CN101743229B - 喹唑啉酰胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的喹唑啉酰胺衍生物，其中R¹-R³具有如权利要求1中所述的含义。所述衍生物是HSP90抑制剂，并且可以用于制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物。

Description

喹唑啉酰胺衍生物

发明背景

本发明的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及在HSP90的抑制、调节和/或调控中起作用的化合物，还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗其中HSP90起作用的疾病中的用途。

细胞中蛋白质的正确折叠和构象由分子伴侣来保证，并且蛋白质的正确折叠和构象对调控蛋白质合成和降解的平衡而言十分重要。分子伴侣对细胞的许多重要功能例如细胞增殖和凋亡的调节来讲，是非常重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。

热休克蛋白(HSPs)

组织的细胞对例如热、缺氧、氧化应激或毒性物质如重金属或醇的外部应激产生反应，同时激活许多公知术语为“热休克蛋白”(HSPs)的分子伴侣。

HSPs的活化保护细胞避免上述应激因素引起的损伤，加快生理状态的恢复并导致细胞处于应激耐受状态。

除了最初发现的由HSPs对抗外部应激引发的保护机制外，随时间的推移，还对正常无应激情况下各种HSPs的其他重要分子伴侣功能进行了描述。因此，各种HSPs可以调节例如大量生物学重要的细胞蛋白质的正确折叠、细胞内定位和功能或受控的降解。

HSPs形成具有不同基因产物的基因家族，这些基因产物在不同细胞中的细胞表达、功能和定位不同。在该家族内根据它们的分子量进行命名和分类，例如HSP27、HSP70、HSP90。

一些人类疾病是由错误的蛋白质折叠导致的(见综述，例如Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，开发涉及分子伴侣依赖性的蛋白质折叠机制的治疗方案在某些情况中可能是有用的。例如，在阿尔茨海默病、朊病毒疾病或亨廷顿综合征的情况中，错误折叠的蛋白质导致蛋白质聚集，引起神经变性进展。错误的蛋白折叠还可导致野生型功能丧失，这可能产生错误地调控分子功能和生理功能的后果。

还已对HSPs在肿瘤疾病中的重要性进行了描述。例如有迹象表明某些HSPs的表达与肿瘤进展阶段有关(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。

HSP90在细胞中许多重要的致癌信号途径中起作用以及某些具有抑癌活性的天然产物以HSP90为靶点的事实，致使人们提出抑制HSP90的功能可以治疗肿瘤疾病的概念。一种HSP90抑制剂，格尔德霉素衍生物，即17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)，目前正在进行临床实验。

HSP90

HSP90约占细胞蛋白质总质量的1-2％。它在细胞中通常以二聚体形式存在，并伴随有许多所谓辅分子伴侣的蛋白质(参见，例如Pratt，1997)。对于细胞的活力而言，HSP90至关重要(Young等人，2001)，并且HSP90通过与许多已经被外部应激(例如热休克)改变了正常折叠的蛋白相互作用而在对细胞应激的响应中起关键作用，以恢复原始的折叠或防止蛋白聚集(Smith等人，1998)。

还有迹象表明，HSP90是对抗突变作用的重要缓冲物质，推测其通过校正由突变引起的错误的蛋白折叠来实现此作用(Rutherford和Lindquist，1998)。

另外，HSP90还具有调节的重要作用。在生理条件下，HSP90与其在内质网中的同系物GRP94一起，在确保各种关键的客户(client)蛋白的构象稳定和成熟的细胞平衡中起作用。可以将上述客户蛋白分为三类：甾类激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)以及多种蛋白质的集合，例如突变的p53或端粒末端转移酶hTERT的催化亚基。这些蛋白质中的每一种都在细胞生理和生化过程的调节中起关键作用。

在人类中保存的HSP90家族包含四种基因，胞质HSP90α、诱导型HSP90β亚型(Hickey等人，1989)、内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。人们假设该家族内的所有成员有相似的作用模式，但是由于它们在细胞中的位置不同，它们会结合到不同的客户蛋白上。例如，已发现ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等人，1999)，而肿瘤坏死因子的1型受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)为TRAP1的客户蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。

HSP90参与了多种与大量客户蛋白和调节蛋白发生的复杂相互作用(Smith，2001)。尽管精确的分子细节还没有得到阐明，但是近年来借助于X射线晶体学进行的生化实验和研究已经逐渐能够译解HSP90的分子伴侣功能的详情(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是ATP依赖性的分子伴侣(Prodromou等人，1997)，对于ATP水解而言其二聚化是重要的。与ATP的结合导致形成环形的二聚体结构，其中两个N-末端结构域彼此密切接触并作为构象开关(Prodromou和Pearl，2000)。

已知的HSP90抑制剂

已发现的第一类HSP90抑制剂是包括除莠霉素A和格尔德霉素的苯醌安莎霉素类化合物。最初，用它们测定由v-Src癌基因转化诱导的成纤维细胞恶性表型的逆转(Uehara等人，1985)。

后来，它们的强抗肿瘤活性在体外(Schulte等人，1998)和体内(Supko等人，1995)动物模型中得以证明。

接着，在亲和基质上的免疫沉淀和研究显示格尔德霉素的主要作用机制包括与HSP90结合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。此外，X射线晶体研究显示格尔德霉素竞争ATP结合位点，并抑制HSP90固有的ATP酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。这阻止了多聚化的HSP90复合物的形成，该复合物具有作为客户蛋白的分子伴侣的作用性质。结果，客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解。

在细胞培养物和异种移植肿瘤模型中，格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)显示了在抑制HSP90、降解客户蛋白和抗肿瘤活性方面未改变的性质(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是与格尔德霉素相比肝毒性显著降低(Page等人，1997)。目前17AAG正在进行I/II期临床实验。

根赤壳菌素是一种大环抗生素，其同样表现出修正v-Src和v-Ha-Ras诱导的成纤维细胞的恶性表型(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。由于抑制HSP90，根赤壳菌素降解了许多信号蛋白(Schulte等人，1998)。X射线晶体学研究显示根赤壳菌素同样结合到HSP90的N-末端结构域，并且抑制固有的ATP酶活性(Roe等人，1998)。

众所周知，香豆素型抗生素结合细菌中的HSP90同系物DNA促旋酶的ATP结合位点。香豆素类化合物新生霉素结合到HSP90的羧基末端，即，结合到HSP90中与苯醌-安莎霉素类和根赤壳菌素不同的位点，苯醌-安莎霉素类和根赤壳菌素结合在HSP90的N-末端(Marcu等人，2000b)。

新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90依赖性的信号蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。

信号蛋白(例如ERBB2)的降解用衍生自嘌呤的HSP90抑制剂PU3进行证明。PU3造成细胞周期停滞，并在乳腺癌细胞系中引起分化(Chiosis等人，2001)。

HSP90作为治疗靶点

由于HSP90参与调节大量在肿瘤表型中非常重要的信号传导途径，并且发现某些天然产物通过抑制HSP90的活性而发挥其生物学效应，所以目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶点进行试验(Neckers等人，1999)。

格尔德霉素、17AAG和根赤壳菌素的主要作用机制包括抑制ATP结合到蛋白质N-末端的ATP结合位点，从而抑制HSP90固有的ATP酶活性(参见，例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。抑制HSP90的ATP酶活性可阻止辅分子伴侣的募集并帮助HSP90杂复合物的形成，其导致客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解(参见，例如Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制剂处理肿瘤细胞导致在例如细胞增殖、细胞周期调节和凋亡等过程中具有基础重要性的重要蛋白质的选择性降解。这些过程在肿瘤中经常失控(参见，例如Hostein等人，2001)。

开发HSP90抑制剂的吸引人的原因是，可以通过同时降解与转化表型相关的多种蛋白来达到强的肿瘤治疗作用。

具体而言，本发明涉及抑制、调节和/或调控HSP90的化合物、包含这些化合物的组合物和它们用于治疗HSP90诱导的疾病的方法，所述疾病例如肿瘤疾病；病毒性疾病，例如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎症诱导的疾病(Bucci，2000)，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病；囊性纤维化(Fuller，2000)；与血管生成相关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；促进神经再生(Rosen等人，WO 02/09696；Degranco等人，WO 99/51223；Gold，US6,210,974B1)；纤维生成性疾病，例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow，WO 02/02123)。

本发明还涉及本发明的化合物在保护正常细胞对抗化疗引起的毒性中的用途，以及在错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病(Sittler，人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)，10，1307，2001；Tratzelt等人，美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.)，92，2944，1995；Winklhofer等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，276，45160，2001)。

WO 01/72779描述了嘌呤化合物和它们在治疗GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)诱导的疾病中的用途，所述疾病例如肿瘤疾病，其中癌组织包括选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病等的肉瘤或癌。

WO 01/72779还公开了其中提到的化合物在治疗病毒性疾病中的用途，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。

此外，WO 01/72779还描述了其中提到的化合物在GRP94调控中的用途，其中调控的GRP94生物活性在个体中引起免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果。

最后，WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白调节剂在制备用于改变个体中组织位置的紧随局部缺血状态的细胞反应的药物中的用途，上述改变是通过用GRP94蛋白调节剂处理上述组织位置处的细胞，以使细胞中的GRP94活性增加至可使紧随局部缺血状态的细胞反应发生改变的程度，其中所述局部缺血状态优选为心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果，或其中所述组织位置是用于移植的供体组织。

A.Kamal等人在分子医学趋势(Trends in Molecular Medicine)，卷10No.6，2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用，特别是治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。

因此，发现特异性抑制、调节和/或调控HSP90的小分子化合物是需要的，并且是本发明的目的。

已发现本发明化合物和其盐具有非常重要的药理学性质，同时可以被很好地耐受。

具体而言，它们具有抑制HSP90的性质。

因此，本发明涉及作为治疗和/或预防上述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，以及本发明化合物在制备治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途，还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括将一种或多种本发明化合物给予需要这种治疗的患者。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。用来进行实验研究的动物模型是令人感兴趣的，在此它们提供了治疗人类疾病的模型。

现有技术

WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。

WO 03/041643A2公开了抑制HSP90的泽拉诺衍生物。

抑制HSP90的吲唑衍生物记载于WO 06/010595和WO 02/083648中。

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发明概述

本发明涉及式I的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，

其中

R¹表示H、A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、Hal、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、CN、NO₂、(CH₂)_nAr、OAr、(CH₂)_nCOOH、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nHet、COHet、C≡C-CH₂SiA₂A′、C≡CH、C≡C-A、CH＝CH-Ar1、CH＝CH-COOA、CH₂CH(OH)CH₂OH、O(CH₂)_nOH、NH(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、NH(CH₂)_nOA、O(CH₂)_nNHA、NH(CH₂)_nNHA、NR⁴R⁵、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nCONH(CH₂)₂CN、NH(CH₂)_nAr或CH＝CH-COOH，

R²表示H、A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nNHHet、(CH₂)_nSA或(CH₂)_nCH(OH)Ar，

R³表示A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA或(CH₂)_nNHHet，

R²和R³与它们所连接的N原子一起还表示饱和、不饱和或芳香族的单环或二环杂环，其还可以包含1-3个N、O和/或S原子，并且是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，

R⁴、R⁵彼此独立地各自表示(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA或(CH₂)_nNAA′，

Ar表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nCN、SA、SOA、SO₂A、NO₂、C≡CH、(CH₂)_nCOOH、CHO、(CH₂)_nCOOA、CONH₂、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nNAAr¹、O(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet¹、COO(CH₂)_nAr¹、(CH₂)_nNHSO₂A、(CH₂)_nOAr¹、O(CH₂)_nAr¹、SO₂NH(CH₂)_nNH₂、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA′、CONHAr¹、CONH(CH₂)_nCOOA、CONH(COH₂)_nCOOH、NHCO(CH₂)_nCOOA、NHCO(CH₂)_nCOOH、CONH(CH₂)_nNH₂、CONH(CH₂)_nNHA、CONH(CH₂)_nNAA′、CONH(CH₂)_nCN、NHCOHet、SO₂Het、COHet和/或(CH₂)_nCH(NH₂)COOH，

Ar¹表示苯基，其是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal和/或OA，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代：A、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、Ar¹、SH、S(O)_mA、Hal、NO₂、CN、COA、CHO、COOA、COO苄基、CONH₂、CONHA、CONAA′、SO₂NH₂、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、NHSO₂A和/或＝O(羰基氧)，

Het¹表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单或二取代：A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)，

A、A’彼此独立地各自表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-3个不相邻的CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替换，

Alk¹、具有3-8个C原子的环烷基或环烷基亚烷基，其中1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替换，

Alk¹表示具有2-6个C原子的链烯基或炔基，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4。

本发明涉及式I的化合物及其盐，并且涉及制备式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特征在于：

a)将式II的化合物

其中

R¹具有如权利要求1中所述的含义，且L代表F、Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团，

与式III的化合物反应，

NHR²R³III

其中R²和R³具有如权利要求1中所述的含义，

或者

b)将式IV的化合物

其中R¹、R²和R³具有如权利要求1中所述的含义，

与1，3-二(三烷基硅烷基)碳二亚胺反应，

或者

c)将式I化合物中的基团R¹通过以下方法转化为另一个基团R¹：

i)将硝基还原为氨基，

ii)将酯基水解为羧基，

iii)通过还原胺化反应，将醛基团转化为烷基化的胺，

iv)将羧基转化为磺酰氨基羰基，

v)将酰氯转化为酰胺，

vi)用芳基或烷基基团交换卤素原子，

vii)使双键氢化，

viii)使醚裂解，

ix)用芳基基团替换卤素原子(Suzuki偶联)，

x)用烷基氨基、芳基氨基、烷氧基或芳氧基基团替换卤素原子，

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐的一种。

本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)和水合物及溶剂化物。化合物的溶剂化物指惰性溶剂分子加合在所述化合物上的加合物，该加合物是通过它们之间的相互吸引力形成的。溶剂化物，例如是单或二水合物或醇化物。

可药用的衍生物是指，例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。

前药衍生物指已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，其在有机体中迅速裂解从而提供有效的本发明化合物。

前药衍生物还包括本发明化合物的生物可降解的多聚物的衍生物，例如在国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)115，61-67(1995)中所描述的。

“有效量”的表述指在组织、系统、动物或人类中引起例如研究者或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。

此外，“治疗有效量”的表述指与没有接受该量的相应的个体相比，具有下列后果的量：改善的治愈性治疗；康复；预防或消除疾病、病象(disease picture)、疾病状态、不适(complaint)、病症或副作用；或减缓疾病、不适或病症的进程。

术语“治疗有效量”还包括对增强正常生理功能有效的量。

本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如其比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。

所述混合物特别优选立体异构的化合物的混合物。

对于所有不止出现一次的基团而言，它们的含义是相互独立的。

在上下文中，除非另外特别指明，否则基团和参数R¹、R²和R³与式I中定义的相同。

氨甲酰基表示氨基羰基。

BOC或Boc表示叔丁氧基羰基。

A或A’优选指无支链(直链)或支链且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。A或A’特别优选指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还指戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。

A或A’极特别优选指含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

A、A’还相互独立地分别指无支链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1-3个不相邻的CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。

A或A’还指环状烷基(环烷基)。环烷基优选指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。此外环烷基优选指环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。

环烷基亚烷基表示例如环丙基亚甲基或环己基亚甲基。

A或A’还指Alk¹。Alk¹指含有2-6个C原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。Alk¹还指炔基，例如乙炔基。

n优选表示0、1或2。

R²和R³与它们所连接的N原子一起，还优选地表示1，3-二氢异吲哚基、氮杂环庚基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，非常特别优选1，3-二氢异吲哚-2-基。

R²优选表示H、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基或苄基。

R³优选表示甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苯基、苄基、呋喃基-2-基甲基、HC≡C-CH₂-、2-甲氧基乙基、3-三氟甲基苄基、吡啶-2-或3-基甲基、2-、3-或4-氟苄基、2-、3-或4-甲氧基苄基、2-、3-或4-甲基苄基、3-氯-6-甲氧基苄基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)苄基、2-或3-(吡啶-3-基)苄基、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基、4-(三唑-1-基)苄基、3-(吗啉-4-基)苄基、3-(嘧啶-5-基)苄基、3-(吗啉-4-基甲基)苄基、环丙基甲基、2-氰基乙基、2-二甲基氨基乙基、环己基、3-或4-(甲基磺酰基氨基)苄基、4-(甲基磺酰基氨基甲基)苄基、苯并-1，4-二噁烷-6-基甲基、吗啉-4-基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基、2-甲基硫基乙基、2-羟基-2-苯基乙基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基、2-二乙基氨基乙基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、喹啉-5-或8-基、2-甲基硫基苯基、联苯-2-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、2-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-乙炔基苯基或1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基。

Ar表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对-(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对-(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对乙酰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；邻、间或对羧基苯基；邻、间或对羧甲基苯基；邻、间或对羧基甲氧基苯基；此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。

不考虑进一步取代的话，Het表示例如2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外，优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

所述杂环基团还可以是部分或完全氢化的。

因此，Het还可以指，例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊环-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外优选2，3-亚甲二氧基苯基；3，4-亚甲二氧基苯基；2，3-亚乙二氧基苯基；3，4-亚乙二氧基苯基；3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基；2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂

-6-或-7-基；此外，优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het优选指吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二噁烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、吡咯烷基或哌啶基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：A、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、Ar¹、SH、S(O)_mA、Hal、NO₂、CN、COA、CHO、COOA、COO苄基、CONH₂、CONHA、CONAA′、SO₂NH₂、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、NHSO₂A和/或＝O(羰基氧)。

不考虑进一步取代，Het¹指，例如2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外，优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

所述杂环基团还可以是部分或完全氢化的。

因此，Het还可以指，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊环-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外优选2，3-亚甲二氧基苯基；3，4-亚甲二氧基苯基；2，3-亚乙二氧基苯基；3，4-亚乙二氧基苯基；3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基；2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂

-6-或-7-基；此外，优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het¹特别优选表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)。

式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此会出现各种立体异构形式。式I包括所有这些立体异构形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上面指明的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下面的亚式Ia-Ii表示，所述亚式与式I一致，且其中未详细指定的基团具有式I中所述的含义，但是

其中

在Ia中Het表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二噁烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、吡咯烷基或哌啶基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：A、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、Ar¹、SH、S(O)_mA、Hal、NO₂、CN、COA、CHO、COOA、COO苄基、CONH₂、CONHA、CONAA′、SO₂NH₂、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、NHSO₂A和/或＝O(羰基氧)；

在Ib中Het¹表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)；

在Ic中A、A’彼此独立地各自表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个CH₂可以被O、NH和/或NMe替代，和/或此外1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替代，或具有3-8个C原子的环烷基，其中1-3个H原子可以被OH替代；

在Id中n表示0、1或2；

在Ie中R²和R³与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基、吡咯烷基、氮杂环庚基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)；

在If中R²表示H、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基或苄基；

在Ig中R³表示甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苯基、苄基、呋喃基-2-基甲基、HC≡C-CH₂-、2-甲氧基乙基、3-三氟甲基-苄基、吡啶-2-或3-基甲基、2-、3-或4-氟苄基、2-、3-或4-甲氧基苄基、2-、3-或4-甲基苄基、3-氯-6-甲氧基苄基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)苄基、2-或3-(吡啶-3-基)苄基、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基、4-(三唑-1-基)苄基、3-(吗啉-4-基)苄基、3-(嘧啶-5-基)苄基、3-(吗啉-4-基甲基)苄基、环丙基甲基、2-氰基乙基、2-二甲基氨基乙基、环己基、3-或4-(甲基磺酰基氨基)苄基、4-(甲基磺酰基氨基甲基)苄基、苯并-1，4-二噁烷-6-基甲基、吗啉-4-基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基、2-甲基硫基乙基、2-羟基-2-苯基乙基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基、2-二乙基氨基乙基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、喹啉-5-或8-基、2-甲基硫基苯基、联苯-2-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、2-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-乙炔基苯基或1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基；

在Ih中R¹表示H、A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、Hal、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、CN、NO₂、(CH₂)_nAr、OAr、(CH₂)_nCOOH、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nHet、COHet、C≡C-CH₂SiA₂A′、C≡CH、C≡C-A、CH＝CH-Ar¹、CH＝CH-COOA、CH₂CH(OH)CH₂OH、O(CH₂)_nOH、NH(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、NH(CH₂)_nOA、O(CH₂)_nNHA、NH(CH₂)_nNHA  、NR⁴R⁵、(CH₂)_nCOOA  、(CH₂)_nCONH(CH₂)₂CN、NH(CH₂)_nAr或CH＝CH-COOH，

R²表示H、A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nNHHet、(CH₂)_nSA或(CH₂)_nCH(OH)Ar，

R³表示A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA或(CH₂)_nNHHet，

R²和R³与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基、氮杂环庚基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，

R⁴、R⁵彼此独立地各自表示(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA或(CH₂)_nNAA′，

Ar表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nCN、SA、SOA、SO₂A、NO₂、C≡CH、(CH₂)_nCOOH、CHO、(CH₂)_nCOOA、CONH₂、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nNAAr¹、O(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet¹、COO(CH₂)_nAr¹、(CH₂)_nNHSO₂A、(CH₂)_nOAr¹、O(CH₂)_nAr¹、SO₂NH(CH₂)_nNH₂、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA′、CONHAr¹、CONH(CH₂)_nCOOA、CONH(CH₂)_nCOOH、NHCO(CH₂)_nCOOA、NHCO(CH₂)_nCOOH、CONH(CH₂)_nNH₂、CONH(CH₂)_nNHA、CONH(CH₂)_nNAA′、CONH(CH₂)_nCN、NHCOHet、SO₂Het、COHet和/或(CH₂)_nCH(NH₂)COOH，

Ar¹表示苯基，其是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal和/或OA，

Het表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二噁烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、吡咯烷基或哌啶基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：A、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、Ar¹、SH、S(O)_mA、Hal、NO₂、CN、COA、CHO、COOA、COO苄基、CONH₂、CONHA、CONAA′、SO₂NH₂、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、NHSO₂A和/或＝O(羰基氧)，

Het¹表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)，

A、A’彼此独立地各自表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个CH₂可以被O、NH和/或NMe替代，和/或此外1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替代，或具有3-8个C原子的环烷基，其中1-3个H原子可以被OH替代，

m表示0、1或2，

n表示0、1或2；

在Ii中R¹表示H、A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、Hal、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、CN、NO₂、(CH₂)_nAr、OAr、(CH₂)_nCOOH、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nHet、COHet、C≡C-CH₂SiA₂A′、C≡CH、C≡C-A、CH＝CH-Ar¹、CH＝CH-COOA、CH₂CH(OH)CH₂OH、O(CH₂)_nOH、NH(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、NH(CH₂)_nOA、O(CH₂)_nNHA、NH(CH₂)_nNHA、NR⁴R⁵、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nCONH(CH₂)₂CN、NH(CH₂)_nAr或CH＝CH-COOH，

R²表示H、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基或苄基，

R³表示甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苯基、苄基、呋喃基-2-基甲基、HC≡C-CH₂-、2-甲氧基乙基、3-三氟甲基-苄基、吡啶-2-或3-基甲基、2-、3-或4-氟苄基、2-、3-或4-甲氧基苄基、2-、3-或4-甲基苄基、3-氯-6-甲氧基苄基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)苄基、2-或3-(吡啶-3-基)苄基、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基、4-(三唑-1-基)苄基、3-(吗啉-4-基)苄基、3-(嘧啶-5-基)苄基、3-(吗啉-4-基甲基)苄基、环丙基甲基、2-氰基乙基、2-二甲基氨基乙基、环己基、3-或4-(甲基磺酰基氨基)苄基、4-(甲基磺酰基氨基甲基)苄基、苯并-1，4-二噁烷-6-基甲基、吗啉-4-基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基、2-甲基硫基乙基、2-羟基-2-苯基乙基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基、2-二乙基氨基乙基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、喹啉-5-或8-基、2-甲基硫基苯基、联苯-2-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、2-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-乙炔基苯基或1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基，

R²和R³与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基、氮杂环庚基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，

R⁴、R⁵彼此独立地各自表示(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA或(CH₂)_nNAA′，

Ar表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nCN、SA、SOA、SO₂A、NO₂、C≡CH、(CH₂)_nCOOH、CHO、(CH₂)_nCOOA、CONH₂、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nNAAr¹、O(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet¹、COO(CH₂)_nAr¹、(CH₂)_nNHSO₂A、(CH₂)_nOAr¹、O(CH₂)_nAr¹、SO₂NH(CH₂)_nNH₂、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA′、CONHAr¹、CONH(CH₂)_nCOOA、CONH(CH₂)_nCOOH、NHCO(CH₂)_nCOOA、NHCO(CH₂)_nCOOH、CONH(CH₂)_nNH₂、CONH(CH₂)_nNHA、CONH(CH₂)_nNAA′、CONH(CH₂)_nCN、NHCOHet、SO₂Het、COHet和/或(CH₂)_nCH(NH₂)COOH，

Ar¹表示苯基，其是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal和/或OA，

Het表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二噁烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、吡咯烷基或哌啶基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、苯基、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、COOH、COOA、COO苄基、CN、COA、CHO、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′和/或＝O(羰基氧)，

Het¹表示吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，其各自是未取代的或被＝O(羰基氧)单取代，

A、A’彼此独立地各自表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个CH₂可以被O、NH和/或NMe替代，和/或此外1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替代，或具有3-8个C原子的环烷基，其中1-3个H原子可以被OH替代，

m表示0、1或2，

n表示0、1或2；

和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物。

此外，本发明化合物和用于制备它们的起始原料是按照如文献(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen chemie[有机化学方法(Methods of Organic Chemistry)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的其本身已知的方法，在公知的和适合进行该反应的精确反应条件下制备的。也可以采用本身已知的变通方法，在此不再详细说明。

如果需要的话，起始原料还可以在原位形成，不将它们从反应混合物中分离，而是立即将它们进一步转化为本发明化合物。

一般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它们是新的，则它们可以通过本身已知的方法制备。

式I化合物可以优选通过将式II化合物与式III化合物反应制得。

在式II化合物中，L优选指F、Br、Cl、I或者游离的或反应性修饰的OH基团，例如，活化的酯、咪唑鎓类(imidazolide)或含有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基)。在式II化合物中，L优选指Cl。

该反应通常在惰性溶剂中、在酸结合试剂存在下进行，所述的酸结合试剂优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属的其他弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯盐。也可以有利地加入有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。

如果其中L表示OH的式II化合物与胺反应，则优选在反应前和/或反应中加入偶联剂，例如2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯或丙烷膦酸环酐。

所述反应用本领域技术人员公知的方法进行。

所述反应在适当的溶剂中开始进行。

适当的溶剂的例子是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或上述溶剂的混合物。

特别优选的溶剂是乙腈或DMF。

根据所用的条件，反应时间为几分钟到14天，反应温度范围为约0℃到150℃，通常为15℃到120℃，特别优选为50℃到100℃。

此外还可能通过将基团R¹转化为另一种基团R¹来将式I化合物转化为另一种式I化合物，例如将硝基基团还原为氨基基团，例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在拉尼镍或钯/碳上氢化，和/或将酯基基团转化为羧基基团和/或通过还原氨化将醛基转化为烷基化的胺，和/或通过与醇反应将羧基酯化，和/或通过与胺反应将酰氯转化为酰胺。

此外，游离氨基和/或羟基基团可以常规方式使用酰氯或酐进行酰化，或者使用未取代或取代的烷基卤代物进行烷基化，有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下，在-60到+30℃的温度下进行反应。

按照本领域技术人员已知的方法来进行醚裂解。

该反应在如上文所述的适当溶剂中进行，优选地加入三溴化硼。

该反应特别优选在二氯甲烷中，在温度约-30℃到50℃、通常为-20℃到20℃、特别是约-15℃到约0℃下进行。

还优选将式IV化合物与1，3-二(三烷基硅烷基)碳二亚胺(烷基优选表示C1、C2、C3或C4烷基)、例如N，N′-二(三甲基硅烷基)碳二亚胺反应来制备式I化合物。该反应在适宜的溶剂中，优选在THF中，在温度10-50℃下进行。

式IV的化合物是新的，

并且按照下述制备：

按照类似于下述的方法来进行反应：

a)A.Franke；Liebigs Annalen der Chemie(1982)，(4)，794-804.

b)J.Hlavac等人；J.Heterocyclic Chem.(2004)，41(4)，33-636。

因此，本发明还涉及式IV的化合物及其盐

其中

R¹表示H、A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、Hal、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、CN、NO₂、(CH₂)_nAr、OAr、(CH₂)_nCOOH、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nHet、COHet、C≡C-CH₂SiA₂A′、C≡CH、C≡C-A、CH＝CH-Ar¹、CH＝CH-COOA、CH₂CH(OH)CH₂OH、O(CH₂)_nOH、NH(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、NH(CH₂)_nOA、O(CH₂)_nNHA、NH(CH₂)_nNHA、NR⁴R⁵、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nCONH(CH₂)₂CN、NH(CH₂)_nAr或CH＝CH-COOH，

R²表示H、A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nNHHet、(CH₂)_nSA或(CH₂)_nCH(OH)Ar，

R³表示A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_nHet、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA或(CH₂)_nNHHet，

R²和R³与它们所连接的N原子一起还表示饱和、不饱和或芳香族的单环或二环杂环，其还可以包含1-3个N、O和/或S原子，并且是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，

R⁴、R⁵彼此独立地各自表示(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA或(CH₂)_nNAA′，

Ar表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nCN、SA、SOA、SO₂A、NO₂、C≡CH、(CH₂)_nCOOH、CHO、(CH₂)_nCOOA、CONH₂、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nNAAr¹、O(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet¹、COO(CH₂)_nAr¹、(CH₂)_nNHSO₂A、(CH₂)_nOAr¹、O(CH₂)_nAr¹、SO₂NH(CH₂)_nNH₂、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA′、CONHAr¹、CONH(CH₂)_nCOOA、CONH(CH₂)_nCOOH、NHCO(CH₂)_nCOOA、NHCO(CH₂)_nCOOH、CONH(CH₂)_nNH₂、CONH(CH₂)_nNHA、CONH(CH₂)_nNAA′、CONH(CH₂)_nCN、NHCOHet、SO₂Het、COHet和/或(CH₂)_nCH(NH₂)COOH，

Ar¹表示苯基，其是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal和/或OA，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代：A、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、Ar¹、SH、S(O)_mA、Hal、NO₂、CN、COA、CHO、COOA、COO苄基、CONH₂、CONHA、CONAA′、SO₂NH₂、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、NHSO₂A和/或＝O(羰基氧)，

Het¹表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单或二取代：A、OA、OH、Hal、CN和/或＝O(羰基氧)，

A、A’彼此独立地各自表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-3个不相邻的CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替换，

Alk¹、具有3-8个C原子的环烷基或环烷基亚烷基，其中1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替换，

Alk¹表示具有2-6个C原子的链烯基或炔基，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4。

优选这类式IV化合物及其盐，其中

R¹表示H、A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、Hal、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、CN、NO₂、(CH₂)_nAr、OAr、(CH₂)_nCOOH、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nHet、COHet、C≡C-CH₂SiA₂A′、C≡CH、C≡C-A、CH＝CH-Ar¹、CH＝CH-COOA、CH₂CH(OH)CH₂OH、O(CH₂)_nOH、NH(CH₂)_nOH、O(CH₂)_nOA、NH(CH₂)_nOA、O(CH₂)_nNHA、NH(CH₂)_nNHA、NR⁴R⁵、(CH₂)_nCOOA、(CH₂)_nCONH(CH₂)₂CN、NH(CH₂)_nAr或CH＝CH-COOH，

R²表示H、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基或苄基，

R³表示甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苯基、苄基、呋喃基-2-基甲基、HC≡C-CH₂-、2-甲氧基乙基、3-三氟甲基苄基、吡啶-2-或3-基甲基、2-、3-或4-氟苄基、2-、3-或4-甲氧基苄基、2-、3-或4-甲基苄基、3-氯-6-甲氧基苄基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、4-(1，2，4-三唑-1-基甲基)苄基、2-或3-(吡啶-3-基)苄基、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基、4-(三唑-1-基)苄基、3-(吗啉-4-基)苄基、3-(嘧啶-5-基)苄基、3-(吗啉-4-基甲基)苄基、环丙基甲基、2-氰基乙基、2-二甲基氨基乙基、环己基、3-或4-(甲基磺酰基氨基)苄基、4-(甲基磺酰基氨基甲基)苄基、苯并-1，4-二噁烷-6-基甲基、吗啉-4-基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基、2-甲基硫基乙基、2-羟基-2-苯基乙基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基、2-二乙基氨基乙基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、喹啉-5-或8-基、2-甲基硫基苯基、联苯-2-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、2-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-乙炔基苯基或1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基，

R²和R³与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基、氮杂环庚基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，

R⁴、R⁵彼此独立地各自表示(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA或(CH₂)_nNAA′，

Ar表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nCN、SA、SOA、SO₂A、NO₂、C≡CH、(CH₂)_nCOOH、CHO、(CH₂)_nCOOA、CONH₂、CONHA、CONAA′、NHCOA、CH(OH)A、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nNAAr¹、O(CH₂)_nHet¹、(CH₂)_nHet¹、COO(CH₂)_nAr¹、(CH₂)_nNHSO₂A、(CH₂)_nOAr¹、O(CH₂)_nAr¹、SO₂NH(CH₂)_nNH₂、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA′、CONHAr¹、CONH(CH₂)_nCOOA、CONH(CH₂)_nCOOH、NHCO(CH₂)_nCOOA、NHCO(CH₂)_nCOOH、CONH(CH₂)_nNH₂、CONH(CH₂)_nNHA、CONH(CH₂)_nNAA′、CONH(CH₂)_nCN、NHCOHet、SO₂Het、COHet和/或(CH₂)_nCH(NH₂)COOH，

Ar¹表示苯基，其是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal和/或OA，

Het表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二噁烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、吡咯烷基或哌啶基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、苯基、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、COOH、COOA、COO苄基、CN、COA、CHO、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′和/或＝O(羰基氧)，

Het¹表示吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，其是未取代的或被＝O(羰基氧)单取代，

A、A’彼此独立地各自表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个CH₂基团可以被O、NH和/或NMe替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替换，

或具有3-8个C原子的环烷基，其中1-3个H原子可以被OH替代，

m表示0、1或2，

n表示0、1或2。

所述基团的含义和优选的含义是如上文对式I化合物所述的那些。

药用盐和其它形式

所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐形式的这些化合物的用途，可以根据本领域公知的方法从各种有机和无机的酸和碱衍生得到上述盐。可药用盐形式的本发明化合物大部分通过常规方法制备。如果本发明化合物含有羧基基团，可以通过将该化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐，从而生成该化合物的一种适当的盐。所述的碱为，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属的醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样也包括在内。在某些式I化合物的情况下，也可以通过用可药用的有机或无机酸处理这些化合物而形成酸加成盐，所述酸例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸和其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；烷基和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酰胺盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不表示对本发明的限制。

此外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这不意味着限制本发明。在上面提到的盐中，优选铵盐；钠和钾碱金属盐；及钙和镁碱土金属盐。由可药用的有机非毒性碱衍生的本发明化合物的盐包括与下列碱形成的盐，所述碱包括：伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组胺、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不意味着限制本发明。

可以用下列试剂将含有碱性的含氮基团的本发明化合物季铵化，所述试剂例如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用这些盐可以制备在水和油中都可溶的本发明化合物。

优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇盐，但这不意味着限制本发明。

本发明碱性化合物的酸加成盐可以按照常规方法将游离碱形式与足量的所需酸接触而形成盐来制备。可以通过将盐形式与碱接触，并用常规方法分离游离的碱而重新得到游离碱。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的碱形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离碱形式是相同的。

如上所述，本发明化合物的可药用的碱加成盐是与金属或胺形成的，例如与碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

可以常规方法通过将游离的酸形式与足量的所需碱接触而形成盐，从而制备本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以将盐形式与酸接触，并用常规方法分离游离的酸，从而重新得到游离的酸。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的酸形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离酸形式是相同的。

如果本发明化合物含有不止一个能够形成此类可药用盐的基团，那么本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不意味着限制本发明。

就上述来讲，可以明白，本文中的“可药用盐”的表述是指包括某种盐形式的本发明化合物的活性成分，特别是如果该盐形式与活性成分的游离形式或以前所用的该活性成分的其它任何盐形式相比，活性成分的药代动力学性质得到改善的情况下。活性成分的可药用盐形式也有可能首次提供该活性成分从前没有、但又需要的药代动力学性质，就其在体内的疗效而言，它甚至可以对该活性成分的药效学有积极的影响。

根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以外消旋形式或光学活性形式存在。

由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，因此可能需要使用对映异构体。在这些情况中，终产物或甚至中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者甚至以此形式用于合成。

在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。

此外，本发明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物(药物组合物)中的用途，所述制备特别是通过非化学方法进行的。在此可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂，如果需要的话，还与一种或多种另外的活性成分一起转变为适当的剂型。

此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们任何比例的混合物)以及任选的赋形剂和/或辅助剂。

药物制剂可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给药。根据待治疗的疾病情况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，所述剂量单位可以包含，例如0.1mg至3g、优选1-700mg、特别优选5-100mg的本发明化合物，或者可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给予药物制剂。优选的剂量单位制剂包含如上面所示的日剂量或部分剂量或其相应的部分的活性成分。此外，该类型的药物制剂可以用药学领域广泛公知的方法制备。

药物制剂可以调配为通过任何所需的适当方法给药，例如经口(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)的方法。这些制剂可以使用所有药学领域公知的方法通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。

适合于口服给药的药物制剂可以以分离的单位给药，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食品；或水包油型的液体乳剂或油包水型的液体乳剂。

因此，例如在片剂或胶囊的口服给药情况中，活性成分组分可以与口服的非毒性的且可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。粉剂是通过将化合物研细至适当微细尺寸，并将其与用相似方法研细的药用赋形剂混合而制备，所述赋形剂例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。

胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并随后填装进成形的明胶壳中来制备的。在填装操作前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。同样可以加入崩解剂或助溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高胶囊服用后的药物利用度。

另外，如果需要或必要的话，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂及染料。适当的粘合剂包括淀粉；明胶；天然的糖，例如葡萄糖或β-乳糖；由玉米制得的甜味剂；天然和合成的橡胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过下面方法制备的，所述方法包括例如制备粉末混合物、制粒或干法压制该混合物、加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压片得到片剂。粉末混合物是通过将用适当方法研细的化合物与如上所述的稀释剂或基质以及任选的以下物质混合制得的，所述物质包括粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶出缓速剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季盐；和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以如下将粉末混合物制粒：将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶(acadia)胶浆或者纤维素或多聚物材料的溶液润湿，并将其压过筛网。制粒的另一方法是，可以将粉末混合物通过制片机，得到不规则形状的块，将其打碎形成颗粒。可以向这些颗粒中加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑，以防止其粘附在片剂铸型中。然后，将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后不经制粒或干压步骤，直接压成片剂。还可以存在透明的或遮光的保护层，其包括虫胶封装层、糖或多聚物材料层和有光泽的蜡层。可以向这些包衣中加入染料，以便能够区别不同的剂量单位。

口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制备，以使其在给定的数量中包含指定量的化合物。可以将化合物溶解在含有适当矫味剂的水溶液中制得糖浆剂，而酏剂可以用非毒性的醇溶媒制得。可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚；防腐剂；矫味添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精；或其它人工甜味剂等。

如果需要的话，用于口服的剂量单位制剂可以装入微胶囊中。还可以通过例如将颗粒原料包衣或包埋在聚合物、蜡等材料中，以制备延长释放或延缓释放的制剂。

本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以以脂质体递药系统形式给药，例如小单层微囊、大单层微囊和多层微囊。脂质体可以用各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明化合物和其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以用单克隆抗体作为单个载体进行递送，其中该载体上偶联着上述化合物分子。还可以将化合物偶联在作为靶向药物载体的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。此外还可以将这些化合物偶联在适合于控制药物释放的一类生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。

适合于经皮给药的药物制剂可以以与受者表皮发生扩展的密切接触的独立贴剂进行给药。因此，例如可以通过电离子透入疗法从贴剂中递送活性成分，如药学研究(Pharmaceutical Research)，3(6)，318(1986)的一般术语中所描述。

适合于局部给药的药物化合物可以制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于治疗眼或其它外部组织，例如口腔和皮肤而言，制剂优选以局部的软膏剂或乳膏剂使用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或与水混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以将活性成分与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制成乳膏剂。

适合于眼局部用药的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬在适当的载体、特别是水性溶剂中。

适合于口腔局部用药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给药。

载体物质为固体的适合于鼻腔给药的药物制剂包含粒度为例如20-500微米的粗粉末，该粗粉末通过鼻吸入的方式给药，即从靠近鼻子的含有该粉末的容器中通过鼻道快速吸入。由液体作为载体物质的以鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水或油溶液。

适合于吸入给药的药物制剂包含微细颗粒的粉尘或雾，它们可以由气雾器、喷雾器或吹入器的不同类型的加压分散器产生。

适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂给药。

适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性或非水性的无菌注射溶液，该溶液包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶解物，这些溶解物使制剂与所治疗的受者的血液等渗；以及水性或非水性的无菌混悬剂，其可包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量的容器例如密封的安瓿和管形瓶给药，并以冷冻干燥(冻干)状态保存，以便在使用前只需立即加入无菌载体液体(例如注射用水)即可。

根据配方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和片制备。

无需说明，除了上面特别提到的成分外，制剂还可以包含用于特定类型制剂的其它在本领域中常用的物质；因此，例如，适合于口服给药的制剂可以包含矫味剂。

本发明化合物的治疗有效量依赖于很多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的精确的疾病状况和其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明化合物用于治疗的有效量通常为每天0.1-100mg/kg受者(哺乳动物)体重，特别是每天1-10mg/kg体重。因此，对于体重70kg的成年哺乳动物的每天实际用量通常为70-700mg，其中，该量可以以每天单次剂量给药或通常以每天一系列的分份剂量(例如二、三、四、五或六次)给药，但总的日剂量是相同的。可以按照本发明化合物本身的有效量的部分确定其盐或溶剂化物或生理学上的官能衍生物的有效量。可以假定，对于治疗上述的其它病症而言，类似的剂量是合适的。

此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其任何比例的混合物)，以及至少一种另外的药物活性成分。

另外的药物活性成分优选化疗剂，特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞生长和扩散的化疗剂；此处优选VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶和反义物质，以及血管生成抑制因子和内皮抑素。

可以与本发明化合物组合使用的抗肿瘤药的实例通常包括烷化剂、抗代谢药；表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位络合物。

抗肿瘤药优选地选自下面类别的化合物：蒽环类抗生素、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类、淅皮海绵内酯类、蝶啶类、diynenes和鬼臼毒素类。

上述类别化合物中特别优选，例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春新碱、白诺西丁、长春地辛、长春罗新和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤药选自雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。

本发明还涉及套盒(药盒)，该套盒包含独立包装的

(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，和

(b)有效量的另外的药物活性成分。

该套盒包含适宜的容器，例如盒子、单独的瓶、袋或安瓿。该套盒例如可以包含独立的安瓿，每个安瓿中包含溶解或冻干形式的有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们的任何比例的混合物)，以及有效量的另外的药物活性成分。

用途

本发明化合物适合于作为治疗哺乳动物特别是人类中HSP90起作用的疾病的药物活性成分。

因此，本发明涉及本发明化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。

本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗下列疾病的药物中的用途：肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；

病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)；

用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、败血症、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病；囊性纤维化；与血管生成相关的疾病，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；促进神经再生；纤维生成性疾病，例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化；

本发明化合物可以抑制特别是癌、肿瘤细胞和肿瘤转移灶的生长，因此适合于治疗肿瘤。

此外，本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备保护正常细胞对抗化疗引起的毒性的药物以及治疗错误的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病(例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病)的药物中的用途。

本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗中枢神经系统疾病、心血管病和恶病质的药物中的用途。

在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于HSP90调控的药物中的用途，其中调控的HSP90生物活性引起个体的免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激中恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。

在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗局部缺血的药物中的用途，所述局部缺血是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。

测定HSP90抑制剂的实验方法

可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合以及它们的竞争性抑制作用，测定本发明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003；Chiosis等人，2002)。

在具体的方案中，使用放射性配体过滤结合实验。此处所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H]17AAG。该过滤结合实验可用于靶向寻找干扰ATP结合位点的抑制剂。

材料：

重组人HSP90α(大肠杆菌表达，95％纯度)；

[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基-2，3-³H]。比活性：1.11×10¹²Bq/mmol(Moravek，MT-1717)；

HEPES过滤缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM MgCl₂，BSA0.01％)

Multiscreen FB(1μm)过滤板(Millipore，MAFBNOB 50)。

方法：

首先将96-孔微滴定过滤板用0.1％聚乙烯亚胺冲洗和涂覆。

在下面的条件下进行实验：

反应温度22℃

反应时间：30分钟，在800rpm下振荡

实验体积：50μl

终浓度：

50mM HEPES HCl，pH 7.0，5mM MgCl₂，0.01％(w/v)BSA

HSP90：1.5μg/试验

[3H]17AAG：0.08μM。

在反应终止时，用多头真空仪器(Multiscreen Separation System，Millipore)通过吸取将过滤板中的上清液除去，并将滤板洗涤两次。

然后在β计数器(Microbeta，Wallac)下用闪烁器(Microscint 20，Packard)测定滤板。

根据“每分钟计数”的值确定“对照的百分数(％)”，并由此计算出化合物的IC₅₀值。

表1

一些代表性的本发明的式I化合物对HSP90的抑制作用

式I的化合物	IC50
		″A1″	C
″A5″	C
		″A6″	C
″A7″	C
		″A8″	C
″A10″	C

″A11″	B
		″A19″	C
″A46″	B
		″A50″	B
″A54″	B
		″A72″	C
″A73″	C
		″A77″	B
″A95″	B
		″A96″	A
″A97″	A
		″A98″	B
″A117″	B
		″A118″	B
″A125″	B
		″A138″	B
″A140″	C
		″A240″	A
″A262″	A
		″A310″	A
″A328″	A
		″A335″	A
″A344a″	A
		″A344c″	A
″A918″	A
		″A919″	A
″A921″	B

″A922″	A
		″A923″	B
″A924″	A
		″A925″	B
″A931″	A
		″A933″	A
″A936″	B
		″A939″	A
″A940″	C
		″A941″	B
″A946″	A
		″A48″	B
″A949″	A
		″A950″	B
″A951″	B
		″A958″	A
″A964″	A
		″A969″	A
″A970″	A
		″A971″	A
″A972″	A
		″A973″	A
″A974″	A
		″A975″	A
″A976″	A
		″A977″	B
″A978″	A

″A980″	A
		″A981″	A
″A982″	A
		″A986″	A
″A997″	A
		″A1002″	A
″A1006″	A
		″A1007″	A

IC₅₀：10nM-1μM＝A

1μM-10μM＝B

＞10μM＝C

上下文中，所有的温度是以℃为单位表示的。在下面的实施例中，“常规后处理”指：如果需要的话，加入水，如果需要的话，调节pH至2-10，根据终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，并蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶将产物纯化。Rf值为在硅胶上的值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

LC-MS条件

采用具有下列特征的HP 1100系列Hewlett Packard System：离子源：电喷雾(阳性模式)；扫描：100-1000m/e；断裂电压：60V；气体温度：300℃，DAD：220nm。

流速：2.4m/min。在DAD后，所用的分流器将对于MS的流速减至0.75ml/min。

柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6

溶剂：来自Merck KGaA的液相色谱纯级

溶剂A：H₂O(0.01％TFA)

溶剂B：ACN(0.008％TFA)

梯度：

20％的B→100％的B：0分钟至2.8分钟

100％的B：2.8分钟至3.3分钟

100％的B→20％的B：3.3分钟至4分钟

梯度极性：

5％的B→100％的B：0分钟至3.0分钟

100％的B：3.0分钟至3.3分钟

100％的B→20％的B：3.3分钟至4分钟

在下面的实施例中给出的保留时间Rt[分钟]和M+H⁺数据为LC-MS的测定结果。

实施例1

制备2-氨基-4-甲基氨甲酰基喹唑啉(″A1″)

1.1将200ml甲醇加入37.1ml甲醇钠(30％在甲醇中的溶液)中，并将19.1g氯化胍在冰冷却下分批加入。将混合物在室温下再搅拌1小时。将沉淀的氯化钠分离。蒸发滤液，除去剩余溶剂，得到油状的游离胍碱。

将22.1g的(2-氨基苯基)氧代乙酸、钾盐加入所述的油状碱中，将混合物在135℃搅拌4小时。冷却混合物，用水稀释，进行酸化和常规后处理，得到8.8g的2-氨基-4-羧基喹唑啉；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆，TFA-d₁)：δ[ppm]8.18(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.59(dd，1H)。

1.2将100mg的2-氨基-4-羧基喹唑啉和261.6mg的2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯混悬在5ml乙腈中，加入146.6μl的三乙胺。加入53.6mg氯化甲基铵，并将混合物在80℃(浴温)搅拌16小时。冷却混合物，除去溶剂，通过RP快速色谱

纯化产物；

得到：39.0mg的″A1″；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆，TFA-d₁)：δ[ppm]8.31(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.59(dd，1H)，2.93(s，3H)。

类似地获得了以下的化合物。

实施例2

制备2-氨基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基羰基)喹唑啉(″A17″)

将68.76μl的氯甲酸异丁酯和63.93μl的4-甲基吗啉加入100mg 2-氨基-4-羧基喹唑啉在2ml DMF的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，加入50.66mg的3-羟基吡咯烷，并将混合物再搅拌30分钟。经常规后处理，得到55.7mg的″A17″；Rt0.797；M+H⁺259.28。

类似地获得以下化合物。

实施例3

制备2-氨基-6-甲基-4-(5-甲氧基-1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A92″)

将56.6mg的″A91″、11μl碘甲烷和48.8mg碳酸钾在2ml丙酮中的混合物搅拌16小时。除去溶剂，将残余物溶解在1DMSO中，通过HPLC纯化，得到19mg的″A92″；Rt1.590；M+H⁺335.38。

采用类似的方法获得：

2-氨基-6-甲基-4-(5-乙氧基-1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A93″)；Rt1.772；M+H⁺349.41；

2-氨基-6-甲基-4-(5-异丙氧基-1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A94″)；Rt1.876；M+H⁺363.43；

实施例4

制备2-氨基-6-碘-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A130″)

4.15-碘-2，3-二氧代-2，3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯

将50g的5-碘-1H-吲哚-2，3-二酮溶解在500ml THF中，冷却到10℃，加入43.97g的二碳酸二叔丁酯。将混合物在23℃搅拌16小时，随后在真空下蒸发至干。残余物溶解在石油醚和THF中，于-20℃结晶。将通过该方法得到的黄色固体进行过滤，在干燥箱中于30℃干燥。得到：62.41g的5-碘-2，3-二氧代-2，3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯；保留时间LC-MS：2.113分钟。

4.2{2-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘苯基}氨基甲酸叔丁酯

将62.41g 5-碘-2，3-二氧代-2，3-二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯溶解于无水THF，加入18.98ml二氢异吲哚。将混合物在25℃搅拌30分钟，在真空下蒸发至干，将残余物用石油醚研磨，经过滤得到82.3g的{2-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘苯基}氨基甲酸叔丁酯(浅褐色固体)；

保留时间LC-MS：2.63分钟；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)：δ[ppm]8.014(d，1H)，7.962(dd，1H)，7.913(d，1H)，7.391(d，1H)，7.326-7.292(m，3H)，4.901(s，2H)，4.872(s，2H)，1.398(s，9H)。

4.3

将24.50g的{2-[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]-4-碘苯基}氨基甲酸叔丁酯在氩气下溶解于500ml乙腈。加入0.756g氟化铯，并历经5分钟的时间将16.887ml二(三甲基硅烷基)碳二亚胺滴加到溶液中。在室温下搅拌混合物15分钟，加入400ml二氯甲烷。在加入400ml盐酸(1N)后，产物沉淀出来，为白色固体。得到：14g的″A130″；

保留时间LC-MS：1.655分钟；

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ[ppm]8.143(d，1H)，7.957(dd，1H)，7.451(d，1H)，7.361-7.256(m，4H)，7.213(s，2H)，4.993(s，2H)，4.745(s，2H)。

实施例5

制备2-氨基-6-苯基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A131″)[Suzuki偶联]

在氩气中将160mg的″A130″、56.24mg苯硼酸、2ml乙二醇二甲醚、22.21mg四(三苯基膦)钯(0)、106.25mg碳酸钾和50l水的混合物于120℃下在微波中照射30分钟。将该混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。干燥该萃取物，除去溶剂。将残余物溶于1ml的DMSO中并使用HPLC进行色谱分离，得到10mg的″A131″；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]8.080(dd，1H)，7.984(d，1H)，7.703-7.260(m，10H)，7.125(s，2H)，5.021(s，2H)，4.752(s，2H)。

类似地获得了以下化合物。

实施例6

制备2-氨基-6-溴-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A137″)

将1.09g氟化铯加入800mg的1-(2-BOC-氨基-5-溴苯基)-2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)乙烷-1，2-二酮在5ml无水THF的溶液中。然后历经10分钟的时间逐滴加入0.813ml的N，N′-二(三甲基硅烷基)碳二亚胺在1ml的THF中的溶液，并将该混合物在氩气中在室温下搅拌1小时。将该混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。干燥萃取物，除去溶剂，得到302mg的″A137″。

类似地获得了以下化合物。

实施例7

制备2-氨基-6-(丁基甲基氨甲酰基)-4-二乙基氨甲酰基喹唑啉(″A139″)

在高压锅中于30巴和130℃下进行以下物质的反应：

100mg的2-氨基-6-溴-4-二乙基氨甲酰基喹唑啉、30ml的1，4-二噁烷、7ml一氧化碳、10mg的(1，1′-二(二苯基膦基)二茂络铁)二氯化钯(II)、50mg的N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和80mg的N-甲基丁基胺。

反应后，除去溶剂，残余物经RP快速色谱法纯化，然后冷冻干燥，得到42.4mg的″A139″

Rt 1.088；M+H⁺358.46。

类似地获得了以下化合物。

实施例8

制备2-氨基-6-((E)-2-甲氧基羰基乙烯基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A142″)

在氩气中将562mg的″A130″、122.3μl丙烯酸甲酯、374.3μl三乙胺、15.15mg乙酸钯(II)、20.55mg三-邻甲苯基胺和4ml乙腈的混合物于120℃下在微波中照射30分钟。将该混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。干燥该萃取物，除去溶剂。将残余物溶于少量乙腈中。产物在超声辐射下沉淀出来，得到196.5mg的″A142″

Rt 1.805；M+H⁺375.4。

使用钯/活性炭将″A142″在THF中氢化，得到化合物2-氨基-6-(2-甲氧基羰基乙基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A143″)；Rt 1.615；M+H⁺377.42；

将其酯水解，得到化合物2-氨基-6-(2-羧基乙基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A143a″)；Rt 1.399；M+H⁺363.39。

将″A142″在标准条件下酯水解，得到化合物(E)-3-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]丙烯酸(″A142a″)；Rt(极性)1.499；M+H⁺361.37

″A142a″。

类似地获得了以下化合物。

化合物	结构和/或命名	Rt[分钟]	M+H+
				″A144″	2-氨基-6-((E)-苯乙烯基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉	2.180	393.46
″A145″	2-氨基-6-(2-苯基乙基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉	2.020	395.48

实施例9

制备2-氨基-6-(3-三甲基硅烷基丙-1-炔基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A146″)

在氩气中将100mg的″A130″、42.98μl三甲基丙-2-炔基硅烷、3.37mg二(三苯基膦)氯化钯(II)、1.83mg碘化亚铜(I)、0.16ml三乙胺和0.5mlDMF的混合物在室温下搅拌30分钟。然后在减压条件下蒸发该溶液至干。加入1ml乙腈，并使用制备型HPLC对该混合物进行色谱分离，得到18mg的″A146″；Rt 2.441；M+H⁺401.56。

通过搅拌15mg的″A146″在2ml的THF和4.47μl的KOH(47％)中的溶液来除去三甲基硅烷基基团。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经过常规后处理，得到12mg的2-氨基-6-(丙-1-炔基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A147″)

Rt 1.873；M+H⁺329.37。

类似地获得了以下化合物。

按照与实施例1或实施例4类似的方法，获得以下的式Ia、Ib、Ic和Id的化合物(表1-4)。

表1

式Ia的化合物

表2

式Ib的化合物

表3

式Ic的化合物

表4

式Id的化合物

实施例10

按照类似于实施例5的方法获得了以下化合物。

实施例11

制备2-氨基-6-(2-哌嗪-1-基甲基苯基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A926″)[还原氨化]

在装有磁力搅拌子的反应瓶中，将醛″A969″溶于1ml的1，2-二氯乙烷和1ml的THF中，加入哌嗪，加入冰醋酸，将该混合物在室温下搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下再搅拌该混合物3小时。然后将该反应混合物倒入水中并用CH₂Cl₂萃取，干燥合并的有机相，过滤，并除去溶剂。将残余物溶于1ml的DMSO中并使用制备型HPLC(Agilent)进行色谱分离。然后将所得的纯流份蒸发并冷冻干燥，得到″A926″，Rt[分钟]HPLC方法极性：1.463；M+H⁺465.57。

类似地得到以下化合物。

实施例12

在标准条件下还原″A918″得到化合物″A936″，Rt[分钟]HPLC方法极性：1.435；M+H⁺396.47；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)δ[ppm]8.032(m，2H)，7.846(d，1H)，7.526(m，1H)，7.436(m，2H)，7.380(m，1H)，7.329(m，1H)，7.274(m，2H)，7.196(m，1H)，4.980(s，2H)，4.816(s，2H)，3.939(m，2H)。

实施例13

将″A130″与相应的胺或醇在水中在微波照射下反应，随后通过HPLC纯化，得到以下化合物。

在″A130″与胺反应的情况中，优选在反应中加入氧化铜(II)、草酸二(亚环己基酰肼)、氢氧化钾溶液和四正丁基溴化铵。

在″A130″与醇反应的情况中，优选在反应中加入碘化亚铜(I)、二甲基氨基乙酸和碳酸铯，同时反应优选在二噁烷中进行。

实施例14

类似于实施例4.3，获得了化合物2-氨基-7-氯-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A952″)。

保留时间LC-MS：1.909分钟(″梯度极性″方法)；产率：140mg(40％)。

类似地获得了以下化合物。

实施例15

制备2-氨基-6-(3-羟基丙-1-炔基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A964″)

将3ml三乙胺、368.7μl的2-丙炔-1-醇、36.6mg碘化亚铜(I)和67.5mg二(三苯基膦)氯化钯(II)(15.2％的钯)在氩气下加入2g的2-氨基-6-碘-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉在3ml DMF的溶液中。将混合物在室温下搅拌48小时，加入100ml DCM，将混合物进行水性萃取多次。干燥有机层，在旋转蒸发仪中于减压条件下蒸发至干。将少量ACN加入所得残余物中，期间有黄色固体析出。过滤并干燥(干燥箱为40℃)，得到1.3g的″A964″；

保留时间LC-MS：1.502分钟(″梯度极性″方法)；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)：δ[ppm]8.172(d，1H)，8.032(dd，1H)，7.764(d，1H)，7.466(d，1H)，7.362(t，1H)，7.318(t，1H)，7.256(d，1H)，5.070(s，2H)，4.859(s，2H)，4.342(s，2H)。

类似地获得了以下化合物。

实施例16

制备[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]丙炔醛(″A965″)

将860mg的2-氨基-6-(3-羟基丙-1-炔基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉溶于2ml四氢呋喃中，加入1.736g氧化锰(IV)后，在室温下搅拌16小时。再次加入434mg氧化锰(IV)后，将该混合物再搅拌12小时，经硅藻土过滤，并将滤液蒸发至干。真空干燥得到402mg的″A965″。

实施例17

制备5-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]-3H-1，2，3-三唑-4-甲醛(″A966″)

将402mg的″A965″溶于0.5ml的DMSO中。向该溶液中加入84mg叠氮化钠在0.5ml的DMSO中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后将该溶液倒入15％KH₂PO₄溶液(5ml)中并用甲基叔丁基醚萃取。蒸发有机相。得到：150mg的″A966″。

实施例18

制备[2-氨基-6-(5-甲基氨基甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A967″)

将60mg的″A966″溶于0.5ml的1，2-二氯乙烷和0.5ml的THF中。向该溶液中加入0.156ml甲基胺(2M的THF溶液)、8.9μl冰醋酸，并在50℃下搅拌该混合物6小时。将该混合物冷却到室温后，加入43mg三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后将该反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机相，过滤并蒸发至干。

硅胶色谱分离得到″A967″；产率：10mg；

保留时间LC-MS：1.182分钟(″梯度极性″方法)；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)：δ[ppm]8.344(dd，1H)，8.287(d，1H)，7.896(d，1H)，7.475(d，1H)，7.363(t，1H)，7.318(t，1H)，7.266(d，1H)，5.074(s，2H)，4.885(s，2H)，4.444(d，2H)，2.669(t，3H)。

实施例19

制备[2-氨基-6-(5-羟基甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A968″)

将60mg的″A966″溶于1ml四氢呋喃中。向该溶液中加入43mg三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后将该反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机相，过滤并蒸发至干。硅胶色谱分离得到″A968″；产率：2.1mg；

保留时间LC-MS：1.320分钟(″梯度极性″方法)。

实施例20

制备2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛(″A969″)

将1g的″A130″溶于10ml乙醇中。向该溶液中加入468.3mg的2-甲酰基苯基硼酸、664mg碳酸钾、58.9mg的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)和3ml水，并在氩气中将该混合物在130℃下加热30分钟。在此过程中，沉淀形成，将其过滤并在干燥箱中于50℃下干燥12小时。形成的产物不需进一步纯化就可进行其它反应。得到910mg的2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲醛(″A969″)；保留时间LC-MS：1.863分钟(″梯度极性″方法)。

实施例21

制备{2-氨基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)甲酮(″A970″)

将60mg的″A969″溶于1ml的1，2-二氯乙烷和1ml四氢呋喃中。加入18.6μl的1-甲基哌嗪和8.7μl冰醋酸，并将该混合物在25℃下搅拌30分钟。然后加入42mg三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物在25℃下再搅拌3小时。将该混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥合并的有机相。过滤后，将滤液蒸发至干并经色谱纯化(反相HPLC)。

产率：27mg(37％)的″A970″；

保留时间LC-MS：1.478分钟(″梯度极性″方法)；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)δ[ppm]8.090(d，1H)，8.028(dd，1H)，7.840(d，1H)，7.709-7.691(m，1H)，7.550-7.532(m，2H)，7.415-7.385(m，2H)，7.331-7.270(m，2H)，7.219(d，1H)，4.997(s，2H)，4.801(s，2H)，4.197(s，2H)，3.607-2.966(m，8H)，2.795(s，3H)。

类似地获得了以下化合物。

实施例22

制备{2-氨基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)甲酮(″A980″)

22.1制备前体

[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮

在氩气中将8g的″A130″溶于100ml二甲基亚砜中。向该溶液中加入5.37g二(频那醇基)二硼、6.414g乙酸钾和785mg的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)，并将该混合物在80℃下加热60分钟。冷却该混合物后，加入250ml乙醚，每次用100ml水萃取该混合物四次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，并蒸发滤液直至出现红色油。将该油用乙腈研磨，得到浅褐色晶体。经抽滤漏斗过滤并在40℃下真空干燥，得到产物。

沉淀此时形成，将其过滤并在干燥箱中于50℃下干燥12小时。形成的产物不需进一步纯化而用于下一步反应。

得到：3.4g的[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮；

保留时间LC-MS：2.077分钟(“梯度极性“方法)。

22.2

在氩气中将150mg的[2-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮溶于3ml乙醇中。向该溶液中加入115mg的1-(2-溴苯磺酰基)-4-甲基哌嗪、0.1g碳酸钾、1ml水和14.7mg的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)，并将该混合物在80℃下加热30分钟。在抽滤下将该热混合物经硅藻土过滤，并蒸发滤液。将所得残余物溶于3.8ml的ACN中并经反相色谱柱进行色谱分离。

得到：62mg的{2-氨基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A980″)；

保留时间LC-MS：1.574分钟(″梯度极性″方法)；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)：δ[ppm]8.033(dd，1H)，8.006-7.987(m，2H)，7.787-7.757(m，2H)，7.695(t，1H)，7.444-7.403(m，2H)，7.341-7.282(m，2H)，7.244(d，1H)，4.995(s，2H)，4.825(s，2H)，3.341(m，4H)，2.939(m，4H)，2.805(s，3H).

类似地获得了以下化合物。

实施例23

制备{2-氨基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A983″)

23.1制备前体

2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸(″A304″)

在氩气中将266mg的2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯、399mg碳酸钾、3ml水和17.7mg的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)加入300mg的2-氨基-6-碘-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A130″)在10ml乙醇的溶液中。将该混合物在120℃下加热30分钟，期间形成澄清溶液。将其趁热经硅藻土过滤。在冷却后，出现2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸乙酯结晶(保留时间LC-MS：2.056分钟；″梯度极性″方法)。将该晶体溶于10ml氢氧化钠溶液(2N)中并在25℃下搅拌12小时。每次用10ml乙醚萃取该混合物，共三次，将水相调至pH 7，再次萃取该混合物，每次用10ml乙醚。用硫酸钠干燥有机相并过滤，将滤液真空蒸发至干。

得到：180mg的″A304″；

保留时间LC-MS：1.707分钟(″梯度极性″方法)；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)：δ[ppm]8.005-7.985(m，2H)，7.891(d，1H)，7.748(d，1H)，7.598(t，1H)，7.499(t，1H)，7.415-7.389(m，2H)，7.327-7.254(m，2H)，7.233(d，1H)，4.993(s，2H)，4.837(s，2H)。

23.2

将98.6mg的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、82.9μl的1-甲基哌嗪和140.7μl的4-甲基吗啉加入90mg的2-[2-氨基-4-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)喹唑啉-6-基]苯甲酸在1ml二甲基甲酰胺的溶液中。然后在25℃下搅拌该混合物12小时。将该混合物真空蒸发至干，将残余物溶于1ml二甲基亚砜中，并经色谱(反相HPLC)纯化。

得到：48mg的{2-氨基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A983″)；

保留时间LC-MS：1.432分钟(″梯度极性″方法)；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA：δ[ppm]8.076(dd，1H)，7.992(d，1H)，7.835(d，1H)，7.586-7.475(m，4H)，7.427(d，1H)，7.350-7.275(m，2H)，7.225(d，1H)，5.012(s，2H)，4.781(s，2H)，3.708-2.974(m，11H)。

类似地获得了以下化合物。

实施例24

制备{2-氨基-6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)甲酮(″A986″)

24.1制备前体[2-氨基-6-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A335″)

在氩气中将39.8mg的2-羟基苯硼酸、100mg碳酸钾、4.2μl水和9.8mg的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)加入100mg的2-氨基-6-碘-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉在3ml乙醇的溶液中。将该混合物在80℃下加热12小时。将该混合物真空蒸发至干，将残余物溶于1ml二甲基亚砜中，并经色谱(反相HPLC)纯化。

得到：20mg的[2-氨基-6-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A335″)；

保留时间LC-MS：1.817分钟(″梯度极性″方法)；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)：d[ppm]8.273(dd，1H)，8.169(d，1H)，7.788(d，1H)，7.430(d，1H)，7.340-7.185(m，5H)，6.964(d，1H)，6.897(t，1H)，5.015(s，2H)，4.828(s，2H)。

24.2

将41.4mg的(2-氯乙基)二甲基胺(盐酸化物)和170.4mg碳酸铯加入100mg的[2-氨基-6-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基]-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮在5ml乙腈的溶液中。将该混合物在80℃下加热1小时，滤去沉淀，然后将滤液真空蒸发至干，将残余物溶于1ml二甲基亚砜中，并经色谱(反相HPLC)纯化。

得到：68mg的{2-氨基-6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]喹唑啉-4-基}-(1，3-二氢异吲哚-2-基)甲酮(″A986″)；

保留时间LC-MS：1.567分钟(“梯度极性”方法)；

¹H NMR(500MHz，DMSO/TFA)：d[ppm]8.230(dd，1H)，8.115(s，1H)，7.866(d，1H)，7.485-7.413(m，3H)，7.372-7.292(m，2H)，7.249(t，1H)，7.149(t，1H)，5.096(s，2H)，4.892(s，2H)，4.431(t，2H)，3.629(t，2H)，2.854(s，6H)。

类似地获得了以下化合物。

实施例25

2-氨基-6-(2-羧基乙基)-4-(1，3-二氢异吲哚-2-基羰基)喹唑啉(″A143a″)与相应的胺反应得到以下化合物。

下面的实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射小瓶剂

用2N盐酸将100g本发明的活性化合物和5g磷酸氢二钠的3L双蒸水溶液调至pH为6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封口。每一注射小瓶中含有5mg活性化合物。

实施例B：栓剂

将20g本发明的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾倒入模具中并使其冷却。每一栓剂含有20mg活性化合物。

实施例C：溶液剂

将1g的本发明的活性化合物、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48gNa₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中，制得溶液。将该溶液pH调至6.8，并使溶液补充到1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下，将500mg本发明的活性化合物与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

将1kg本发明的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压片，得到每片含有10mg活性化合物的片剂。

实施例F：糖衣剂

按照类似于实施例E的方法压制片剂，接着按常规方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣材料进行包衣。

实施例G：胶囊

用常规方法将2kg活性化合物装入硬明胶胶囊中，每个胶囊中含有20mg的活性化合物。

实施例H：安瓿

将1kg本发明的活性化合物的60L双蒸水溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封口。每一安瓿中含有10mg的活性化合物。

Claims (15)

1.式I的化合物，及其可药用的盐和互变异构体，包括它们的任何比例的混合物，

其中

R¹表示H、A、(CH₂)_nCONH₂、(CH₂)_nCONHA、(CH₂)_nCONAA′、Hal、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nAr、OAr、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nHet、C≡C-A、或NH(CH₂)_nAr，

R²表示H或A，

R³表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R²和R³与它们所连接的N原子一起还表示1，3-二氢异吲哚基，其是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，

Ar表示苯基、萘基、四氢萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：A、Hal、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nCN、CHO、CONH₂、CONHA、CONAA′、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNAA′、(CH₂)_nHet¹、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NAA′、SO₂Het和/或COHet，

Het表示吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、

唑基、异

唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并-1，4-二

烷基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、吡咯烷基或哌啶基，其各自是未取代的或被下述基团单取代：A、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH或COO苄基，

Het¹表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被下述基团单取代：A，

A、A’彼此独立地各自表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-2个CH₂基团可以被O、NH和/或NMe替代，和/或此外1-5个H原子可以被F、OH和/或Cl替代，

或具有3-8个C原子的环烷基，其中1-3个H原子可以被OH替代，n表示0、1或2。

2.化合物，及其可药用的盐，包括它们的任何比例的混合物，其选自下述：

3.制备根据权利要求1所述的式I化合物及其可药用的盐的方法，其特征在于：

a)将式II的化合物

其中

R¹具有如权利要求1中所述的含义，且L代表F、Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团，

与式III的化合物反应，

NHR²R³    III

其中R²和R³具有如权利要求1中所述的含义，

或者

b)将式IV的化合物

其中R¹、R²和R³具有如权利要求1中所述的含义，

与1，3-二(三烷基硅烷基)碳二亚胺反应，

或者

c)将式I化合物中的基团R¹通过以下方法转化为另一个基团R¹：

vi)用芳基或烷基基团交换卤素原子，

viii)使醚裂解，

ix)用芳基基团替换卤素原子(Suzuki偶联)，

x)用烷基氨基、芳基氨基、烷氧基或芳氧基基团替换卤素原子，和/或

将式I的碱或酸转化为其盐的一种。

4.药物，该药物包含至少一种权利要求1-2任一项所述的化合物，以及任选的赋形剂。

5.权利要求1-2任一项所述的化合物在制备治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的权利要求1-2任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成相关的疾病、传染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纤维生成性疾病，

用于促进神经再生，

用于抑制癌、肿瘤细胞及肿瘤转移灶的生长，

用于保护正常细胞对抗化疗引起的毒性，

用于治疗其中错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病。

7.根据权利要求6的用途，其中肿瘤疾病为纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。

8.根据权利要求6的用途，其中肿瘤疾病为淋巴管内皮肉瘤。

9.根据权利要求6的用途，其中病毒性疾病的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。

10.根据权利要求6的用途，其中炎症诱导的疾病为类风湿性关节炎、败血症、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病。

11.根据权利要求6的用途，其中与血管生成相关的疾病为糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。

12.根据权利要求6的用途，其中纤维生成性疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化。

13.根据权利要求6的用途，其中错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病为瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。

14.药物，该药物包含至少一种权利要求1-2任一项所述的化合物，以及至少一种另外的药物活性成分。

15.套盒(药盒)，该套盒包含独立包装的

(a)有效量的权利要求1-2任一项所述的化合物，以及

(b)有效量的另外的药物活性成分。