CN107488168A - 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用 - Google Patents

一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用 Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明公开了一种式(Ⅰ)所示的治疗盆腔炎的化合物及其药学上可接受的盐或水合物及其制备方法和应用，其结构如下：

Description

一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，更确切地说是一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用。
背景技术
女性盆腔生殖器官及其周围的结缔组织，盆腔腹膜发生炎症时，称为盆腔炎，包括子宫炎、输卵管卵巢炎、盆腔结缔组织炎及盆腔腹膜炎，可一处或几处同时发病，是妇女常见病之一。由于输卵管，卵巢统称附件，且输卵管发炎时常波及近邻的卵巢。因此，又有附件炎之称。
急性盆腔炎的症状特点是：其病急，病情重，可出现下腹疼痛，发烧，寒战，头痛，食欲不振，检查时发现病人呈急性病容，体温高，心率快，下腹部有肌紧张，压痛及反跳痛，盆腔检查：阴道有大量的脓性分泌物，穹窿有明显触痛，子宫及双附件有压痛，反跳痛，或一侧附件增厚。慢性盆腔炎的症状特点是：其病慢，病程长，全身症状多不明显，可有低热，易感疲乏，伴下腹坠腰痛等，检查时发现，子宫常呈后位，活动受限，或粘连固定。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用。
本发明采用以下技术方案：
一种式(Ⅰ)所示的治疗盆腔炎的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其结构如下：
所述的药学上可接受的盐为式(Ⅰ)表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
化合物(Ⅰ)通过以下方法制备得到：
化合物4通过以下方法制备得到：
化合物3通过以下方法制备得到：
一种式(Ⅰ)所示的化合物在治疗盆腔炎药物中的应用。
本发明的优点是：本发明的化合物对于引起盆腔炎的病原菌效果显著，可以开发成临床上有效的新的药物组合物。
具体实施方式
下面进一步阐述本发明的具体实施方式：
一种式(Ⅰ)所示的治疗盆腔炎的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其结构如下：
所述的药学上可接受的盐为式(Ⅰ)表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，其特征在于，化合物(Ⅰ)通过以下方法制备得到：
其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝615；
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.4(m,2H)；δ7.2(m,1H)；δ5.7(m,1H)；δ
4.7-5.3(m,2H)；δ4.12(m,2H)，δ4.05(s,2H)；δ2.71(s,3H)；δ2.35(m,2H)；δ2.21-2.3(s,9H)；δ1.30(t,3H)。
化合物3通过以下方法制备得到：
将化合物2(0.2g)溶于干燥乙醚(15mL)中并在20℃下加入溶有0.3mL三氟乙酸酐的干燥乙醚(10mL)中，TLC跟踪，后处理，萃取，水洗，干燥后，浓缩，得到固体粗品，重结晶得到目标产物。
其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝573；
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.8(d,2H)；δ7.5(d,2H)；δ7.3(d,2H)；
δ4.12(m,2H)，δ4.05(s,2H)；δ2.71(s,3H)；δ2.35(s,9H)；δ1.30(t,3H)。化合物3通过以下方法制备得到：
将化合物1(0.4mmol)溶于20mL DMF溶液中，加入碳酸钾(0.8mmol)，80℃反应30min，加入二氯氮甲基乙酰胺(0.5mmol)，80℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到化合物2。其结构鉴定数据如下：
GC-MS：M＝477；
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.8(m,1H)；δ7.5(m,1H)；δ7.3(m,1H)；δ6.4(m,1H)；δ4.12(m,2H)，δ4.05(s,2H)；δ2.71(s,3H)；δ2.35(s,9H)；δ1.30(t,3H)。
实施例2
本发明的式(Ⅰ)治疗大鼠慢性盆腔炎的药效学研究
1.1实验方法
SD雌性大鼠，3％戊巴比妥钠30mg·kg-1静脉麻醉后，剪去下腹正中毛，酒精棉球消毒，于下腹部正中切口2cm，暴露子宫，用0.1ml注射器配0.2ml注射器的针头，于子宫分岔处进针入子宫腔内，向右侧子宫腔缓慢推注25％苯酚胶浆0.06ml制作慢性盆腔炎(CPID)大鼠模型。
将造模成功的SD大鼠随机分为3组(n＝12)，分别为：
(1)化合物(Ⅰ)组；
(2)醋酸泼尼松组(0.0054g/kg/d，2ml)；
(3)模型对照组(0.9％生理盐水，2ml)；假手术处理的大鼠(0.9％生理盐水，2ml)。另外空白对照组(0.9％生理盐水，2ml)不作任何处理。造模1周后开始给药，连续给药14d。于第15d，以3％戊巴比妥钠腹腔麻醉大鼠后，腹主动脉采血，进行血常规、血液流变学检测；肉眼观察大鼠子宫造模侧解剖形态的变化；摘取左、右侧子宫，分别称质量，计算子宫肿胀率及肿胀抑制率；取右侧造模子宫浸泡于福尔马林中，HE常规染色，光学显微镜下观察大鼠子宫的病理变化程度。
与空白对照组比，模型组大鼠子宫注射苯酚胶浆后子宫肿胀度显著升高。与模型对照组比较，化合物(Ⅰ)组能明显降低大鼠CPID模型子宫肿胀率。
表1化合物(Ⅰ)组对苯酚胶浆所致大鼠CPID模型子宫肿胀率的影响
组别 剂量 子宫肿胀率(％)
空白对照组 0.09％生理盐水 3.08±0.67
模型对照组 0.09％生理盐水 17.08±0.35
化合物(Ⅰ) 5.4mg.kg-1 5.28±0.38
醋酸泼尼松组 5.4mg.kg-1 13.25±0.58
从上表可以看出，化合物(Ⅰ)对苯酚胶浆所致大鼠CPID模型子宫肿胀率的影响与空白对照组比，模型组大鼠子宫注射苯酚胶浆后子宫肿胀度显著升高。与模型对照组比较，化合物(Ⅰ)能明显降低大鼠CPID模型子宫肿胀率，因此本发明的化合物可用于制备治疗妇科炎症药物中的应用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种式(Ⅰ)所示的治疗盆腔炎的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其结构如下：
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的治疗盆腔炎的化合物及其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为式(Ⅰ)表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸所述的有机酸形成的盐；或与盐酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸所述的无机酸形成盐；或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
3.一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，其特征在于，化合物(Ⅰ)通过以下方法制备得到:
4.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，其特征在于，化合物4通过以下方法制备得到：
5.根据权利要求4所述的式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，其特征在于，化合物3通过以下方法制备得到：
6.一种如权利要求1所述的化合物在制备治疗盆腔炎药物中的应用。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009010139A3 (de) * 2007-07-13 2009-03-12 Merck Patent Gmbh Chinazolinamidderivate
WO2016053771A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity

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