CN103119037A - 苯基喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的新型喹唑啉酰胺衍生物是HSP90抑制剂并可用于治疗疾病的药剂的制备，在所述疾病的治疗中HSP90的抑制、调节和/或调制起作用，其中R1-R3和X具有权利要求1中所给出的含义。

Description

苯基喹唑啉衍生物
发明背景
本发明基于找到具有有价值的性质的新型化合物，特别是可用于制备药剂的化合物的目的。
本发明涉及其中HSP90的抑制、调节和/或调整起作用的化合物，还涉及包含这些化合物的药物组合物和该化合物用于治疗在其中HSP90起作用的疾病的用途。
通过分子伴侣确保细胞中的蛋白质的正确折叠和构象，这对调节蛋白质合成与降解之间的平衡是至关重要的。伴侣蛋白对细胞的许多中枢功能，例如细胞增殖和凋亡的调节是重要的（Jolly和Morimoto, 2000；Smith等人, 1998；Smith, 2001）。
热休克蛋白(HSPs)
组织的细胞对外部应激，例如热、缺氧、氧化应激或有毒物质，如重金属或醇产生反应，以活化以术语“热休克蛋白”（HSPs）已知的许多伴侣蛋白。
HSPs的活化保护细胞免受通过这样的应激因素引发的伤害，加速生理状态的恢复和造成细胞的耐应激状态。
除这种最初发现的受HSPs促进的在外部应激下的保护机制外，还描述了随时间推移对于在正常无应激条件下的各HSPs而言更重要的伴侣功能。因此，不同的HSPs调节例如细胞的许多在生物上重要的蛋白质的正确折叠、细胞内定位和功能和受调节的降解。
HSPs形成具有独立的基因产品的基因家族，在不同细胞中其细胞表达、功能和定位各不相同。基于它们的分子量在该家族内进行命名和分类，例如HSP27、HSP70和HSP90。
一些人类疾病以不正确的蛋白质折叠为基础（参见综述文章，例如Tytell等人, 2001；Smith等人, 1998）。涉及伴侣蛋白依赖性蛋白质折叠机制的疗法的发展因此可在这样的情况中有用。例如, 在阿尔茨海默氏症、朊病毒病或亨廷顿氏综合征的情况中，不正确折叠的蛋白质导致蛋白质聚集并伴随着神经退行性进展。由于不正确的蛋白质折叠也会产生野生型功能的损失，其会导致错误调节的分子和生理功能的后果。
HSPs在肿瘤疾病中也被赋予了极大的重要性。例如有迹象表明某些HSPs的表达与肿瘤的进展阶段相关联（Martin等人, 2000；Conroy等人, 1996；Kawanishi等人, 1999；Jameel等人, 1992；Hoang等人, 2000；Lebeau等人, 1991）。
HSP90在细胞中的许多中央致癌信号通路中发挥作用且具有癌抑制活性的某些天然产物靶向HSP90的事实引出这样的概念，即抑制HSP90的功能在肿瘤疾病的治疗中是有意义的。
HSP90抑制剂，17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17AAG）——格尔德霉素的一种衍生物，是目前正进行的临床试验。
HSP90
HSP90占总的细胞蛋白质质量的大约1-2%。其通常在细胞中是二聚物形式并与多种蛋白质，所谓的辅伴侣分子缔合（参见例如Pratt, 1997）。HSP90对细胞活力而言是必不可少的（Young等人, 2001）并通过与许多其天然折叠已被外部应激，例如热冲击改变的蛋白质的相互作用而在对细胞应激的应答中起到关键作用，以恢复原始折叠或防止蛋白质聚集（Smith等人,1998）。
还有迹象表明，HSP90可能通过校正由突变造成的不正确的蛋白质折叠（Rutherford和Lindquist, 1998）作为缓冲对防止突变的影响具有意义。
此外，HSP90也具有调节意义。在生理学条件下，HSP90与其在内质网中的同系物GRP94一起在细胞平衡中起作用，以确保构象稳定性和各种“客户（client）”关键蛋白的成熟。这些可以分成三类：类固醇激素的受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶（例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK）和一系列各种蛋白，例如突变的p53或端粒酶hTERT的催化亚单位。这些蛋白质各自在细胞的生理学和生物化学过程的调节中起到关键作用。
保存的人体的HSP90家族由四种基因构成：胞质HSP90α、可诱导HSP90β同种型（Hickey等人, 1989）、内质网中的GRP94（Argon等人, 1999）和线粒体基质中的HSP75/TRAP1（Felts等人, 2000）。估计该家族的所有成员都具有类似的作用方式，但根据它们在细胞中的定位，结合到不同的“客户”蛋白（“client” Proteine）上。例如，ERBB2是GRP94的特定客户蛋白（Argon等人, 1999），而肿瘤坏死因子的1型受体（TNFR1）或视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）已被证实是TRAP1的客户（clients）（Song等人, 1995；Chen等人, 1996）。
HSP90参与与大量客户蛋白与调节蛋白的一系列复杂的相互作用（Smith, 2001）。尽管尚未弄清精确的分子细节，但近年来借助X-射线结晶学的生物化学实验和研究已能越来越多地破译HSP90的伴侣功能的细节（Prodromou等人, 1997；Stebbins等人, 1997）。相应地，HSP90是ATP依赖性的分子伴侣（Prodromou等人, 1997），其中二聚化对ATP水解而言是重要的。ATP的结合导致形成环形二聚物结构，其中两个N-末端结构域相互密切接触并充当构象中的“开关”（switch）（Prodromou和Pearl, 2000）。
已知的HSP90抑制剂
已发现的第一类HSP90抑制剂是苯醌安沙霉素类，存在化合物除莠霉素A和格尔德霉素。最初，用它们检测出通过用v-Src致癌基因转化诱发的成纤维细胞中的恶性表型的逆转（Uehara等人, 1985）。
随后，在体外（Schulte等人, 1998）和在动物模型体内（Supko等人, 1995）证实了强的抗肿瘤活性。
在亲和基质上的免疫沉淀和研究随后表明，格尔德霉素的主要作用机理涉及结合到HSP90上（Whitesell等人, 1994；Schulte和Neckers, 1998）。此外，通过X-射线结晶学研究表明，格尔德霉素竞争ATP结合位点并抑制HSP90的固有ATPase活性（Prodromou等人, 1997；Panaretou等人, 1998）。由此防止形成以其性质充当“客户”蛋白的伴侣蛋白的多聚HSP90复合物。因此，通过泛素-蛋白酶体途径降解“客户”蛋白。
格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17AAG）在HSP90的抑制、“客户”蛋白的降解以及细胞培养物中和异种移植肿瘤模型中的抗肿瘤活性中表现出不变的性质（Schulte等人, 1998；Kelland等人, 1999），但具有明显低于格尔德霉素的肝细胞毒性（Page等人1997）。17AAG目前正经受I/II期临床试验。
根赤壳菌素（Radicicol），一种大环抗生素，同样表现出v-Src和v-Ha-Ras-诱发的成纤维细胞的恶性表型的逆转（Kwon等人1992；Zhao等人, 1995）。根赤壳菌素降解大量信号蛋白作为HSP90抑制的结果（Schulte等人, 1998）。X-射线结晶学研究表明，根赤壳菌素同样结合在HSP90的N-末端结构域上并抑制固有的ATPase活性（Roe等人, 1998）。
香豆素类型的抗生素以已知方式结合到细菌中的HSP90同系物DNA回旋酶的ATP结合位点上。该香豆素，新生霉素结合到HSP90的羧基末端上，即结合到HSP90中与苯醌-安沙霉素和根赤壳菌素的结合位点不同的另一位点上，后者结合到HSP90的N-末端上（Marcu等人, 2000b）。
通过新生霉素抑制HSP90导致大量HSP90依赖性信号蛋白的降解（Marcu等人, 2000a）。
使用PU3，衍生自嘌呤的HSP90抑制剂可以证实信号蛋白，例如ERBB2的降解。PU3在乳腺癌细胞系中造成细胞周期-停滞和分化（Chiosis等人, 2001）。
作为治疗靶的HSP90
由于HSP90参与在肿瘤表型中具有决定性意义的大量信号通路的调节并发现某些天然产物通过抑制HSP90的活性而发挥它们的生物效应，目前正作为用于开发肿瘤治疗剂的新型靶测试HSP90（Neckers等人, 1999）。
格尔德霉素、17AAG和根赤壳菌素的主要作用机理包括抑制ATP结合到蛋白质N-末端的ATP结合位点上并由此抑制HSP90的固有ATPase活性（参见例如Prodromou等人, 1997；Steb-bins等人, 1997；Panaretou等人, 1998）。HSP90的ATPase活性的抑制防止辅伴侣分子的募集并有利于形成HSP90杂合物，这导致“客户”蛋白经由泛素-蛋白酶体途径降解（参见例如Neck-ers等人, 1999；Kelland等人, 1999）。用HSP90抑制剂治疗肿瘤细胞造成对细胞增殖、细胞周期调节和凋亡之类的过程具有根本意义的重要蛋白质的选择性降解。这些过程在肿瘤中常常失调（参见例如Hostein等人, 2001）。
开发HSP90抑制剂的一个有吸引力的理由在于，通过同时降解与转化的表型相关的多种蛋白质，可以实现强的肿瘤治疗效果。
具体而言，本发明涉及抑制、调节和/或调制HSP90的化合物，涉及包含这些化合物的组合物及其用于治疗HSP90诱发的疾病，如肿瘤病、病毒性疾病，例如乙型肝炎（Waxman, 2002）；移植物中的免疫抑制（Bijlmakers, 2000和Yorgin, 2000）；炎症诱发疾病（Bucci, 2000），如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣和炎性肠病；囊性纤维化（Fuller, 2000）；与血管生成相关的疾病（Hur, 2002和Kurebayashi, 2001），例如糖尿病视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成；传染病；自身免疫性疾病；缺血；神经再生促进（Rosen等人, WO 02/09696；Degranco等人、WO 99/51223；Gold, US 6,210,974 B1）；纤维发生疾病，例如硬皮病、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化（Streh-low, WO 02/02123）的方法。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于保护正常细胞免受化疗造成的毒性的用途，和在以不正确的蛋白质折叠或聚集作为主要致病因素的疾病，例如羊搔痒症、克雅氏病、亨廷顿氏病或阿尔茨海默氏症中的用途（Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001；Tratzelt等人, Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995；Winklhofer等人, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001）。
WO 01/72779中描述了嘌呤化合物及其用于治疗GRP94（HSP90的同系物或种内同源基因）诱发的疾病，如肿瘤病的用途，其中癌组织包括选自下述的肉瘤或癌：纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆斯氏瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
此外，WO 01/72779中公开了那里提及的化合物用于治疗病毒性疾病的用途，其中病毒病原体选自甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、流行性感冒、水痘、腺病毒、I型单纯疱疹(HSV-I)、II型单纯疱疹(HSV-II)、牛瘟、鼻病毒、艾柯病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、Echinovirus、虫媒病毒、Huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人类免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人类免疫缺陷病毒(HIV-II)。
WO 01/72779还描述了那里提及的化合物用于GRP94调制的用途，其中调制的GRP94生物活性造成个体中的免疫反应、内质网的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激复原、从营养不良复原、从热应激复原或其组合，和/或其中该紊乱是一种类型的癌症、传染病，伴随内质网被扰乱的蛋白质转运而出现的紊乱、一种伴随缺血/再灌注而出现的紊乱，或其组合，其中伴随缺血/再灌注而出现的紊乱是下述情况的后果：心脏骤停、心搏停止和迟发性室性心律失常、心脏手术、心肺分流术手术、器官移植、脊髓损伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性卒中、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果。
最后，在WO 01/72779中描述了有效量的GRP94蛋白质调节剂用于制备改变对个体中的组织位置中的缺血状态的后继细胞反应的药剂的用途，通过用该GRP94蛋白质调节剂治疗组织位置的细胞，以此如此提高细胞中的GRP94活性，以至于改变对缺血状态的后继细胞的反应，其中所述后继缺血状况优选是下述情况的后果：心脏骤停、心搏停止和迟发性室性心律失常、心脏手术、心肺分流术手术、器官移植、脊髓损伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性卒中、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激，或其中所述组织位置是用于移植的供体组织。
A. Kamal等人在Trends in Molecular Medicine, 卷10 第6期，六月2004中描述了HSP90活化的治疗和诊断用途，尤其用于治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。
因此，识别特异性抑制、调节和/或调制HSP90的小化合物是合意的并且是本发明的目标。
已经发现，根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理性质，同时耐受良好。
它们特别表现出HSP90抑制性质。
本发明因此涉及作为在所述疾病的治疗和/或预防中的药剂和/或药剂活性成分的根据本发明的化合物和根据本发明的化合物用于制备用于所述疾病的治疗和/或预防的药物的用途，以及所述疾病的治疗方法，包括向需要这种给药的患者给予一种或多种根据本发明的化合物。
宿主或患者可能属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型对实验研究有意义，其中它们为人类疾病的治疗提供模型。
现有技术
在EP 2 164 833中和WO 2010/066324中描述了作为HSP90抑制剂的其它喹唑啉衍生物。
WO 00/53169中描述了使用香豆素或香豆素衍生物的HSP90抑制。
WO 03/041643 A2中公开了抑制HSP90的玉米赤霉醇衍生物。
从WO 06/010595和WO 02/083648中获知抑制HSP90的吲唑衍生物。
其它文献：
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发明概述
本发明涉及式I的化合物及其可药用的盐和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物
Figure 637264DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1表示H、Hal或A''，
R2、R3各自彼此独立地表示H、Hal、OH或OA，
R2和R3还一起表示OCH2O，
X表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、OP(=O)(OH)2、OP(=O)(OA'')2、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5或NR4(CO)OR5，
R4、R5、R6各自彼此独立地表示H、A、Y-Het或Y-Ar，
R4和R5或
R5和R6，与它们键合在其上的杂原子一起，还表示饱和、不饱和或芳族单环或双环的杂环，其未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC(=O)(CH2)nNH2和/或=O（羰基氧）单-、二-或三取代，所述杂环可含有另外1至3个N-、O-和/或S-原子，且其中，另外，一个N原子可以被氧化，
Ar表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯基，其未被取代或被下述基团单-、二-、三-、四-或五取代：A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA'、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA'、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA'、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA'、CONH(CH2)nCN和/或(CH2)nCH(NH2)COOH，
Het表示具有1至4个N-、O-和/或S-原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以未被取代或被A、OA、OH、苯基、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COO苄基、CONH2、CONHA、CONAA'、SO2NH2、NH2、NHA、NAA'、NHCOA、NHSO2A和/或=O（羰基氧）单-、二-或三取代，
A、A'各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NZ、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO、NHSO2、SO2NH替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH、OZ、NH2、SH和/或SZ替代，
或具有3-8个C原子的环烷基，
A''表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Y表示具有1-10个C原子的直链或支链亚烷基，其中1-3个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、S、SO、SO2替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-5个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，
W、W'表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-3个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、S、SO、SO2替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-5个H原子也可以被Ar、Het、F、Cl、OH和/或NH2替代，
或具有3-8个C原子的环烷基，
Z表示-COW、-COOW、-CONWW'、-SOW或-SO2W，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4。
本发明涉及式I的化合物及其盐并涉及式I的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于，
a)
使式II的化合物
Figure 554405DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1、R2、R3和X具有权利要求1中所给出的含义，
R表示氨基保护基，
且
A''具有权利要求1中所给出的含义，
与式III的化合物反应
Figure 396459DEST_PATH_IMAGE003
其中
Y表示具有1-4个C原子的烷基，
或
b)
使式IV的化合物
Figure 791668DEST_PATH_IMAGE004
其中R1具有权利要求1中所给出的含义，
且Hal表示溴或碘，
与式V的化合物反应
Figure 606040DEST_PATH_IMAGE005
其中X、R2和R3具有权利要求1中所给出的含义，
且L表示硼酸-或硼酸酯残基，
和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
式I的化合物还意指这些化合物的水合物和溶剂合物，以及可药用衍生物。
本发明还涉及这些化合物的立体异构体（E、Z异构体）以及水合物和溶剂合物。该化合物的溶剂合物意指由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂加合到该化合物上的化合物。溶剂合物是例如单-或二水合物或醇化物。
式I的化合物当然也意指该盐的溶剂合物。
可药用衍生物意指例如根据本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。
前药衍生物意指已用例如烷基或酰基、糖或寡肽改性的式I的化合物，其在生物体中快速裂解产生有效的根据本发明的化合物。
这些还包括如例如在Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中所述的根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物。
术语“有效量”表示在组织、系统、动物或人类中造成例如研究人员或医生追求或想要的生物或医疗应答的药剂或药物活性成分的量。
此外，术语“治疗有效量”表示与没有接受这种量的相应对象相比具有下列后果的量：改进的治愈性治疗、治愈、预防或消除疾病、病征、疾病情况、不适、紊乱或副作用或减轻疾病、不适或紊乱的进展。
术语“治疗有效量”也包括有效提高正常生理机能的量。
本发明还涉及根据本发明的式I的化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比率。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
对于所有多次出现的残基而言，它们的含义彼此独立。
在上下文中，除非明确地另行指明，这些残基和参数R1、R2、R3和X具有在式I中给出的含义。
氨基甲酰基表示氨基羰基。
BOC或Boc表示叔丁氧基羰基。
A或A’优选表示烷基，是非支链（直链）或支链的并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个C原子。A或A’特别优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还指戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
A或A’非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
A、A'还各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，例如2-甲氧基-乙基或3-甲基氨基丙基。
A或A’还表示环状烷基（环烷基）。环烷基或环状烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A''优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
R4、R5、R6优选在每种情况下彼此独立地表示H或A。
R4和R5或
R5和R6，与它们键合在其上的杂原子一起，也表示饱和、不饱和或芳族单环或双环的杂环，其未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC(=O)(CH2)nNH2和/或=O（羰基氧）单-、二-或三取代，所述杂环可含有另外1至3个N-、O-和/或S-原子，且其中N原子也可以被氧化。
所述杂环优选选自哌啶、吡咯烷、哌嗪、[1,2]氧氮杂环己烷（Oxazinan）、[1,2,5]-氧二氮杂环己烷（Oxadiazinan）、[1,3]氧氮杂环己烷、六氢-嘧啶基、吗啉基、咪唑烷、噁唑烷、二氢吲哚、异吲哚啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢喹喔啉。
X优选表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、OP(=O)(OH)2、OP(=O)(OA'')2、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5、NR4(CO)OR5、
1-A-哌嗪-4-基-COO、
未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'和/或=O单-、二-或三取代的哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、[1,2]氧氮杂环己烷-2-基、[1,2,5]氧二氮杂环己烷-2-基、[1,3]氧氮杂环己烷-3-基、六氢嘧啶基或吗啉基。
Y优选表示亚甲基、亚乙基或亚丙基。
W、W'优选表示在每种情况下彼此独立地具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟-乙基或1,1,1-三氟乙基。
Z优选表示乙酰基、丙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、SOCH3或SO2CH3。
Ar表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基-苯基、邻-、间-或对-丙基-苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基-苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基----苯基、邻-、间-或对-(N-甲基-氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N-甲基-氨基-羰基)-苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基-苯基、邻-、间-或对-甲氧基--苯基、邻-、间-或对-乙氧基-苯基、邻-、间-或对-乙氧基-羰基-苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基-氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基-氨基羰基)-苯基、邻-、间-或对-(N-乙基-氨基)-苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)-苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基-磺酰氨基)-苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)-苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基-苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-羧基-甲基苯基、邻-、间-或对-羧基-甲氧基苯基，进一步优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基-苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基-氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基-氨基-苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基-苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基-苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基-苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、3-氯-4-乙酰氨基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、3-氨基-6-甲基-苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选表示未被取代或被A、Hal和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代的苯基。
不考虑进一步取代基，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-, 4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-[1,4]噁嗪基，进一步优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基。
该杂环残基也可以部分或完全氢化。
Het因此还可以表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基，进一步优选2,3-亚甲二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、异二氢吲哚基、3,4-(二氟-亚甲二氧基)-苯基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，还优选2,3-二氢--苯并-呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het优选表示未被取代或被A、OA、OH、Hal、CN和/或=O（羰基氧）单-、二-或三取代的吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并-噻唑基、苯并[1,4]二氧杂环己基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1,3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
n优选表示0、1或2。
式I的化合物可具有一个或多个手性中心并因此可以以各种立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述残基具有上述优选含义之一的式I的化合物。一些优选的化合物组可通过下列子式Ia至If表示，它们符合式I且其中没有更详细指定的残基具有在式I中所给出的含义，但其中
在Ia中，R2、R3各自彼此独立地表示H、Hal或OA''；
在Ib中，R4、R5、R6各自彼此独立地表示H或A；
在Ic中，R3和R4与它们键合在其上的C原子一起还表示可含有另外1至3个N-、O-和/或S-原子的未被取代的饱和单环C3-C6-碳环；
在Id中，X表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、OP(=O)(OH)2、OP(=O)(OA'')2、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5、NR4(CO)OR5、1-A-哌嗪-4-基-COO、
哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、[1,2]氧氮杂环己烷-2-基、[1,2,5]氧二氮杂环己烷-2-基、[1,3]氧氮杂环己烷-3-基、六氢-嘧啶基或吗啉基，其各自未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'和/或=O单-、二-或三取代；
在Ie中，A、A'各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，
或具有3-8个C原子的环烷基；
在If中，R1表示H、Hal或A''，
R2、R3各自彼此独立地表示H、Hal或OA''，
X表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、OP(=O)(OH)2、OP(=O)(OA'')2、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5、NR4(CO)OR5、1-A-哌嗪-4-基-COO、
哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、[1,2]氧氮杂环己烷-2-基、[1,2,5]氧二氮杂环己烷-2-基、[1,3]氧氮杂环己烷-3-基、六氢-嘧啶基或吗啉基，其各自未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'和/或=O单-、二-或三取代，
R4、R5各自彼此独立地表示H或A，
A、A'各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，
或具有3-8个C原子的环烷基，
A''表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4；
及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物。
此外，通过本身已知的方法，更确切地说在已知并适合所述反应的反应条件下，制备根据本发明的化合物及其制备用的原材料，所述方法如文献中（例如在标准著作中，如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）描述的。在此也可以使用在本文中没有更具体提及的本身已知的方案。
如果需要，原材料也可以原位形成，因此不必从反应混合物中分离它们，而是立即将它们进一步转化成本发明的化合物。
原料化合物通常是已知的。但是，如果它们是新颖的，则可通过本身已知的方法来制备。
式I的化合物优选可以通过使式II的化合物与式III的化合物反应来获得。
在式II的化合物中，R表示氨基保护基，优选叔丁氧基羰基(BOC)。
在式III的1,3-双(三烷基甲硅烷基)碳二亚胺中，烷基优选表示C1、C2、C3或C4烷基，例如N,N'-双(三甲基-甲硅烷基)碳二亚胺。
合适的溶剂是例如烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化的烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃（THF）或二氧杂环己烷；二醇醚，如乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚（乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚）、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜（DMSO）；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。
该反应在合适的溶剂，优选THF或乙腈中，并且在10至50℃之间的温度下进行。
根据所用条件，反应时间在数分钟至14天之间，反应温度在大约0℃和150℃之间，通常在15℃至120℃之间，特别优选在20℃至60℃之间。
术语“氨基保护基”是通常已知的并涉及适合保护（封阻）氨基以免化学反应但在分子中其它地方已进行所需化学反应后容易除去的基团。典型的此类基团特别是未被取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基-甲基或芳烷基。由于在所需反应（或反应序列）后要除去氨基保护基，所以它们的类型和大小不重要；但是，优选的是具有1-20，特别是1-8个C原子的那些。术语“酰基”以其与本方法相关的最广义范围来理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧基-羰基、芳基氧基羰基，和尤其是芳烷氧基羰基。这样的酰基的实例是烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯酰基；芳基氧基-烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基-羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC（叔丁氧基羰基）、2-碘乙氧基-羰基；芳烷基氧基-羰基，如CBZ（"-苄氧羰基"）、4-甲氧基-苄基氧基羰基、FMOC；芳基-磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
根据所用保护基，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，以及使用其它强无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯-或对甲苯磺酸从它们的官能衍生物中释放式I的化合物。额外的惰性溶剂的存在是可能的，但并非总是必要。合适的惰性溶剂优选是有机的，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二氧杂环己烷，酰胺，如DMF，卤代烃，如二氯甲烷，以及醇，如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。上述溶剂的混合物也合适。TFA优选过量使用而不添加其它溶剂，高氯酸为乙酸和70%高氯酸以9:1比例的混合物形式。裂解的反应温度有利地在大约0至大约50℃之间，优选在15至30℃（室温）之间进行操作。
BOC、OBut和Mtr基团可例如优选在15-30℃下，使用在二氯甲烷中的TFA或使用在二氧杂环己烷中的大约3至5N HCl裂解，FMOC基团在15-30℃下使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的大约5至50%的溶液裂解。
可氢解除去的保护基（例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放脒基）可以例如通过在催化剂（例如贵金属催化剂，如钯，有利地在载体，如碳上）存在下用氢处理来裂解。合适的溶剂在此是上文指出的那些，特别是例如醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。该氢解通常在大约0至100℃之间的温度和大约1至200巴之间的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在甲醇中在5至10% 的Pd/C上或在20-30℃下在甲醇/DMF中在 Pd/C上使用甲酸铵（代替氢）很成功。
式I的化合物还可优选通过使式IV的化合物与式V的化合物反应获得。
该反应在本领域技术人员已知用于Suzuki反应的条件下进行。
式IV和V的原料化合物通常是已知的。但是，如果它们是新颖的，则它们可通过本身已知的方法制备。
在式V的化合物中，L优选表示
Figure 241552DEST_PATH_IMAGE006
  。
该反应在Suzuki偶联的标准条件下进行。
根据所用条件，反应时间在数分钟至14天之间，反应温度为大约-30℃和140℃之间，通常在0℃至100℃之间，特别是在大约60℃至大约90℃之间。
合适的惰性溶剂是例如烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化的烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃（THF）或二氧杂环己烷；二醇醚，如乙二醇单甲基或单乙基醚（乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚）、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜（DMSO）；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。
特别优选的是乙醇、甲苯、二甲氧基乙烷和/或水。
还可以如下将式I的化合物转化成另一式I的化合物：通过例如将硝基还原成氨基，例如通过在阮内镍或Pd/碳上在惰性溶剂如甲醇或乙醇中氢化，和/或
将酯基团转化成羧基，或
通过与醇反应将羧基酯化和/或
通过与胺反应将羧基或酰氯转化成酸酰胺。
酯可以在0至100℃之间的温度下在水、水/THF或水/二氧杂环己烷中例如使用乙酸或使用NaOH或KOH皂化。
此外，游离氨基和/或羟基可以使用酰氯或酸酐以常规方式酰化或使用未被取代或取代的烷基卤化物，有利地在惰性溶剂，如二氯甲烷或THF中和/或在碱，如三乙基胺或吡啶存在下，在-60至+30℃之间的温度下烷基化。
醚裂解通过本领域技术人员已知的方法进行。
在如上所述的合适的溶剂中，优选通过添加三溴化硼进行该反应。
特别优选在二氯甲烷中在大约-30℃至50℃之间，通常在-20℃至20℃之间，特别是在大约-15℃至大约0℃之间的反应温度下进行该反应。
本发明还涉及式II的化合物及其盐
Figure 508586DEST_PATH_IMAGE007
其中
R1表示H、Hal或A''，
R2、R3各自彼此独立地表示H、Hal或OA''，
X表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5、NR4(CO)OR5、
1-A-哌嗪-4-基-COO、
哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、[1,2]氧氮杂环己烷-2-基、[1,2,5]氧二氮杂环己烷-2-基、[1,3]氧氮杂环己烷-3-基、六氢嘧啶基或吗啉基，其各自未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'和/或=O单-、二-或三取代，
R表示氨基保护基，
R4、R5各自彼此独立地表示H或A，
A、A'各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，
或具有3-8个C原子的环烷基，
A''表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4。
所给出的残基的含义和优选含义是如上给出的式I的化合物的那些。
药用盐和其它形式
所述根据本发明的化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以根据本领域中已知的途径可衍生自各种有机和无机酸和碱的它们的可药用的盐形式使用这些化合物。根据本发明的化合物的可药用的盐形式主要通过常规方法制备。如果根据本发明的化合物含有羧酸基团，则可以通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I的化合物的铝盐。在某些式I的化合物的情况下，可以通过用可药用有机和无机酸，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐，硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，式I的化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（苯磺酸盐）、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环-戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基-苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐（由粘酸形成）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基-苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐（Palmoat）、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并非限制。
此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝-、铵-、钙-、铜-、铁(III)-、铁(II)-、锂-、镁-、锰(III)-、锰(II)-、钾-、钠和锌盐，但这无意代表限制。在上述盐中，优选铵；钠和钾的碱金属盐，以及钙和镁的碱土金属盐。衍生自可药用的有机无毒碱的根据本发明的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基-乙二胺（苄星）、二环己基-胺、二乙醇-胺、二乙-胺、2-二乙基-氨基-乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇-胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺（Hydrabamin）、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇-胺、三乙-胺、三甲胺、三丙-胺和三-(羟基-甲基)--甲基胺（氨丁三醇）的盐，但这无意代表限制。
含有碱性含氮的基团的本发明的化合物可以用如(C1-C4)烷基卤，例如甲基-、乙基-、异丙基-和叔丁基氯、-溴和-碘；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基-、二乙基-和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤，例如癸基-、十二烷基-、月桂基-、十四烷基-和十八烷基氯、-溴和-碘；和芳基-(C1-C4)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴之类的试剂季碱化。可以使用这样的盐制备根据本发明的水溶性和油溶性化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。
通过使游离碱形式与足量的所需酸接触，由此以常规方式形成盐来制备碱性的根据本发明的化合物的酸加成盐。可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离碱形式。
如所提到，用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成根据本发明的化合物的可药用的碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二-乙醇-胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
通过使游离酸形式与足量的所需碱接触，由此以常规方式形成盐来制备根据本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离酸形式。
如果根据本发明的化合物含有多于一个能形成这样的可药用的盐的基团，则本发明还包括复合盐。典型的复合盐形式包括例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这无意代表限制。
根据上文可以看出，术语“可药用的盐”在本文中意指包含以其盐之一的形式的根据本发明的化合物的活性成分，特别是，与活性成分的游离形式或之前使用的该活性成分的任何其它盐形式相比，如果这种盐形式赋予了该活性成分改进的药代动力学性质。该活性成分的可药用的盐形式还可首次赋予这种活性成分之前没有的并甚至在其体内治疗效力方面对这种活性成分的药效学具有积极影响的所需药代动力学性质。
根据本发明的化合物由于它们的分子结构而可以是手性的并可相应地产生各种对映体形式。它们因此可以以外消旋和旋光活性形式存在。
由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性可能不同，可能希望使用对映体。在这些情况下，最终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员已知的化学或物理措施分离成对映体化合物或甚至就这样用于合成。
在外消旋胺的情况下，由该混合物通过与旋光活性拆分剂反应形成非对映体。作为拆分剂合适的例如是旋光活性酸，如下述物质的R-和S-形式：酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当保护N的氨基酸（例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸）或各种旋光活性的樟脑磺酸。同样有利的是借助旋光活性拆分剂（例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物）的色谱对映体拆分。用于此用途的合适的洗脱剂是水或醇的溶剂混合物，例如比率为82:15:3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及该化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药剂（药物制剂）的用途，特别是通过非化学方法。在此，它们可与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂，并任选与一种或多种其它活性成分一起转化成合适的剂型。
本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物和任选赋形剂和/或辅助剂的药剂。
药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。根据治疗的疾病情况、给药途径和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可包含例如0.1毫克至3克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至100毫克的根据本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应部分的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这样的药物制剂。
可调整药物制剂经由任意合适途径给药，例如通过经口（包括口腔或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或肠道外（包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内）方法。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
适合口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。
因此，例如，在片剂或胶囊形式的口服给药情况下，可以将活性成分与口服、无毒和可药用的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细粒度并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可能存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改进服用胶囊后药剂的有效性。
此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物、粒化或干压该混合物，添加润滑剂和崩解剂并将它们整个压制成片剂来配制片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮、溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可以通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆（Aacadia-Schleim）或纤维素-或聚合物材料的溶液润湿并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。代替粒化，可以使粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒涂上油脂以防止粘着到铸片模具上。然后将经涂脂的混合物压成片剂。根据本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行造粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡制光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些包衣中以便能区分不同的剂量单位。
口服液，例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备以使所给的量包含预定量的化合物。可以通过将该化合物溶解在含合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆，而使用无毒醇类媒介物制备酏剂。可以通过将该化合物分散在无毒媒介物中来配制混悬液。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、矫味添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。
用于口服给药的剂量单位制剂可任选包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将微粒材料包衣或包埋于聚合物、蜡等中。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物还可以以脂质体递送体系，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
根据本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物还可以使用单克隆抗体作为该化合物分子偶联于其上的独立载体输递。该化合物还可到与作为靶向药剂载体的可溶聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基残基取代。此外，该化合物可偶联到适合实现药剂控释的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物上。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中的通用术语所述。
适合局部给药的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用。在配制成软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡族或水混溶性膏基一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起配制成膏剂。
适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼液，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。
适合局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口液。
适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子的含有粉剂的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。
适合通过吸入给药的药物制剂包含可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒粉或雾。
适合阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉条、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。
适合肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得该制剂与被治疗的受体的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射液；可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该制剂可以在单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中给药并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中根据制剂的特定类型常见的其它试剂；因此，例如，适合口服的制剂可包含矫味剂。
本发明的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的确切疾病情况及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医决定。但是，本发明的化合物用于治疗的有效量通常在0.1至100毫克/公斤受体（哺乳动物）体重/天的范围，并特别通常为1至10毫克/公斤体重/天的范围。因此，体重70公斤的成年哺乳动物每天的实际量通常在70至700毫克之间，其中这种量可作为每天单剂给药或通常以每天一系列分剂量（例如2、3、4、5或6）给药，以使总日剂量相同。可作为根据本发明的化合物本身的有效量的比例确定其盐或溶剂合物或生理功能衍生物的有效量。类似剂量被认为适用于治疗上文提到的其它疾病情况。
本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物和至少一种其它药剂活性成分的药剂。
其它药剂活性成分优选是化疗剂，特别是抑制血管生成并由此抑制肿瘤细胞生长和扩散的那些；在此优选的是VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶和反义，以及血管抑制素和内皮抑制素。
可以与本发明的化合物联合使用的抗肿瘤药的实例通常包括烷基化剂、抗代谢物；替尼泊苷(Epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；甲基苄肼；米托蒽醌或铂配位络合物。
抗肿瘤药优选选自下列种类：蒽环类（Anthracycline）、长春花药剂、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、埃博霉素类、盘皮海绵内酯类 （Discodermolide）、蝶啶类、烯二炔类和鬼臼毒素类。
在所述种类中特别优选的是例如洋红霉素、柔红霉素、氨基喋呤、氨甲喋呤、甲氨喋呤、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫菜霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤-、吉西他滨、Cytosinarabinosid、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、依托泊苷磷酸盐或替尼泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤药选自雌莫司汀、卡铂、环磷酰胺（Phosphamid）、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺（Ifosamide）、美法仑、六甲三聚氰胺、塞替派、阿糖胞苷、Idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、拓扑替康、阿糖胞苷、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
本发明还涉及套装（试剂盒），其由下列的单独包装构成
(a) 有效量的根据本发明的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，
和
(b) 有效量的其它药剂活性成分。
该套装包含合适的容器，如盒或硬纸盒、单个瓶、袋或安瓿。该套装可例如包含分开的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的根据本发明的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，和有效量的溶解或冻干形式的其它药剂活性成分。
用途
本化合物适合作为药物活性成分用于哺乳动物，特别是人类以治疗HSP90起作用的疾病。
本发明因此涉及根据本发明的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物用于制备在其中HSP90的抑制、调节和/或调制起作用的疾病的治疗药剂的用途。
本发明包括根据本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗下述疾病的药剂的用途：肿瘤病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾胚细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、流行性感冒、水痘、腺病毒、I型单纯疱疹(HSV-I)、II型单纯疱疹(HSV-II)、牛瘟、鼻病毒、艾柯病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、Echi-no-virus、虫媒病毒、Huntavirus、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、I型人类免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人类免疫缺陷病毒(HIV-II)；移植物中的免疫抑制；炎症诱发疾病，如类风湿性关节炎、哮喘、败血症、多发性硬化、1型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣和炎性肠病；囊性纤维化；与血管生成相关的疾病，例如糖尿病视网膜病变、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；传染病；自身免疫病；缺血；神经再生促进；纤维发生疾病，例如硬皮病-、多肌炎、系统性红斑狼疮、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化。
本发明的化合物特别可抑制癌、肿瘤细胞和肿瘤转移酶的生长，并因此适用于肿瘤治疗。
此外，本发明包括根据本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备保护正常细胞免受化疗造成的毒性和用于治疗以不正确的蛋白质折叠或聚集为主要致病因素的疾病，例如羊搔痒症、克雅氏病、亨廷顿氏病或阿尔茨海默氏症的药剂的用途。
本发明还涉及根据本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备中枢神经系统疾病、心血管疾病和恶病质的治疗药剂的用途。
在另一实施方式中，本发明还涉及本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备调制HSP90的药剂的用途，其中经调制的生物HSP90活性造成个体中的免疫反应、来自内质网的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激复原、从营养不良复原、从热应激复原，或其组合，和/或其中该紊乱是一种类型的癌症、传染病、与来自内质网的扰乱蛋白质转运相关的紊乱、与缺血/再灌注相关的紊乱，或其组合，其中与缺血/再灌注相关的紊乱是心脏骤停、心搏停止和迟发性室性心律失常、心脏手术、心肺分流术手术、器官移植、脊髓损伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性卒中、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激的后果。
在另一实施方式中，本发明还涉及根据本发明的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗作为下述疾病后果的缺血的药剂的用途：心脏骤停、心搏停止和迟发性室性心律失常、心脏手术、心肺分流术手术、器官移植、脊髓损伤、头部创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性卒中、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激。
本发明涉及式I的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其用于治疗或预防肿瘤病、病毒性疾病、用于移植物中的免疫抑制、炎症诱发疾病、囊性纤维化、与血管生成相关的疾病、传染病、自身免疫病、缺血、纤维发生疾病、用于促进神经再生、用于抑制癌、肿瘤细胞和肿瘤转移酶的生长、用于保护正常细胞免受化疗造成的毒性、用于治疗以不正确的蛋白质折叠或聚集作为主要致病因素的疾病。
本发明此外涉及式I的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其用于治疗或预防肿瘤、病毒感染、疟疾、移植排斥反应、炎性疾病、多发性硬化、阿尔茨海默氏症、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、1型糖尿病、狼疮、牛皮癣、囊性纤维化、糖尿病视网膜病变、血管瘤、子宫内膜炎、血管生成诱发的疾病和用于治疗心血管疾病或恶病质。
用于测量HSP90抑制剂的试验方法
可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合及其竞争性抑制测定根据本发明的化合物的抑制活性（Carreras等人2003, Chiosis等人2002）。
在具体情况下，使用放射性配体过滤结合试验。此处所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H]17AAG。这种过滤结合试验允许靶向搜索干扰ATP结合位点的抑制剂。
材料
重组人HSP90α(大肠杆菌表达, 95%纯度)；
[3H]17AAG (17-烯丙基氨基格尔德霉素, [烯丙基氨基-2,3-3H. 比活性: 1.11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717)；
HEPES过滤缓冲液(50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01%)
Multiscreen FB (1 μm)过滤板 (Millipore, MAFBNOB 50)。
方法
首先冲洗并用0.1%聚乙烯亚胺涂布96孔微滴定过滤板。
在下列条件下进行试验：
反应温度 22℃
反应时间: 30分钟，在800转/分钟下摇振
试验体积: 50 μl
最终浓度:
50 mM HEPES-HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01% (w/v) BSA
HSP90: 1.5 μg/检测
[3H]17AAG: 0.08 μM。
在反应结束时，借助真空歧管（Multiscreen Separation System, Millipore）抽吸移去过滤板中的上清液，并将过滤器洗涤两次。
然后在β计数器（Microbeta, Wallac）中用闪烁器（Microscint 20, Packard）测量过滤板。
由“每分钟的计数”值得出“对照物的%”并由其计算化合物的IC-50值。
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在上下文中，所有温度以℃给出。在下列实施例中，“常规后处理”表示：如果必要，加入水，如果必要，根据最终产物的结构，将pH值调节在2至10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离并经硫酸钠干燥有机相、蒸发并通过硅胶上的色谱法和/或通过结晶提纯。
LC-MS条件
使用具有下列特征的HP 1200 系列的 Hewlett Packard系统进行LC/MS测量：离子源：电喷射（正模式）；扫描：100-1000 m/z；碎裂电压：60 V；气体温度：300℃，UV: 220 nm。  
流速: 2.4 ml/min.
柱: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶剂: 来自Merck KGaA的LiChrosolv等级
溶剂 A: H2O (0.05%甲酸)
溶剂 B: ACN (0.04%甲酸)
梯度“标准”：
4% B → 100% B: 0 min至2.8 min
100% B: 2.8 min至3.3 min
100% B → 4% B: 3.3 min至3.4 min
梯度“极性”：
0% B: 0 min至0.5 min
0% B → 100% B: 0.5 min至2.6 min
100% B: 2.6 min至3 min
100% B → 10% B: 3 min至3.1 min
梯度“非极性”：
20% B → 100% B: 0 min至2.8 min
100% B: 2.8 min至3.3 min
100% B → 20% B: 3.3 min至3.4 min
如果没有关于停留时间的进一步陈述，使用“标准”梯度。
一般合成线路图：
线路图1
Figure 189983DEST_PATH_IMAGE025
线路图2: 苯基喹唑啉合成
根据线路图1合成
5-碘-2,3-二氧代-2,3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯("2")
Figure 53400DEST_PATH_IMAGE028
将50克5-碘-1H-吲哚-2,3-二酮溶解在500毫升THF中，冷却至10℃，并加入43.97克二碳酸二叔丁酯。将该混合物在23℃下搅拌16小时，随后在真空中浓缩至干。将残留物溶解在石油醚和THF中并在-20℃下结晶。将如此所得黄色固体过滤并在干燥箱中在30℃下干燥。产量：62.41克5-碘-2,3-二氧代-2,3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯；LC-MS停留时间: 2.11分钟。
{2-[2-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘苯基}氨基甲酸叔丁酯("3")
Figure 339019DEST_PATH_IMAGE029
将62.41克5-碘-2,3-二氧代-2,3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯溶解在干燥的THF中并加入18.98毫升2,3-二氢-1H-异吲哚。将该混合物在25℃下搅拌30分钟，在真空中浓缩至干，且残留物用石油醚研制，过滤产生82.3克{2-[2-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘苯基}氨基甲酸叔丁酯（米色固体）；LC-MS停留时间: 2.63分钟；
Figure 440016DEST_PATH_IMAGE031
。
(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("4")
Figure 664324DEST_PATH_IMAGE032
将24.50克{2-[2-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘苯基}-氨基甲酸叔丁酯在氩气下溶解在500毫升乙腈中。加入0.756克氟化铯并将16.887毫升双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺经5分钟逐滴添加到该溶液中。该混合物在室温下搅拌15分钟并加入400毫升二氯甲烷。在添加400毫升盐酸(1N)后，产物作为白色固体沉淀出来；产量：14克(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；LC-MS停留时间: 1.66分钟；
Figure 725821DEST_PATH_IMAGE033
Figure 820291DEST_PATH_IMAGE034
。
[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("5")
Figure 232818DEST_PATH_IMAGE035
将10克(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮("4")在氩气氛下溶解在500毫升二甲亚砜中。将6.1克联硼酸频那醇酯、8.017克乙酸钾和981毫克[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)添加到该溶液中，并将该混合物在80℃下加热60分钟。在冷却后，将250毫升乙醚添加到该混合物中，并随后用每次100毫升水萃取四次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩直至存在红色油。这种油用乙腈研制，由此形成浅米色晶体。将沉淀物过滤并在干燥箱中在50℃下干燥12小时。所得产物不经进一步提纯即进一步反应。产量：6.45克(65%) [2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.08分钟；
Figure 260817DEST_PATH_IMAGE036
Figure 504716DEST_PATH_IMAGE037
。
线路图2, 方法A
2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苯甲醛
Figure 694389DEST_PATH_IMAGE038
将1克(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮溶解在10毫升乙醇中。将468.3毫克2-甲酰基苯基-硼酸、664毫克碳酸钾、58.9毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)和3毫升水添加到该溶液中并将该混合物在氩气下在130℃下加热30分钟。由此，形成沉淀物，将其过滤并在干燥箱中在50℃下干燥12小时。所得产物不经进一步提纯即进一步反应。产量910毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苯甲醛；LC-MS停留时间: 1.86分钟。
[2-氨基-6-[2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮("A1")
Figure 594212DEST_PATH_IMAGE039
将100毫克(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮溶解在2毫升乙二醇二甲醚中。将48毫克2-羟基甲基苯基硼酸、66毫克碳酸钾、14毫克[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和50微升水添加到该溶液中并将该混合物在氩气下在130℃下加热30分钟。该热混合物经Celite过滤，将溶液在减压下蒸发至干。所得红色残留物用乙腈研制，由此沉淀出米色固体。将这过滤，用乙腈洗涤并在干燥箱中在40℃下干燥过夜。
产量：16毫克(17%) [2-氨基-6-[2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；HPLC停留时间: 1.83分钟；
Figure 973372DEST_PATH_IMAGE040
Figure 275040DEST_PATH_IMAGE041
。
[2-氨基-6-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮("A2")
将10.405克(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮溶解在450毫升乙醇中。将5克5-氟-2-羟基-甲基-苯基硼酸、10.4克碳酸钾、1克[1,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)和450微升水添加到该溶液中并将该混合物在氩气下在100℃下加热1小时。该热混合物经Celite过滤，滤饼用500毫升热乙醇洗涤。滤液在真空中浓缩至干，并将所得红色残留物用50毫升乙腈研制，由此沉淀出米色固体。将这过滤，用20毫升乙腈洗涤并在干燥箱中在40℃下干燥16小时。
产量：9.7克(94%) [2-氨基-6-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；HPLC停留时间: 1.92分钟；
Figure 85050DEST_PATH_IMAGE043
。
[2-氨基-6-[2-(甲基氨基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基-甲酮("A3")
a)
Figure 345447DEST_PATH_IMAGE045
将500毫克2-甲酰基苯基硼酸溶解在5毫升甲醇中。将628微升甲胺（33%的在乙醇中）添加到该溶液中，将该混合物冷却至0℃并加入63硼氢化钠。将该混合物在22℃下搅拌1小时，加入10毫升水，该混合物用每次10毫升乙酸乙酯洗涤3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩至干。所得固体不经进一步提纯即用于后续反应。
产量：400毫克(73%) 2-甲基氨基甲基苯基硼酸；LC-MS停留时间: 0.34 min (“极性”梯度)。
b)
Figure 955552DEST_PATH_IMAGE046
将100毫克(2-氨基-6-碘喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮溶解在2毫升乙醇中。将79毫克2-甲基氨基-甲基-苯基-硼酸、66毫克碳酸钾、6毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)和450微升水添加到该溶液中并将该混合物在氩气下在100℃下加热1小时。该热混合物经Celite过滤并用500毫升热乙醇洗涤。反应混合物在减压下蒸发至干，溶解在2毫升DMSO中，过滤并借助制备型HPLC (Agilent)色谱分离。所得产物级分随后浓缩并冻干。产量：20毫克(21%) [2-氨基-6-[2-(甲基氨基甲基)-苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；HPLC停留时间: 1.42分钟；
Figure 564387DEST_PATH_IMAGE047
Figure 737880DEST_PATH_IMAGE048
。
线路图2, 方法B
2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲醛
Figure 810878DEST_PATH_IMAGE049
在氩气下将244毫克2-溴-4-氟苯甲醛、0.35克碳酸钾、4微升水和98毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到500毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在12毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热4小时；然后使其冷却，由此析出沉淀物。滤出沉淀物，置于10毫升乙酸乙酯中并用每次10毫升水洗涤3次。经硫酸钠干燥后，过滤该混合物并在真空中浓缩至干；产量：495毫克(91%) 2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲醛；
HPLC停留时间: 1.73分钟；
Figure 874966DEST_PATH_IMAGE051
。
2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-氟苯甲醛
Figure 399619DEST_PATH_IMAGE052
在氩气下将244毫克2-溴-5-氟苯甲醛、1.7克碳酸钾、87微升水和196毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到2克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在200毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。所得残留物用2毫升乙腈研制并抽滤形成的沉淀物。
产量：1.9毫克(95%) 2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-氟苯甲醛；HPLC停留时间: 2.74 min (“极性”梯度)。
2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-羟基苯甲醛
Figure 264807DEST_PATH_IMAGE053
在氩气下将72毫克2-溴-5-羟基苯甲醛、100毫克碳酸钾、1毫升水和15毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在3毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。所得残留物用2毫升乙腈研制并抽滤形成的沉淀物。产量：56毫克(38%) 2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-羟基苯甲醛；HPLC停留时间: 1.67分钟。
2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)苯甲醛
a)
Figure 403664DEST_PATH_IMAGE054
将143毫克(2-氯乙基)-二甲基胺盐酸盐与5毫克四丁基碘化铵一起添加到200毫克2-溴-5-羟基苯甲醛和648毫克碳酸铯在5毫升甲苯中的溶液中，并将该混合物在回流下加热1小时。在冷却至22℃后，滤出残留物，加入5毫升乙酸乙酯并将该混合物用每次5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤3次。经硫酸钠干燥后，过滤并将滤液在真空中浓缩至干。残留物通过反相柱色谱法提纯。
产量：116毫克(43%) 2-溴-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛；
HPLC停留时间: 1.18分钟。
b)
Figure 49409DEST_PATH_IMAGE055
在氩气下将98毫克2-溴-5-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯甲醛、100毫克碳酸钾、1毫升水和15毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在3毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。所得残留物用2毫升乙腈研制并抽滤形成的沉淀物。
产量：150毫克(86%) 2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛；HPLC停留时间: 1.37分钟。
6-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛
在氩气下将280毫克6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛、331毫克碳酸钾、22微升水和49毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)添加到500毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在50毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热4小时；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液。所得残留物用2毫升乙腈研制并抽滤形成的沉淀物。
产量：370毫克(70%) 6-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛；HPLC停留时间: 2.57 min (“极性”梯度)；
。
[2-氨基-6-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基-甲酮 ("A4")
Figure 480861DEST_PATH_IMAGE059
在氩气下将74毫克(2-溴-5-氟苯基)-甲醇、100毫克碳酸钾、1毫升水和15毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在3毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。残留物通过反相柱色谱法提纯。
产量：8毫克(5%) [2-氨基-6-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；HPLC停留时间: 1.51分钟；
Figure 534267DEST_PATH_IMAGE060
Figure 436364DEST_PATH_IMAGE061
。
[2-氨基-6-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基-甲酮 ("A5")
a)
Figure 917024DEST_PATH_IMAGE062
将304毫克2-溴-4-氟苯甲醛在22℃下在搅拌下分份添加到28毫克硼氢化钠和5毫升甲醇的溶液中并在22℃下搅拌1小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，且合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量250毫克(81%) (2-溴-4-氟苯基)-甲醇；
LC-MS停留时间: 1.39分钟。
b)
将150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮、80毫克(2-溴-4-氟苯基)-甲醇和15毫克[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)称入到微波瓶中并用氩气惰性化。在氩气氛下使用注射器通过隔膜加入1毫升DMF和500微升2N苏打溶液。随后将该混合物在微波中在50 W和120℃下处理30分钟。将形成的橄榄绿色悬浮液置于乙酸乙酯中并用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残留物用2毫升乙腈研制并抽滤形成的沉淀物。产量：56毫克(38%) [2-氨基-6-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]-喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；
HPLC停留时间: 1.51分钟；
Figure 879612DEST_PATH_IMAGE064
。
[2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮("A6")
Figure 287777DEST_PATH_IMAGE066
在氩气下将43毫克(2-溴-4,5-二氟苯基)-甲醇、80毫克碳酸钾、4微升水和16毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)添加到100毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在10毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；由此形成沉淀物。在冷却至22℃后，加入10毫升水，并滤出沉淀物。将残留物用每次25毫升乙醇洗涤3次并在真空中在40℃下干燥。
产量：52毫克(63%) [2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(羟基甲基)苯基]-喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；HPLC停留时间: 1.98分钟；
Figure 333093DEST_PATH_IMAGE067
Figure 728302DEST_PATH_IMAGE068
。
[2-氨基-6-[2-(羟基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮("A7")
Figure 90145DEST_PATH_IMAGE069
在氩气下将48毫克(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-甲醇、80毫克碳酸钾、7微升水和8毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)添加到100毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在10毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟。经硅藻土抽滤固体，并将滤液在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升DMSO中并借助于制备型HPLC (Agilent)色谱分离。随后将所得产物级分浓缩并冻干。
产量：54毫克(62%) [2-氨基-6-[2-(羟基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]-喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；HPLC停留时间: 1.71分钟；
Figure 445220DEST_PATH_IMAGE071
。
[2-氨基-6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基甲基)-4,5-二氟苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 ("A8")
a)
将2毫升氢氧化钠水溶液(32%)和5毫克四丁基碘化铵添加到100毫克(2-溴-4,5-二氟苯基)-甲醇和78毫克(2-氯乙基)-二甲基胺盐酸盐在3毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在80℃下搅拌14小时并冷却至22℃。该混合物用5毫升乙酸乙酯洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩至干。所得油不经进一步提纯即用于下一步骤。
产量：102毫克(77%) [2-(2-溴-4,5-二氟苄氧基)-乙基]-二甲基-胺；HPLC停留时间: 1.29 min
b)
Figure 109736DEST_PATH_IMAGE073
在氩气下将85毫克[2-(2-溴-4,5-二氟苄氧基)-乙基]-二甲基胺、80毫克碳酸钾、5微升水和12毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在2毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热60分钟。随后经硅藻土抽滤，并将滤液在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升DMSO中并借助于制备型HPLC (Agilent)色谱分离。所得产物馏分随后浓缩并冻干。
产量：54毫克(62%) [2-氨基-6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基甲基)-4,5-二氟苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；
HPLC停留时间: 1.67分钟；
Figure 181728DEST_PATH_IMAGE074
。
[2-氨基-6-[2-(3-二甲基氨基丙氧基甲基)-4,5-二氟苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 ("A9")
a)
Figure 735387DEST_PATH_IMAGE076
将4毫升氢氧化钠水溶液(32%)和5毫克四丁基碘化铵添加到200毫克(2-溴-4,5-二氟苯基)-甲醇和170毫克(3-氯丙基)-二甲基胺盐酸盐在4毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在80℃下搅拌14小时并冷却至22℃。该混合物用5毫升乙酸乙酯洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩至干。所得油不经进一步提纯即用于下一步骤。
产量：230毫克(83%) [2-(2-溴-4,5-二氟苄氧基)-乙基]-二甲基-胺；HPLC停留时间: 1.32 min
b)
Figure 258772DEST_PATH_IMAGE077
在氩气下将88毫克[3-(2-溴-4,5-二氟苄氧基)-丙基]-二甲基胺、80毫克碳酸钾、5微升水和12毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在2毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热60分钟。随后经硅藻土抽滤，并将滤液在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升DMSO中并借助于制备型HPLC (Agilent)色谱分离。所得产物级分随后浓缩并冻干。
产量：54毫克(62%) [2-氨基-6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基甲基)-4,5-二氟苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮；
HPLC停留时间: 1.67分钟；
Figure 688616DEST_PATH_IMAGE078
Figure 474782DEST_PATH_IMAGE079
。
经由还原胺化合成苄基胺
Figure 15485DEST_PATH_IMAGE080
(2-氨基-6-{2-[(乙基甲基氨基)-甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A10")
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入44微升甲乙胺和15微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：36毫克(33%) (2-氨基-6-{2-[(乙基甲基氨基)-甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.41分钟；
Figure 56439DEST_PATH_IMAGE082
Figure 785361DEST_PATH_IMAGE083
。
(2-氨基-6-{2-[(乙基甲基氨基)-甲基]-5-氟苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A11")
Figure 864175DEST_PATH_IMAGE084
将114毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入48微升甲乙胺和32微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入185毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：24毫克(19%) (2-氨基-6-{2-[(乙基甲基氨基)-甲基]-5-氟苯基}--喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.53分钟；
Figure 175202DEST_PATH_IMAGE085
Figure 681270DEST_PATH_IMAGE086
。
[2-氨基-6-(2-二乙基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A12")
Figure 897487DEST_PATH_IMAGE087
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入54微升二乙胺和15微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：30毫克(26%) [2-氨基-6-(2-二乙基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.43分钟；
Figure 842309DEST_PATH_IMAGE088
Figure 194793DEST_PATH_IMAGE089
。
[2-氨基-6-(2-{[(2-羟基乙基)-甲基氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A13")
Figure 137342DEST_PATH_IMAGE090
将200毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在10毫升1,2-二氯乙烷和10毫升四氢呋喃中。加入85微升2-(甲基氨基)-乙醇和29微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入226毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：90毫克(39%) [[2-氨基-6-(2-{[(2-羟基乙基)-甲基氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.37分钟；
Figure 388326DEST_PATH_IMAGE091
Figure 808943DEST_PATH_IMAGE092
。
[2-氨基-6-(2-{[(2-羟基乙基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A14")
Figure 281512DEST_PATH_IMAGE093
将200毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在10毫升1,2-二氯乙烷和10毫升四氢呋喃中。加入99微升2-(乙基氨基)-乙醇和29微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入226毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：52毫克(22%) [2-氨基-6-(2-{[(2-羟基乙基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
Figure 191699DEST_PATH_IMAGE094
Figure 116930DEST_PATH_IMAGE095
。
[2-氨基-6-(2-{[乙基-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A15")
Figure 341238DEST_PATH_IMAGE096
将114毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入57微升2-(乙基氨基)-乙醇和28微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入216毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：35毫克(21%) [2-氨基-6-(2-{[乙基-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮
LC-MS停留时间: 1.52分钟；
Figure 481363DEST_PATH_IMAGE097
。
[2-氨基-6-(2-{[乙基-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-4-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A16")
Figure 178241DEST_PATH_IMAGE099
将114毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入57微升2-(乙基氨基)-乙醇和28微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入216毫克三乙酰氧基硼氢化钠并将该混合物在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：53毫克(23%) [2-氨基-6-(2-{[乙基-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-4-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮
LC-MS停留时间: 1.50分钟。
[2-氨基-6-(2-{[双-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A17")
Figure 2978DEST_PATH_IMAGE100
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入35微升二乙醇胺和20微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入113毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：61毫克(50%) [2-氨基-6-(2-{[双-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.42分钟；
Figure 184560DEST_PATH_IMAGE101
Figure 639812DEST_PATH_IMAGE102
。
{2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮 ("A18")
Figure 367333DEST_PATH_IMAGE103
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入55微升叔丁基胺和15微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：25毫克(22%) {2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.43分钟；
Figure 933444DEST_PATH_IMAGE104
。
{2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-4-氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A19")
Figure 658003DEST_PATH_IMAGE106
将95毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入34微升叔丁基胺和18微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入103毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：15毫克(14%) {2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-4-氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.18 min (“极性”梯度)；
Figure 45122DEST_PATH_IMAGE107
Figure 149344DEST_PATH_IMAGE108
。
{2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-5-氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A20")
Figure 118568DEST_PATH_IMAGE109
将150毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入53微升叔丁基胺和40微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入161毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：44毫克(26%) {2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-5-氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.21 min (“极性”梯度)；
Figure 915623DEST_PATH_IMAGE110
Figure 586776DEST_PATH_IMAGE111
。
{2-氨基-6-[6-(叔丁基氨基甲基)-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A21")
将100毫克6-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入30微升叔丁基胺和13微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入102毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：50毫克(44%) {2-氨基-6-[6-(叔丁基氨基甲基)-苯并[1,3]-间二氧杂环戊烯-5-基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.53分钟；
Figure 770950DEST_PATH_IMAGE113
Figure 551955DEST_PATH_IMAGE114
。
2-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基-氨基}--乙酰胺 ("A22")
Figure 648087DEST_PATH_IMAGE115
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入39毫克氨基乙酰胺盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入113毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：13毫克(11%) 2-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基氨基}-乙酰胺；LC-MS停留时间: 1.46分钟；
Figure 287196DEST_PATH_IMAGE117
。
[2-氨基-6-(2-环丙基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮 ("A23")
Figure 426053DEST_PATH_IMAGE118
将200毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入81微升环丙胺和35微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入226毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：62毫克(25%) [2-氨基-6-(2-环丙基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.12 min (“极性”梯度)；
Figure 9481DEST_PATH_IMAGE119
Figure 72246DEST_PATH_IMAGE120
。
[2-氨基-6-(2-环丁基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮 ("A24")
Figure 57520DEST_PATH_IMAGE121
将200毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入106微升环丁胺和35微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入226毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：60毫克(24%) [2-氨基-6-(2-环丁基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.17 min (“极性”梯度)；
Figure 500319DEST_PATH_IMAGE123
。
[2-氨基-6-(2-吡咯烷-1-基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A25")
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入36微升吡咯烷和15微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。产量：30毫克(26%) [2-氨基-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；LC-MS停留时间: 1.45分钟；
Figure 203626DEST_PATH_IMAGE125
。
{2-氨基-6-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A26")
Figure 976727DEST_PATH_IMAGE127
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入56微升2-甲基吡咯烷和15微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：46毫克(39%) {2-氨基-6-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.46分钟；
Figure 590428DEST_PATH_IMAGE129
。
{2-氨基-6-[2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A27")
Figure 241989DEST_PATH_IMAGE130
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入51毫克吡咯烷-2-基甲醇和15微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：35毫克(29%) {2-氨基-6-[2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.39分钟；
Figure 100354DEST_PATH_IMAGE131
。
{2-氨基-6-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A28")
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入94毫克吡咯烷-3-醇和15微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：37毫克(31%) {2-氨基-6-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.40分钟；
Figure 194715DEST_PATH_IMAGE134
Figure 461749DEST_PATH_IMAGE135
。
{2-氨基-6-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A29")
Figure 395070DEST_PATH_IMAGE136
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入94毫克吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯和15微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。产量：60毫克(51%) {2-氨基-6-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.25分钟；
Figure 135941DEST_PATH_IMAGE138
。
{2-氨基-6-[2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A30")
Figure 624691DEST_PATH_IMAGE139
将150毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入65微升2,5-二甲基吡咯烷和22微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入170毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：92毫克(51%) {2-氨基-6-[2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.15 min (“极性”梯度)；
Figure 689599DEST_PATH_IMAGE140
Figure 212984DEST_PATH_IMAGE141
。
{2-氨基-6-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A31")
Figure 377249DEST_PATH_IMAGE142
将200毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入104毫克3,3-二氟吡咯烷盐酸盐并将该混合物在40℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入226毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：92毫克(51%) {2-氨基-6-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.39 min (“极性”梯度)；
Figure 431924DEST_PATH_IMAGE143
Figure 972627DEST_PATH_IMAGE144
。
{2-氨基-6-[2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A32")
Figure 412835DEST_PATH_IMAGE145
将200毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入92毫克(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐并将该混合物在40℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入226毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：70毫克(30%) {2-氨基-6-[2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.57分钟；
Figure 476923DEST_PATH_IMAGE147
。
{2-氨基-6-[2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A33")
将100毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入43毫克(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐并将该混合物在40℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入113毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：62毫克(53%) {2-氨基-6-[2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.50分钟；
Figure 135273DEST_PATH_IMAGE149
。
{2-氨基-6-[2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A34")
Figure 919876DEST_PATH_IMAGE151
将200毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在3毫升1,2-二氯乙烷和3毫升四氢呋喃中。加入71微升R-(-)-2-甲基吡咯烷和41微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入226毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：81毫克(35%) {2-氨基-6-[2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.61分钟；
Figure 802381DEST_PATH_IMAGE152
Figure 154865DEST_PATH_IMAGE153
。
{2-氨基-6-[4-氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A35")
Figure 644883DEST_PATH_IMAGE154
将95毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入34微升2-甲基吡咯烷和18微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入103毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：20毫克(14%) {2-氨基-6-[4-氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.19 min (“极性”梯度)；
Figure 82818DEST_PATH_IMAGE155
Figure 769014DEST_PATH_IMAGE156
。
{2-氨基-6-[5-氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A36")
Figure 38321DEST_PATH_IMAGE157
将150毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入53微升2-甲基吡咯烷和40微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入161毫克三乙酰氧基硼氢化钠并将该混合物在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：37毫克(21%) {2-氨基-6-[5-氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.53分钟；
Figure 151771DEST_PATH_IMAGE158
。
1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯 ("A37")
Figure 114359DEST_PATH_IMAGE160
将500毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在5毫升1,2-二氯乙烷和5毫升四氢呋喃中。加入314毫克吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入566毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：310毫克(55%) 1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
LC-MS停留时间: 2.40 min (“极性”梯度)。
1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸 ("A38")
Figure 441435DEST_PATH_IMAGE161
将280毫克1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯溶解在5毫升四氢呋喃中。加入5毫升2N氢氧化钠水溶液并将该混合物在25℃下搅拌16小时。将该混合物在真空中浓缩并使用2N盐酸酸化，由此产物沉淀出来。过滤和在真空中在40℃下干燥产生1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸。
产量：310毫克(55%) 1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸；
LC-MS停留时间: 2.14 min (“极性”梯度)。
N-甲基-1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酰胺 ("A39")
将107毫克TBTU（O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐）、123微升4-甲基吗啉和334微升甲胺（2 M在THF中）添加到110毫克1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸在1毫升DMF中的溶液中。将该混合物在22℃下搅拌16小时，并通过柱色谱法直接分离产物。产量：32毫克(28%) N-甲基-1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酰胺；LC-MS停留时间: 2.19 min (“极性”梯度)；
Figure 935050DEST_PATH_IMAGE163
Figure 963049DEST_PATH_IMAGE164
。
N-(2-羟基乙基)-1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酰胺 ("A40")
Figure 957681DEST_PATH_IMAGE165
将107毫克TBTU（O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐）、123微升4-甲基吗啉和223微升乙醇胺添加到110毫克1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸在1毫升DMF中的溶液中。将该混合物在22℃下搅拌16小时，并通过柱色谱法直接分离产物。产量：34毫克(28%) N-(2-羟基乙基)-1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酰胺；LC-MS停留时间: 2.15 min (“极性”梯度)；
Figure 412933DEST_PATH_IMAGE166
Figure 312756DEST_PATH_IMAGE167
。
{2-氨基-6-[2-(4-羟基哌啶-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A41")
Figure 941184DEST_PATH_IMAGE168
将200毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛溶解在10毫升1,2-二氯乙烷和10毫升四氢呋喃中。加入103毫克4-哌啶醇和29微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入226毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：10毫克(4%) {2-氨基-6-[2-(4-羟基哌啶-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.41分钟。
{2-氨基-6-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A42")
Figure 977273DEST_PATH_IMAGE169
将114毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入97微升1-甲基哌嗪和50微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入195毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：27毫克(20%) {2-氨基-6-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.62分钟；
Figure 603426DEST_PATH_IMAGE170
Figure 535085DEST_PATH_IMAGE171
。
{2-氨基-6-[4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A43")
Figure 904887DEST_PATH_IMAGE172
将114毫克2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-5-氟苯甲醛溶解在2毫升1,2-二氯乙烷和2毫升四氢呋喃中。加入97微升1-甲基哌嗪和50微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入195毫克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：67毫克(31%) {2-氨基-6-[4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.59分钟；
Figure 61062DEST_PATH_IMAGE173
Figure 920433DEST_PATH_IMAGE174
。
经由烷基化合成苄基胺
1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯
Figure 529269DEST_PATH_IMAGE175
将在2.5毫升二氯甲烷中的146微升亚硫酰氯逐滴添加到在2.5毫升二氯甲烷中的300毫克(2-溴-4,5-二氟苯基)-甲醇中并将该混合物在25℃下搅拌2小时。将该混合物在真空中浓缩至干，将残留物置于10毫升甲苯中，并重复该操作。残留物不经进一步处理即用于后续反应。
产量：324毫克(99%) 1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯；
HPLC停留时间: 3.37分钟。
(2-溴-4,5-二氟苄基)-甲乙胺
Figure 437182DEST_PATH_IMAGE176
将200毫克1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯溶解在5毫升乙腈中。加入540毫克碳酸铯和146微升甲乙胺并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液蒸发至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液蒸发至干，由此分离出作为油的产物。
产量：170毫克(78%) (2-溴-4,5-二氟苄基)-甲乙胺；
LC-MS停留时间: 1.00分钟。
{2-氨基-6-[2-(甲基乙基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A44")
在氩气下将152毫克(2-溴-4,5-二氟苄基)-甲乙胺、133毫克碳酸钾、9微升水和20毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到200毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在4毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液，并通过色谱法（反相HPLC）提纯。产量：83毫克(37%) {2-氨基-6-[2-(甲基乙基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；LC-MS停留时间: 1.59分钟；
Figure 228869DEST_PATH_IMAGE178
Figure 325001DEST_PATH_IMAGE179
。
(2-溴-4,5-二氟苄基)-二乙胺
Figure 98922DEST_PATH_IMAGE180
将200毫克1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯溶解在5毫升乙腈中。加入540毫克碳酸铯和132微升二乙胺，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干，由此分离出作为油的产物。产量：190毫克(83%) (2-溴-4,5-二氟苄基)-二乙胺；LC-MS停留时间: 1.59分钟。
{2-氨基-6-[2-(二乙基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A45")
在氩气下将148毫克(2-溴-4,5-二氟苄基)二乙胺、170毫克碳酸钾、7微升水和17毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)添加到170毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在4毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：40毫克(20%) {2-氨基-6-[2-(二乙基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.56分钟；
Figure 368546DEST_PATH_IMAGE182
。
(2-溴-4,5-二氟苄基)-叔丁基胺
Figure 14740DEST_PATH_IMAGE184
将200毫克1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯溶解在5毫升乙腈中。加入540毫克碳酸铯和123微升叔丁基胺，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干，由此分离出作为油的产物。
产量：210毫克(91%) (2-溴-4,5-二氟苄基)-叔丁基胺；
LC-MS停留时间: 1.17分钟。
{2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A46")
Figure 13DEST_PATH_IMAGE185
在氩气下将184毫克(2-溴-4,5-二氟苄基)-叔丁基胺, 166毫克碳酸钾、11微升水和25毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)添加到250毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在10毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液，并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：90毫克(31%) {2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]--喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.55分钟；
Figure 372089DEST_PATH_IMAGE186
Figure 177234DEST_PATH_IMAGE187
。
(2-溴-4,5-二氟苄基)--叔丁基甲基胺
Figure 230640DEST_PATH_IMAGE188
将200毫克1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯溶解在5毫升乙腈中。加入540毫克碳酸铯和206微升叔丁基甲基-胺，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液蒸发至干，由此分离出作为油的产物。
产量：210毫克(87%) (2-溴-4,5-二氟苄基)-叔丁基甲基胺；
LC-MS停留时间: 1.16分钟。
(2-氨基-6-{2-[(叔丁基甲基氨基)-甲基]-4,5-二氟苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A47")
Figure 883470DEST_PATH_IMAGE189
在氩气下将171毫克(2-溴-4,5-二氟苄基)--叔丁基甲基胺、124毫克碳酸钾、9微升水和22毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在4毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液，并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：20毫克(9%) (2-氨基-6-{2-[(叔丁基甲基氨基)-甲基]-4,5-二氟苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.22分钟。
1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-吡咯烷
Figure 364129DEST_PATH_IMAGE190
将200毫克1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯溶解在5毫升乙腈中。加入540毫克碳酸铯和102微升吡咯烷，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干，由此分离出作为油的产物。产量：190毫克(83%) 1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-吡咯烷；LC-MS停留时间: 1.09分钟。
[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-吡咯烷-1-基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A48")
Figure 922150DEST_PATH_IMAGE191
在氩气下将129毫克1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-吡咯烷、100毫克碳酸钾、7微升水和17毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在4毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：90毫克(31%) [2-氨基-6-(4,5-二氟-2-吡咯烷-1-基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.60分钟；
Figure 575985DEST_PATH_IMAGE192
Figure 535851DEST_PATH_IMAGE193
。
1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-2-甲基吡咯烷
Figure 187412DEST_PATH_IMAGE194
将200毫克1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯溶解在5毫升乙腈中。加入540毫克碳酸铯和136微升2-甲基吡咯烷，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干，由此分离出作为油的产物。产量：190毫克(80%) 1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-2-甲基吡咯烷；LC-MS停留时间: 1.09分钟。
{2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A49")
Figure 771409DEST_PATH_IMAGE195
在氩气下将136毫克1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-2-甲基吡咯烷、100毫克碳酸钾、7微升水和17毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在4毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：25毫克(14%) {2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基-甲基)--苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.65分钟；
Figure 166619DEST_PATH_IMAGE196
。
1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-2,5-二甲基吡咯烷
将200毫克1-溴-2-氯甲基-4,5-二氟苯溶解在5毫升乙腈中。加入540毫克碳酸铯和152微升2,5-二甲基-吡咯烷，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干，由此分离出作为油的产物。
产量：210毫克(83%) 1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-2,5-二甲基吡咯烷；
LC-MS停留时间: 1.19分钟。
{2-氨基-6-[2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A50")
Figure 132803DEST_PATH_IMAGE199
在氩气下将143毫克1-(2-溴-4,5-二氟苄基)-2,5-二甲基吡咯烷、100毫克碳酸钾、7微升水和17毫克[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在4毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液，并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：40毫克(22%) {2-氨基-6-[2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.65分钟；
Figure 144753DEST_PATH_IMAGE200
。
(2-溴苄基)-环丙胺
Figure 806996DEST_PATH_IMAGE202
将1毫升2-溴苯甲醛溶解在20毫升1,2-二氯乙烷和20毫升四氢呋喃中。加入799微升环丙胺和643微升冰醋酸并将该混合物在60℃下搅拌6小时。在冷却至25℃后，加入5.3克三乙酰氧基硼氢化钠并在25℃下再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：1.5 g (77%) (2-溴苄基)-环丙胺；
LC-MS停留时间: 0.40分钟。
(2-溴苄基)-环丙基甲基胺
Figure 623642DEST_PATH_IMAGE203
在冰冷却下将在3毫升四氢呋喃中的53毫克氢化钠添加到在2毫升四氢呋喃中的300毫克(2-溴苄基)-环丙胺中。随后加入207微升碘甲烷，并将该混合物在60℃下加热1小时。使该混合物冷却并倒到20克冰和5毫升1N盐酸上，用每次10毫升乙酸乙酯洗涤4次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干。
产量：190毫克(60%) (2-溴苄基)-环丙基甲基胺；
LC-MS停留时间: 1.32分钟（高极性方法）。
(2-氨基-6-{2-[(环丙基甲基氨基)-甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A51")
Figure 626233DEST_PATH_IMAGE204
在氩气下将114毫克(2-溴苄基)-环丙基甲基胺、100毫克碳酸钾、7微升水和29毫克[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)添加到150毫克[2-氨基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮在5毫升乙醇中的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟；该热混合物经硅藻土过滤，浓缩滤液并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：25毫克(15%) (2-氨基-6-{2-[(环丙基甲基氨基)-甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.51分钟；
Figure 962667DEST_PATH_IMAGE205
。
[2-氨基-6-(2-氯甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
Figure 368558DEST_PATH_IMAGE207
将在2毫升二氯甲烷中的67微升亚硫酰氯逐滴添加到在2毫升二氯甲烷中的200毫克[2-氨基-6-(2-羟基甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮中，并将该混合物在25℃下搅拌2小时。该混合物在真空中浓缩至干，将残留物置于10毫升甲苯中，并重复该操作。残留物不经进一步处理即用于后续反应。
产量：198毫克(95%) [2-氨基-6-(2-氯甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.31分钟。
{2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A52")
Figure 971578DEST_PATH_IMAGE208
将200毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮溶解在5毫升乙腈中。加入289毫克碳酸铯和84微升甲基哌嗪，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：14毫克(6%) {2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.69分钟；
Figure 349469DEST_PATH_IMAGE209
Figure 950215DEST_PATH_IMAGE210
。
{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}双氨基甲酸叔丁酯 ("A53")
Figure 226607DEST_PATH_IMAGE211
将190毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮溶解在2毫升乙基甲基酮中。加入381毫克碳酸铯、4毫克碘化锂和85毫克亚氨基二甲酸二叔丁酯，并将该混合物在70℃下搅拌3小时。过滤沉淀物，用乙酸乙酯洗涤并浓缩母液。将形成的油置于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，接着将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干。
产量：250毫克(84%){2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}-双氨基甲酸叔丁酯；
LC-MS停留时间: 2.49分钟（非极性方法）。
[2-氨基-6-(2-氨基甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮 ("A54")
Figure 571000DEST_PATH_IMAGE212
将250毫克{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}-双氨基甲酸叔丁酯溶解在4毫升二氧杂环己烷/HCl（1 M）中。将该混合物在25℃下搅拌1小时并在真空中浓缩至干。
产量：190毫克(100%) [2-氨基-6-(2-氨基甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.55分钟；
Figure 865715DEST_PATH_IMAGE213
Figure 637362DEST_PATH_IMAGE214
。
3-氨基-N-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}丙酰胺盐酸盐 ("A55")
Figure 588001DEST_PATH_IMAGE215
将85毫克TBTU（O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐）、112微升4-甲基吗啉和88毫克[2-氨基-6-(2-氨基甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮添加到46毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸在1毫升DMF中的溶液中。将该混合物在22℃下搅拌16小时，并通过柱色谱法直接分离产物。
产量：25毫克(23%) 3-氨基-N-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}丙酰胺盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.59分钟；
Figure 280626DEST_PATH_IMAGE216
Figure 633110DEST_PATH_IMAGE217
。
N-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}-3-二甲基氨基丙酰胺 ("A56")
Figure 575658DEST_PATH_IMAGE218
将85毫克TBTU（O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐）、112微升4-甲基吗啉和100毫克[2-氨基-6-(2-氨基-甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮添加到43毫克3-二甲基氨基丙酸盐酸盐在1毫升DMF中的溶液中。将该混合物在22℃下搅拌16小时，并通过柱色谱法直接分离产物。
产量：25毫克(23%) N-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}-3-二甲基氨基丙酰胺；
LC-MS停留时间: 1.60分钟；
Figure 75909DEST_PATH_IMAGE219
Figure 762106DEST_PATH_IMAGE220
。
[2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
Figure 969096DEST_PATH_IMAGE221
将218微升亚硫酰氯逐滴添加到在50毫升二氯甲烷中的622毫克[2-氨基-6-(2-羟基甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮中，并将该混合物在25℃下搅拌2小时。该混合物在真空中浓缩至干，将残留物置于10毫升甲苯中，并重复该操作。残留物不经进一步处理即用于后续反应。
产量：649毫克(99%) [2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.29分钟。
[2-氨基-6-(2-二乙基氨基甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮 ("A57")
Figure 895595DEST_PATH_IMAGE222
将200毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮溶解在5毫升乙腈中。加入301毫克碳酸铯和73微升二乙胺，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：35毫克(22%) [2-氨基-6-(2-二乙基氨基甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.57分钟；
Figure 820826DEST_PATH_IMAGE223
Figure 45134DEST_PATH_IMAGE224
。
{2-氨基-6-[5-氟-2-(4-羟基哌啶-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A58")
Figure 434527DEST_PATH_IMAGE225
将200毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮溶解在5毫升乙腈中。加入301毫克碳酸铯和57微升哌啶-4-醇，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至25℃后，过滤该混合物并将滤液浓缩至干。将残留物置于5毫升乙酸乙酯中，该溶液用5毫升2N氢氧化钠水溶液洗涤，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：70毫克(41%) {2-氨基-6-[5-氟-2-(4-羟基哌啶-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.48分钟；
Figure 453298DEST_PATH_IMAGE226
Figure 865825DEST_PATH_IMAGE227
。
{2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-羟基乙氧基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A59")
Figure 706873DEST_PATH_IMAGE228
将10毫克氢化钠（在石蜡油中的60%的氢化钠悬浮液）分份添加到在2毫升THF中的14微升乙二醇中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。将100毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮与101微升三乙胺一起在2毫升四氢呋喃（干燥的）中的溶液逐滴添加到该溶液中。该混合物随后在70℃下搅拌过夜并浓缩至干。将残留物置于1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：8毫克(8%) {2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-羟基乙氧基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.50分钟；
Figure 888456DEST_PATH_IMAGE229
。
[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A60")
Figure 40268DEST_PATH_IMAGE231
将10毫克氢化钠（在石蜡油中的60%氢化钠悬浮液）分份添加到在2毫升THF中的1毫升三乙二醇中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。将100毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮与29微升三乙胺一起在2毫升四氢呋喃（干燥的）中的溶液逐滴添加到该溶液中。该混合物随后在70℃下搅拌过夜并浓缩至干。将残留物置于1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：38毫克(33%) [2-氨基-6-(4,5-二氟-2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；LC-MS停留时间: 2.00分钟；
Figure 721097DEST_PATH_IMAGE233
。
(2-氨基-6-{4,5-二氟-2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A61")
Figure 347250DEST_PATH_IMAGE234
将10毫克氢化钠（在石蜡油中的60%氢化钠悬浮液）分份添加到在2毫升THF中的1克二乙二醇中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。将100毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮与29微升三乙胺一起在2毫升四氢呋喃（干燥的）中的溶液逐滴添加到该溶液中。该混合物随后在70℃下搅拌过夜并浓缩至干。将残留物置于1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：30毫克(28%) (2-氨基-6-{4,5-二氟-2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基-甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮
LC-MS停留时间: 1.99分钟；
Figure 468790DEST_PATH_IMAGE235
Figure 900908DEST_PATH_IMAGE236
。
{2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基-甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 ("A62")
Figure 57083DEST_PATH_IMAGE237
将20毫克氢化钠（在石蜡油中的60%氢化钠悬浮液）分份添加到在2毫升THF中的1克四乙二醇中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。将200毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮与57微升三乙胺一起在2毫升四氢呋喃（干燥的）中的溶液逐滴添加到该溶液中。该混合物随后在70℃下搅拌过夜并浓缩至干。将残留物置于2毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：80毫克(32%) {2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；LC-MS停留时间: 2.05分钟；
Figure 854138DEST_PATH_IMAGE238
Figure 278953DEST_PATH_IMAGE239
。
[2-氨基-6-(2-氨氧基甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮 ("A63")
Figure 186866DEST_PATH_IMAGE240
将57毫克碳酸钾添加到在1毫升1-甲基-2-吡咯烷酮中的34毫克N-羟基邻苯二甲酰亚胺中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。将100毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮添加到该溶液中。随后将该混合物在25℃下搅拌过夜。随后加入10毫升冰水，滤出形成的沉淀物并悬浮在20毫升二氯甲烷中。加入20微升氢氧化肼，并将该混合物在25℃下搅拌4小时。滤出沉淀物，将滤液浓缩至干，将残留物置于1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：29毫克(29%) [2-氨基-6-(2-氨氧基甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.82分钟。
[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮 ("A64")
Figure 259864DEST_PATH_IMAGE241
将100毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮与90毫克(3-氯丙基)-氨基甲酸叔丁酯一起溶解在3毫升四氢呋喃中。加入2毫升氢氧化钠水溶液(32%)和2毫克四丁基碘化铵，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。该混合物用5毫升乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干，将残留物置于3毫升二氯甲烷并加入1毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl。在25℃下1小时后，将该混合物在真空中浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：18毫克(16%) {2-氨基-6-[2-(3-氨基丙氧基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 1.66分钟。
3-氨基丙酸2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A65")
Figure 227820DEST_PATH_IMAGE242
将477毫克二环己基碳二亚胺添加到875毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸在5毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到500毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和70毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在10毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌16小时并浓缩至干。快速色谱法产生480毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯。将这种材料溶解在10毫升二氯甲烷中，并在冰冷却下加入5毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，由此析出沉淀物。将这抽滤并在真空中在40℃下干燥。
产量：330毫克(50%) 2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基 3-氨基丙酸酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.65分钟；
Figure 323952DEST_PATH_IMAGE243
Figure 848605DEST_PATH_IMAGE244
。
(S)-2,5-二氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二甲酸盐 ("A66")
Figure 713793DEST_PATH_IMAGE245
将95毫克二环己基碳二亚胺添加到308毫克(S)-2,5-双-叔丁氧基羰基氨基戊酸在2毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到100毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基-甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和3毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在1毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌16小时并浓缩至干。用石油醚研制产生作为黄色固体状的(S)-2,5-双-叔丁氧基羰基氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯。
将这种材料溶解在2毫升二氯甲烷中，并在冰冷却下加入4毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl。随后将该混合物在25℃下再搅拌3小时并随后在真空中浓缩至干。将残留物溶解在2毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：28毫克(22%) (S)-2,5-二氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二甲酸盐；
LC-MS停留时间: 1.45分钟；
Figure 852651DEST_PATH_IMAGE246
Figure 498396DEST_PATH_IMAGE247
。
3-二甲基氨基丙酸2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A67")
Figure 13690DEST_PATH_IMAGE248
将1.4克三乙胺和1.431克二环己基-碳二亚胺添加到2.131克3-二甲基氨基丙酸盐酸盐在50毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1.5克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和21毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在50毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌16小时并浓缩至干。将残留物置于50毫升乙酸乙酯中，该溶液用20毫升水洗涤3次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液浓缩至干并通过色谱法（反相HPLC）提纯。将合并的级分浓缩至干并从20毫升乙腈中重结晶。
产量：560毫克(30%) 3-二甲基氨基丙酸2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.67分钟；
Figure 733385DEST_PATH_IMAGE249
Figure 856193DEST_PATH_IMAGE250
。
(S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A68")
Figure 926917DEST_PATH_IMAGE251
将1.431克二环己基碳二亚胺添加到4.807克(S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基己酸在50毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1.5克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基-甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和21毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在100毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌16小时，过滤未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：1.85克(70%) (S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基-己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；LC-MS停留时间: 2.67分钟；
Figure 980324DEST_PATH_IMAGE252
Figure 882420DEST_PATH_IMAGE253
。
类似地获得下列：
(S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 ("A69")
Figure 363080DEST_PATH_IMAGE254
产量：3克(33%) (S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.60分钟；
Figure 921101DEST_PATH_IMAGE255
Figure 325668DEST_PATH_IMAGE256
。
(S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 ("A70")
Figure 19955DEST_PATH_IMAGE257
产量：5克(99%) (S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.38分钟；
Figure 999412DEST_PATH_IMAGE258
Figure 779149DEST_PATH_IMAGE259
。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A70a")
Figure 174359DEST_PATH_IMAGE260
产量：1克(63%) (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基-氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.87分钟；
Figure 798850DEST_PATH_IMAGE261
Figure 621313DEST_PATH_IMAGE262
。
(S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯甲酸盐("A71")
Figure 888346DEST_PATH_IMAGE263
在冰冷却下将515微升三氟乙酸添加到在50毫升二氯甲烷中的1.8克(S)-2,6-双-叔丁氧基-羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌16小时，加入20毫升正庚烷，该混合物随后在真空中浓缩至干。将残留物溶解在4毫升乙腈中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：1.39克(97%) (S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯甲酸盐；
LC-MS停留时间: 1.45分钟；
Figure 149563DEST_PATH_IMAGE264
Figure 818442DEST_PATH_IMAGE265
。
类似地获得下列：
(S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 ("A72")
Figure 811806DEST_PATH_IMAGE266
产量：5克(99%) (S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.32分钟；
Figure 116196DEST_PATH_IMAGE268
。
(S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 ("A73")
Figure 639582DEST_PATH_IMAGE269
产量：2克(85%) (S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯；LC-MS停留时间: 1.30分钟；
Figure 131743DEST_PATH_IMAGE270
Figure 373368DEST_PATH_IMAGE271
。
(S)-2-氨基-6-二甲基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A73a")
Figure 461541DEST_PATH_IMAGE272
产量：1.99克(98%) (S)-2-氨基-6-二甲基氨基-己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯三盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.43分钟；
Figure 105012DEST_PATH_IMAGE273
Figure 440179DEST_PATH_IMAGE274
。
2-氨基-4-甲基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A74")
将143毫克二环己基碳二亚胺添加到321毫克2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基戊酸在2毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到150毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和2毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在2毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌16小时，过滤未溶解的材料并将滤液浓缩至干。将残留物置于2毫升二氯甲烷中，加入100微升三氟乙酸，并将该混合物在25℃下搅拌16小时。随后加入3毫升正庚烷，并将该混合物在真空中浓缩至干。将残留物溶解在4毫升乙腈/水(1:1)中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：94毫克(50%) 2-氨基-4-甲基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.77分钟；
Figure 310231DEST_PATH_IMAGE276
Figure 808209DEST_PATH_IMAGE277
。
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A75")
将143毫克二环己基碳二亚胺添加到263毫克(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸在2毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到200毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和3毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在2毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌16小时，过滤未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：270毫克(97%) (S)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.46分钟；
Figure 226049DEST_PATH_IMAGE280
。
(S)-2-氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A76")
Figure 640850DEST_PATH_IMAGE281
在冰冷却下将911微升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在4毫升二氯甲烷中的220毫克(S)-2-叔丁氧基-羰基-氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，抽滤沉淀物并用4毫升二氯甲烷洗涤。残留物从乙醇中重结晶。
产量：60毫克(29%) (S)-2-氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.63分钟；
Figure 583398DEST_PATH_IMAGE282
Figure 21333DEST_PATH_IMAGE283
。
2,2-二甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A77")
Figure 269647DEST_PATH_IMAGE284
47微升特戊酰氯添加到200毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和2毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在4毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。加入8毫升乙酸乙酯和8毫升水，分离出有机相并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：26毫克(15%) 2,2-二甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.59分钟；
Figure 742217DEST_PATH_IMAGE285
Figure 855667DEST_PATH_IMAGE286
。
异丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A78")
Figure 843214DEST_PATH_IMAGE287
将40微升异丁酰氯添加到150毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和2毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。加入8毫升乙酸乙酯和8毫升水，分离出有机相并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：48毫克(28%) 异丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.49分钟；
。
丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A79")
将33微升丙酰氯添加到150毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和2毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。加入8毫升乙酸乙酯和8毫升水，分离出有机相并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：30毫克(18%) 丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.37分钟；
Figure 638946DEST_PATH_IMAGE291
Figure 729262DEST_PATH_IMAGE292
。
2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A80")
Figure 910844DEST_PATH_IMAGE293
将2.2克二环己基碳二亚胺添加到4.2克2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸在100毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1.5克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基-甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和20毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在50毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：1.3克(61%) 2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；LC-MS停留时间: 2.53分钟；
Figure 100517DEST_PATH_IMAGE294
Figure 813389DEST_PATH_IMAGE295
。
2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A81")
Figure 379500DEST_PATH_IMAGE296
在冰冷却下将2.4毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在5毫升二氯甲烷中的250毫克(2-叔丁氧基羰基-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，抽滤沉淀物并用4毫升二氯甲烷洗涤。残留物从异丙醇中重结晶。
产量：175毫克(73%) 2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐；LC-MS停留时间: 1.69分钟；
Figure 681168DEST_PATH_IMAGE297
Figure 104059DEST_PATH_IMAGE298
。
乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A82")
Figure 491178DEST_PATH_IMAGE299
将27微升乙酰氯添加到150毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和2毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌16小时。加入8毫升乙酸乙酯和8毫升水，分离出有机相并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相HPLC）提纯。
产量：31毫克(19%) 乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.26分钟；
Figure 674029DEST_PATH_IMAGE300
Figure 564625DEST_PATH_IMAGE301
。
6-叔丁氧基羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A83")
Figure 361679DEST_PATH_IMAGE302
将95毫克二环己基碳二亚胺添加到214毫克6-叔丁氧基羰基氨基己酸在5毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到200毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和3毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在5毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：44毫克(15%) 6-叔丁氧基羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.61分钟；
Figure 32832DEST_PATH_IMAGE303
Figure 206325DEST_PATH_IMAGE304
。
6-氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A84")
Figure 217006DEST_PATH_IMAGE305
在冰冷却下将2.4毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在5毫升二氯甲烷中的300毫克(2-叔丁氧基羰基-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，抽滤沉淀物并用4毫升二氯甲烷洗涤。
产量：85毫克(32%) 6-氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.74分钟；
Figure 995082DEST_PATH_IMAGE306
Figure 91214DEST_PATH_IMAGE307
。
5-叔丁氧基羰基氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A85")
Figure 802818DEST_PATH_IMAGE308
将191毫克二环己基碳二亚胺添加到402毫克6-叔丁氧基羰基氨基戊酸在10毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到400毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基-甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和6毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在10毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：580毫克(99%) 5-叔丁氧基羰基氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；LC-MS停留时间: 2.53分钟；
Figure 730322DEST_PATH_IMAGE309
Figure 869180DEST_PATH_IMAGE310
。
5-氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A86")
Figure 452608DEST_PATH_IMAGE311
在冰冷却下将1.8毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在3毫升二氯甲烷中的230毫克2-叔丁氧基-羰基-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，抽滤沉淀物并用2毫升二氯甲烷洗涤。
产量：168毫克(76%) 5-氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.75分钟；
。
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸-2-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}酯--1-叔丁基酯 ("A87")
Figure 872722DEST_PATH_IMAGE314
将1克二环己基碳二亚胺添加到2.1克(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸-1-叔丁基酯在25毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和14毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在50毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：1.5克(100%) (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸-2-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}-酯-1-叔丁基酯；LC-MS停留时间: 2.53分钟；
Figure 943446DEST_PATH_IMAGE315
Figure 996853DEST_PATH_IMAGE316
。
(S)-吡咯烷-2-甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A88")
Figure 649682DEST_PATH_IMAGE317
在冰冷却下将10毫升三氟乙酸添加到在50毫升二氯甲烷中的1.5克 (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}酯-1-叔丁基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，加入10毫升正庚烷，并将该混合物在真空中浓缩至干。将残留物悬浮在100毫升乙腈/水3:1中，使用碳酸氢盐中和（~ pH 8），并抽滤沉淀的材料。产物从100毫升乙腈中重结晶。
产量：900毫克(71%) (S)-吡咯烷-2-甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.72分钟；
Figure 130342DEST_PATH_IMAGE318
Figure 422783DEST_PATH_IMAGE319
。
4-叔丁氧基羰基氨基丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A89")
Figure 342197DEST_PATH_IMAGE320
将954毫克二环己基碳二亚胺添加到1.88克4-叔丁氧基羰基氨基丁酸在50毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和14毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在50毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：1.2克(84%) 4-叔丁氧基羰基氨基丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.48分钟。
4-氨基丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A90")
Figure 36484DEST_PATH_IMAGE321
在冰冷却下将250微升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在5毫升二氯甲烷中的300毫克4-叔丁氧基-羰基氨基丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，抽滤沉淀物并用2毫升二氯甲烷洗涤。
产量：256毫克(89%) 4-氨基丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐
LC-MS停留时间: 1.70分钟；
Figure 688045DEST_PATH_IMAGE322
。
3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A91")
Figure 941620DEST_PATH_IMAGE324
将954毫克二环己基碳二亚胺添加到1.88克4-叔丁氧基羰基氨基丙酸在50毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和14毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在50毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：840毫克(59%) 3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；LC-MS停留时间: 2.54分钟；
Figure 640772DEST_PATH_IMAGE326
。
3-甲基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A92")
Figure 907805DEST_PATH_IMAGE327
在冰冷却下将242微升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在5毫升二氯甲烷中的300毫克3-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，抽滤沉淀物并用2毫升二氯甲烷洗涤。
产量：260毫克(97%) 3-甲基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐；LC-MS停留时间: 1.64分钟；
Figure 325984DEST_PATH_IMAGE329
。
(R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A93")
Figure 584927DEST_PATH_IMAGE330
将954毫克二环己基-碳二亚胺添加到2.4克(R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸在50毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和14毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在50毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：1.2克(79%) (R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；LC-MS停留时间: 2.79分钟。
类似地获得下列：
(R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 ("A94")
产量：1.6克(66%) (R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯；LC-MS停留时间: 2.04分钟。
(R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 ("A95")
Figure 138585DEST_PATH_IMAGE332
产量：1.4克(61%) (R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯；LC-MS停留时间: 2.44分钟。  
Figure 475019DEST_PATH_IMAGE333
Figure 904864DEST_PATH_IMAGE334
。
(R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A96")
Figure 880910DEST_PATH_IMAGE335
在冰冷却下将1.26毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在20毫升二氯甲烷中的850毫克3-(叔丁氧基-羰基-甲基-氨基)-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，在真空中浓缩至干并从乙醇中重结晶。
产量：400毫克(54%) (R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐；LC-MS停留时间: 1.60分钟；
Figure 483930DEST_PATH_IMAGE336
Figure 127401DEST_PATH_IMAGE337
。
类似地获得下列：
(R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 ("A97")
Figure 462567DEST_PATH_IMAGE338
产量：1.26克(91%) (R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.53分钟；
Figure 4538DEST_PATH_IMAGE339
Figure 83352DEST_PATH_IMAGE340
。
(R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 ("A98")
Figure 581330DEST_PATH_IMAGE341
产量：490毫克(80%) (R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.61分钟；
Figure 149714DEST_PATH_IMAGE342
Figure 365932DEST_PATH_IMAGE343
。
2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 ("A99")
将2.3克二环己基碳二亚胺添加到1.5克2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸在70毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1.5克[2-氨基-6-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和20毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在50毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：1.1克(51%) 2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯；LC-MS停留时间: 2.45分钟；
Figure 413971DEST_PATH_IMAGE345
Figure 356519DEST_PATH_IMAGE346
。
类似地获得下列：
2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 ("A100")
产量：1.1克(50%) 2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.38分钟；
Figure 277387DEST_PATH_IMAGE348
。
2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯二盐酸盐 ("A101")
Figure 407947DEST_PATH_IMAGE350
在冰冷却下将3毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在20毫升二氯甲烷中的500毫克2-叔丁氧基羰基-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，滤出沉淀物并从异丙醇中重结晶。
产量：230毫克(48%) 2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯二盐酸盐；LC-MS停留时间: 1.63分钟；
Figure 333178DEST_PATH_IMAGE351
。
类似地获得下列：
2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 ("A102")
Figure 946879DEST_PATH_IMAGE353
产量：280毫克(53%) 2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.56分钟；
Figure 44279DEST_PATH_IMAGE354
Figure 456806DEST_PATH_IMAGE355
。
2-叔丁氧基羰基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 ("A103")
Figure 219225DEST_PATH_IMAGE356
将1.5克二环己基碳二亚胺添加到2.5克2-叔丁氧基羰基氨基乙酸在50毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1.5克[2-氨基-6-(4-氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和22毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在50毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌4小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：2.0克(97%) 2-叔丁氧基羰基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.36分钟；
Figure 463125DEST_PATH_IMAGE357
Figure 918377DEST_PATH_IMAGE358
。
氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯二盐酸盐 ("A104")
Figure 818200DEST_PATH_IMAGE359
在冰冷却下将5毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在50毫升二氯甲烷中的1克2-叔丁氧基羰基-氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，滤出沉淀物并用5毫升二氯甲烷洗涤。
产量：717毫克(75%) 氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.61分钟；
Figure 197360DEST_PATH_IMAGE360
Figure 233449DEST_PATH_IMAGE361
。
(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A105")
Figure 859602DEST_PATH_IMAGE362
将1.43克二环己基碳二亚胺添加到2.625克(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸在100毫升二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物在25℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，并将滤液添加到1.5克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮和14毫克4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)在100毫升四氢呋喃中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌48小时，过滤出未溶解的材料并将滤液浓缩至干。残留物通过正相色谱法提纯。
产量：1.0克(48%) (叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；LC-MS停留时间: 2.49分钟；
Figure 413260DEST_PATH_IMAGE364
。
类似地获得下列：
(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 ("A106")
Figure 382484DEST_PATH_IMAGE365
产量：0.8克(75%) (叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.38分钟；
。
(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 ("A107")
Figure 24184DEST_PATH_IMAGE368
产量：1.2克(75%) (叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.14分钟；
Figure 34866DEST_PATH_IMAGE369
Figure 2822DEST_PATH_IMAGE370
。
甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A108")
在冰冷却下将3.3毫升在二氧杂环己烷中的4N HCl添加到在20毫升二氯甲烷中的1克(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌1小时，滤出沉淀物并用3毫升二氯甲烷洗涤。
产量：940毫克(98%) 甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.65分钟；
Figure 480006DEST_PATH_IMAGE373
。
类似地获得下列：
甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯二盐酸盐 ("A109")
Figure 681180DEST_PATH_IMAGE374
产量：274毫克(72%) 甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.57分钟；
Figure 264608DEST_PATH_IMAGE375
。
甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯二盐酸盐 ("A110")
Figure 312647DEST_PATH_IMAGE377
产量：524毫克(92%) 甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.62分钟；
Figure 622405DEST_PATH_IMAGE378
Figure 755446DEST_PATH_IMAGE379
。
二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯二盐酸盐 ("A111")
Figure 808853DEST_PATH_IMAGE380
500毫克二甲基氨基乙酰氯盐酸盐添加到959毫克[2-氨基-6-(4-氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮在20毫升吡啶中的溶液中，并在25℃下搅拌该混合物。在18小时后，加入10毫升甲醇，该混合物在真空中浓缩至干并通过正相色谱法提纯。
产量：390毫克(29%) 二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯二盐酸盐；LC-MS停留时间: 1.70分钟；
Figure 648633DEST_PATH_IMAGE381
Figure 942342DEST_PATH_IMAGE382
。
类似地获得下列：
二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 ("A112")
Figure 234783DEST_PATH_IMAGE383
产量：390毫克(29%) 二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐；LC-MS停留时间: 1.71分钟；
Figure 848484DEST_PATH_IMAGE385
。
二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯二盐酸盐 ("A113")
Figure 500045DEST_PATH_IMAGE386
产量：300毫克(29%) 二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯二盐酸盐；
LC-MS停留时间: 1.60分钟；
Figure 358411DEST_PATH_IMAGE387
Figure 753620DEST_PATH_IMAGE388
。
二甲基氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A114")
将20微升二甲基氨基甲酰氯添加到100毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮和2毫克4-(二甲基-氨基)吡啶(DMAP)在5毫升二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中，并将该混合物在80℃下加热18小时。在18小时后，加入10毫升甲醇，该混合物在真空中浓缩至干并通过正相色谱法提纯。
产量：26毫克(22%) 二甲基氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 2.23分钟；
Figure 452772DEST_PATH_IMAGE390
Figure 719805DEST_PATH_IMAGE391
。
(2-二甲基氨基乙基)-氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A115")
Figure 463246DEST_PATH_IMAGE392
将400毫克1,1'-羰基二咪唑溶解在10毫升吡啶中并冷却至0℃。加入溶解在10毫升吡啶中的1.0克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮的溶液。随后将该混合物在0℃下搅拌2小时和在25℃下搅拌2小时。然后加入300微升N,N-二甲基乙二胺并将该混合物在25℃下再搅拌18小时。将该混合物添加到250毫升1 N HCl中，用碳酸氢盐溶液中和并用每次150毫升二氯甲烷洗涤3次。有机相用每次50毫升水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相）提纯。
产量：366毫克(29%) (2-二甲基氨基乙基)-氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.72分钟；
Figure 132125DEST_PATH_IMAGE393
Figure 391068DEST_PATH_IMAGE394
。
4-甲基哌嗪-1-甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A116")
Figure 942135DEST_PATH_IMAGE395
将400毫克1,1'-羰基二咪唑溶解在10毫升吡啶中并冷却至0℃。加入溶解在10毫升吡啶中的1.0克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基-甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮的溶液。随后将该混合物在0℃下搅拌2小时和在25℃下搅拌2小时。然后加入300微升N-甲基哌嗪，并将该混合物在25℃下再搅拌18小时。将该混合物添加到250毫升1 N HCl中，用碳酸氢盐溶液中和并用每次150毫升二氯甲烷洗涤3次。有机相用每次50毫升水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相）提纯。
产量：352毫克(27%) 4-甲基哌嗪-1-甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.73分钟；
Figure 944726DEST_PATH_IMAGE396
Figure 468111DEST_PATH_IMAGE397
。
(2-氨基乙基)-氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 ("A117")
Figure 445425DEST_PATH_IMAGE398
将400毫克1,1'-羰基二咪唑溶解在10毫升吡啶中并冷却至0℃。加入溶解在10毫升吡啶中的1.0克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮的溶液。随后将该混合物在0℃下搅拌2小时和在25℃下搅拌2小时。然后加入400毫克N-Boc-乙二胺，并将该混合物在25℃下再搅拌18小时。将该混合物添加到250毫升1 N HCl中，并在25℃下搅拌3小时，用碳酸氢盐溶液中和并用每次150毫升二氯甲烷洗涤3次。有机相用每次50毫升水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相）提纯。
产量：286毫克(44%) (2-氨基乙基)-氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯；
LC-MS停留时间: 1.65分钟，
Figure 687051DEST_PATH_IMAGE399
Figure 227754DEST_PATH_IMAGE400
。
碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-叔丁氧基羰基氨基乙基酯("A118")
Figure 667962DEST_PATH_IMAGE401
将400毫克1,1'-羰基二咪唑溶解在10毫升吡啶中并冷却至0℃。加入溶解在10毫升吡啶中的1.0克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮的溶液。随后将该混合物在0℃下搅拌2小时和在25℃下搅拌2小时。然后加入400毫克N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯和400微升1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，并将该混合物在25℃下再搅拌18小时。将该混合物添加到250毫升1 N HCl中，用碳酸氢盐溶液中和并用每次150毫升二氯甲烷洗涤3次。有机相用每次50毫升水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相）提纯。
产量：286毫克(44%)碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-叔丁氧基羰基氨基乙基酯。
LC-MS停留时间: 2.43分钟；
Figure 268708DEST_PATH_IMAGE402
Figure 545100DEST_PATH_IMAGE403
。
碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-氨基乙基酯("A119")
Figure 889493DEST_PATH_IMAGE404
在冰冷却下将2毫升三氟乙酸添加到在4毫升二氯甲烷中的371毫克甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-叔丁氧基羰基-氨基乙基酯中。随后将该混合物在25℃下再搅拌2小时，加入5毫升正庚烷，并将该混合物在真空中浓缩至干。将残留物溶解在500微升二甲亚砜中并通过色谱法（反相）提纯。
产量：267毫克(86%)碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-氨基乙基酯；
LC-MS停留时间: 1.68分钟；
Figure 387471DEST_PATH_IMAGE405
Figure 955855DEST_PATH_IMAGE406
。
碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-二甲基氨基乙基酯("A120")
Figure 172073DEST_PATH_IMAGE407
将200毫克1,1'-羰基二咪唑溶解在10毫升吡啶中并冷却至0℃。加入溶解在10毫升吡啶中的500毫克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基-甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮的溶液。随后将该混合物在0℃下搅拌2小时和在25℃下搅拌2小时。然后加入200毫克2-(二甲基氨基)-乙醇和200微升1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，并将该混合物在25℃下再搅拌18小时。将该混合物添加到250毫升1 N HCl中，用碳酸氢盐溶液中和并用每次150毫升二氯甲烷洗涤3次。有机相用每次50毫升水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相）提纯。
产量：90毫克(14%)碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-二甲基氨基乙基酯。
LC-MS停留时间: 1.71分钟；
Figure 54578DEST_PATH_IMAGE408
Figure 220112DEST_PATH_IMAGE409
。
[2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]-甲基二叔丁基磷酸酯 ("A121")
a) 磷酸二叔丁酯
在0℃下将5.6克高锰酸钾分份添加到10毫升亚磷酸二叔丁酯和3克碳酸氢钾在50毫升水中的溶液中。然后使该混合物加热至25℃并搅拌1小时。随后将该混合物在60℃下加热15分钟并滤出沉淀物。通过在冰冷却下通过逐滴添加浓盐酸来将滤液酸化来沉淀出产物。滤出产物，用5毫升水洗涤并在真空中经五氧化二磷干燥；产量：6.3克(63%)磷酸二叔丁酯。
b) 磷酸二叔丁酯四丁基铵
将41.9毫升四正丁基氢氧化铵（20%水溶液）溶解在50毫升水中，并在搅拌和冰冷却下逐滴加入溶解在5毫升丙酮中的6.8克磷酸二叔丁酯（75%）。将所得溶液冻干；产量：14.6克(99%)磷酸二叔丁酯四丁基铵（含量大约40%）。
c) [2-氨基-6-(2-氯甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮
Figure 83528DEST_PATH_IMAGE412
将50毫升亚硫酰氯添加到2克[2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基-甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮中并将该混合物在25℃下搅拌1小时。该混合物随后在真空中浓缩至干，将残留物用每次50毫升二氯甲烷溶解，再将该混合物在真空中浓缩至干，进行两次。
产量：2.2克(97%) [2-氨基-6-(2-氯甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮；
LC-MS停留时间: 2.33分钟。
d) [2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基二叔丁基磷酸酯
Figure 290519DEST_PATH_IMAGE413
将800毫克磷酸二叔丁酯四丁基铵添加到溶解在20毫升乙腈中的270毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮中并将所得溶液在80℃下加热2小时。在冷却至25℃后，过滤出未溶解的材料，并将滤液在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相）提纯。
产量：1.3克(46%) [2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基二叔丁基磷酸酯；
LC-MS停留时间: 2.47分钟；
Figure 219947DEST_PATH_IMAGE414
。
[2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]-甲基磷酸二氢酯("A122")
Figure 369486DEST_PATH_IMAGE416
将1.3克 [2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基二叔丁基磷酸酯在25℃下在20毫升三氟乙酸中搅拌1小时。该混合物在25℃下在真空中浓缩，并将将残留物置于100毫升水。使用碳酸氢盐溶液将pH调节至6，并滤出形成的沉淀物。在真空中在40℃下干燥产生产物。
产量：1.3克(46%) [2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基磷酸二氢酯；
LC-MS停留时间: 2.47分钟；
Figure 758879DEST_PATH_IMAGE417
Figure 43230DEST_PATH_IMAGE418
。
2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基二乙基磷酸酯("A123")
a) 磷酸二乙酯四丁基铵
Figure 190177DEST_PATH_IMAGE419
将12.8毫升四正丁基氢氧化铵（20%水溶液）溶解在20毫升水中，并在搅拌和冰冷却下逐滴加入溶解在2毫升丙酮中的1克磷酸二乙酯（75%）。将所得溶液冻干。
产量：3.3克磷酸二乙酯四丁基铵（含量大约40%）。
b) [2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基二乙基磷酸酯
将800毫克磷酸二乙酯四丁基铵添加到溶解在20毫升乙腈中的270毫克[2-氨基-6-(2-氯甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮中，并将所得溶液在80℃下加热2小时。在冷却至25℃后，过滤出未溶解的材料并将滤液在真空中浓缩至干。将残留物溶解在1毫升二甲亚砜中并通过色谱法（反相）提纯。
产量：109毫克(32%) [2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基二乙基磷酸酯；
LC-MS停留时间: 2.00分钟；
Figure 212808DEST_PATH_IMAGE421
。
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶
使用2 N盐酸将100克根据本发明的活性成分和5克磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，灌入注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各注射小瓶含有5毫克活性成分。
实施例B：栓剂
将20克根据本发明的活性成分与100克大豆卵磷脂和1400克可可油的混合物熔化，倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20毫克活性成分。
实施例C：溶液
在940毫升重蒸馏水中由1克根据本发明的活性成分、9.38克NaH2PO4 ? 2 H2O、28.48克Na2HPO4 ? 12 H2O和0.1克苯扎氯铵制备溶液。将pH调节至6.8，将该溶液配至1升并通过辐射消毒。这种溶液可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏
将500毫克根据本发明的活性成分与99.5克凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1千克活性成分、4千克乳糖、1.2千克马铃薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸镁的混合物以常规方式如此压成片剂，以使各片剂含有10毫克活性成分。
实施例F：糖衣丸
与实施例E类似地压制片剂并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊
将2千克活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中以使各胶囊含有20毫克该活性成分。
实施例H：安瓿
将1千克根据本发明的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，灌入安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各安瓿含有10毫克活性成分。

Claims (13)

1.式I的化合物及其可药用的盐和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物
Figure 140132DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1表示H、Hal或A''，
R2、R3各自彼此独立地表示H、Hal、OH或OA，
R2和R3也一起表示OCH2O，
X表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、OP(=O)(OH)2、OP(=O)(OA'')2、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5或NR4(CO)OR5，
R4、R5、R6各自彼此独立地表示H、A、Y-Het或Y-Ar，
R4和R5或
R5和R6，与它们键合在其上的杂原子一起，也表示饱和、不饱和或芳族单环或双环的杂环，其未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'、OC(=O)(CH2)nNH2和/或=O（羰基氧）单-、二-或三取代，所述杂环可含有另外1至3个N-、O-和/或S-原子，且其中一个N原子也可以被氧化，
Ar表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯基，其未被取代或被下述基团单-、二-、三-、四-或五取代：A、Hal、(CH2)nOA、(CH2)nOH、(CH2)nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、(CH2)nCOOH、CHO、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA'、NHCOA、CH(OH)A、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNAA'、(CH2)nNHSO2A、SO2NH(CH2)nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA'、CONH(CH2)nCOOA、CONH(CH2)nCOOH、NHCO(CH2)nCOOA、NHCO(CH2)nCOOH、CONH(CH2)nNH2、CONH(CH2)nNHA、CONH(CH2)nNAA'、CONH(CH2)nCN和/或(CH2)nCH(NH2)COOH，
Het表示具有1至4个N-、O-和/或S-原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂环，其可以未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：A、OA、OH、苯基、SH、S(O)mA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COO苄基、CONH2、CONHA、CONAA'、SO2NH2、NH2、NHA、NAA'、NHCOA、NHSO2A和/或=O（羰基氧），
A、A'各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NZ、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO、NHSO2、SO2NH替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH、OZ、NH2、SH和/或SZ替代，
或具有3-8个C原子的环烷基，
A''表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Y表示具有1-10个C原子的直链或支链亚烷基，其中1-3个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、S、SO、SO2替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-5个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，
W、W'表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-3个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、S、SO、SO2替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-5个H原子也可以被Ar、Het、F、Cl、OH和/或NH2替代，
或具有3-8个C原子的环烷基，
Z表示-COW、-COOW、-CONWW'、-SOW或-SO2W，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其中
R2、R3各自彼此独立地表示H、Hal或OA''。
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其中
R4、R5、R6各自彼此独立地表示H或A。
4.根据权利要求1-3的一项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其中
X表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、OP(=O)(OH)2、OP(=O)(OA'')2、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5、NR4(CO)OR5、1-A-哌嗪-4-基-COO、
哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、[1,2]氧氮杂环己烷-2-基、[1,2,5]氧二氮杂环己烷-2-基、[1,3]氧氮杂环己烷-3-基、六氢-嘧啶基或吗啉基，其各自未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'和/或=O单-、二-或三取代。
5.根据权利要求1-4的一项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其中
A、A'各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，
或具有3-8个C原子的环烷基。
6.根据权利要求1-5的一项或多项的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其中
R1表示H、Hal或A''，
R2、R3各自彼此独立地表示H、Hal或OA''，
X表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、OP(=O)(OH)2、OP(=O)(OA'')2、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5、NR4(CO)OR5、1-A-哌嗪-4-基-COO、
哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、[1,2]氧氮杂环己烷-2-基、[1,2,5]氧二氮杂环己烷-2-基、[1,3]氧氮杂环己烷-3-基、六氢-嘧啶基或吗啉基，其各自未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'和/或=O单-、二-或三取代，
R4、R5各自彼此独立地表示H或A，
A、A'各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，
或具有3-8个C原子的环烷基，
A''表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4。
7.根据权利要求1的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其选自下述物质
化合物编号 名称和/或结构 "A1" [2-氨基-6-[2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A2" [2-氨基-6-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A3" [2-氨基-6-[2-(甲基氨基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A4" [2-氨基-6-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A5" [2-氨基-6-[5-氟-2-(羟基甲基)苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A6" [2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(羟基甲基)苯基]-喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A7" [2-氨基-6-[2-(羟基甲基)-4,5-二甲氧基-苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A8" [2-氨基-6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基甲基)-4,5-二氟苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A9" [2-氨基-6-[2-(3-二甲基氨基丙氧基甲基)-4,5-二氟苯基]喹唑啉-4-基]异吲哚啉-2-基甲酮 "A10" (2-氨基-6-{2-[(乙基甲基氨基)-甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A11" (2-氨基-6-{2-[(乙基甲基氨基)-甲基]-5-氟苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A12" [2-氨基-6-(2-二乙基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A13" [2-氨基-6-(2-{[(2-羟基乙基)-甲基氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A14" [2-氨基-6-(2-{[(2-羟基乙基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A15" [2-氨基-6-(2-{[乙基-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A16" [2-氨基-6-(2-{[乙基-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-4-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A17" [2-氨基-6-(2-{[双-(2-羟基乙基)-氨基]-甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A18" {2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A19" {2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-4-氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A20" {2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-5-氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A21" {2-氨基-6-[6-(叔丁基氨基甲基)-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A22" 2-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基氨基}-乙酰胺 "A23" [2-氨基-6-(2-环丙基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A24" [2-氨基-6-(2-环丁基氨基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A25" [2-氨基-6-(2-吡咯烷-1-基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A26" {2-氨基-6-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A27" {2-氨基-6-[2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A28" {2-氨基-6-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A29" {2-氨基-6-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A30" {2-氨基-6-[2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A31" {2-氨基-6-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A32" {2-氨基-6-[2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A33" {2-氨基-6-[2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A34" {2-氨基-6-[2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A35" {2-氨基-6-[4-氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A36" {2-氨基-6-[5-氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A37" 1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯 "A38" 1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸 "A39" N-甲基-1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酰胺 "A40" N-(2-羟基乙基)-1-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酰胺 "A41" {2-氨基-6-[2-(4-羟基哌啶-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A42" {2-氨基-6-[5-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A43" {2-氨基-6-[4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A44" {2-氨基-6-[2-(甲基乙基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A45" {2-氨基-6-[2-(二乙基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A46" {2-氨基-6-[2-(叔丁基氨基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A47" (2-氨基-6-{2-[(叔丁基甲基氨基)-甲基]-4,5-二氟苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A48" [2-氨基-6-(4,5-二氟-2-吡咯烷-1-基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A49" {2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-甲基吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A50" {2-氨基-6-[2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基甲基)-4,5-二氟苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A51" (2-氨基-6-{2-[(环丙基甲基氨基)-甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A52" {2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A53" {2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}--双-氨基甲酸叔丁酯 "A54" [2-氨基-6-(2-氨基甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A55" 3-氨基-N-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}丙酰胺 "A56" N-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}-3-二甲基氨基-丙酰胺 "A57" [2-氨基-6-(2-二乙基氨基甲基-5-氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A58" {2-氨基-6-[5-氟-2-(4-羟基哌啶-1-基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A59" {2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-羟基乙氧基甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A60" [2-氨基-6-(4,5-二氟-2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基甲基}-苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A61" (2-氨基-6-{4,5-二氟-2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基-甲基]-苯基}-喹唑啉-4-基)-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A62" {2-氨基-6-[4,5-二氟-2-(2-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基-甲基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A63" [2-氨基-6-(2-氨氧基甲基-4,5-二氟苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A64" [2-氨基-6-(4,5-二氟-2-羟基甲基苯基)喹唑啉-4-基]-(1,3-二氢异吲哚-2-基)-甲酮 "A65" 3-氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A66" (S)-2,5-二氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A67" 3-二甲基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A68" (S)-2,6-双-叔丁氧基羰基-氨基-己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A69" (S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A70" (S)-2,6-双-叔丁氧基羰基-氨基-己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A70a" (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A71" (S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A72" (S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A73" (S)-2,6-二氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A73a" (S)-2-氨基-6-二甲基氨基-己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A74" 2-氨基-4-甲基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A75" (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A76" (S)-2-氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A77" 2,2-二甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A78" 异丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A79" 丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A80" 2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A81" 2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A82" 乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A83" 6-叔丁氧基羰基氨基-己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A84" 6-氨基己酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A85" 5-叔丁氧基羰基氨基-戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A86" 5-氨基戊酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A87" -(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸-2-{2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基}酯-1-叔丁酯 "A88" (S)-吡咯烷-2-甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A89" 4-叔丁氧基羰基氨基丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A90" 4-氨基丁酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯二盐酸盐 "A91" 3-(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A92" 3-甲基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A93" (R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基-羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A94" (R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A95" (R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基-羰基氨基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A96" (R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A97" (R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A98" (R)-2-氨基-3-羟基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A99" 2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A100" 2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A101" 2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A102" 2-氨基-2-甲基丙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A103" 2-叔丁氧基羰基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A104" 氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A105" (叔丁氧基羰基甲基-氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A106" (叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A107" (叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A108" 甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A109" 甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A110" 甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A111" 二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4-氟苄基酯 "A112" 二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A113" 二甲基氨基乙酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-苄基酯 "A114" 二甲基氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A115" (2-二甲基氨基乙基)-氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A116" 4-甲基哌嗪-1-甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A117" (2-氨基乙基)-氨基甲酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯 "A118" 碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯2-叔丁氧基羰基氨基乙基酯 "A119" 碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-氨基乙基酯 "A120" 碳酸-2-[2-氨基-4-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苄基酯-2-二甲基氨基乙基酯 "A121" [2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]-甲基二叔丁基磷酸酯 "A122" [2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基磷酸二氢酯 "A123" 2-[2-氨基-4-(异吲哚啉-2-羰基)喹唑啉-6-基]-4,5-二氟苯基]甲基二乙基磷酸酯
。
8.根据权利要求1-7的式I的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于，
a) 使式II的化合物
Figure 339032DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1、R2、R3和X具有权利要求1中所给出的含义，
R表示氨基保护基，
且
A''具有权利要求1中所给出的含义，
与式III的化合物反应
Figure 70227DEST_PATH_IMAGE003
其中
Y表示具有1-4个C原子的烷基,
或
b) 使式IV的化合物
Figure 63591DEST_PATH_IMAGE004
其中R1具有权利要求1中所给出的含义，
且Hal表示溴或碘，
与式V的化合物反应
Figure 817921DEST_PATH_IMAGE005
其中X、R2和R3具有权利要求1中所给出的含义，
且L表示硼酸-或硼酸酯残基，
和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
9.药剂，其包含至少一种根据权利要求1-7的化合物和/或其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。
10.根据权利要求1-10的式I的化合物及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，其用于治疗或预防肿瘤病、病毒性疾病，用于移植物中的免疫抑制、炎症诱发疾病、囊性纤维化、与血管生成相关的疾病、传染病、自身免疫病、缺血、纤维发生疾病、用于促进神经再生，用于抑制癌、肿瘤细胞和肿瘤转移酶的生长，用于保护正常细胞免受化疗造成的毒性、用于治疗以不正确的蛋白质折叠或聚集作为主要致病因素的疾病。
11.药剂，其包含至少一种根据权利要求1-7的化合物和/或其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，和至少一种其它药剂活性成分。
12.套装（试剂盒），其由下列的单独包装构成
(a) 有效量的根据权利要求1-7的化合物和/或其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，
和
(b) 有效量的其它药剂活性成分。
13.式II的化合物及其盐
Figure 695878DEST_PATH_IMAGE006
其中
R1表示H、Hal或A''，
R2、R3各自彼此独立地表示H、Hal或OA''，
X表示OR4、O(CO)R4、O(CO)OR4、O(CO)NR4R5、ONR4R5、NR4OR5、NR4R5、NR4(CO)R5、NR4(CO)NR5、NR4(CO)OR5、
1-A-哌嗪-4-基-COO、
哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、[1,2]氧氮杂环己烷-2-基、[1,2,5]氧二氮杂环己烷-2-基、[1,3]氧氮杂环己烷-3-基、六氢-嘧啶基或吗啉基，其各自未被取代或被Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nNH2、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、NHCOA、NA'COA、CONH2、CONHA、CONAA'和/或=O单-、二-或三取代，
R表示氨基保护基，
R4、R5各自彼此独立地表示H或A，
A、A'各自彼此独立地表示具有1-16个C原子的直链或支链烷基，其中1-6个不相邻的CH2基团可以被O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA'COO替代和/或CH基团可以被N替代，和/或，1-7个H原子也可以被F、Cl、OH和/或NH2替代，
或具有3-8个C原子的环烷基，
A''表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
n表示0、1、2、3或4。
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