졸린아미드 유도체 KR20100044846A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007032739A DE102007032739A1 (de) 2007-07-13 2007-07-13 Chinazolinamidderivate
DE102007032739.2 2007-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100044846A true KR20100044846A (ko) 2010-04-30

Family

ID=40121496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107003221A KR20100044846A (ko) 2007-07-13 2008-06-16 퀴나졸린아미드 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8501754B2 (ko)
EP (1) EP2164833B1 (ko)
JP (1) JP5457343B2 (ko)
KR (1) KR20100044846A (ko)
CN (1) CN101743229B (ko)
AR (1) AR067506A1 (ko)
AU (1) AU2008278032B2 (ko)
BR (1) BRPI0814236A2 (ko)
CA (1) CA2694475C (ko)
DE (1) DE102007032739A1 (ko)
EA (1) EA017585B1 (ko)
ES (1) ES2538218T3 (ko)
IL (1) IL203206A (ko)
WO (1) WO2009010139A2 (ko)
ZA (1) ZA201001058B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008061214A1 (de) * 2008-12-09 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
US20120316171A1 (en) * 2009-11-05 2012-12-13 Tamas Oravecz Tryptophan Hydroxylase Inhibitors for the Treatment of Cancer
DE102009054302A1 (de) * 2009-11-23 2011-05-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
DE102010046837A1 (de) * 2010-09-29 2012-03-29 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate
EA023821B1 (ru) 2010-11-24 2016-07-29 Мерк Патент Гмбх Хиназолинкарбоксамидазетидины, их применение в лечении гиперпролиферативных заболеваний и содержащие их композиции
GB2486631A (en) * 2010-12-01 2012-06-27 Univ Sheffield Phenol/quinone boronic acids/esters and method of preparation thereof
TW201311149A (zh) * 2011-06-24 2013-03-16 Ishihara Sangyo Kaisha 有害生物防治劑
CA2905417A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolin-2-yl-(quinazolin-4-yl) methanone compounds as cancer cell growth inhibitors
US10138212B2 (en) 2015-02-06 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminoquinazoline compounds as A2A antagonist
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
JP6836591B2 (ja) * 2016-07-19 2021-03-03 日本化薬株式会社 撮像素子用光電変換素子用材料及びそれを含む光電変換素子
US11142527B2 (en) * 2017-06-26 2021-10-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
CN107488168A (zh) * 2017-07-18 2017-12-19 黄绍菊 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2019231271A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
WO2022015938A1 (en) * 2020-07-15 2022-01-20 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2023244713A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Ensem Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, compositions and methods thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU3378599A (en) 1998-04-03 1999-10-25 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
AU776652B2 (en) 1999-03-12 2004-09-16 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Method of inhibiting a chaperone protein
WO2001072779A1 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Duke University Characterization of grp94-ligand interactions and purification, screening, and therapeutic methods relating thereto
WO2002002123A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Trustees Of Boston University Use of geldanamycin and related compounds for prophylaxis or treatment of fibrogenic disorders
EP1322325A4 (en) 2000-07-20 2004-09-15 Merck & Co Inc INHIBITION OF PROCESSING AND REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS
US6946456B2 (en) 2000-07-28 2005-09-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
US6982274B2 (en) 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
EP1450784A4 (en) 2001-11-09 2005-02-09 Conforma Therapeutics Corp HSP90-INHIBITABLE ZEARALANOL COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE
CN101027053A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 诺瓦提斯公司 Hsp90抑制剂
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
DE102005022977A1 (de) * 2005-05-19 2006-12-07 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
JP5457343B2 (ja) 2014-04-02
CN101743229B (zh) 2013-08-14
AU2008278032B2 (en) 2013-03-28
ES2538218T3 (es) 2015-06-18
WO2009010139A2 (de) 2009-01-22
BRPI0814236A2 (pt) 2015-01-06
EA201000098A1 (ru) 2010-06-30
AU2008278032A1 (en) 2009-01-22
US20100234324A1 (en) 2010-09-16
AR067506A1 (es) 2009-10-14
WO2009010139A3 (de) 2009-03-12
ZA201001058B (en) 2010-11-24
JP2010533132A (ja) 2010-10-21
DE102007032739A1 (de) 2009-01-15
CA2694475C (en) 2015-07-28
CN101743229A (zh) 2010-06-16
EP2164833A2 (de) 2010-03-24
EP2164833B1 (de) 2015-04-15
EA017585B1 (ru) 2013-01-30
IL203206A (en) 2015-03-31
CA2694475A1 (en) 2009-01-22
US8501754B2 (en) 2013-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101273043B1 (ko) Ｈｓｐ90-저해 트리아졸 유도체
KR20100044846A (ko) 퀴나졸린아미드 유도체
AU2005274540B2 (en) 1,5-diphenylpyrazoles
AU2007252020B2 (en) 1,5-diphenylpyrazoles II as HSP90 inhibitors
JP5426539B2 (ja) インダゾールアミド誘導体
US20080090880A1 (en) 3-(2-Hydroxyphenyl) Pyrazoles and Thier Use as Hsp90 Modulators
KR20090025371A (ko) Ｈｓｐ90-유도 질병 치료용 인다졸 유도체
KR20090023614A (ko) 트리아졸 유도체 ⅱ
JP5749653B2 (ja) キナゾリンアミド誘導体
US8183279B2 (en) 1,3-dihydroisoindole derivatives
KR20080016651A (ko) 2-아미노-4-페닐퀴나졸린 유도체 및 ｈｓｐ90 조정제로서의그 용도
KR20080021054A (ko) 티에노피리딘
US8906930B2 (en) Quinazoline derivatives
KR20070107092A (ko) 티에노피리딘 유도체 및 ｈｓｐ90 조정제로서의 이의 용도
JP5953306B2 (ja) フェニルキナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid