JP5953306B2 - フェニルキナゾリン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の背景
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に、医薬の製造のために用いることができるものを発見するという目的に基づいた。
本発明は、HSP90の阻害、制御および／または調節がある役割を果たす化合物、さらに、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにHSP90がある役割を果たす疾患の処置のための当該化合物の使用に関する。
細胞におけるタンパク質の正確な折りたたみおよび立体配座は、分子シャペロンにより保証され、タンパク質の合成と分解との間の平衡状態の制御のために重要である。シャペロンは、細胞の多くの中枢的機能、例えば細胞の増殖およびアポトーシスなどの制御のために重要である（JollyおよびMorimoto、2000年; Smithら、1998年; Smith、2001年）。
熱ショックタンパク質（HSPs）
組織の細胞は、外部ストレス、例えば熱、低酸素、酸化ストレス、または重金属もしくはアルコールなどの毒性物質などに対して、用語「熱ショックタンパク質」（HSPs）において知られる多数のシャペロンの活性化により反応する。
HSPの活性化合物は、かかるストレス因子により開始される損傷に対して細胞を保護し、生理学的状態の回復を促進し、細胞のストレス耐容状態をもたらす。
この初めに発見されたHSPにより促進される外部ストレスに対する保護的機構の他に、個々のHSPについて正常なストレスフリーの条件下におけるさらに重要なシャペロン機能もまた、やがて記載されて来た。したがって、多様なHSPが、例えば、多数の生物学的に重要な細胞のタンパク質の正確な折りたたみ、細胞内局在および機能、または制御された分解を制御する。
HSPは、細胞におけるその発現、機能および局在が様々な細胞において異なる個々の遺伝子産物を有する遺伝子ファミリーを形成する。ファミリー内での命名および分類は、それらの分子量に基づいて行われ、例えば、HSP27、HSP70およびHSP90となる。
幾つかのヒトの疾患は、不正確なタンパク質の折りたたみに基づく（概説については、例えば、Tytellら、2001年；Smithら、1998年を参照）。シャペロン依存性タンパク質折りたたみの機構に関与する治療の開発は、したがって、かかる場合において有用であり得る。例えば、アルツハイマー病、プリオン疾患またはハンチントン症候群の場合、不正確に折りたたまれたタンパク質は、神経変性の進行を伴うタンパク質の凝集をもたらす。不正確なタンパク質の折りたたみはまた、野生型の機能の喪失をもたらし得、これは、不正確に制御された分子のおよび生理学的な機能の結果を有し得る。
HSPはまた、腫瘍性疾患において非常に重要であるとみなされる。例えば、特定のHSPの発現が腫瘍の進行のステージと相関する徴候が存在する（Martinら、2000年；Conroyら、1996年；Kawanishiら、1999年；Jameelら、1992年；Hoangら、2000年；Lebeauら、1991年）。
HSP90が、細胞における多数の中心的な癌遺伝子シグナル経路においてある役割を果たし、癌抑制活性を有する特定の天然生成物がHSP90を標的とするという事実は、HSP90の機能の阻害が、腫瘍性疾患の処置において賢明であるという概念を導いて来た。
HSP90阻害剤である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）（ゲルダナマイシンの誘導体）は、現在臨床治験が進行中である。
HSP90
HSP90は、全細胞タンパク質質量のうちの約１〜２％を表わす。それは、通常は、細胞内で２量体の形態であり、複数のタンパク質、いわゆるコ−シャペロン（co-chaperone）と関連する（例えばPratt、1997年を参照）。HSP90は、細胞の生命力のために不可欠であり（Youngら、2001年）、そのネイティブの折りたたみが、例えば熱ショックなどの外部ストレスにより改変されている多くのタンパク質との相互作用により、元の折りたたみを回復するため、またはタンパク質の凝集を防止するために、細胞ストレスに対する応答において重要な役割を果たす（Smithら、1998年）。
また、恐らくは変異により引き起こされる不正確なタンパク質の折りたたみの補正を通して、変異の効果に対する緩衝剤としてHSP90が重要であるという徴候も存在する（RutherfordおよびLindquist、1998年）。
さらに、HSP90はまた、制御的な重要性も要する。生理学的条件下において、HSP90は、小胞におけるそのホモログであるGRP94と一緒に、多様な重要なクライアントタンパク質の立体配座の安定性および成熟を確実にするための細胞のバランスにおいて、ある役割を果たす。これらは３群に分けることができる：ステロイドホルモンのための受容体、Ser/Thrまたはチロシンキナーゼ（例えば、ERBB2、RAF-1、CDK4およびLCK）、ならびに多様なタンパク質、例えば変異p53またはテロメラーゼhTERTの触媒サブユニットなどの集合。これらのタンパク質の各々は、細胞の生理学的および生化学的プロセスの制御において重要な役割を果たす。
ヒトにおける保存されたHSP90ファミリーは、４つの遺伝子、細胞質HSP90α、誘導性HSP90βアイソフォーム(Hickeyら、1989年）、小胞におけるGRP94（Argonら、1999年）およびミトコンドリアマトリックスにおけるHSP75/TRAP1（Feltsら、2000年）からなる。ファミリーの全てのメンバーは、類似の作用の様式を有するが、それらの細胞内局在に依存して、異なるクライアントタンパク質に結合することが推測される。例えば、ERBB2は、GRP94の特定のクライアントタンパク質である（Argonら、1999年）が、一方、腫瘍壊死因子の１型受容体（TNFR1）または網膜芽細胞タンパク質（Rb）は、TRAP1のクライアントであることが見出されている（Songら、1995年；Chenら、1996年）。
HSP90は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質との多くの複雑な相互作用に関与する（Smith、2001年）。正確な分子的詳細は未だ解明されていないが、近年における生化学的実験およびＸ線結晶学を利用した検討により、HSP90のシャペロン機能の詳細を解読することを次第に可能にして来た（Prodromouら、1997年；Stebbinsら、1997年）。したがって、HSP90は、ATP依存的分子シャペロンであり（Prodromouら、1997年）、その２量体化は、ATPの加水分解のために重要である。ATPの結合は、ドーナツ型の２量体構造の形成をもたらし、ここで、２つのＮ末端ドメインが、互いに緊密に接触し、立体配座におけるスウィッチとして作用する（ProdromouおよびPearl、2000年）。
既知のHSP90阻害剤
発見された第１のクラスのHSP90阻害剤は、ベンゾキノンアンサマイシン類であり、化合物は、ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンであった。元々は、v-Src癌遺伝子による形質転換により誘導された線維芽細胞における悪性腫瘍の表現型の復帰変異を、これらにより検出した（Ueharaら、1985年）。
後に、強力な抗腫瘍活性がin vitroで（Schulteら、1998年）、および動物モデルにおいてin vivoで（Supkoら、1995年）示された。
免疫沈降およびアフィニティーマトリックス上での検討が、次いで、ゲルダナマイシンの作用の主要な機構が、HSP90への結合を伴うことを示した（Whitesellら、1994年；SchulteおよびNeckers、1998年）。さらに、Ｘ線結晶学研究が、ゲルダナマイシンがATP結合部位について競合し、HSP90の固有のATPアーゼ活性を阻害することを示した（Prodromouら、1997年；Panaretouら、1998年）。このことが、多量体HSP90複合体の形成と、クライアントタンパク質のためのシャペロンとして機能する特性とを妨げる。その結果として、クライアントタンパク質は、ユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される。
ゲルダナマイシン誘導体である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）は、HSP90の阻害、クライアントタンパク質の分解、ならびに、細胞培養における、および異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性において、変わらない特性を示した（Schulteら、1998年；Kellandら、1999年）が、ゲルダナマイシンよりも著しく低い肝臓細胞傷害性を有した（Pageら、1997年）。17AAGは、現在、第Ｉ／ＩＩ相臨床治験が進行中である。
大環状抗生物質であるラディシコールは、同様に、v-Srcおよびv-Ha-Rasにより誘導される線維芽細胞の悪性腫瘍表現型の復帰を示した（Kwonら、1992年；Zhaoら、1995年）。ラディシコールは、HSP90阻害の結果として多数のシグナルタンパク質を分解する（Schulteら、1998年）。Ｘ線結晶学研究は、ラディシコールが、同様に、HSP90のＮ末端ドメインに結合し、固有のATPアーゼ活性を阻害することを示した（Roeら、1998年）。
知られているように、クマリン型の抗生物質は、細菌におけるHSP90のホモログであるDNAギラーゼのATP結合部位に結合する。クマリン、ノボビオシンは、HSP90のカルボキシ末端に、すなわち、HSP90のＮ末端に結合するベンゾキノン−アンサマイシンおよびラディシコールとは異なるHSP90中の部位に結合する（Marcuら、2000年b）。
ノボビオシンによるHSP90の阻害は、多数のHSP90依存的シグナルタンパク質の分解をもたらす（Marcuら、2000年a）。
シグナルタンパク質、例えばERBB2の分解は、プリンから誘導されるHSP90阻害剤であるPU3を用いて示された。PU3は、乳癌細胞株において、細胞周期の停止および分化を引き起こす（Chiosisら、2001年）。
治療標的としてのHSP90
腫瘍の表現型において重要な多数のシグナル経路の制御におけるHSP90の関与、および特定の天然生成物がHSP90の活性の阻害を通してそれらの生物学的活性を発揮するという発見に起因して、HSP90は、現在、腫瘍の治療剤の開発のための新規の標的として試験されている（Neckersら、1999年）。
ゲルダナマイシン、17AAGおよびラディシコールの作用の主要な機構は、タンパク質のＮ末端におけるATP結合部位へのATPの結合の阻害、および、その結果としてのHSP90の固有のATPアーゼ活性の阻害を含む。（例えば、Prodromouら、1997年；Stebbinsら、1997年；Panaretouら、1998年を参照）。HSP90のATPアーゼ活性の阻害は、コ−シャペロンの動員を妨げ、HSP90ヘテロ複合体の形成に利し、これは、ユビキチン−プロテオソーム経路を介するクライアントタンパク質の分解を引き起こす（例えば、Neckersら、1999年；Kellandら、1999年を参照）。HSP90阻害剤による腫瘍細胞の処置は、細胞増殖、細胞周期の制御およびアポトーシスなどのプロセスのための根本的重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解をもたらす。これらのプロセスは、しばしば、腫瘍において制御解除される（例えば、Hosteinら、2001年を参照）。
HSP90の阻害剤の開発のための魅力的な理論は、形質転換された表現型に関連する複数のタンパク質の同時分解により、強力な腫瘍治療活性を達成することができることである。
詳しくは、本発明は、HSP90を阻害、制御および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、およびHSP90により誘導される疾患、例えば、腫瘍性疾患、例えばＢ型肝炎（Waxman、2002年）などのウイルス性疾患；移植における免疫抑制（Bijlmakers、2000 and Yorgin、2000年）；関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患などの炎症誘導性疾患（Bucci、2000年）；嚢胞性線維症（Fuller、2000年）；例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍血管新生などの血管新生に関連する疾患（Hur、2002 and Kurebayashi、2001年）；感染性疾患；自己免疫性疾患；虚血；神経再生の促進（Rosenら、WO 02/09696；Degrancoら、WO 99/51223；Gold、US 6,210,974 B1)；例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス（systemic lupus）、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症などの線維形成性疾患（Strehlow、WO 02/02123）などの処置のための、それらの使用のための方法に関する。
本発明はまた、本発明による化合物の、化学療法により引き起こされる毒性からの正常細胞の保護のための使用、および不正確なタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えば、例えば、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントンまたはアルツハイマー病（Sittler、Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001年；Tratzeltら、Proc. Nat. Acad. Sci., 921, 2944、1995年；Winklhoferら、J. Biol. Chem., 276, 45160、2001年）などにおける使用に関する。
WO 01/72779は、腫瘍性疾患などのGRP94（HSP90のホモログまたはパラログ）により誘導される疾患の処置のための、プリン化合物またはその使用を記載し、ここで癌組織は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成腫瘍、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫（leiosarcoma）、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌（syringocarcinoma）、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽、音響神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトマクログロブリン血症および重鎖病からなる群より選択される肉腫または細胞腫（carcinoma）を含む。
WO 01/72779はさらに、そこにおいて言及される化合物の、ウイルス性疾患の処置のための使用を開示し、ここでウイルス病原体は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（HSV-I）、ＩＩ型単純ヘルペス（HSV-II）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルスは、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（HIV-I）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（HIV-II）からなる群より選択される、
WO 01/72779はさらに、生物学的GRP94活性の調節が、個体における免疫反応、小胞からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復、またはそれらの組み合わせを引き起こす場合、および／または、障害が、癌、感染性疾患、小胞からのタンパク質輸送の妨害に関連する障害、虚血／再灌流に関連する障害の型のもの、またはそれらの組み合わせである場合、虚血／再灌流に関連する障害が心停止（cardiac arrest）、心停止（asystolia）および遅延型心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、筋緊張低下、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ALS）または新生児ストレスの結果である場合における、GRP94調節のための、そこにおいて言及される化合物の使用を記載する。
最後に、WO 01/72779は、細胞におけるGRP94活性を、虚血状態の後の細胞反応が変化する程度まで増大させるための、GRP94タンパク質モジュレーターによる組織部位における細胞の処置により、個体における組織部位における虚血状態の後の細胞反応を変化させるための医薬の製造のための、有効量のGRP94タンパク質モジュレーターの使用を記載し、ここで、その後の虚血状態は、好ましくは、心停止（cardiac arrest）、心停止（asystolia）および遅延型心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、筋緊張低下、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ALS）または新生児ストレスの結果であるか、またはここで、組織部位は、移植のためのドナー組織である。
A. Kamalらは、Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004において、特に中枢神経系の疾患および心血管疾患の処置のための、HSP90活性化の治療および診断的適用を記載する。
したがって、HSP90を特異的に阻害、制御および／または調節する小さい化合物の同定が望ましく、本発明の目的である。
本発明による化合物およびその塩は、非常に価値ある薬理学的特性を有しつつ、良好に耐容されることを見出した。
特に、それらはHSP90阻害特性を示す。
本発明は、したがって、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明による化合物、ならびに、前記疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用、ならびにまた、前記疾患の処置のための方法であって、そのような投与を必要とする患者への本発明による１または２以上の化合物の投与を含む、前記方法に関する。
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験的検討のために重要であり、ここでこれらは、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
先行技術
他のキナゾリン誘導体は、HSP90阻害剤として、EP 2 164 833において、およびWO 2010/066324において記載される。
WO 00/53169は、クマリンまたはクマリン誘導体を用いるHSP90阻害を記載する。
WO 03/041643 A2は、HSP90を阻害するゼアララノール誘導体を開示する。
HSP90を阻害するインダゾール誘導体は、WO 06/010595およびWO 02/083648から知られる。
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発明の要旨
本発明は、式Ｉの化合物
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＨａｌまたはＡ’’を表わし、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡを表わし、
Ｒ２およびＲ３は、一緒にまたＯＣＨ２Ｏを表わし、
Ｘは、ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＡ’’）２、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５またはＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５を表わし、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｙ−ＨｅｔまたはＹ−Ａｒを表わし、
Ｒ４およびＲ５、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒にまた、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を表わし、これは未置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二もしくは三置換されており、これはさらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく、およびここで、さらに、１個のＮ原子は酸化されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、これは未置換であっても、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、フェニル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二または三置換されていてもよく、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、１〜６個の隣接しないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＺ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＮＡ’ＣＯＯ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨにより置き換えられていてもよく、および／またはＣＨ基は、Ｎにより置き換えられていてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＺ、ＮＨ２、ＳＨおよび／またはＳＺにより置き換えられていてもよい、
または、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキル、
を表わし、
Ａ’’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、
Ｙは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレン、ここで、１〜３個の隣接しないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により置き換えられていてもよく、および／またはＣＨ基は、Ｎにより置き換えられていてもよく、および／または、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＮＨ２により置き換えられていてもよく、
Ｗ、Ｗ’は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、ここで、１〜３個の隣接しないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２により置き換えられていてもよく、および／またはＣＨ基は、Ｎにより置き換えられていてもよく、および／または、さらに、１〜５個のＨ原子は、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＮＨ２により置き換えられていてもよい、
または、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキル、
を表わし、
Ｚは、−ＣＯＷ、−ＣＯＯＷ、−ＣＯＮＷＷ’、−ＳＯＷまたは−ＳＯ２Ｗを表わし、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｍは、０、１または２を表わし、
ｎは、０、１、２、３または４を表わす、
前記化合物、
ならびに、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの
に関する。
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造のための方法に関し、該方法は、以下：
ａ）
式ＩＩの化合物
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、請求項１において示される意味を有し、
Ｒは、アミノ保護基を表わし、
ならびに
Ａ’’は、請求項１において示される意味を有する、
を、式ＩＩＩの化合物
式中
Ｙは、１〜４個のＣ原子を有するアルキルを表わす、
と反応させること、
または
ｂ）
式ＩＶの化合物
式中、Ｒ１は、請求項１において示される意味を有し、
Ｈａｌは、臭素またはヨウ素を表わす、
を、
式Ｖの化合物
式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示される意味を有し、
Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを表わす、
と反応させること、
ならびに／あるいは、式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換すること、
を特徴とする。
式Ｉの化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらには薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解釈される。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。これらの化合物の溶媒和物は、不活性な溶媒分子の当該化合物への付加（adduction）（これは、それらの相互誘引力に起因して形成する）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
式Ｉの化合物は、無論また、塩の溶媒和物を意味するものと解釈される。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されている式Ｉの化合物であって、生体において迅速に切断されて本発明による有効な化合物を生じるものを意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115、61-67 (1995)において記載されるような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
表現「有効量」とは、例えば研究者または医師により、組織、系、動物またはヒトにおいて、求められるかまたは所望される生物学的または医学的応答を引き起こす医薬または医薬活性成分の量を意味する。
さらに、表現「治療有効量」とは、この量を与えられない対応する対称と比較して、以下の結果を有する量を意味する：治療的処置の改善、疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の治癒、予防または除去、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
用語「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるために有効な量を包含する。
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比における混合物に関する。これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
１回より多く現れる全てのラジカルについて、それらの意味は、互いに独立する。
上記および下記において、ラジカルおよびパラメーターＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、他に示されない限りにおいて、式Ｉについて示される意味を有する。
カルバモイルは、アミノカルボニルを表わす。
ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表わす。
ＡまたはＡ’は、好ましくはアルキルを表わし、非分枝状(直鎖状)または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個のＣ原子を有する。ＡまたはＡ’特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表わす。
ＡまたはＡ’は、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表わす。
Ａ、Ａ’はまた、各々、互いに独立して、１〜１６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、ここで、１〜６個の隣接しないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＮＡ’ＣＯＯにより置き換えられていてもよく、および／またはＣＨ基は、Ｎにより置き換えられていてもよく、および／または、さらに、１〜７のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＮＨ２により置き換えられていてもよく、例えば、２−メトキシエチルまたは３−メチルアミノプロピルなどであってもよく、
ＡまたはＡ’はまた、環状アルキル（シクロアルキル）を表わす。シクロアルキルまたは環状アルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表わす。
Ａ’’は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表わす。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、好ましくは、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡを表わす。
Ｒ４およびＲ５、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒に、また、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を表わし、これは未置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ２および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二もしくは三置換されており、これは、さらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく、およびここで、さらに、１個のＮ原子は酸化されていてもよい。
複素環は、好ましくは、群、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、１，２−オキサジナン、１，２，５−オキサジアジナン（オキサジアジナン）、１，３−オキサジナン、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、イミダゾリジン、オキサゾリジン、ジヒドロインドール、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリンから選択される。
Ｘは、好ましくは、ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＡ’’）２、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、１−Ａ−ピペラジン−４−イル−ＣＯＯ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサ−ジアジナン−２−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、ヘキサヒドロピリミジニルまたはモルホリニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’および／もしくは＝Ｏにより一、二もしくは三置換されている。
Ｙは、好ましくは、メチレン、エチレンまたはプロピレンを表わす。
Ｗ、Ｗ’は、好ましくは、各々の場合において、互いに独立して、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表わす。
Ｚは、好ましくは、アセチル、プロピオニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ＳＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３を表わす。
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセタミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表わす。
Ａｒは、特に好ましくは、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、または、Ａ、Ｈａｌおよび／またはＯＡにより一、二、三、四もしくは五置換されている。
さらなる置換に関わらず、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらにより好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表わす。
複素環式ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、イソインドリニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、あるいはまた、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらにより好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表わす。
Ｈｅｔは、好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、または、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により一、二もしくは三置換されている。
ｎは、好ましくは、０、１または２を表わす。
式Ｉの化合物は、１または２以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、多様な立体異性形態において生じてもよい。式Ｉは、全てのこれらの形態を包含する。
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが、上記の好ましい意味の一つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の一部の好ましい基は、以下の部分式Ｉａ〜Ｉｆにより表わされてもよく、これらは式Ｉに従い、ここで、より詳細に指定されないラジカルは、式Ｉについて示される意味を有するが、ここで、
Ｉａにおいて、Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＯＡ’’を表わし；
Ｉｂにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡを表わし；
Ｉｃにおいて、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているＣ原子と一緒に、また、未置換の飽和単環式Ｃ３〜Ｃ６炭素環を表わし、これは、さらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく；
Ｉｄにおいて、Ｘは、ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＡ’’）２、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、１−Ａ−ピペラジン−４−イル−ＣＯＯ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサジアジナン（oxadiazinan）−２−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、ヘキサヒドロピリミジニルまたはモルホリニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’および／もしくは＝Ｏにより一、二もしくは三置換されており；
Ｉｅにおいて、Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、１〜６個の隣接しないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＮＡ’ＣＯＯにより置き換えられていてもよく、および／または、ＣＨ基は、Ｎにより置き換えられていてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＮＨ２により置き換えられていてもよい、
または、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキル
を表わし；
Ｉｆにおいて、Ｒ１は、Ｈ、ＨａｌまたはＡ’’を表わし、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＯＡ’’を表わし、
Ｘは、ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＡ’’）２、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、１−Ａ−ピペラジン−４−イル−ＣＯＯ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサジアジナン−２−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、ヘキサヒドロピリミジニルまたはモルホリニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’および／もしくは＝Ｏにより一、二もしくは三置換されており、
Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡを表わし、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、１〜６個の隣接しないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＮＡ’ＣＯＯにより置き換えられていてもよく、および／またはＣＨ基は、Ｎにより置き換えられていてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＮＨ２により置き換えられていてもよい、
または、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキル
を表わし、
Ａ’’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｎは、０、１、２、３または４を表わす；
ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。
本発明による化合物、およびまたそれらの製造のための出発材料は、さらに、文献において（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な研究において）記載されるようなそれ自体公知の方法により、正確には、前記反応について公知であり好適な反応条件下において、製造される。それ自体公知のバリアントもまたここで有用であり、これらはここではより詳細には記載しない。
所望の場合、出発材料はまた、それらを反応混合物から単離しないかわりに、それらをただちに本発明による化合物へと変換することにより、in situで形成することができる。
出発化合物は、一般に公知である。それらが新規である場合は、しかし、それらはそれ自体公知の方法により製造することができる。
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩの化合物において、Ｒは、アミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）を表わす。
式ＩＩＩの１，３−ビス（トリアルキルシリル）カルボジイミドにおいて、アルキルは、好ましくはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えばＮ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）カルボジイミドなどを表わす。
好適な溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセタミド、ジメチルアセタミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；、アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
反応は、好適な溶媒、好ましくはＴＨＦまたはアセトニトリル中で、１〜５０℃の温度で、行われる。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常は１５〜１２０℃、特に好ましくは２０〜６０℃である。
用語「アミノ保護基」は、一般的な用語において知られ、アミノ基を化学反応から保護（遮断）するために好適な基であるが、当該分子の他の場所において所望の化学反応が行われた後で容易に除去されるものに関する。かかる基の典型的なものは、特に、未置換または置換のアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応のシークエンス）の後で取り除かれるので、それらの型およびサイズは、さらに重要ではない。しかし、１〜２０、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本発明のプロセスに関して最も広い意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸、ならびに特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基から誘導されるアシル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル（aralkanoyl）；ベンゾイルまたはトルイルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
式Ｉの化合物は、用いられる保護基に依存して、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、それらの機能的誘導体から分離されるが、また、塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いる場合もある。さらなる不活性溶媒の存在も可能であるが、これは必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどの炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらにまた好適である。ＴＦＡは、好ましくは、さらなる溶媒を添加することなく、過剰量において用いられ、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比における混合物の形態において用いられる。切断のための反応温度は、有利には０〜５０℃であり、作業は、好ましくは１５〜３０℃（室温）で行われる。
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中でＴＦＡを用いて、または１５〜３０℃でジオキサン中約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃で、ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの溶液を用いて、切断することができる。
水素化分解により除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、またはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの分離）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下における水素による処置により、切断することができる。ここで好適な溶媒は、上記のもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般には、約０〜１００℃の温度、および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて、行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中で、５〜１０％のＰｄ／Ｃにおいて、または、メタノール／ＤＭＦ上で２０〜３０℃においてギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、良好に成功する。
式Ｉの化合物は、さらにより好ましくは、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより、得ることができる。
反応は、鈴木反応について当業者に公知の条件下において行う。
式ＩＶおよびＶの出発化合物は、一般に公知である。それらが新規である場合は、しかし、それらはそれ自体公知の方法により製造することができる。
式Ｖの化合物において、Ｌは、好ましくは、

を表わす。
反応は、鈴木カップリングの標準的条件下において行う。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−３０℃〜１４０℃、通常は０〜１００℃、特に、６０〜９０℃である。
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセタミド、ジメチルアセタミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
特に、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンおよび／または水が好ましい。
さらに、例えばニトロ基を、例えばメタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により、アミノ基へ還元すること、および／またはエステル基をカルボキシル基へ変換すること、またはカルボキシル基をアルコールとの反応によりエステル化すること、および／または、カルボキシル基もしくは酸塩化物をアミンとの反応により酸アミドへ変換することにより、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へと変換することが可能である。
エステルは、例えば酢酸を用いて、または０〜１００℃で水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサン中でＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、鹸化することができる。
さらに、遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基は、慣用的な様式において、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下において、−６０〜＋３０℃の温度で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または未置換もしくは置換アルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することができる。
エーテル切断は、当業者に公知の方法により行われる。
反応は、上記のような好適な溶媒中で、好ましくは三臭化ホウ素の添加により、行われる。
反応は、特に好ましくは、ジクロロメタン中で、約−３０℃〜５０℃、通常は−２０℃〜２０℃、特に約−１５℃〜約０℃の反応温度で行われる。
本発明はまた、式ＩＩの化合物
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＨａｌまたはＡ’’を表わし、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＯＡ’’を表わし、
Ｘは、ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ４、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＮＲ５、ＮＲ４（ＣＯ）ＯＲ５、１−Ａ−ピペラジン−４−イル−ＣＯＯ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサジアジナン−２−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、ヘキサヒドロピリミジニルまたはモルホリニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＡ’ＣＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’および／もしくは＝Ｏにより一、二もしくは三置換されており、
Ｒは、アミノ保護基を表わし、
Ｒ４、Ｒ５は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡを表わし、
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して、１〜１６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、１〜６個の隣接しないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＮＡ’ＣＯＯにより置き換えられていてもよく、および／またはＣＨ基は、Ｎにより置き換えられていてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよび／またはＮＨ２により置き換えられていてもよい、
または、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキル、
を表わし、
Ａ’’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｎは、０、１、２、３または４を表わす、
前記化合物、およびその塩に関する。
示されるラジカルの意味および好ましい意味は、式Ｉの化合物について上で示されるものである。
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、多様な有機および無機の酸および塩基から当該分野において公知の手順により誘導することができる、その薬学的に受容可能な塩の形態における、それらの化合物の使用を包含する。本発明による化合物の薬学的に受容可能な塩の形態は、大部分において、慣用的な方法により調製することができる。本発明による化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１つは、化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシ度およびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合、酸付加塩は、それらの化合物を、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの他の鉱酸および対応するその塩、ならびにエタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼンスルホナートなどのアルキル−およびモノアリールスルホナート、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などの他の有機酸および対応するその塩などの、薬学的に受容可能な有機および無機酸により処理することにより形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩として、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（alginate）、アルギナート（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カンホラート（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（galacterate）（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩（galacturonate）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ亜硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を表わすものではない。
さらに、本発明による化合物の塩基塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは、限定を表わすことを意図しない。上記の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に受容可能な有機の非毒性の塩基から誘導される本発明による化合物の塩は、一級、二級および三級アミン、置換アミンを含み、また、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）を含むが、これは限定を表わすことを意図しない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて四級化することができる。水溶性および脂溶性の両方の本発明による化合物を、かかる塩を用いて調製することができる。
上記の薬学的塩であって好ましいものは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは限定を表わすことを意図しない。
本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、遊離の塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来の様式において塩の形成を引き起こすことにより調製することができる。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させて、従来の様式において遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒中での溶解度などの特定の点において異なる。しかし、本発明の目的について、塩は、他の点においてはそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
前述のとおり、本発明による化合物の薬学的に受容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、十分量の所望の塩基と接触させて、従来の様式において塩の形成を引き起こすことのより、調製することができる。遊離酸は、塩を酸と接触させて、従来の様式において遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒中での溶解度などの特定の点において異なる。しかし、本発明の目的について、塩は、他の点においてはそのそれぞれの遊離酸形態に対応する。
本発明による化合物が、この型の薬学的に受容可能な塩を形成することができる１より多くの基を含む場合、本発明はまた、複塩を包含する。代表的な複塩として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸、二フマル酸（difumarate）、ジメグルミン（dimeglumine）、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
上記のことに関して、表現「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明に関して、本発明による化合物をその塩の１つの形態において含む活性成分（この塩形態が当該活性成分に対して、当該活性成分の遊離形態または当該活性成分の先に用いられた任意の他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学的特性を付与する場合は特に）を意味するものと解釈されると考えられる。活性成分の薬学的に受容可能な塩形態はまた、この活性成分に、初めて、以前には有さなかった所望の薬物動態学的特性を提供することができ、この活性成分の薬物動態に対して、体内における治療効力に関して正の影響を有することすらできる。
本発明による化合物は、それらの分子構造に起因してキラルであってもよく、したがって、多様な鏡像異性形態において生じてもよい。それらは、したがって、ラセミにおいて、または光学活性形態において、存在することができる。
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学活性は異なるので、鏡像異性体を用いることが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物または中間体ですら、当業者に公知の化学的または物理学的尺度により鏡像異性化合物に分離することができ、または、合成においてそのまま使用することすらできる
ラセミ体のアミンの場合、光学活性分割剤との反応により、混合物からジアステレオマーが形成される。好適な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または多様な光学活性カンファースルホン酸のＲおよびＳ形態などの、光学活性酸である。また有利であるのは、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート、または他の炭水化物の誘導体、またはシリカゲル上に固定されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）の補助による、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分解である。この目的のための好適な溶出剤は、水性またはアルコール性の溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比における、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
本発明はさらに、特に非化学的方法による、医薬（医薬組成物）の製造のための、化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩の使用に関する。それらは、ここで、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、および所望の場合は１または２以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明による化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに随意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。
医薬処方物は、投与単位の形態において投与することができ、これは、投与単位当たり、予め決定された量の活性成分を含む。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの、本発明による化合物を含んでも、または、医薬処方物は、投与単位あたり予め決定された量の活性成分を含む投与単位の形態において投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、上記のとおり、日用量または部分用量、またはその対応する活性成分の画分を含むものであってよい。さらに、この型の医薬処方物は、製薬の分野において一般に公知のプロセスを用いて調製することができる。
医薬処方物は、任意の所望の好適な方法を介する、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）的方法よる投与のために適応させることができる。かかる処方物は、製薬の分野において公知の全てのプロセスを用いて、例えば活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製することができる。
経口投与のために適応させた医薬処方物を、個別の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液；食用の泡もしくは泡状の食品；または水中油型乳液もしくは油中水型乳液などとして、投与することができる。
したがって、例えば錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合において、活性成分は、経口の非毒性の薬学的に受容可能な不活性な賦形剤、例えば、エタノール、グリセロールなどと組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細なサイズに粉砕して、それを同様の様式において粉砕された医薬用賦形剤、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などと混合することにより、調製することができる。香味剤、保存剤、分散剤および色素も、同様に存在してもよい。
カプセルは、上記のような粉末混合物を調製し、成形されたゼラチンのシェルをそれで充填することにより製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態におけるポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に添加してもよい。カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティを改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、同様に添加してもよい。
さらに、所望の場合または必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味剤、天然および合成のゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントなど、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げらられる。崩壊剤として、これらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加して、全混合物を圧縮して錠剤を得ることにより、処方される。粉末混合物は、好適な様式において粉砕された化合物を、上記のような希釈剤または基剤、および随意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより、調製される。粉末混合物は、それを、結合剤、例えば糖蜜、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で湿潤化し、それを篩に押し通すことにより、造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機に掛けて、不均一な形状の塊を得て、これを粉砕して顆粒を形成させてもよい。顆粒は、錠剤の成形鋳型に付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により、潤滑化することができる。潤滑化された混合物を、次いで圧縮して錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性の不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで、造粒または乾式プレスの工程を行うことなく、直接圧縮して錠剤を得てもよい。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層、およびロウの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位の間での区別を可能にするために、これらのコーティングに色素を添加してもよい。
例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口の液体は、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製することができる。シロップは、化合物を、好適な香味剤と共に水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、化合物を非毒性のビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などの香味添加剤も、同様に添加することができる。
経口投与のための投与単位処方物は、所望の場合、マイクロカプセル中に被包されていてもよい。処方物はまた、例えばポリマー、ロウなどの中に粒子状材料を被覆または包埋することにより、放出が延長または遅延されるように、調製してもよい。
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、小さな単層のビヒクル、大きな単層のビヒクルおよび複層のビヒクルなどの、リポソーム送達系の形態において投与してもよい。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、化合物分子が結合した個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物はまた、標的化された医薬用キャリアとしての可溶性ポリマーに結合していてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイルラジカルにより置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含する。化合物は、さらに、医薬の制御放出を達成するために好適なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋されたまたは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合していてもよい。
経皮投与のために適応された医薬処方物は、レシピエントの表皮との長期間の緊密な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般論として記載されるように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与のために適応された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
眼または他の外組織、例えば口または皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための処方の場合、活性成分は、パラフィンまたは水のいずれかと混和可能な基剤と共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型または油中水型の基剤によりクリームを得るように処方することができる。
眼への局所投与のために適応された医薬処方物として、活性成分が、好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁された、点眼剤が挙げられる。
口への局所投与のために適応された医薬処方物は、ロゼンジ、トローチ（pastille）および洗口剤を包含する。
直腸投与のために適応された医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
鼻投与のために適応された医薬処方物であって、キャリア物質が固体であるものは、例えば２０〜５００マイクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎ煙草が服用される様式において、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含有する容器からの鼻腔を介した迅速吸入により、投与される。液体をキャリアとして用いる鼻用スプレーまたは点鼻剤として投与のための好適な処方物は、水または油中の活性成分の溶液を包含する。
吸入による投与のために適応された医薬処方物は、微粒子状のダストまたはミストを包含し、これらは、エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いる多様な型の加圧ディスペンサーにより精製することができる。
膣投与のために適応された医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与のために適応された医薬処方物は、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および処方物を処置されるべきレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性の注射用液；ならびに、懸濁媒および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。処方物は、単一用量または多用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に、無菌のキャリア溶液、例えば注射を目的とする水を添加するだけでよいように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態において保存することができる。
レシピに従って調製される注射用液または懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
いうまでもないことであるが、上で特に言及した構成要素に加えて、処方物はまた、特定の型の処方物に関して当該分野において普通である他の剤を含んでもよい。したがって、例えば、経口投与に好適な処方物は、香味剤を含んでもよい。
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、処置のための本発明による化合物の有効量は、一般的に、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり１日当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に代表的には、体重１ｋｇ当たり１日当たり１〜１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物についての実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量は、１日当たりの個別の容量として投与されても、通常では、全日用量が同じであるように、１日当たり一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）において投与されてもよい。その塩または溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の分数として決定することができる。類似の容量が、上記の他の状態の処置のために好適であると推測することができる。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明による化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬に関する。
さらなる医薬活性成分は、好ましくは化学療法剤、特に血管新生を阻害し、したがって腫瘍細胞の増殖および拡散を阻害するものである。ここでは、VEGF受容体を標的とするリボザイムおよびアンチセンスを含むVEGF受容体阻害剤、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンが好ましい。
本発明による化合物と組み合わせて用いることができる抗腫瘍剤の例として、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤；エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたは白金配位錯体が挙げられる。
抗腫瘍剤は、好ましくは以下のクラスから選択される：
アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモライド、プテリジン、ダイネン（diynene）およびポドフィロトキシン。
前記のクラスのうち、例えば、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシドなど、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン（leurosidine）、ビンデシン、リューロシン（leurosine）およびパクリタキセルが、特に好ましい。他の好ましい抗腫瘍剤は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（idatrexate）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT-11、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群より選択される。
本発明はまた、以下：
（ａ）本発明による化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
セットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、各々が本発明による化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量を含む、個別のアンプル、
ならびに、溶解または凍結乾燥形態におけるさらなる医薬活性成分の有効量
を含んでもよい。
用途
本発明の化合物は、哺乳動物のため、特にヒトのための、HSP90がある役割を果たす疾患の処置における、医薬活性成分として好適である。
本発明は、したがって、本発明による化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの、HSP90の阻害、制御および／または調節がある役割を果たす疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
本発明は、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成腫瘍、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽、音響神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトマクログロブリン血症および重鎖病などの腫瘍性疾患；
ウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（HSV-I）、ＩＩ型単純ヘルペス（HSV-II）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルスは、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（HIV-I）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（HIV-II）からなる群より選択される、ウイルス性疾患；
移植における免疫抑制；関節リウマチ、喘息、敗血症、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患などの炎症誘導性疾患；嚢胞性線維症；例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍血管新生などの血管新生に関連する疾患；感染性疾患；自己免疫性疾患；虚血；神経再生の促進；例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症などの線維形成性疾患；
の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用を包含する。
本発明による化合物は、特に、癌、腫瘍細胞の増殖、および腫瘍転移を阻害することができ、したがって、腫瘍の治療のために好適である。
本発明はさらに、本発明による化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、化学療法により引き起こされる毒性からの正常細胞の保護のため、ならびに、例えばスクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントンおよびアルツハイマー病などの不正確なタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための医薬の製造のための使用を包含する。
本発明はまた、本発明による化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、中枢神経系の疾患、心血管疾患および悪液質の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
さらなる態様において、本発明はまた、生物学的HSP90活性の調節が、個体における免疫反応、小胞からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復、またはそれらの組み合わせを引き起こす場合、および／または、障害が、癌、感染性疾患、小胞からのタンパク質輸送の妨害に関連する障害、虚血／再灌流に関連する障害の型のもの、またはそれらの組み合わせである場合、虚血／再灌流に関連する障害が心停止（cardiac arrest）、心停止（asystolia）および遅延型心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、筋緊張低下、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ALS）または新生児ストレスの結果である場合における、HSP90調節のための医薬の製造のための、本発明による化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明はまた、心停止（cardiac arrest）、心停止（asystolia）および遅延型心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、筋緊張低下、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ALS）または新生児ストレスの結果としての虚血の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用に関する。
本発明は、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のため、移植、炎症誘導性疾患、嚢胞性線維症、血管新生に関連する疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、虚血、線維形成性疾患における免疫抑制のため
神経再生の促進のため
癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するため、
化学療法により引き起こされる毒性からの正常細胞の保護のため、
不正確なタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のため
の使用のための、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものに関する。
本発明はさらに、腫瘍、ウイルス感染、マラリア、移植片拒絶反応、炎症性疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、関節リウマチ、喘息、COPD、Ｉ型糖尿病、ループス、乾癬、嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜炎、血管新生により誘導される疾患の処置または予防のため、および心血管疾患または悪液質の処置のための使用のための、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものに関する。
HSP90阻害剤の測定のための試験方法
本発明による化合物の阻害活性を決定するために、ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）のHSP90への結合およびその競合的阻害を利用する（Carrerasら、2003年、Chiosisら、2002年）。
具体的な場合において、放射性リガンドフィルター結合試験を用いる。ここで用いられる放射性リガンドは、トリチウム標識１７−アリルアミノゲルダナマイシン、[3H]17AAGである。このフィルター結合試験により、ATP結合部位を妨害する阻害剤についての標的化された探索が可能となる。
材料
組換えヒトHSP90α（E. coliにおいて発現させたもの、純度９５％）；
[3H]17AAG（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−３Ｈ．特異的活性：１．１１×１０１２Ｂｑ／ｍｍｏｌ（Moravek、MT-1717）；
HEPESフィルターバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡ）
Multiscreen FB（μｍ）フィルタープレート（Millipore、MAFBNOB 50）。
方法
９６ウェルフィルタープレートを、初めに洗浄し、０．１％のポリエチレンイミンで被覆する。
試験は、以下の条件下において行う：
反応温度２２℃
反応時間：３０分間、８００ｒｐｍで振盪。
試験容積：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ
HSP90：１．５μｇ／アッセイ
[3H]17AAG：０．０８μＭ。
反応の終了時に、フィルタープレート中の上清を、真空マニフォールドを利用する吸引により取り除き（Multiscreen Separation System、Millipore）、フィルターを２回洗浄する。
フィルタープレートを、次いで、シンチレーター（Microscint 20、Packard）を備えたベータカウンター（Microbeta、Wallac）において測定する。
「対照の％」は、「１分間当たりのカウント」の値から決定し、化合物のＩＣ−５０値は、そこから計算する。
ＩＣ５０：１０ｎＭ〜１μＭ＝Ａ
１μＭ〜１０μＭ＝Ｂ
＞１０μＭ＝Ｃ
上記および下記において、全ての温度は℃において示される。以下の例において、「慣用的な作業」とは、以下を意味する：必要であれば水を添加し、最終生成物の構成に依存して必要であればｐＨを２〜１０の間の値に調製し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させてシリカゲル上でのクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製する。
ＬＣ−ＭＳ条件
以下の特徴を有するHP 1200シリーズのHewlett Packardシステムを用いてＬＣ／ＭＳ測定を行う：イオンソース：エレクトロスプレー（ポジティブモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＵＶ：２２０ｎｍ。
流速：２．４ｍｌ／分。
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaA製のLiChrosolvグレード
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％のギ酸）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０４％のギ酸）
「標準」勾配：
Ｂの４％→Ｂの１００％：０分〜２．８分
Ｂの１００％：２．８分〜３．３分
Ｂの１００％→Ｂの４％：３．３分〜３．４分
「極性」勾配：
Ｂの０％：０分〜０．５分
Ｂの０％→Ｂの１００％：０．５分〜２．６分
Ｂの１００％：２．６分〜３分
Ｂの１００％→１Ｂの０％：３分〜３．１分
「非極性」勾配：
Ｂの２０％→Ｂの１００％：０分〜２．８分
Ｂの１００％：２．８分〜３．３分
Ｂの１００％→Ｂの２０％：３．３分〜３．４分
保持時間についてさらに記述されない場合、「標準」勾配を用いる。
一般的な合成スキーム：
スキーム１
スキーム２：フェニルキナゾリン合成
スキーム１に従う合成
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキシラート（「２」）
５０ｇの５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、５００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１０℃まで冷却し、４３．９７ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加する。混合物を２３℃において１６時間撹拌し、混合物を２３℃において１６時間撹拌し、次いで、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を石油エーテルおよびＴＨＦ中で回収し、２０℃で結晶化させる。生じた黄色固体を濾過し、乾燥棚中で３０℃で乾燥させる。収率：６２．４１ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキシラート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１１分。
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨードフェニル｝カルバメート（「３」）
６２．４１ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキシラートを乾燥ＴＨＦ中に溶解し、１８．９８ｍｌの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを添加する。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を石油エーテルで練和し、濾過により８２．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨードフェニル｝カルバメート（ベージュ色固体）を生じる；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1):δ[ppm] 8.014 (d, 1H), 7.962 (dd, 1H), 7.913 (d, 1H), 7.391 (d, 1H), 7.326-7.292 (m, 3H), 4.901 (s, 2H), 4.872 (s, 2H), 1.398 (s, 9H).
（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「４」）
２４．５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨードフェニル｝カルバメートをアルゴン下において５００ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。０．７５６ｇのフッ化セシウムを添加し、１６．８８７ｍｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを、５分間の経過をかけて一滴ずつ溶液に添加する。混合物を室温において１５分間撹拌し、４００ｍｌのジクロロメタンを添加する。４００ｍｌの塩酸（１Ｎ）の添加の後で、生成物を白色固体として沈殿させる；収率：１４ｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６６分；
1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.143 (d, 1H), 7.957 (dd, 1H), 7.451 (d, 1H), 7.361-7.256 (m, 4H), 7.213 (s, 2H), 4.993 (s, 2H), 4.745 (s, 2H).
［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「５」）
１０ｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「４」）を、アルゴン雰囲気下において５００ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解する。６．１ｇのビス（ピナコラト）ジボロン、８．０１７ｇの酢酸カリウムおよび９８１ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドをこの溶液に添加し、混合物を８０℃で６０分間加熱する。冷却後、２５０ｍｌのジエチルエーテルを混合物に添加し、これを次いで、４回、各回１００ｍｌの水に対して抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾過物を赤色の油が現れるまで蒸発させる。この油を、アセトニトリルで練和し、淡いベージュ色の結晶が形成される。沈殿物を濾過し、５０℃で乾燥棚中で１２時間乾燥させる。生じた生成物を、さらなる精製をすることなく、さらに反応させる。
収率：６．４５ｇ（６５％）の［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０８分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.38 (d, J = 0.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.45 (d, J = 7.3, 1H), 7.33 (dt, J = 15.1, 6.5, 2H), 7.24 (d, J = 7.2, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.33 (s, 12H).
スキーム２、方法Ａ
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒド
１ｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、１０ｍｌのエタノール中で溶解する。４６８．３ｍｇの２−ホルミルフェニルボロン酸、６６４ｍｇの炭酸カリウム、５８．９ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび３ｍｌの水をこの溶液に添加し、混合物を、１３０℃でアルゴン下において３０分間加熱する。この時間の間に沈殿物が形成し、これを濾過し、５０℃で乾燥棚中で１２時間乾燥させる。生じた生成物を、さらなる精製をすることなく、さらに反応させる。収率：９１０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒド；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８６分。
［２−アミノ−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ１」）
１００ｍｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、２ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中で溶解する。４８ｍｇの２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸、６６ｍｇの炭酸カリウム、１４ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび５０μｌの水をこの溶液に添加し、混合物を、１３０℃でアルゴン下において３０分間加熱する。この熱い混合物をセライトを通して濾過除去し、溶液を、減圧下において乾燥状態まで蒸発させる。得られた赤色の残渣をアセトニトリルで練和し、その間にベージュ色固体が沈殿する。これを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、４０℃で乾燥棚中で一晩乾燥させる。
収率：１６ｍｇ（１７％）の［２−アミノ−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；ＨＰＬＣ保持時間：１．８３分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.87 (d, J = 9.2, 1H), 7.61 (d, J = 7.5, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 6H), 7.26 (d, J = 7.0, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.40 (s, 2H).
［２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ２」）
１０．４０５ｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、４５０ｍｌのエタノール中で溶解する。５ｇの５−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸、１０．４ｇの炭酸カリウム、１ｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび４５０μｌの水をこの溶液に添加し、混合物を、１００℃でアルゴン下において１時間加熱する。熱い混合物をセライトを通して濾過除去し、濾過ケーキを５００ｍｌの熱いエタノールでリンスする。濾過物を、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、得られた赤色の残渣を、５０ｍｌのアセトニトリルで練和し、その間にベージュ色固体が沈殿する。これを濾過し、２０ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、４０℃で乾燥棚中で１６時間乾燥させる。
収率：９．７ｇ（９４％）の［２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；ＨＰＬＣ保持時間：１．９２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.6, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 6.1, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.7, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
［２−アミノ−６−［２−（メチルアミノメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ３」）
ａ）
５００ｍｇの２−ホルミルフェニルボロン酸を、５ｍｌのメタノール中で溶解する。６２８μｌのメチルアミン（エタノール中３３％）をこの溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却させ、６３の水酸化ホウ素ナトリウムを添加する。混合物を２２℃で１時間撹拌し、１０ｍｌの水を添加し、混合物を、３回、各回１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。得られた固体を、さらなる精製をすることなく、以下の反応において使用する。
収率：４００ｍｇ（７３％）の２−メチルアミノメチルフェニルボロン酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：０．３４分（「極性」勾配）。
ｂ）
１００ｍｇの（２−アミノ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、２ｍｌのエタノール中で溶解する。７９ｍｇの２−メチルアミノメチルフェニルボロン酸、６６ｍｇの炭酸カリウム、６ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび４５０μｌの水をこの溶液に添加し、混合物を、１００℃でアルゴン下において１時間加熱する。熱い混合物をセライトを通して濾過除去し、５００ｍｌの熱いエタノールでリンスする。反応混合物を、減圧下において乾燥状態まで蒸発させ、２ｍｌのＤＭＳＯ中で溶解し、濾過して、分取ＨＰＬＣ（Agilent）によるクロマトグラフィーに供する。得られた生成物画分を、次いで、蒸発させ、凍結乾燥する。収率：２０ｍｇ（２１％）の［２−アミノ−６−［２−（メチルアミノメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；ＨＰＬＣ保持時間：１．４２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 - 8.05 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.0, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 19.8, 7.1, 2H), 7.21 (d, J = 7.3, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
スキーム２、方法Ｂ
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンズアルデヒド
２４４ｍｇの２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド、０．３５ｇの炭酸カリウム、４μｌの水および９８ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、１２ｍｌのエタノール中、５００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を加熱し１２０℃で４時間；次いで冷却させ、その間に沈殿が析出する。沈殿物を濾過除去し、１０ｍｌの酢酸エチル中で回収し、３回、各回１０ｍｌの水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後で、混合物を濾過除去し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる；収率：４９５ｍｇ（９１％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンズアルデヒド；
ＨＰＬＣ保持時間：１．７３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.78 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.7, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 6.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.26 (dt, J = 12.8, 6.8, 2H), 7.19 (d, J = 6.9, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.82 (s, 2H).
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−フルオロベンズアルデヒド
２４４ｍｇの２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド、１．７ｇの炭酸カリウム、８７μｌの水および１９６ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、２００ｍｌのエタノール中、２ｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を、１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土（kieselguhr）を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。得られた残渣を２ｍｌのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を吸引しながら濾過除去する。
収率：１．９ｍｇ（９５％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−フルオロベンズアルデヒド；ＨＰＬＣ保持時間：２．７４分（「極性」勾配）。
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
７２ｍｇの２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド、１００ｍｇの炭酸カリウム、１ｍｌの水および１５ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、３ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。得られた残渣を２ｍｌのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を、吸引しながら濾過除去する。収率：５６ｍｇ（３８％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−ヒドロキシベンズアルデヒド；ＨＰＬＣ保持時間：１．６７分。
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド
ａ）
１４３ｍｇの塩酸（２−クロロエチル）ジメチルアミンを、５ｍｇのテトラブチルヨウ化アンモニウムと一緒に、５ｍｌのトルエン中、２００ｍｇの２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび６４８ｍｇの炭酸セシウムの溶液に添加し、混合物を、還流下において１時間加熱する。２２℃まで冷却した後、残渣を濾過除去し、５ｍｌの酢酸エチルを添加し、混合物を３回、各回５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後で、固体を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。逆相カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
収率：１１６ｍｇ（４３％）の２−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド；
ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分。
ｂ）
９８ｍｇの２−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド、１００ｍｇの炭酸カリウム、１ｍｌの水および１５ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、３ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。得られた残渣を２ｍｌのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を吸引しながら濾過除去する。
収率：１５０ｍｇ（８６％）の２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンズアルデヒド；ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分。
６−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド
２８０ｍｇの６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド、３３１ｍｇの炭酸カリウム、２２μｌの水および４９ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、５０ｍｌのエタノール中、５００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で４時間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。得られた残渣を２ｍｌのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を、吸引しながら濾過除去する。
収率：３７０ｍｇ（７０％）の６−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド；ＨＰＬＣ保持時間：２．５７分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 9.64 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.4, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
［２−アミノ−６−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ４」）
７４ｍｇの（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール、１００ｍｇの炭酸カリウム、１ｍｌの水および１５ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、３ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を真空中で蒸発させる。逆相カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
収率：８ｍｇ（５％）の［２−アミノ−６−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.2, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 4H), 7.24 (d, J = 6.9, 1H), 7.16 (td, J = 8.5, 2.8, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
［２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ５」）
ａ）
３０４ｍｇの２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを、２２℃で撹拌しながら少しずつ２８ｍｇの水酸化ホウ素ナトリウムと５ｍｌのメタノールとの水溶液に添加し、２２℃で１時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率２５０ｍｇ（８１％）の（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３９分。
ｂ）
１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン、８０ｍｇの（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノールおよび１５ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、重量を測定して電子レンジ用バイアルに入れ、アルゴンで被覆（blanket）する。１ｍｌのＤＭＦおよび５００μｌの２Ｎの水酸化ナトリウム（soda）溶液を、アルゴン雰囲気下において、シリンジを用いて隔壁を通して添加する。混合物を、その後、電子レンジ中で５Ｗおよび１２０℃で３０分間にわたり処理する。形成されたオリーブグリーンの懸濁物を、酢酸エチル中で回収し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させる。得られた残渣を２ｍｌのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を吸引しながら濾過除去する。収率：５６ｍｇ（３８％）の［２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；
ＨＰＬＣ保持時間：１．５１分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.6, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 6.1, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.6, 2.7, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
［２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ６」）
４３ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール、８０ｍｇの炭酸カリウム、４μｌの水および１６ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、１０ｍｌのエタノール中、１００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；その間に沈殿が形成する。２２℃まで冷却した後、１０ｍｌの水を添加し、沈殿物を濾過除去する。残渣を３回、各回２５ｍｌのエタノールで洗浄し、４０℃で真空中で乾燥させる。
収率：５２ｍｇ（６３％）の［２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；ＨＰＬＣ保持時間：１．９８分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 11.8, 8.3, 1H), 7.41 (d, J = 7.3, 1H), 7.37 (dd, J = 11.1, 8.0, 1H), 7.30 (dt, J = 14.9, 7.0, 2H), 7.23 (d, J = 7.3, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
［２−アミノ−６−［２−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ７」）
４８ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）メタノール、８０ｍｇの炭酸カリウム、７μｌの水および８ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、１０ｍｌのエタノール中、１００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱する。固体を珪藻土を通して吸引しながら濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのＤＭＳＯ中で溶解し、ＨＰＬＣ（Agilent）により分取クロマトグラフィーに供する。得られた生成物の画分を、その後、蒸発させて凍結乾燥する。
収率：５４ｍｇ（６２％）の［２−アミノ−６−［２−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジメトキシフェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；ＨＰＬＣ保持時間：１．７１分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.13 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (d, J = 7.3, 1H), 7.33 (dt, J = 18.7, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
［２−アミノ−６−［２−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ８」）
ａ）
２ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（３２％）および５ｍｇのテトラブチルヨウ化アンモニウムを、３ｍｌのテトラヒドロフラン中、１００ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび７８ｍｇの塩酸（２−クロロエチル）ジメチルアミンの溶液に添加する。混合物を８０℃で１４時間撹拌し、２２℃まで冷却する。混合物を５ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。得られた油を、さらなる精製をすることなく、次の工程において用いる。
収率：１０２ｍｇ（７７％）の［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルオキシ）エチル］ジメチルアミン；ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分
ｂ）
８５ｍｇの［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルオキシ）エチル］ジメチルアミン、８０ｍｇの炭酸カリウム、５μｌの水および１２ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、２ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で６０分間加熱する。固体をその後、珪藻土を通して吸引しながら濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Agilent）によるクロマトグラフィーに供する。得られた生成物の画分を、その後、蒸発させて凍結乾燥した。
収率：５４ｍｇ（６２％）の［２−アミノ−６−［２−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；
ＨＰＬＣ保持時間：１．６７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 (dd, J = 6.4, 2.0, 2H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 11.4, 8.6, 1H), 7.46 (dd, J = 11.1, 8.3, 2H), 7.34 (dt, J = 19.3, 6.9, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.80 (s, 6H).
［２−アミノ−６−［２−（３−ジメチルアミノプロポキシメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン（「Ａ９」）
ａ）
４ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（３２％）および５ｍｇのテトラブチルヨウ化アンモニウムを、４ｍｌのテトラヒドロフラン中、２００ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび１７０ｍｇの塩酸（３−クロロプロピル）ジメチルアミンの溶液に添加する。混合物を８０℃で１４時間撹拌し、２２℃まで冷却する。混合物を５ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。得られた油を、さらなる精製をすることなく、次の工程において用いる。
収率：２３０ｍｇ（８３％）の［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルオキシ）エチル］ジメチルアミン；ＨＰＬＣ保持時間：１．３２分
ｂ）
８８ｍｇの［３−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルオキシ）プロピル］ジメチルアミン、８０ｍｇの炭酸カリウム、５μｌの水および１２ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、２ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で６０分間加熱する。固体をその後、珪藻土を通して吸引しながら濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Agilent）によるクロマトグラフィーに供する。 得られた生成物の画分を、その後、蒸発させて凍結乾燥する。
収率：５４ｍｇ（６２％）の［２−アミノ−６−［２−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル］イソインドリン−２−イルメタノン；
ＨＰＬＣ保持時間：１．６７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.07 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.7, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.80 (s, 6H), 1.86 (m, 2H).
還元的アミノ化を介したベンジルアミンの合成
（２−アミノ−６−｛２−［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１０」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。４４μｌのメチルエチルアミンおよび１５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３６ｍｇ（３３％）の（２−アミノ−６−｛２−［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４１分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.101 (s, 1H), 8.050 (d, 1H), 7.888 (d, 1H), 7.708-7.554 (m, 1H), 7.574-7.507 (m, 2H), 7.442-7.424 (m, 2H), 7.347 (t, 1H), 7.285 (t, 1H), 7.296 (d, 1H), 5.028 (s, 2H), 4.356-4.163 (m, 2H), 3.056-2.794 (m, 2H), 2.508 (s, 3H), 0.992 (t, 3H).
（２−アミノ−６−｛２−［（エチルメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１１」）
１１４ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。４８μｌのメチルエチルアミンおよび３２μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１８５ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２４ｍｇ（１９％）の（２−アミノ−６−｛２−［（エチルメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 (d, J = 1.8, 1H), 8.06 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.89 (d, J = 8.7, 1H), 7.81 (dd, J = 5.7, 8.7, 1H), 7.43 (dd, J = 4.5, 12.7, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 13.7, 82.8, 2H), 3.01 (dq, J = 7.2, 14.5, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.3, 3H).
［２−アミノ−６−（２−ジエチルアミノメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１２」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５４μｌのジエチルアミンおよび１５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３０ｍｇ（２６％）の［２−アミノ−６−（２−ジエチルアミノメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.084 (s, 1H), 8.010 (d, 1H), 7.851 (d, 1H), 7.729-7.710 (m, 1H), 7.551-7.503 (m, 2H), 7383 (d, 2H), 7.292 (t, 1H), 7.254 (t, 1H), 7.192 (d, 1H), 4.989 (s, 2H), 4.806 (s, 2H), 4.218 (s, 2H), 2.963-2.892 (m, 2H), 2.855-2.785 (m, 2H), 0.904 (t, 6H).
［２−アミノ−６−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１３」）
２００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、１，２−ジクロロエタンおよび１０ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。８５μｌの２−（メチルアミノ）エタノールおよび２９μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２２６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：９０ｍｇ（３９％）の［［２−アミノ−６−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.070 (s, 1H), 8.039 (d, 1H), 7.863 (d, 1H), 7.778 (d, 1H), 7.537-7.550 (m, 2H), 7.430 (t, 2H), 7.347 (t, 1H), 7.310 (t, 1H), 7.248 (d, 1H), 5.014 (s, 2H), 4.835 (s, 2H), 4.389-4.240 (m, 2H), 3.518 (s, 2H), 3.000-2.863 (m, 2H), 2.579 (s, 3H).
［２−アミノ−６−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１４」）
２００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、１，２−ジクロロエタンおよび１０ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。９９μｌの２−（エチルアミノ）エタノールおよび２９μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２２６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：５２ｍｇ（２２％）の［２−アミノ−６−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.123 (s, 1H), 8.064 (d, 1H), 7.895 (d, 1H), 7.819 (d, 1H), 7.605-7.550 (m, 2H), 7.447-7.452 (m, 2H), 7.349 (t, 1H), 7.311 (t, 1H), 7.250 (d, 1H), 5.038 (s, 2H), 4.854 (s, 2H), 4.362 (d, 2H), 3.549 (s, 2H), 3.019-2.957 (m, 4H), 0.981 (t, 3H).
［２−アミノ−６−（２−｛［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１５」）
１１４ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５７μｌの２−（エチルアミノ）エタノールおよび２８μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２１６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３５ｍｇ（２１％）の［２−アミノ−６−（２−｛［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.15 (d, J = 1.7, 1H), 8.07 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.33 (d, J = 18.5, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2, 3H).
［２−アミノ−６−（２−｛［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１６」）
１１４ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５７μｌの２−（エチルアミノ）エタノールおよび２８μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２１６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：５３ｍｇ（２３％）の［２−アミノ−６−（２−｛［エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５０分。
［２−アミノ−６−（２−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１７」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。３５μｌのジエタノールアミンおよび２０μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１１３ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：６１ｍｇ（５０％）の［２−アミノ−６−（２−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6, 1H), 7.83 (d, J = 8.6, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.0, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.47 (bs, 4H), 3.02 (bs, 4H).
｛２−アミノ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１８」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５５μｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンおよび１５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２５ｍｇ（２２％）の｛２−アミノ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.070 (s, 1H), 8.038 (d, 1H), 7.843 (d, 1H), 7.736 (d, 1H), 7.574-7.507 (m, 2H), 7426 (d, 1H), 7.373 (d, 1H), 7.323 (t, 1H), 7.285 (t, 1H), 7.215 (d, 1H), 5.004 (s, 2H), 4.792 (s, 2H), 3.980 (s, 2H), 1.036 (s, 9H).
｛２−アミノ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−４−フルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ１９」）
９５ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。３４μｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンおよび１８μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１０３ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：１５ｍｇ（１４％）の｛２−アミノ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−４−フルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１８分（「極性」勾配）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.06 (t, J = 2.2, 1H), 7.98 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 7.59 (dd, J = 2.6, 9.9, 1H), 7.39 (dd, J = 6.1, 8.5, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).
｛２−アミノ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−５−フルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２０」）

１５０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５３μｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンおよび４０μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１６１ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：４４ｍｇ（２６％）の｛２−アミノ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−５−フルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２１分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.13 (d, 1H), 8.08 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.87 (d, J = 8.6, 1H), 7.83 (dd, J = 5.8, 8.7, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.4, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.06 (s, 9H).
｛２−アミノ−６−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２１」）
１００ｍｇの６−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−カルバルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。３０μｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンおよび１３μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１０２ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：５０ｍｇ（４４％）の｛２−アミノ−６−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.10 (d, J = 1.8, 1H), 8.03 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.87 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (d, J = 7.5, 1H), 7.24 (d, J = 7.4, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.06 (s, 9H).
２−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジルアミノ｝アセタミド（「Ａ２２」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。３９ｍｇの塩酸アミノアセタミドを添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１１３ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：１３ｍｇ（１１％）の２−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジルアミノ｝アセタミド；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４６分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.1, 1H), 7.75 (d, J = 7.4, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.3, 10.9, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.2, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
［２−アミノ−６−（２−シクロプロピルアミノメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２３」）
２００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。８１μｌのシクロプロピルアミンおよび３５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２２６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：６２ｍｇ（２５％）の［２−アミノ−６−（２−シクロプロピルアミノメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１２分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 (d, J = 1.6, 1H), 8.08 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.90 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 7.3, 1H), 7.33 (dt, J = 7.3, 20.3, 2H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.54 (q, J = 7.0, 2H).
［２−アミノ−６−（２−シクロブチルアミノメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２４」）
２００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。１０６μｌのシクロブチルアミンおよび３５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２２６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：６０ｍｇ（２４％）の［２−アミノ−６−（２−シクロブチルアミノメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１７分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.11 (d, J = 1.6, 1H), 8.06 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.53 (p, J = 8.1, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 4H), 1.65 - 1.48 (m, 2H).
［２−アミノ−６−（２−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２５」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。３６μｌのピロリジンおよび１５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。収率：３０ｍｇ（２６％）の［２−アミノ−６−（２−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.071 (s, 1H), 8.004 (d, 1H), 7.855 (d, 1H), 7.716 (d, 1H), 7.547-7.498 (m, 2H), 7404-7.377 (m, 2H), 7.303 (t, 1H), 7.264 (t, 1H), 7.205 (d, 1H), 4.988 (s, 2H), 4.803 (s, 2H), 4.274 (s, 2H), 3.360 (s, 2H), 2.798 (bs, 2H), 1.750 (m, 4H).
｛２−アミノ−６−［２−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２６」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５６μｌの２−メチルピロリジンおよび１５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：４６ｍｇ（３９％）の｛２−アミノ−６−［２−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４６分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.062 (s, 1H), 8.036-8.015 (m, 1H), 7.871-7.846 (m, 1H), 7.735-7.699 (m, 1H), 7.555-7.502 (m, 2H), 7403-7.366 (m, 2H), 7.305 (t, 1H), 7.267 (t, 1H), 7.207 (d, 1H), 5.031 (m, 2H), 4.810 (s, 2H), 4.510-4.070 (m, 2H), 3.290-3.186 (m, 2H), 2.850-2.793 (m, 1H), 2.032-1.964 (m, 1H), 1.737-1.676 (m, 2H), 1.470-1.392 (m, 1H), 1.034-0.965 (m, 3H).
｛２−アミノ−６−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２７」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５１ｍｇのピロリジン−２−イルメタノールおよび１５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３５ｍｇ（２９％）の｛２−アミノ−６−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３９分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.070 (s, 1H), 8.012 (d, 1H), 7.855 (d, 1H), 7.735 (t, 1H), 7.555-7.507 (m, 2H), 7411-7.383 (m, 2H), 7.308 (t, 1H), 7.270 (t, 1H), 7.215 (d, 1H), 4.995 (s, 2H), 4.814 (s, 2H), 4.295 (d, 2H), 3.347-2.661 (m, 6H), 2.353-2.299 (m, 1H), 1.864-1.804 (m, 1H), 1.643-1.453 (m, 1H).
｛２−アミノ−６−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２８」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。９４ｍｇのピロリジン−３−オールおよび１５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３７ｍｇ（３１％）の｛２−アミノ−６−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４０分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.067 (s, 1H), 8.025 (d, 1H), 7.848 (d, 1H), 7.792-7.728 (m, 1H), 7.567-7.507 (m, 2H), 7422-7.382 (m, 2H), 7.321 (t, 1H), 7.283 (t, 1H), 7.226 (d, 1H), 4.998 (s, 2H), 4.807 (s, 2H), 4.395-4.236 (m, 3H), 3.481-2.781 (m, 4H), 2.085-1.837 (m, 1H), 1.711-1.638 (m, 1H).
｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ２９」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。９４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートおよび１５μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。収率：６０ｍｇ（５１％）の｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.074 (s, 1H), 8.030 (d, 1H), 7.855 (d, 1H), 7.740 (d, 1H), 7.575-7.526 (m, 2H), 7418-7.403 (m, 2H), 7.321 (t, 1H), 7.285 (t, 1H), 7.229 (d, 1H), 4.997 (s, 2H), 4.839 (s, 2H), 4.390-4.295 (m, 2H), 3.855 (bs, 1H), 3.554-2.873 (m, 4H), 2.207 (bs, 1H), 1.909 (bs, 1H).
｛２−アミノ−６−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３０」）
１５０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。６５μｌの２，５−ジメチルピロリジンおよび２２μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１７０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：９２ｍｇ（５１％）の｛２−アミノ−６−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１５分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 2.7, 9.1, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 7.3, 17.9, 2H), 7.22 (dd, J = 3.5, 7.2, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 2H), 4.44 - 4.04 (m, 2H), 3.82 - 3.26 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 6.1, 12.4, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.07 - 0.82 (m, 6H).
｛２−アミノ−６−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３１」）
２００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。１０４ｍｇの塩酸３，３−ジフルオロピロリジンを添加し、混合物を４０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２２６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：９２ｍｇ（５１％）の｛２−アミノ−６−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３９分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.061 (d, 1H), 7.932 (dd, 1H), 7.812 (d, 1H), 7.693-7.674 (m, 1H), 7.477-7.459 (m, 2H), 7342-7.305 (m, 2H), 7.236 (t, 1H), 7.198 (t, 1H), 7.127 (d, 1H), 4.952 (s, 2H), 4.781 (s, 2H), 4.388 (s, 2H), 3.727 (t, 2H), 3.409 (t, 2H), 2.355 (dt, 2H).
｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３２」）
２００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。９２ｍｇの塩酸（Ｓ）−（＋）−３−フルオロピロリジンを添加し、混合物を４０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２２６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：７０ｍｇ（３０％）の｛２−アミノ−６−［２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.13 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.79 (d, J = 6.4, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.1, 2H), 7.33 (dt, J = 7.2, 18.1, 2H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.28 (d, J = 53.4, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.51 - 4.31 (m, 2H), 3.87 - 3.45 (m, 2H).
｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３３」）
１００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。４３ｍｇの塩酸（Ｓ）−２−メチルピロリジンを添加し、混合物を４０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１１３ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：６２ｍｇ（５３％）の｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５０分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.71 (d, J = 6.6, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.0, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4, 1H), 5.00 (d, J = 4.9, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 13.8, 207.4, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.82 (d, J = 11.4, 1H), 2.00 (d, J = 6.5, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.4, 3H).
｛２−アミノ−６−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３４」）
２００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび３ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。７１μｌのＲ−（−）−２−メチルピロリジンおよび４１μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２２６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：８１ｍｇ（３５％）の｛２−アミノ−６−［２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６１分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 5.1, 8.5, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 5.9, 8.4, 10.3, 2H), 7.33 (dt, J = 7.3, 18.1, 2H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.53 (d, J = 13.8, 1H), 4.11 (d, J = 13.9, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.08 (dt, J = 7.1, 13.7, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.45 (dq, J = 8.8, 13.1, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 3H).
｛２−アミノ−６−［４−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３５」）
９５ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。３４μｌの２−メチルピロリジンおよび１８μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１０３ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２０ｍｇ（１４％）の｛２−アミノ−６−［４−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１９分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.04 (d, J = 1.6, 1H), 7.99 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 5.9, 8.6, 1H), 7.39 (d, J = 7.4, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.4, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.37 - 3.17 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.10 - 0.90 (m, 3H).
｛２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ３６」）
１５０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５３μｌの２−メチルピロリジンおよび４０μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１６１ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３７ｍｇ（２１％）の｛２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.80 (dd, J = 5.7, 8.7, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 2H), 4.51 (d, J = 13.9, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.73 (dt, J = 7.8, 15.4, 2H), 1.47 (dq, J = 8.8, 13.0, 1H), 1.12 - 0.97 (m, 3H).
メチル１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボキシラート（「Ａ３７」）
５００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、５ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび５ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。３１４ｍｇのメチルピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、５６６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３１０ｍｇ（５５％）のメチル１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボキシラート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４０分（「極性」勾配）。
１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸（「Ａ３８」）
２８０ｍｇのメチル１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボキシラートを、５ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌する。混合物を、真空中で蒸発させ、２Ｎの塩酸を用いて酸性化し、その間に生成物が沈殿する。濾過および４０℃での真空中での乾燥により、１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸を得る。
収率：３１０ｍｇ（５５％）の１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１４分（「極性」勾配）。
Ｎ−メチル−１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（「Ａ３９」）
１０７ｍｇのＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、１２３μｌの４−メチルモルホリンおよび３３４μｌのメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を、１ｍｌのＤＭＦ中、１１０ｍｇの１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸の溶液に添加する。混合物を２２℃で１６時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接的に単離する。収率：３２ｍｇ（２８％）のＮ−メチル−１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボキサミド；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１９分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.06 (dd, J = 2.5, 11.2, 2H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 3.4, 5.6, 2H), 7.44 (d, J = 7.4, 1H), 7.39 (dd, J = 3.3, 5.6, 1H), 7.32 (dt, J = 7.2, 19.0, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.93 - 4.78 (m, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 3.92 (t, J = 8.2, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 9.1, 15.7, 2H), 1.90 - 1.64 (m, 3H).
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボキサミド（「Ａ４０」）
１０７ｍｇのＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、１２３μｌの４−メチルモルホリンおよび２２３μｌのエタノールアミンを、１ｍｌのＤＭＦ中、１１０ｍｇの１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボン酸の溶液に添加する。混合物を２２℃で１６時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接的に単離する。収率：３４ｍｇ（２８％）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル｝ピロリジン−２−カルボキサミド；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１５分（「極性」勾配）；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (dd, J = 3.6, 5.5, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.39 (dd, J = 3.6, 5.5, 1H), 7.32 (dt, J = 7.1, 18.0, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.6, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.96 (t, J = 8.2, 1H), 3.52 (t, J = 5.7, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H).
｛２−アミノ−６−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４１」）
２００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒドを、１，２−ジクロロエタンおよび１０ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。１０３ｍｇの４−ピペリジノールおよび２９μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、２２６ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：１０ｍｇ（４％）の｛２−アミノ−６−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４１分。
｛２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４２」）
１１４ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。９７μｌの１−メチルピペラジンおよび５０μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１９５ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２７ｍｇ（２０％）の｛２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 (d, J = 1.7, 1H), 8.04 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.83 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 (dd, J = 5.8, 8.6, 1H), 7.41 (d, J = 7.3, 1H), 7.37 (td, J = 2.8, 8.5, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.26 (s, 8H), 2.82 (s, 3H).
｛２−アミノ−６−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４３」）
１１４ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−５−フルオロベンズアルデヒドを、２ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。９７μｌの１−メチルピペラジンおよび５０μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、１９５ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：６７ｍｇ（３１％）の｛２−アミノ−６−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５９分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.06 (d, J = 1.7, 1H), 7.96 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.55 (dd, J = 2.7, 9.7, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.3, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.30 (s, 8H), 2.78 (s, 3H).
アルキル化を介するベンジルアミンの合成
１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼン
２．５ｍｌのジクロロメタン中１４６μｌのチオニルクロリドを、２．５ｍｌのジクロロメタン中３００ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノールに、一滴ずつ添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を１０ｍｌのトルエン中で回収し、操作を繰り返す。残渣を、さらに処理することなくその後の反応において用いる。
収率：３２４ｍｇ（９９％）の１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼン；
ＨＰＬＣ保持時間：３．３７分。
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）メチルエチルアミン
２００ｍｇの１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。５４０ｍｇの炭酸セシウムおよび１４６μｌのメチルエチルアミンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。
収率：１７０ｍｇ（７８％）の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）メチルエチルアミン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．００分。
｛２−アミノ−６−［２−（メチルエチルアミノメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４４」）
１５２ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）メチルエチルアミン、１３３ｍｇの炭酸カリウム、９μｌの水および２０ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、４ｍｌのエタノール中、２００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。収率：８３ｍｇ（３７％）の｛２−アミノ−６−［２−（メチルエチルアミノメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５９分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 (d, J = 1.9, 1H), 8.04 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 10.9, 1H), 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.35 (t, J = 7.2, 1H), 7.31 (t, J = 7.2, 1H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2, 6H).
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）ジエチルアミン
２００ｍｇの１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。５４０ｍｇの炭酸セシウムおよび１３２μｌのジエチルアミンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率：１９０ｍｇ（８３％）の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）ジエチルアミン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５９分。
｛２−アミノ−６−［２−（ジエチルアミノメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４５」）
１４８ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）ジエチルアミン、１７０ｍｇの炭酸カリウム、７μｌの水および１７ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、４ｍｌのエタノール中、１７０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：４０ｍｇ（２０％）の｛２−アミノ−６−［２−（ジエチルアミノメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５６分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 (d, J = 1.9, 1H), 8.04 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 10.9, 1H), 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.35 (t, J = 7.2, 1H), 7.31 (t, J = 7.2, 1H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2, 6H).
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−ｔｅｒｔ−ブチルアミン
２００ｍｇの１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。５４０ｍｇの炭酸セシウムおよび１２３μｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。
収率：２１０ｍｇ（９１％）の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−ｔｅｒｔ−ブチルアミン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１７分。
｛２−アミノ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４６」）
１８４ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、１６６ｍｇの炭酸カリウム、１１μｌの水および２５ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、１０ｍｌのエタノール中、２５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：９０ｍｇ（３１％）の｛２−アミノ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.16 (d, J = 1.8, 1H), 8.07 (dd, J = 1.7, 8.7, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.1, 10.9, 1H), 7.45 (d, J = 7.4, 1H), 7.36 (dd, J = 5.1, 9.2, 1H), 7.31 (t, J = 7.4, 1H), 7.24 (d, J = 7.4, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.09 (s, 9H).
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン
２００ｍｇの１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。５４０ｍｇの炭酸セシウムおよび２０６μｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルアミンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。
収率：２１０ｍｇ（８７％）の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１６分。
（２−アミノ−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ）メチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４７」）
１７１ｍｇの（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン、１２４ｍｇの炭酸カリウム、９μｌの水および２２ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、４ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２０ｍｇ（９％）の（２−アミノ−６−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ）メチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２２分。
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン
２００ｍｇの１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。５４０ｍｇの炭酸セシウムおよび１０２μｌのピロリジンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率：１９０ｍｇ（８３％）の１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．０９分。
［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４８」）
１２９ｍｇの１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン、１００ｍｇの炭酸カリウム、７μｌの水および１７ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、４ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：９０ｍｇ（３１％）の［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６０分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.11 (d, J = 1.7, 1H), 8.03 (d, J = 8.7, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 22.5, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5, 1H), 7.33 (dt, J = 7.2, 14.8, 2H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.79 (s, 4H).
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−２−メチルピロリジン
２００ｍｇの１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。５４０ｍｇの炭酸セシウムおよび１３６μｌの２−メチルピロリジンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率：１９０ｍｇ（８０％）の１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−２−メチルピロリジン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．０９分。
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ４９」）
１３６ｍｇの１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−２−メチルピロリジン、１００ｍｇの炭酸カリウム、７μｌの水および１７ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、４ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２５ｍｇ（１４％）の｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（２−メチルピロリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 (d, J = 1.7, 1H), 8.05 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 10.9, 1H), 7.47 (d, J = 7.5, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.4, 1H), 5.10 - 4.96 (m, 2H), 4.90 (d, J = 12.2, 2H), 4.58 (d, J = 13.9, 1H), 4.12 (d, J = 13.9, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 8.8, 20.0, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4, 3H).
１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−２，５−ジメチルピロリジン
２００ｍｇの１−ブロモ−２−クロロメチル−４，５−ジフルオロベンゼンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。５４０ｍｇの炭酸セシウムおよび１５２μｌの２，５−ジメチルピロリジンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。
収率：２１０ｍｇ（８３％）の１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−２，５−ジメチルピロリジン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．１９分。
｛２−アミノ−６−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ５０」）
１４３ｍｇの１−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジル）−２，５−ジメチルピロリジン、１００ｍｇの炭酸カリウム、７μｌの水および１７ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、４ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：４０ｍｇ（２２％）の｛２−アミノ−６−［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.07 (d, J = 1.6, 1H), 8.05 (d, J = 8.8, 1H), 7.92 (d, J = 8.6, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 11.1, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 (dt, J = 7.2, 18.5, 2H), 7.27 (d, J = 7.0, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.32 (q, J = 6.1, 12.4, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5, 6H).
（２−ブロモベンジル）シクロプロピルアミン
１ｍｌの２−ブロモベンズアルデヒドを、２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２０ｍｌのテトラヒドロフラン中で溶解する。７９９μｌのシクロプロピルアミンおよび６４３μｌの氷酢酸を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、５．３ｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、２５℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：１．５ｇ（７７％）の（２−ブロモベンジル）シクロプロピルアミン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：０．４０分。
（２−ブロモベンジル）シクロプロピルメチルアミン
３ｍｌのテトラヒドロフラン中５３ｍｇの水素化ナトリウムを、氷冷しながら２ｍｌのテトラヒドロフラン中３００ｍｇの（２−ブロモベンジル）シクロプロピルアミンに添加する。２０７μｌのヨードメタンをその後添加し、混合物を６０℃で１時間加熱する。混合物を冷却させ、２０ｇの氷および５ｍｌの１Ｎ塩酸上に注ぎ、４回、各回１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。
収率：１９０ｍｇ（６０％）の（２−ブロモベンジル）シクロプロピルメチルアミン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３２分（高極性方法）。
（２−アミノ−６−｛２−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ５１」）
１１４ｍｇの（２−ブロモベンジル）シクロプロピルメチルアミン、１００ｍｇの炭酸カリウム、７μｌの水および２９ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、アルゴン下において、５ｍｌのエタノール中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加する。混合物を１２０℃で３０分間加熱し；熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２５ｍｇ（１５％）の（２−アミノ−６−｛２−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５１分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.01 (d, J = 7.5, 2H), 7.87 (d, J = 9.3, 1H), 7.69 (d, J = 9.0, 1H), 7.54 (t, J = 3.4, 2H), 7.40 (t, J = 7.6, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.52 - 2.51 (m, 4H).
［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン
２ｍｌのジクロロメタン中６７μｌのチオニルクロリドを、２ｍｌのジクロロメタン中２００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−ヒドロキシメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンに一滴ずつ添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を１０ｍｌのトルエン中で回収し、操作を繰り返す。残渣を、さらに処理することなくその後の反応において用いる。
収率：１９８ｍｇ（９５％）の［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３１分。
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ５２」）
２００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。２８９ｍｇの炭酸セシウムおよび８４μｌのメチルピペラジンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：１４ｍｇ（６％）の｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６９分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 (d, J = 1.6, 1H), 8.06 (dd, J = 1.8, 8.6, 1H), 7.85 (d, J = 8.7, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 11.4, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 11.1, 1H), 7.45 (d, J = 7.1, 1H), 7.34 (td, J = 6.9, 13.2, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.53 - 3.00 (m, 9H), 2.86 (s, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝ビスカルバメート（「Ａ５３」）
１９０ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、２ｍｌのエチルメチルケトン中で溶解する。３８１ｍｇの炭酸セシウム、４ｍｇのヨウ化リチウムおよび８５ｍｇｌのジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシラートを添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌する。沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、母液を蒸発させる。形成した油を酢酸エチル中で回収し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、集めた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。
収率：２５０ｍｇ（８４％）のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝ビスカルバメート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４９分（非極性方法）。
［２−アミノ−６−（２−アミノメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ５４」）
２５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝ビスカルバメートを、４ｍｌのジオキサン／ＨＣｌ（１Ｍ）中で溶解する。混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。
収率：１９０ｍｇ（１００％）の［２−アミノ−６−（２−アミノメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５５分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 (dd, J = 1.6, 10.1, 2H), 7.85 (d, J = 8.5, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (s, 2H).
３−アミノ−Ｎ−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝プロピオンアミド塩酸塩（「Ａ５５」）
８５ｍｇのＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、１１２μｌの４−メチルモルホリンおよび８８ｍｇの［２−アミノ−６−（２−アミノメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、１ｍｌのＤＭＦ中４６ｍｇの３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオノカルボン酸の溶液に添加する。混合物を２２℃で１６時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接的に単離する。
収率：２５ｍｇ（２３％）の３−アミノ−Ｎ−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝プロピオンアミド塩酸塩；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５９分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.5, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.8, 2H), 2.48 (d, J = 6.7, 2H).
Ｎ−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝−３−ジメチルアミノプロピオンアミド（「Ａ５６」）
８５ｍｇのＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、１１２μｌの４−メチルモルホリンおよび１００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−アミノメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、１ｍｌのＤＭＦ中４３ｍｇの３−ジメチルアミノプロピオノカルボン酸塩酸塩の溶液に添加する。混合物を２２℃で１６時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接的に単離する。
収率：２５ｍｇ（２３％）のＮ−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝−３−ジメチルアミノプロピオンアミド；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６０分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 (dd, J = 1.7, 7.6, 2H), 7.86 (d, J = 9.4, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 11.5, 19.1, 3H), 7.34 (dt, J = 7.2, 18.5, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.24 (t, J = 7.1, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (t, J = 4.7, 2H), 2.11 (s, 3H).
［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン
２１８μｌのチオニルクロリドを、５０ｍｌのジクロロメタン中６２２ｍｇの［２−アミノ−６−（２−ヒドロキシメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンに一滴ずつ添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を１０ｍｌのトルエン中で回収し、操作を繰り返す。残渣を、さらに処理することなくその後の反応において用いる。
収率：６４９ｍｇ（９９％）の［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２９分。
［２−アミノ−６−（２−ジエチルアミノメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ５７」）
２００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。３０１ｍｇの炭酸セシウムおよび７３μｌのジエチルアミンを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３５ｍｇ（２２％）の［２−アミノ−６−（２−ジエチルアミノメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.14 (d, J = 1.7, 1H), 8.07 (dd, J = 1.9, 8.6, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.82 (dd, J = 5.7, 8.7, 1H), 7.43 (dd, J = 4.8, 13.1, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.4, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2, 6H).
｛２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ５８」）
２００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、５ｍｌのアセトニトリル中で溶解する。３０１ｍｇの炭酸セシウムおよび５７μｌのピペリジン−４−オールを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。２５℃まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：７０ｍｇ（４１％）の｛２−アミノ−６−［５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４８分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 5.0, 8.4, 9.4, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (d, J = 6.6, 2H), 4.22 (d, J = 24.6, 2H), 3.93 - 3.42 (m, 1H), 3.25 (d, J = 12.1, 1H), 3.08 (d, J = 11.9, 1H), 2.88 (t, J = 11.5, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ５９」）
１０ｍｇの水素化ナトリウム（パラフィンオイル中６０％の水素化ナトリウム懸濁液）を、２ｍｌのＴＨＦ中１４μｌのエチレングリコールに少しずつ添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。２ｍｌのテトラヒドロフラン（乾燥）中１００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび１０１μｌのトリエチルアミンの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加する。混合物を、その後、７０℃で一晩撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を、１ｍｌのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：８ｍｇ（８％）の｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５０分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.13 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 8.09 (d, J = 1.7, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.62 (dd, J = 11.6, 8.4, 1H), 7.44 (t, J = 9.4, 2H), 7.33 (dt, J = 18.2, 7.1, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.0, 2H), 3.36 (t, J = 5.0, 2H).
［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシメチル｝フェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ６０」）
１０ｍｇの水素化ナトリウム（パラフィンオイル中６０％の水素化ナトリウム懸濁液）を、２ｍｌのＴＨＦ中１ｍｌのトリエチレングリコールに少しずつ添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。２ｍｌのテトラヒドロフラン（乾燥）中１００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２９μｌのトリエチルアミンの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加する。混合物を、その後、７０℃で一晩撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を、１ｍｌのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３８ｍｇ（３３％）の［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシメチル｝フェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．００分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.13 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 8.08 (d, J = 1.8, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.57 (dd, J = 11.6, 8.4, 1H), 7.45 (dd, J = 13.2, 5.9, 2H), 7.33 (dt, J = 18.0, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 12H).
（２−アミノ−６−｛４，５−ジフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル］フェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ６１」）
１０ｍｇの水素化ナトリウム（パラフィンオイル中６０％の水素化ナトリウム懸濁液）を、２ｍｌのＴＨＦ 中１ｇのジエチレングリコールに少しずつ添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。２ｍｌのテトラヒドロフラン（乾燥）中、１００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２９μｌのトリエチルアミンの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加する。混合物を、その後、７０℃で一晩撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を、１ｍｌのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３０ｍｇ（２８％）の（２−アミノ−６−｛４，５−ジフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル］フェニル｝キナゾリン−４−イル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．９９分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 8.07 (d, J = 1.8, 1H), 7.85 (d, J = 8.8, 1H), 7.57 (dd, J = 11.5, 8.3, 1H), 7.45 (dd, J = 13.1, 6.0, 2H), 7.33 (dt, J = 18.2, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 6H), 3.38 (t, J = 5.1, 2H).
｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ６２」）
２０ｍｇの水素化ナトリウム（パラフィンオイル中６０％の水素化ナトリウム懸濁液）を、２ｍｌのＴＨＦ 中１ｇのテトラエチレングリコールに少しずつ添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。２ｍｌのテトラヒドロフラン（乾燥）中、２００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび５７μｌのトリエチルアミンの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加する。混合物を、その後、７０℃で一晩撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を２ｍｌのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：８０ｍｇ（３２％）の｛２−アミノ−６−［４，５−ジフルオロ−２−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 (dd, J = 8.7, 1.6, 1H), 8.08 (d, J = 1.7, 1H), 7.86 (d, J = 8.6, 1H), 7.57 (dd, J = 11.5, 8.3, 1H), 7.44 (t, J = 9.4, 2H), 7.33 (dt, J = 18.5, 7.4, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 16H).
［２−アミノ−６−（２−アミノキシメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ６３」）
５７ｍｇの炭酸カリウムを１ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン中３４ｍｇのＮ−ヒドロキシフタルイミドに添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。１００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−５−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンをこの溶液に添加する。混合物を、その後、２５℃で一晩撹拌する。１０ｍｌの氷水をその後添加し、形成した沈殿物を濾過除去し、２０ｍｌのジクロロメタン中に懸濁する。２０μｌの水酸化ヒドラジニウムを添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、残渣を、１ｍｌのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２９ｍｇ（２９％）の［２−アミノ−６−（２−アミノキシメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８２分。
［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（「Ａ６４」）
１００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを、３ｍｌのテトラヒドロフラン中に、９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロプロピル）カルバメートと一緒に溶解する。２ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（３２％）および２ｍｇのテトラブチルヨウ化アンモニウムを添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。混合物を、５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、残渣を３ｍｌのジクロロメタン中で回収し、１ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを添加する。２５℃で１時間後、混合物を、乾燥状態まで真空中で蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：１８ｍｇ（１６％）の｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノプロポキシメチル）−４，５−ジフルオロフェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６６分。
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−アミノプロピオナート二塩酸（「Ａ６５」）
４７７ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、５ｍｌのジクロロメタン中８７５ｍｇの３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中、５００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび７０ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーにより、４８０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナートを得る。この材料を、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、５ｍｌのジオキサン中の４ＮのＨＣｌを、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、その間に沈殿が析出する。これを吸引しながら濾過除去し、４０℃で真空中で乾燥させる。
収率：３３０ｍｇ（５０％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−アミノプロピオナート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.11 (d, J = 1.7, 1H), 8.07 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 11.3, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 7.2, 17.8, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.9, 2H), 2.73 (t, J = 6.9, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２，５−ジアミノペンタノアートジホルマート（「Ａ６６」）
９５ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、２ｍｌのジクロロメタ３０８ｍｇの（Ｓ）−２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、１ｍｌのテトラヒドロフラン中、１００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび３ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。石油エーテルによる研和により、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２，５−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノアートを、黄色固体として得る。
この材料を、２ｍｌのジクロロメタン中で溶解し、４ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに３時間撹拌し、次いで、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を２ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２８ｍｇ（２２％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２，５−ジアミノペンタノアートジホルマート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8, 1H), 7.56 (dd, J = 11.7, 8.4, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 18.0, 9.4, 3H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 11.4, 6.2, 1H), 3.21 (dd, J = 9.8, 4.5, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−ジメチルアミノプロピオナート（「Ａ６７」）
１．４ｇのトリエチルアミンおよび１．４３１ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、５０ｍｌのジクロロメタン中２．１３１ｇの３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中、１．５ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２１ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５０ｍｌの酢酸エチル中で回収し、溶液を、２０ｍｌの水で３回洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。集めた画分を乾燥状態まで蒸発させ、２０ｍｌのアセトニトリルから再結晶化する。
収率：５６０ｍｇ（３０％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−ジメチルアミノプロピオナート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.09 (d, J = 1.7, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 2.0, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.64 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.48 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.5, 1H), 7.33 (dt, J = 17.6, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.4, 2H), 2.89 (t, J = 7.3, 2H), 2.83 (s, 6H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート（「Ａ６８」）
１．４３１ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、５０ｍｌのジクロロメタン中４．８０７ｇの（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中、１．５ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２１ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：１．８５ｇ（７０％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.14 (d, J = 1.7, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 (dd, J = 11.3, 8.2, 1H), 7.51 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 1H), 7.34 (dt, J = 18.5, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 4H), 4.93 - 4.84 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.5, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.59 (dt, J = 15.3, 7.5, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 20H).
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート（「Ａ６９」）
収率：３ｇ（３３％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６０分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.15 (d, J = 1.7, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 5.2, 1H), 7.90 (d, J = 8.7, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6, 2H), 7.33 (dt, J = 14.3, 7.1, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.15 (q, J = 12.2, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.4, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 1.84 (tt, J = 13.9, 6.9, 2H), 1.60 (dt, J = 15.3, 7.6, 2H), 1.54 - 1.29 (m, 20H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート（「Ａ７０」）
収率：５ｇ（９９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３８分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.14 (d, J = 1.7, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 (dd, J = 11.3, 8.2, 1H), 7.51 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.11 (q, J = 12.3, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.5, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.59 (dt, J = 15.3, 7.5, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 20H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノヘキサノアート（「Ａ７０ａ」）
収率：１ｇ（６３％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ジメチルアミノヘキサノアート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．８７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.14 (1 H, d, J 1.6), 8.06 (1 H, dd, J 8.6, 1.7), 7.89 (1 H, d, J 8.7), 7.56 (1 H, dd, J 11.3, 8.1), 7.45 - 7.28 (4 H, m), 7.24 (1 H, d, J 7.4), 5.07 (2 H, s), 5.00 (2 H, dd, J 25.8, 12.8), 4.89 (2 H, s), 3.93 (1 H, dd, J 9.6, 4.8), 3.21 (2 H, s), 3.03 (2 H, t, J 7.7), 2.61 (3 H, t, J 3.5, 1.8), 1.71 - 1.56 (5 H, m), 1.46 - 1.20 (11 H, m).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノアートホルマート（「Ａ７１」）
５１５μｌのトリフルオロ酢酸を、５０ｍｌのジクロロメタン中１．８ｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアートに、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１６時間撹拌し、２０ｍｌのｎ−ヘプタンを添加し、混合物を、その後、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を４ｍｌのアセトニトリル中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：１．３９ｇ（９７％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノアートホルマート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.14 (d, J = 1.7, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 (dd, J = 11.3, 8.2, 1H), 7.51 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 1H), 7.34 (dt, J = 18.5, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 4H), 4.93 - 4.84 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.5, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.59 (dt, J = 15.3, 7.5, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H).
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノアート（「Ａ７２」）
収率：５ｇ（９９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノアート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.16 (d, J = 1.5, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 5.9, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.11 (q, J = 12.3, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.4, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (dt, J = 15.2, 7.5, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノアート（「Ａ７３」）
収率：２ｇ（８５％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサノアート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．３０分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.15 (d, J = 1.7, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 5.2, 1H), 7.90 (d, J = 8.7, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6, 2H), 7.33 (dt, J = 14.3, 7.1, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.15 (q, J = 12.2, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.4, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 1.84 (tt, J = 13.9, 6.9, 2H), 1.60 (dt, J = 15.3, 7.6, 2H), 1.54 - 1.29 (m, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノ−６−ジメチルアミノヘキサノアート（「Ａ７３ａ」）
収率：１．９９ｇ（９８％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノ−６−ジメチルアミノヘキサノアート三塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．４３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1) δ [ppm] 8.17 (1 H, d, J 1.8), 8.06 (1 H, dd, J 8.7, 1.9), 7.93 (1 H, d, J 8.6), 7.68 (1 H, dd, J 11.2, 8.1), 7.42 (2 H, t, J 9.3), 7.34 (2 H, dt, J 18.2, 7.2), 7.26 (1 H, d, J 7.3), 5.17 - 5.02 (4 H, m), 4.90 (2 H, d, J 14.1), 4.18 (1 H, t, J 6.5), 3.07 (2 H, t, J 8.1), 2.62 (3 H, dt, J 3.6, 1.7), 1.96 - 1.83 (2 H, m), 1.77 - 1.66 (2 H, m), 1.56 - 1.37 (2 H, m).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−アミノ−４−メチルペンタノアート（「Ａ７４」）
１４３ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、２ｍｌのジクロロメタン中３２１ｍｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、２ｍｌのテトラヒドロフラン中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を２ｍｌのジクロロメタン中で回収し、１００μｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌する。３ｍｌのｎ−ヘプタンをその後添加し、混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を、４ｍｌのアセトニトリル／水（１：１）中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：９４ｍｇ（５０％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−アミノ−４−メチルペンタノアート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.0, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.71 (dd, J = 11.4, 8.1, 1H), 7.53 (dd, J = 10.8, 8.1, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 18.3, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.08 (t, J = 7.1, 1H), 1.67 (td, J = 13.4, 6.7, 1H), 1.56 (t, J = 7.2, 2H), 0.86 (t, J = 6.7, 6H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート（「Ａ７５」）
１４３ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、２ｍｌのジクロロメタン中２６３ｍｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、２ｍｌのテトラヒドロフラン中、２００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび３ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：２７０ｍｇ（９７％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４６分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.14 (d, J = 1.7, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.69 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.47 (dt, J = 13.9, 7.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 18.0, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.9, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (d, J = 7.2, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノプロピオナート二塩酸（「Ａ７６」）
９１１μｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、４ｍｌのジクロロメタン中２２０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナートに、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、４ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。残渣をエタノールから再結晶化する。
収率：６０ｍｇ（２９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノプロピオナート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.14 (d, J = 1.7, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.69 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.47 (dt, J = 13.9, 7.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 18.0, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.08 (d, J = 1.3, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2, 1H), 1.40 (d, J = 7.2, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２，２−ジメチルプロピオナート（「Ａ７７」）
４７μｌの塩化ピバロイルを、４ｍｌのジメチルホルムアミド中、２００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。８ｍｌの酢酸エチルおよび８ｍｌの水を添加し、有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：２６ｍｇ（１５％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２，２−ジメチルプロピオナート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５９分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.11 (d, J = 1.8, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.7, 2H), 7.33 (dt, J = 19.1, 7.2, 2H), 7.25 (d, J = 7.5, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 1.06 (s, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルイソブチラート（「Ａ７８」）
４０μｌの塩化イソブチリルを、５ｍｌのジメチルホルムアミド中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。８ｍｌの酢酸エチルおよび８ｍｌの水を添加し、有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：４８ｍｇ（２８％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルイソブチラート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４９分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.57 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.46 (dd, J = 13.2, 7.7, 2H), 7.33 (dt, J = 18.9, 7.1, 2H), 7.25 (d, J = 7.2, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 0.99 (d, J = 7.0, 6H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルプロピオナート（「Ａ７９」）
３３μｌの塩化プロピオニルを、５ｍｌのジメチルホルムアミド中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。８ｍｌの酢酸エチルおよび８ｍｌの水を添加し、有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３０ｍｇ（１８％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルプロピオナート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4, 1H), 7.58 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 19.1, 7.2, 2H), 7.25 (d, J = 7.5, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.27 (q, J = 7.5, 2H), 0.95 (t, J = 7.5, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナート（「Ａ８０」）
２．２ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、１００ｍｌのジクロロメタン中４．２ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中、１．５ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２０ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：１．３ｇ（６１％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.11 (d, J = 1.7, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.54 (t, J = 9.8, 1H), 7.43 (dd, J = 10.9, 8.3, 2H), 7.33 (dt, J = 18.3, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (s, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−アミノ−２−メチルプロピオナート二塩酸（「Ａ８１」）
２．４ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、５ｍｌのジクロロメタン中、２５０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナートに、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、４ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。残渣をイソプロパノールから再結晶化する。
収率：１７５ｍｇ（７３％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−アミノ−２−メチルプロピオナート二塩酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６９分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 (d, J = 1.7, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.68 (dd, J = 11.5, 8.2, 1H), 7.49 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.5, 1H), 7.34 (dt, J = 15.2, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルアセテート（「Ａ８２」）
２７μｌの塩化アセチルを、５ｍｌのジメチルホルムアミド中、１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。８ｍｌの酢酸エチルおよび８ｍｌの水を添加し、有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収率：３１ｍｇ（１９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルアセテート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２６分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.07 (dd, J = 15.5, 5.2, 2H), 7.87 (d, J = 8.6, 1H), 7.58 (d, J = 8.3, 1H), 7.44 (d, J = 6.2, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 1.97 (s, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート（「Ａ８３」）
９５ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、５ｍｌのジクロロメタン中２１４ｍｇの６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５ｍｌのテトラヒドロフラン中、２００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび３ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：４４ｍｇ（１５％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．６１分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.03 (d, J = 1.7, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 18.9, 7.3, 2H), 7.17 (d, J = 7.3, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.1, 2H), 2.17 (t, J = 7.4, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 11H), 1.17 - 1.09 (m, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル６−アミノヘキサノアート二塩酸（「Ａ８４」）
２．４ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、５ｍｌのジクロロメタン中３００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナートに、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、４ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。
収率：８５ｍｇ（３２％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジ６−アミノヘキサノアート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７４分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.06 (d, J = 9.8, 2H), 7.88 (d, J = 8.2, 1H), 7.59 (dd, J = 10.9, 8.5, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 15.0, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.5, 2H), 2.29 (t, J = 7.4, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 15.5, 7.9, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノアート（「Ａ８５」）
１９１ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、１０ｍｌのジクロロメタン中４０２ｍｇの６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中、４００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび６ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：５８０ｍｇ（９９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノアート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.03 (d, J = 1.7, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.35 (d, J = 7.3, 1H), 7.31 (dd, J = 10.8, 8.1, 1H), 7.25 (dt, J = 18.9, 7.3, 2H), 7.17 (d, J = 7.3, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.1, 2H), 2.17 (t, J = 7.4, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル５−アミノペンタノアート二塩酸（「Ａ８６」）
１．８ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、３ｍｌのジクロロメタン中２３０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、２ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。
収率：１６８ｍｇ（７６％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジ５−アミノペンタノアート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.87 (d, J = 9.0, 1H), 7.59 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 15.2, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.5, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.79 (t, J = 6.7, 2H), 2.35 (t, J = 6.8, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 4H).
２−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（「Ａ８７」）
１ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、２５ｍｌのジクロロメタン２．１ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中、１ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび１４ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：１．５ｇ（１００％）の２−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.03 (d, J = 4.2, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.79 (t, J = 7.8, 1H), 7.43 (t, J = 9.4, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.2, 1H), 5.01 - 4.75 (m, 6H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.31 - 1.04 (m, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシラート（「Ａ８８」）
１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を、５０ｍｌのジクロロメタン中１．５ｇの２−｛２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル｝１−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、１０ｍｌのｎ−ヘプタンを添加し、混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣１００ｍｌのアセトニトリル／水＝３：１中で懸濁し、重炭酸を用いて中和し（〜ｐＨ８）、沈殿した材料を吸引しながら濾過除去する。生成物を、１００ｍｌのアセトニトリルから再結晶化する。
収率：９００ｍｇ（７１％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシラート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 (d, J = 1.8, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.70 (dd, J = 11.4, 8.1, 1H), 7.50 (dd, J = 10.9, 8.0, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (dt, J = 14.9, 7.2, 2H), 7.27 (d, J = 7.3, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 8.3, 7.1, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチラート（「Ａ８９」）
９５４ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、５０ｍｌのジクロロメタン中１．８８ｇの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中、１ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび１４ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：１．２ｇ（８４％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチラート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４８分。
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル４−アミノブチラート二塩酸（「Ａ９０」）
２５０μｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、５ｍｌのジクロロメタン中３００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチラートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、２ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。
収率：２５６ｍｇ（８９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル４−アミノブチラート二塩酸
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７０分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 11.4, 8.2, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8, 1H), 7.33 (td, J = 13.2, 6.7, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.3, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオナート（「Ａ９１」）
９５４ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、５０ｍｌのジクロロメタン中１．８８ｇの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中、１ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび１４ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：８４０ｍｇ（５９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオナート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．５４分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.11 (d, J = 1.9, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.7, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 12.8, 6.2, 2H), 7.32 (dt, J = 14.5, 7.3, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.35 (t, J = 7.0, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.7, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−メチルアミノプロピオナート二塩酸（「Ａ９２」）
２４２μｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、５ｍｌのジクロロメタン中３００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオナートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、２ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。
収率：２６０ｍｇ（９７％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−メチルアミノプロピオナート二塩酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６４分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 (d, J = 1.9, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.90 (d, J = 8.7, 1H), 7.63 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.44 (d, J = 7.6, 2H), 7.33 (dt, J = 14.5, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.0, 2H), 2.80 (t, J = 7.0, 2H), 2.61 (s, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート（「Ａ９３」）
９５４ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、５０ｍｌのジクロロメタン中２．４ｇの（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中１ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび１４ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：１．２ｇ（７９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．７９分。
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート（「Ａ９４」）
収率：１．６ｇ（６６％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０４分。
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート（「Ａ９５」）
収率：１．４ｇ（６１％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４４分。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1, 1H), 7.80 (d, J = 8.7, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.2, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 24.8, 14.0, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.99 (t, J = 4.7, 1H), 3.48 (dd, J = 9.2, 5.0, 1H), 3.37 (dd, J = 9.1, 4.4, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.92 (s, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオナート二塩酸（「Ａ９６」）
１．２６ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、２０ｍｌのジクロロメタン中８５０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオナートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、エタノールから再結晶化する。
収率：４００ｍｇ（５４％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオナート二塩酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６０分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.14 (d, J = 1.5, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 7.88 (d, J = 8.7, 1H), 7.72 (dd, J = 11.4, 8.2, 1H), 7.50 (dd, J = 11.0, 7.9, 1H), 7.44 (d, J = 7.0, 1H), 7.34 (dt, J = 13.4, 6.6, 2H), 7.27 (d, J = 7.0, 1H), 5.10 (q, J = 12.7, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.27 (t, J = 3.5, 1H), 3.84 (ddd, J = 34.3, 11.7, 3.6, 2H).
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオナート（「Ａ９７」）
収率：１．２６ｇ（９１％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオナート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５３分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.17 (d, J = 1.7, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.91 (d, J = 8.7, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 4.9, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 14.0, 7.2, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.15 (q, J = 12.2, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.25 (t, J = 3.6, 1H), 3.85 (ddd, J = 25.2, 11.7, 3.6, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオナート（「Ａ９８」）
収率：４９０ｍｇ（８０％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオナート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６１分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.17 (d, J = 1.8, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.7, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 5.8, 1H), 7.43 (d, J = 7.4, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.10 (dd, J = 22.6, 12.2, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.25 (t, J = 3.5, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナート（「Ａ９９」）
２．３ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、７０ｍｌのジクロロメタン中１．５ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中、１．５ｇの［２−アミノ−６−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２０ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：１．１ｇ（５１％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４５分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.13 (d, J = 1.6, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 5.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.33 (dt, J = 15.3, 7.1, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.3, 2.6, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナート（「Ａ１００」）
収率：１．１ｇ（５０％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３８分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.12 (d, J = 1.5, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.89 (d, J = 8.7, 1H), 7.55 (dd, J = 5.6, 3.5, 1H), 7.44 (dt, J = 13.2, 7.0, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6.9, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.29 (s, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル２−アミノ−２−メチルプロピオナート二塩酸（「Ａ１０１」）
３ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、２０ｍｌのジクロロメタン中５００ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオナートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を濾過除去し、イソプロパノール中で再結晶化する。
収率：２３０ｍｇ（４８％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル２−アミノ−２−メチルプロピオナート二塩酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６３分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.17 (d, J = 1.9, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 1.8, 1H), 7.91 (d, J = 8.7, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.7, 1H), 7.42 (d, J = 7.0, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル２−アミノ−２−メチルプロピオナート（「Ａ１０２」）
収率：２８０ｍｇ（５３％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル２−アミノ−２−メチルプロピオナート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５６分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7, 1H), 7.56 (dd, J = 5.9, 3.3, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J = 5.8, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (dt, J = 14.8, 6.6, 2H), 7.21 (d, J = 7.0, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 1.33 (d, J = 9.9, 6H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセテート（「Ａ１０３」）
１．５ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、５０ｍｌのジクロロメタン中２．５ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中、１．５ｇの［２−アミノ−６−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２２ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を撹拌する２５℃で４時間、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：２．０ｇ（９７％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセテート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３６分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.3, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 4.95 (d, J = 8.0, 2H), 4.94 (d, J = 5.1, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.67 (d, J = 6.1, 2H), 1.33 (d, J = 10.8, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジルアミノアセテート二塩酸（「Ａ１０４」）
５ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、５０ｍｌのジクロロメタン中１ｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセテートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を濾過除去し、５ｍｌのジクロロメタンでリンスする。
収率：７１７ｍｇ（７５％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジルアミノアセテート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６１分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.13 (d, J = 1.4, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.7, 1H), 7.61 (dd, J = 5.9, 3.3, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (dt, J = 14.8, 6.6, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.60 (s, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセテート（「Ａ１０５」）
１．４３ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを、１００ｍｌのジクロロメタン中２．６２５ｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）酢酸の溶液に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中１．５ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび１４ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加する。混合物を２５℃で４８時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：１．０ｇ（４８％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセテート；ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４９分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.11 (d, J = 2.1, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 4.2, 1H), 7.60 (ddd, J = 22.1, 11.2, 8.2, 1H), 7.46 (dd, J = 12.8, 7.9, 2H), 7.33 (dt, J = 17.5, 7.2, 2H), 7.25 (t, J = 6.1, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.87 (d, J = 8.3, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 9H).
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセテート（「Ａ１０６」）
収率：０．８ｇ（７５％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセテート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３８分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.11 (d, J = 1.6, 1H), 8.06 (d, J = 8.5, 1H), 7.88 (d, J = 8.5, 1H), 7.55 (d, J = 4.4, 1H), 7.49 - 7.21 (m, 7H), 5.07 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 1.40 (s, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセテート（「Ａ１０７」）
収率：１．２ｇ（７５％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセテート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．１４分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.04 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 14.4, 6.2, 1H), 7.31 (d, J = 7.0, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 20.4, 5.7, 3H), 4.95 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルメチルアミノアセテート二塩酸（「Ａ１０８」）
３．３ｍｌのジオキサン中４ＮのＨＣｌを、２０ｍｌのジクロロメタン中１ｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）アセテートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに１時間撹拌し、沈殿物を濾過除去し、３ｍｌのジクロロメタンでリンスする。
収率：９４０ｍｇ（９８％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルメチルアミノアセテート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６５分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7, 1H), 7.91 (d, J = 8.7, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 4H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジルメチルアミノアセテート二塩酸（「Ａ１０９」）
収率：２７４ｍｇ（７２％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジルメチルアミノアセテート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．５７分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 7.83 (d, J = 6.9, 2H), 7.68 (d, J = 9.2, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.24 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.8, 2H), 2.57 (t, J = 5.3, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジルメチルアミノアセテート二塩酸（「Ａ１１０」）
収率：５２４ｍｇ（９２％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジルメチルアミノアセテート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６２分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 (d, J = 1.5, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.83 (d, J = 8.7, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.8, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 6H), 4.99 (s, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸（「Ａ１１１」）
５００ｍｇのジメチルアミノ塩化アセチル塩酸塩を、２０ｍｌのピリジン中９５９ｍｇの［２−アミノ−６−（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液に添加し、混合物を２５℃で撹拌する。１８時間後、１０ｍｌのメタノールを添加し、混合物を、乾燥状態まで真空中で蒸発させ、順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：３９０ｍｇ（２９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４−フルオロベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７０分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.15 (d, J = 1.7, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.90 (d, J = 8.6, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 5.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 5.07 (d, J = 3.7, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.90 (s, 6H).
以下を同様に得る：
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸（「Ａ１１２」）
収率：３９０ｍｇ（２９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸；ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７１分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.07 (d, J = 1.7, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.85 (d, J = 8.7, 1H), 7.66 (dd, J = 11.4, 8.2, 1H), 7.46 (dd, J = 11.0, 8.1, 1H), 7.40 (d, J = 7.2, 1H), 7.29 (dt, J = 14.5, 7.2, 2H), 7.21 (d, J = 7.0, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.84 (s, 6H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸（「Ａ１１３」）
収率：３００ｍｇ（２９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６０分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.06 (d, J = 1.5, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.81 (d, J = 8.7, 1H), 7.54 (dd, J = 5.9, 3.1, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (dt, J = 15.0, 6.6, 2H), 7.16 (d, J = 7.0, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.82 (d, J = 6.7, 6H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルジメチルカルバメート（「Ａ１１４」）
２０μｌの塩酸ジメチルカルバモイルを、５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中１００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンおよび２ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱する。１８時間後、１０ｍｌのメタノールを添加し、混合物を、乾燥状態まで真空中で蒸発させ、順相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：２６ｍｇ（２２％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジルジメチルカルバメート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．２３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 8.07 (dd, J = 15.5, 5.2, 2H), 7.87 (d, J = 8.6, 1H), 7.58 (d, J = 8.3, 1H), 7.44 (d, J = 6.2, 2H), ), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（２−ジメチルアミノエチル）カルバメート（「Ａ１１５」）
４００ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを１０ｍｌのピリジン中で溶解し、０℃まで冷却する。１０ｍｌのピリジン中に溶解した１．０ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、０℃で２時間、２５℃で２時間撹拌する。３００μｌのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを次いで添加し、混合物を２５℃でさらに１８時間撹拌する。混合物を２５０ｍｌの１ＮのＨＣｌに添加し、重炭酸溶液を用いて中和し、３回、各回１５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、２回、各回５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相）。
収率：３６６ｍｇ（２９％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（２−ジメチルアミノエチル）カルバメート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７２分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.00 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.43 (dd, J = 18.2, 8.5, 1H), 7.32 (d, J = 7.3, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.25 (t, J = 5.9, 2H), 3.07 (t, J = 6.0, 2H), 2.73 (s, 6H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル４−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（「Ａ１１６」）
４００ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを１０ｍｌのピリジン中で溶解し、０℃まで冷却する。１０ｍｌのピリジン中に溶解した１．０ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、０℃で２時間、２５℃で２時間撹拌する。３００μｌのＮ−メチルピペラジンを次いで添加し、混合物を２５℃でさらに１８時間撹拌する。混合物を、２５０ｍｌの１ＮのＨＣｌに添加し、重炭酸溶液を用いて中和し、３回、各回１５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、２回、各回５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相）。
収率：３５２ｍｇ（２７％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル４−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７３分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ[ppm] 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.2, 1H), 7.27 (q, J = 7.3, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.39 - 3.16 (m, 3H), 3.18 (dd, J = 8.2, 4.9, 4H), 2.11 (s, 4H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（２−アミノエチル）カルバメート（「Ａ１１７」）
４００ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを１０ｍｌのピリジン中で溶解し、０℃まで冷却する。１０ｍｌのピリジン中に溶解した１．０ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、０℃で２時間、２５℃で２時間撹拌する。４００ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを次いで添加し、混合物を２５℃でさらに１８時間撹拌する。混合物２５０ｍｌの１ＮのＨＣｌに添加し、２５℃で３時間撹拌し、重炭酸溶液を用いて中和し、３回、各回１５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、２回、各回５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相）。
収率：２８６ｍｇ（４４％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル（２−アミノエチル）カルバメート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６５分、
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.7, 1H), 7.57 (t, J = 9.9, 1H), 7.49 (d, J = 9.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.8, 1H), 7.33 (dt, J = 14.7, 7.3, 2H), 7.26 (d, J = 7.3, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.3, 2H), 2.85 (t, J = 6.2, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルボキシラート（「Ａ１１８」）
４００ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを１０ｍｌのピリジン中で溶解し、０℃まで冷却する。１０ｍｌのピリジン中に溶解した１．０ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、０℃で２時間、２５℃で２時間撹拌する。４００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメートおよび４００μｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンを次いで添加し、混合物を２５℃でさらに１８時間撹拌する。混合物を、２５０ｍｌの１ＮのＨＣｌに添加し、重炭酸溶液を用いて中和し、３回、各回１５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、２回、各回５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相）。
収率：２８６ｍｇ（４４％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルボキシラート。
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４３分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.7, 1H), 7.55 (dd, J = 18.6, 10.2, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 5H), 7.23 (d, J = 7.5, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (t, J = 5.4, 2H), 3.21 (t, J = 5.5, 2H), 1.40 (s, 9H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−アミノエチルカルボキシラート（「Ａ１１９」）
２ｍｌのトリフルオロ酢酸を、４ｍｌのジクロロメタン中３７１ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルボキシラートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、２５℃でさらに２時間撹拌し、５ｍｌのｎ−ヘプタンを添加し、混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を５００μｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相）。
収率：２６７ｍｇ（８６％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−アミノエチルカルボキシラート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６８分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.10 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.90 (d, J = 8.7, 1H), 7.59 (dd, J = 11.3, 8.2, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.0, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H).
２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−ジメチルアミノエチルカルボキシラート（「Ａ１２０」）
２００ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、１０ｍｌのピリジン中で溶解し、０℃まで冷却する。１０ｍｌのピリジン中に溶解した５００ｍｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、０℃で２時間、２５℃で２時間撹拌する。２００ｍｇの２−（ジメチルアミノ）エタノールおよび２００μｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンを次いで添加し、混合物を２５℃でさらに１８時間撹拌する。混合物を、２５０ｍｌの１ＮのＨＣｌに添加し、重炭酸溶液を用いて中和し、３回、各回１５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、２回、各回５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相）。
収率：９０ｍｇ（１４％）の２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロベンジル２−ジメチルアミノエチルカルボキシラート。
ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．７１分；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.4, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.9, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.54 (s, 6H).
［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート（「Ａ１２１」）
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート
５．６ｇの過マンガン酸カリウムを、５０ｍｌの水中、１０ｍｌの亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび３ｇの炭酸水素カリウムの溶液に、０℃で、少しずつ添加する。混合物を、次いで、２５℃まで温め、１時間撹拌する。混合物を、その後、６０℃で１５分間加熱し、沈殿物を濾過除去する。生成物を、氷冷しながら濃塩酸を一滴ずつ添加することによる濾過物の酸性化により沈殿させる。生成物を濾過除去し、５ｍｌの水で洗浄し、真空中で五酸化リン酸上で乾燥させる；収率：６．３ｇ（６３％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート。
ｂ）テトラブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート
５０ｍｌの水中に溶解した４１．９ｍｌのテトラ−ｎ−ブチル水酸化アンモニウム（水中、２０％の溶液）、および５ｍｌのアセトン中に溶解した６．８ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート（７５％）を、撹拌、氷冷しながら、一滴ずつ添加する。得られた溶液を凍結乾燥する；収率：１４．６ｇ（９９％）のテトラブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート（含有量約４０％）。
ｃ）［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン
５０ｍｌのチオニルクロリドを、２ｇの［２−アミノ−６−（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンに添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌する。混合物を、その後、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を、さらに２回、各回５０ｍｌのジクロロメタンで回収し、混合物を、再度真空中で乾燥状態まで蒸発させる。
収率：２．２ｇ（９７％）の［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．３３分。
ｄ）［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート
８００ｍｇのテトラブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファートを、２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解した２７０ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンに添加し、得られた溶液を８０℃で２時間加熱する。２５℃まで冷却した後、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相）。
収率：１．３ｇ（４６％）の［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.13 (d, J = 1.8, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.8, 1H), 7.55 (dd, J = 11.4, 8.3, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 14.7, 7.1, 2H), 7.24 (d, J = 7.3, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 21.2, 12.6, 4H), 1.31 (s, 18H).
［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］リン酸二水素メチル（「Ａ１２２」）
１．３ｇの［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファートを、２５℃で１時間、２０ｍｌのトリフルオロ酢酸中で撹拌する。混合物を、２５℃で真空中で蒸発させ、残渣を１００ｍｌの水中で回収する。重炭酸溶液を用いてｐＨを６に調整し、形成した沈殿物を濾過除去する。４０℃で真空中で乾燥することにより、生成物を生じる。
収率：１．３ｇ（４６％）の［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］リン酸二水素メチル；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．４７分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.04 (d, J = 1.8, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.6, 1H), 7.51 (dd, J = 11.2, 8.4, 1H), 7.34 (dd, J = 11.4, 7.9, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.75 (d, J = 7.3, 2H).
２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］リン酸ジエチルメチル（「Ａ１２３」）
ａ）テトラブチルアンモニウムリン酸ジエチル
１２．８ｍｌのテトラ−ｎ−ブチル水酸化アンモニウム（水中、２０％の溶液）を、２０ｍｌの水中で溶解し、２ｍｌのアセトン中に溶解した１ｇのリン酸ジエチル（７５％）を、撹拌、氷冷しながら一滴ずつ添加する。得られた溶液を凍結乾燥する。
収率：３．３ｇのテトラブチルアンモニウムリン酸ジエチル（含有量約４０％）。
ｂ）［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］メチルリン酸ジエチル
８００ｍｇのテトラブチルアンモニウムリン酸ジエチルを、２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解した２７０ｍｇの［２−アミノ−６−（２−クロロメチル−４，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンに添加し、得られた溶液を８０℃で２時間加熱する。２５℃まで冷却した後、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する（逆相）。
収率：１０９ｍｇ（３２％）の［２−［２−アミノ−４−（イソインドリン−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−４，５−ジフルオロフェニル］メチルリン酸ジエチル；
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．００分；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1)δ[ppm] 8.05 (d, J = 1.5, 1H), 7.99 (d, J = 8.6, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.52 (dd, J = 11.2, 8.1, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 18.5, 7.2, 2H), 7.18 (d, J = 7.2, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.82 (s, 4H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.1, 6H).
以下の例は、医薬組成物に関する。
例Ａ：注射バイアル
３リットルの再蒸留水中、１００ｇの本発明による活性成分および５ｇのリン酸水素２ナトリウムの溶液を、を２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下において凍結乾燥させ、無菌条件下において密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明による活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの今後物を、溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの再蒸留水中、１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇ塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにし、照射により殺菌する。この溶液を、点眼剤の形態において使用することができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明による活性成分を、無菌的条件下において、９９．５ｇのワセリンと混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇの馬鈴薯デンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、慣用的な様式において圧縮して錠剤を得る。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様に錠剤を圧縮し、その後、ショ糖、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティング剤により、慣用的な様式において被覆する。
例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、慣用的な様式において硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
例Ｈ：アンプル
６０リットルの再蒸留水中、１ｋｇの本発明による活性成分の溶液を、無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (5)

  1. 以下の群より選択される化合物：
    または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物。
  2. 請求項１に記載の少なくとも１の化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物、ならびに随意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
  3. 腫瘍性疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のため、移植、炎症誘導性疾患、嚢胞性線維症、血管新生に関連する疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、虚血、線維形成性疾患における免疫抑制のため、
    神経再生の促進のため、
    癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するため、
    化学療法により引き起こされる毒性からの正常細胞の保護のため、
    不正確なタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のため
    の使用のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物。
  4. 請求項１に記載の化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物、ならびに少なくとも１のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
  5. 以下：
    （ａ）請求項１に記載の化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物、の有効量、
    ならびに
    （ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
    の別々のパックからなる、セット（キット）。
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