CN101790513A

CN101790513A - 1,3-二氢异吲哚衍生物

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Publication number: CN101790513A
Application number: CN200880104684A
Authority: CN
Inventors: H-M·埃根韦莱; C·西伦贝格; H-P·布赫施塔勒
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2007-08-30
Filing date: 2008-07-28
Publication date: 2010-07-28
Also published as: IL204126A; AU2008295176B2; JP2010536893A; MX2010002042A; KR20100061817A; US20100311745A1; EA201000362A1; AU2008295176A1; DE102007041116A1; AR070649A1; CA2697934A1; WO2009030316A1; ES2532853T3; US8183279B2; ZA201002217B; CA2697934C; BRPI0815059A2; EP2181092B1; JP5529739B2; EP2181092A1

Abstract

本发明涉及式(I)的新的1，3-二氢异吲哚衍生物，其中R¹-R³具有如权利要求1中所述的含义。所述衍生物是HSP90抑制剂，并且可以用于制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物。

Description

1，3-二氢异吲哚衍生物

发明背景

本发明的目的是寻找具有有价值的性质的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些化合物。

本发明涉及在HSP90的抑制、调节和/或调控中起作用的化合物，还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗其中HSP90起作用的疾病中的用途。

细胞中蛋白质的正确折叠和构象由分子伴侣来保证，并且蛋白质的正确折叠和构象对调控蛋白质合成和降解的平衡而言十分重要。分子伴侣对细胞的许多重要功能例如细胞增殖和凋亡的调节来讲，是非常重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等人，1998；Smith，2001)。

热休克蛋白(HSPs)

组织的细胞对例如热、缺氧、氧化应激或毒性物质如重金属或醇的外部应激产生反应，同时激活许多公知术语为“热休克蛋白”(HSPs)的分子伴侣。

HSPs的活化保护细胞避免上述应激因素引起的损伤，加快生理状态的恢复并导致细胞处于应激耐受状态。

除了最初发现的由HSPs对抗外部应激引发的保护机制外，随时间的推移，还对正常无应激情况下各种HSPs的其他重要分子伴侣功能进行了描述。因此，各种HSPs可以调节例如大量生物学重要的细胞蛋白质的正确折叠、细胞内定位和功能或受控的降解。

HSPs形成具有不同基因产物的基因家族，这些基因产物在不同细胞中的细胞表达、功能和定位不同。在该家族内根据它们的分子量进行命名和分类，例如HSP27、HSP70、HSP90。

一些人类疾病是由错误的蛋白质折叠导致的(见综述，例如Tytell等人，2001；Smith等人，1998)。因此，开发涉及分子伴侣依赖性的蛋白质折叠机制的治疗方案在某些情况中可能是有用的。例如，在阿尔茨海默病、朊病毒疾病或亨廷顿综合征的情况中，错误折叠的蛋白质导致蛋白质聚集，引起神经变性进展。错误的蛋白折叠还可导致野生型功能丧失，这可能产生错误地调控分子功能和生理功能的后果。

还已对HSPs在肿瘤疾病中的重要性进行了描述。例如有迹象表明某些HSPs的表达与肿瘤进展阶段有关(Martin等人，2000；Conroy等人，1996；Kawanishi等人，1999；Jameel等人，1992；Hoang等人，2000；Lebeau等人，1991)。

HSP90在细胞中许多重要的致癌信号途径中起作用以及某些具有抑癌活性的天然产物以HSP90为靶点的事实，致使人们提出抑制HSP90的功能可以治疗肿瘤疾病的概念。一种HSP90抑制剂，格尔德霉素衍生物，即17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)，目前正在进行临床实验。

HSP90

HSP90约占细胞蛋白质总质量的1-2％。它在细胞中通常以二聚体形式存在，并伴随有许多所谓辅分子伴侣的蛋白质(参见，例如Pratt，1997)。对于细胞的活力而言，HSP90至关重要(Young等人，2001)，并且HSP90通过与许多已经被外部应激(例如热休克)改变了正常折叠的蛋白相互作用而在对细胞应激的响应中起关键作用，以恢复原始的折叠或防止蛋白聚集(Smith等人，1998)。

还有迹象表明，HSP90是对抗突变作用的重要缓冲物质，推测其通过校正由突变引起的错误的蛋白折叠来实现此作用(Rutherford和Lindquist，1998)。

另外，HSP90还具有调节的重要作用。在生理条件下，HSP90与其在内质网中的同系物GRP94一起，在确保各种关键的客户(client)蛋白的构象稳定和成熟的细胞平衡中起作用。可以将上述客户蛋白分为三类：甾类激素受体、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)以及多种蛋白质的集合，例如突变的p53或端粒末端转移酶hTERT的催化亚基。这些蛋白质中的每一种都在细胞生理和生化过程的调节中起关键作用。

在人类中保存的HSP90家族包含四种基因，胞质HSP90α、诱导型HSP90β亚型(Hickey等人，1989)、内质网中的GRP94(Argon等人，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等人，2000)。人们假设该家族内的所有成员有相似的作用模式，但是由于它们在细胞中的位置不同，它们会结合到不同的客户蛋白上。例如，已发现ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等人，1999)，而肿瘤坏死因子的1型受体(TNFR1)或视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)为TRAP1的客户蛋白(Song等人，1995；Chen等人，1996)。

HSP90参与了多种与大量客户蛋白和调节蛋白发生的复杂相互作用(Smith，2001)。尽管精确的分子细节还没有得到阐明，但是近年来借助于X射线晶体学进行的生化实验和研究已经逐渐能够译解HSP90的分子伴侣功能的详情(Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是ATP依赖性的分子伴侣(Prodromou等人，1997)，对于ATP水解而言其二聚化是重要的。与ATP的结合导致形成环形的二聚体结构，其中两个N-末端结构域彼此密切接触并作为构象开关(Prodromou和Pearl，2000)。

已知的HSP90抑制剂

已发现的第一类HSP90抑制剂是包括除莠霉素A和格尔德霉素的苯醌安莎霉素类化合物。最初，用它们测定由v-Src癌基因转化诱导的成纤维细胞恶性表型的逆转(Uehara等人，1985)。

后来，它们的强抗肿瘤活性在体外(Schulte等人，1998)和体内(Supko等人，1995)动物模型中得以证明。

接着，在亲和基质上的免疫沉淀和研究显示格尔德霉素的主要作用机制包括与HSP90结合(Whitesell等人，1994；Schulte和Neckers，1998)。此外，X射线晶体研究显示格尔德霉素竞争ATP结合位点，并抑制HSP90固有的ATP酶活性(Prodromou等人，1997；Panaretou等人，1998)。这阻止了多聚化的HSP90复合物的形成，该复合物具有作为客户蛋白的分子伴侣的作用性质。结果，客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解。

在细胞培养物和异种移植肿瘤模型中，格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)显示了在抑制HSP90、降解客户蛋白和抗肿瘤活性方面未改变的性质(Schulte等人，1998；Kelland等人，1999)，但是与格尔德霉素相比肝毒性显著降低(Page等人，1997)。目前17AAG正在进行I/II期临床实验。

根赤壳菌素是一种大环抗生素，其同样表现出修正v-Src和v-Ha-Ras诱导的成纤维细胞的恶性表型(Kwon等人，1992；Zhao等人，1995)。由于抑制HSP90，根赤壳菌素降解了许多信号蛋白(Schulte等人，1998)。X射线晶体学研究显示根赤壳菌素同样结合到HSP90的N-末端结构域，并且抑制固有的ATP酶活性(Roe等人，1998)。

众所周知，香豆素型抗生素结合细菌中的HSP90同系物DNA促旋酶的ATP结合位点。香豆素类化合物新生霉素结合到HSP90的羧基末端，即，结合到HSP90中与苯醌-安莎霉素类和根赤壳菌素不同的位点，苯醌-安莎霉素类和根赤壳菌素结合在HSP90的N-末端(Marcu等人，2000b)。

新生霉素对HSP90的抑制导致大量HSP90依赖性的信号蛋白的降解(Marcu等人，2000a)。

信号蛋白(例如ERBB2)的降解用衍生自嘌呤的HSP90抑制剂PU3进行证明。PU3造成细胞周期停滞，并在乳腺癌细胞系中引起分化(Chiosis等人，2001)。

HSP90作为治疗靶点

由于HSP90参与调节大量在肿瘤表型中非常重要的信号传导途径，并且发现某些天然产物通过抑制HSP90的活性而发挥其生物学效应，所以目前将HSP90作为开发肿瘤治疗剂的新靶点进行试验(Neckers等人，1999)。

格尔德霉素、17AAG和根赤壳菌素的主要作用机制包括抑制ATP结合到蛋白质N-末端的ATP结合位点，从而抑制HSP90固有的ATP酶活性(参见，例如Prodromou等人，1997；Stebbins等人，1997；Panaretou等人，1998)。抑制HSP90的ATP酶活性可阻止辅分子伴侣的募集并帮助HSP90杂复合物的形成，其导致客户蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解(参见，例如Neckers等人，1999；Kelland等人，1999)。用HSP90抑制剂处理肿瘤细胞导致在例如细胞增殖、细胞周期调节和凋亡等过程中具有基础重要性的重要蛋白质的选择性降解。这些过程在肿瘤中经常失控(参见，例如Hostein等人，2001)。

开发HSP90抑制剂的吸引人的原因是，可以通过同时降解与转化表型相关的多种蛋白来达到强的肿瘤治疗作用。

具体而言，本发明涉及抑制、调节和/或调控HSP90的化合物、包含这些化合物的组合物和它们用于治疗HSP90诱导的疾病的方法，所述疾病例如肿瘤疾病；病毒性疾病，例如乙型肝炎(Waxman，2002)；移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；炎症诱导的疾病(Bucci，2000)，例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病；囊性纤维化(Fuller，2000)；与血管生成相关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；促进神经再生(Rosen等人，WO 02/09696；Degranco等人，WO 99/51223；Gold，US6,210,974B1)；纤维生成性疾病，例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化(Strehlow，WO 02/02123)。

本发明还涉及本发明的化合物在保护正常细胞对抗化疗引起的毒性中的用途，以及在错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病(Sittler，人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)，10，1307，2001；Tratzelt等人，美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.)，92，2944，1995；Winklhofer等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，276，45160，2001)。

WO 01/72779描述了嘌呤化合物和它们在治疗GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物)诱导的疾病中的用途，所述疾病例如肿瘤疾病，其中癌组织包括选自纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病等的肉瘤或癌。

WO 01/72779还公开了其中提到的化合物在治疗病毒性疾病中的用途，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。

此外，WO 01/72779还描述了其中提到的化合物在GRP94调控中的用途，其中调控的GRP94生物活性在个体中引起免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果。

最后，WO 01/72779描述了有效量的GRP94蛋白调节剂在制备用于改变个体中组织位置的紧随局部缺血状态的细胞反应的药物中的用途，上述改变是通过用GRP94蛋白调节剂处理上述组织位置处的细胞，以使细胞中的GRP94活性增加至可使紧随局部缺血状态的细胞反应发生改变的程度，其中所述局部缺血状态优选为心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激等造成的后果，或其中所述组织位置是用于移植的供体组织。

A.Kamal等人在分子医学趋势(Trends in Molecular Medicine)，卷10No.6，2004年6月中描述了HSP90活化的治疗和诊断应用，特别是治疗中枢神经系统疾病和心血管疾病。

因此，发现特异性抑制、调节和/或调控HSP90的小分子化合物是需要的，并且是本发明的目的。

已发现本发明化合物和其盐具有非常重要的药理学性质，同时可以被很好地耐受。

具体而言，它们具有抑制HSP90的性质。

因此，本发明涉及作为治疗和/或预防上述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，以及本发明化合物在制备治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途，还涉及治疗上述疾病的方法，该方法包括将一种或多种本发明化合物给予需要这种治疗的患者。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。用来进行实验研究的动物模型是令人感兴趣的，在此它们提供了治疗人类疾病的模型。

现有技术

在WO 2006/109085A1和WO 2006/117669A1中公开了作为HSP90抑制剂的其他的羟基苯甲酰胺类。

WO 00/53169描述了用香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。

WO 03/041643A2公开了抑制HSP90的泽拉诺衍生物。

抑制HSP90的吲唑衍生物记载于WO 06/010595和WO 02/083648中。

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发明概述

本发明涉及式I的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，

其中

R¹表示A，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³表示H、Hal、OH、CN、NO₂、C(O)H、NH₂、COOH、COOA、C≡CH、C≡C-CH₂OH、CONH₂、CONHA、CONAA’、SO₂NH₂、NHCONH₂、X-A、X-(CH₂)_nAr或X-(CH₂)_nHet，其中X表示：键、-O-、-CO-、-CO₂-、-C(O)NH-、-C(O)NA’、-S-、-SO-、SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂NA’-、-NH-、-NA’-、-NHSO₂-、-NA’SO₂-、-NHCO-、-NA’CO-、-NHCONH-或-NA’CONH-，

R³’表示H、A、Hal、OA或CN，

A、A’彼此独立地各自表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个不相邻的CH₂或CH基团可以被O、S、SO、SO₂、CO、NH、NR⁵和/或-CH＝CH-替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R⁴替换，

或表示具有3-7个C原子的环烷基，

A、A’还与它们所连接的N原子一起表示饱和单环杂环，其可以包含另外1-3个N、O和/或S原子，并且是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，

R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷、NR⁶R⁷、NHCOR⁶、NHCOOR⁶、NR⁶CONR⁶R⁷或OR⁶，

R⁵表示具有3-7个C原子的环烷基、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、Alk、具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个不相邻的CH₂或CH基团可以被O、CO、S、SO、SO₂、NH替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，

R⁶、R⁷彼此独立地各自表示H或具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个不相邻的CH₂或CH基团可以被O、CO、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，

R⁶和R⁷也一起表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基，其中1-3个不相邻的C原子可以被O、CO、S、SO、SO₂、NH、NR⁵、NCOR⁵或NCOOR⁵替换，

Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，

Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：Hal、A、(CH₂)_nCN、(CH₂)_n Ar’、(CH₂)_nHet′、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、S(O)_mA、NO₂、(CH₂)_nNR⁶R⁷、NR⁵R⁶、CONR⁶R⁷、CONR⁵R⁶、SO₂NR⁶R⁷、SO₂NR⁵R⁶、NR⁶COR⁷、NR⁶CONR⁶R⁷和/或NR⁶SO₂R⁷，

Ar’表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、CN、苯基、OA、OH、S(O)_mA、NO₂、NR⁶R⁷、NR⁵R⁶、CONR⁶R⁷、CONR⁵R⁶、SO₂NR⁶R⁷、SO₂NR⁵R⁶、NR⁶COR⁷、NR⁶CONR⁶R⁷和/或NR⁶SO₂R⁷，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、CN、Ar’、Het’、OA、OH、S(O)_mA、NO₂、NR⁶R⁷、NR⁵R⁶、CONR⁶R⁷、CONR⁵R⁶、SO₂NR⁶R⁷、SO₂NR⁵R⁶、NR⁶COR⁷、NR⁶CONR⁶R⁷、NR⁶SO₂R⁷、＝S、＝NR⁸、＝NR⁸R⁴和/或＝O(羰基氧)，

Het’表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、CN、Ar’、OA、OH、S(O)_mA、NO₂、NR⁶R⁷、NR⁵R⁶、CONR⁶R⁷、CONR⁵R⁶、SO₂NR⁶R⁷、SO₂NR⁵R⁶、NR⁶COR⁷、NR⁶CONR⁶R⁷、NR⁶SO₂R⁷、＝S、＝NR⁸、＝NR⁸R⁴和/或＝O(羰基氧)，

R⁸表示H或A，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4。

本发明涉及式I的化合物及其盐，并且涉及制备式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特征在于：

a)将式II的化合物

其中

R¹和R²具有如权利要求1中所述的含义，

R⁹表示苄基，且L代表F、Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的OH基团，

与式III的化合物反应，

其中R³和R³’具有如权利要求1中所述的含义，

并随后将苄基脱去，

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐的一种。

本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)和水合物及溶剂化物。化合物的溶剂化物指惰性溶剂分子加合在所述化合物上的加合物，该加合物是通过它们之间的相互吸引力形成的。溶剂化物，例如是单或二水合物或醇化物。

可药用的衍生物是指，例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。

前药衍生物指已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，其在生物体中迅速裂解，从而提供有效的本发明化合物。

前药衍生物还包括本发明化合物的生物可降解的多聚物衍生物，例如在国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)115，61-67(1995)中所描述的。

“有效量”的表述指在组织、系统、动物或人类中引起例如研究者或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。

此外，“治疗有效量”的表述指与没有接受该量的相应的个体相比，具有下列后果的量：改善的治愈性治疗；康复；预防或消除疾病、病象(diseasepicture)、疾病状态、不适(complaint)、病症或副作用；或减缓疾病、不适或病症的进程。

术语“治疗有效量”还包括对增强正常生理功能有效的量。

本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如其比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。

所述混合物特别优选立体异构的化合物的混合物。

对于所有不止出现一次的基团而言，它们的含义是相互独立的。

在上下文中，除非另外特别指明，否则基团和参数R¹、R²和R³具有式I中所述的定义。

Me表示甲基。

Et表示乙基。

氨甲酰基表示氨基羰基。

BOC或Boc表示叔丁氧基羰基。

A或A’优选指无支链(直链)或支链且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的烷基。A或A’特别优选指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还指戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；1-、2-、3-或4-甲基戊基；1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。

A或A’非常特别优选指含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。

A、A’还相互独立地分别指直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1-3个不相邻的CH₂基团可以被O、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。

A或A’还指环状烷基(环烷基)。环烷基优选指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基还优选指环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。

环烷基亚烷基表示例如环丙基亚甲基或环己基亚甲基。

此外，A或A’还相互独立地分别优选指直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH₂或CH基团可以被-CH＝CH-替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R⁴替换。

Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。

R¹优选指直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，例如，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

R³优选表示H、Hal、OH、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C-CH₂OH、X-A、X-(CH₂)_nAr或X-(CH₂)_nHet，其中X优选表示：键或-O-；并且其中A和A’优选表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基。

R³’优选表示H。

R⁴优选表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷、OR⁶或NR⁶R⁷。

R⁶、R⁷相互独立地各自优选表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基。

Ar表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对-(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对-(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基；非常特别优选的是苯基。

Ar’表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对-(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对-(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对-(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基；非常特别优选的是苯基。

不考虑进一步取代的话，Het表示例如2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1，2，3-噁二唑-4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基；吡嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外，优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

所述杂环基团还可以是部分或完全氢化的。

因此，Het还可以指，例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊环-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外优选2，3-亚甲二氧基苯基；3，4-亚甲二氧基苯基；2，3-亚乙二氧基苯基；3，4-亚乙二氧基苯基；3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基；2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂

-6-或-7-基；此外，优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

此外，Het优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。Het特别优选表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。

Het’优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。Het’特别优选表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。

式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此会出现各种立体异构形式。式I包括所有这些立体异构形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上面指明的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下面的亚式Ia-Ik表示，所述的亚式对应于式I，且其中未详细指定的基团具有式I中所述的含义，但是其中

在Ia中R¹表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；

在Ib中R³表示H、Hal、OH、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C-CH₂OH、X-A、X-(CH₂)_nAr或X-(CH₂)_nHet，其中X表示：键或-O-；

在Ic中R³’表示H；

在Id中A、A’相互独立地各自表示直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH₂或CH基团可以被-CH＝CH-替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R⁴替换；

在Ie中R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷、OR⁶或NR⁶R⁷；

在If中R⁶、R⁷相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基；

在Ig中Ar表示苯基；

在Ih中Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代；

在Ii中Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代；

在Ij中R¹表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³表示H、Hal、OH、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C-CH₂OH、X-A、X-(CH₂)_nAr或X-(CH₂)_nHet，其中X表示：键或-O-，

R³’表示H，

A表示直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH₂或CH基团可以被-CH＝CH-替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R⁴替换，

R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷、OR⁶或NR⁶R⁷，

R⁶、R⁷相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基，

Ar表示苯基，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4；

在Ik中R¹表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³’表示H，

R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷、OR⁶或NR⁶R⁷，

Ar表示苯基，

Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4；

和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物。

此外，本发明化合物和用于制备它们的起始原料是按照如文献(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法(Methods of Organic Chemistry)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的其本身已知的方法，在公知的和适合进行该反应的精确反应条件下制备的。也可以采用本身已知的变通方法，在此不再详细说明。

如果需要的话，起始原料还可以在原位形成，不将它们从反应混合物中分离，而是立即将它们进一步转化为本发明化合物。

一般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它们是新的，则它们可以通过本身已知的方法制备。

式I化合物可以优选通过将式II化合物与式III化合物反应制得。

在式II化合物中，L优选指F、Br、Cl、I或者游离的或反应性修饰的OH基团，例如，活化的酯、咪唑鎓类(imidazolide)或含有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基)。在式II化合物中，L优选指Cl。

该反应通常在惰性溶剂中、在酸结合试剂存在下进行，所述的酸结合试剂优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属的其他弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯盐。也可以有利地加入有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。

如果其中L表示OH的式II化合物与胺反应，则优选在反应前和/或反应中加入偶联剂，例如2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯或丙烷膦酸环酐。

所述反应用本领域技术人员公知的方法进行。

所述反应在适当的溶剂中开始进行。

适当的溶剂的例子是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或上述溶剂的混合物。

特别优选的溶剂是乙腈或DMF。

根据所用的条件，反应时间为几分钟到14天，反应温度范围为约0℃到150℃，通常为15℃到120℃，特别优选为50℃到100℃。

此外还可能通过将基团R³转化为另一种基团R³来将式I化合物转化为另一种式I化合物，例如将硝基基团还原为氨基基团，例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在拉尼镍或钯/碳上氢化，和/或将酯基团转化为羧基基团和/或通过还原氨化将醛基转化为烷基化的胺，和/或通过与醇反应将羧基基团酯化，和/或通过与胺反应将酰氯转化为酰胺。

此外，游离氨基和/或羟基基团可以常规方式使用酰氯或酐进行酰化，或者使用未取代或取代的烷基卤代物进行烷基化，有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下，在-60到+30℃的温度下进行反应。

按照本领域技术人员已知的方法来进行醚裂解。

该反应在如上文所述的适当溶剂中进行，优选地加入三溴化硼。

该反应特别优选在二氯甲烷中，在温度约-30℃到50℃、通常为-20℃到20℃、特别是约-15℃到约0℃下进行。

式I的化合物还可以通过溶剂解、尤其是水解作用或氢解作用，将它们从其官能衍生物中释放来获得。

用于溶剂解或氢解反应的优选的起始原料是那些包含相应的被保护的氨基和/或羟基基团，而非一个或多个游离氨基和/或羟基基团的化合物，这些化合物优选地在N原子上带有氨基保护基团而非H原子，例如那些符合式I、但其包含NHR′基团(其中R′代表氨基保护基团，例如BOC或CBZ)来代替NH₂基团的化合物。

还优选带有羟基保护基团来代替羟基上的H原子的起始原料，例如那些符合式I、但其包含R″O-苯基基团(其中R″代表羟基保护基团)来代替羟基苯基基团的化合物。

还可能有多种(相同或不同的)被保护的氨基和/或羟基基团存在于起始原料的分子中。如果存在彼此不同的保护基团，其在很多情况下可以选择性地被脱去。

术语“氨基保护基团”是已知的通用术语，涉及适用于保护(阻断)氨基基团避免发生化学反应，但在分子的其它位置所需要的化学反应完成后易于脱去的基团。具体而言，通常的此类基团是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。由于所述氨基保护基团是在所需反应(或反应次序)后脱去，因此其类型和大小不是决定性的；然而，优选那些具有1-20个、尤其是1-8个碳原子的保护基团。术语“酰基基团”应当理解为在最广泛的意义上与本方法相关。其包括衍生自脂肪族、芳香脂肪族、芳族或杂环的羧酸或磺酸，并且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基，并且尤其是芳烷氧基羰基的酰基基团。此类酰基基团的实例是链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；以及芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf或Pmc。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基团”同样是已知的通用术语，涉及适用于保护羟基基团避免发生化学反应，但在分子的其它位置所需要的化学反应完成后易于脱去的基团。通常的此类基团是上文所述的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基基团，此外还包括烷基基团。因为其在所需化学反应或反应次序后脱去，因此所述羟基保护基团的性质和大小不是决定性的；优选那些具有1-20个、尤其是1-10个碳原子的保护基团。羟基保护基团的实例尤其是叔丁氧基羰基、苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。在天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯的形式保护(例如Asp(OBut))。

将式I的化合物从其官能衍生物中释放出来，取决于所用的保护基团，例如用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，也可以使用其它强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，例如三氯乙酸，或者磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸。反应可能存在额外的惰性溶剂，但并不总是必需的。适合的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸如乙酸，醚类如四氢呋喃或二噁烷，酰胺类如DMF，卤代烃如二氯甲烷，此外还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。此外上述溶剂的混合物也是适合的溶剂。优选过量地使用TFA而不加入其它溶剂，而高氯酸优选以乙酸和70％高氯酸以9∶1的比例的混合物形式来使用。用于裂解的反应温度有利地在约0℃至约50℃之间，优选15-30℃(室温)。

例如，BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以优选地使用TFA的二氯甲烷溶液或者使用大约3-5N的HCl的二噁烷溶液，在15-30℃下脱去，而FMOC基团可以使用大约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液在15-30℃下脱去。

三苯甲基被用于保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根据所需的终产物，用TFA/10％硫代苯酚将其裂解，使三苯甲基从所述氨基酸中脱去；在使用TFA/苯甲醚或TFA/苯甲硫醚时，仅有His、Asn和Gln的三苯甲基基团被脱去，而Cys侧链上仍然保留着三苯甲基。

Pbf(五甲基苯并呋喃基)基团用于保护Arg。使用例如TFA的二氯甲烷溶液将其脱去。

可以通过催化氢化除去的保护基团(例如CBZ或苄基)可以例如在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，其有利地在支持物例如炭上)的存在下，通过用氢气处理脱去。此处合适的溶剂是那些上文指出的溶剂，具体而言，例如醇类如甲醇或乙醇，或者酰胺类如DMF。一般而言，氢解是在约0-100℃的温度下和约1-200巴的压力下进行，优选在20-30℃和1-10巴下进行。例如，CBZ的氢解反应在5-10％的Pd/C上在甲醇中完成，或者使用甲酸铵(代替氢气)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-30℃下完成。

本发明还涉及式Ia的中间体化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，

其中

R¹表示A，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³表示H、Hal、OH、CN、NO₂、C(O)H、NH₂、COOH、COOA、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C-CH₂OH、CONH₂、SO₂NH₂、NHCONH₂、X-A、X-(CH₂)_nAr或X-(CH₂)_nHet，其中X表示：键、-O-、-CO-、-CO₂-、-C(O)NH-、-C(O)NA’、-S-、-SO-、SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂NA’-、-NH-、-NA’-、-NHSO₂-、-NA’SO₂-、-NHCO-、-NA’CO-、-NHCONH-或-NA’CONH-，

R³’表示H、A、Hal、OA或CN，

或表示具有3-7个C原子的环烷基，

R⁵表示具有3-7个C原子的环烷基、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、Alk、具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个CH₂或CH基团可以被O、CO、S、SO、SO₂、NH替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，

R⁶、R⁷彼此独立地各自表示H或具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH₂或CH基团可以被O、CO、S、SO、SO₂、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，

R⁶和R⁷也一起表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基，其中1-3个C原子可以被O、CO、S、SO、SO₂、NH、NR⁵、NCOR⁵或NCOOR⁵替换，

Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，

Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代：Hal、A、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nAr’、(CH₂)_nHet′、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nOH、S(O)_mA、NO₂、(CH₂)_nNR⁶R⁷、NR⁵R⁶、CONR⁶R⁷、CONR⁵R⁶、SO₂NR⁶R⁷、SO₂NR⁵R⁶、NR⁶COR⁷、NR⁶CONR⁶R⁷和/或NR⁶SO₂R⁷，

R⁸表示H或A，

R⁹表示苄基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4。

优选的式Ia的中间体化合物是下述的化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，

其中

R¹表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³表示H、Hal、OH、COOH、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C-CH₂OH、X-A、X-(CH₂)_nAr或X-(CH₂)_nHet，其中X表示：键或-O-，

R³’表示H，

R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷或NR⁶R⁷，

R⁹表示苄基，

Ar表示苯基，

Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。

特别优选的式Ia的中间体化合物是下述的化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，

其中

Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。

式Ia的基团含义是如上文对式I化合物所述的那些。

药用盐和其它形式

所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐形式的这些化合物的用途，可以根据本领域公知的方法从各种有机和无机的酸和碱衍生得到上述盐。可药用盐形式的本发明化合物大部分通过常规方法制备。如果本发明化合物含有羧基基团，可以通过将该化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐，从而生成该化合物的一种适当的盐。所述的碱为，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属的醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样也包括在内。在某些式I化合物的情况下，也可以通过用可药用的有机或无机酸处理这些化合物而形成酸加成盐，所述酸例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸和其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；烷基和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酰胺盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不表示对本发明的限制。

此外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这不意味着限制本发明。在上面提到的盐中，优选铵盐；钠和钾碱金属盐；及钙和镁碱土金属盐。由可药用的有机非毒性碱衍生的本发明化合物的盐包括与下列碱形成的盐，所述碱包括：伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组胺、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不意味着限制本发明。

可以用下列试剂将含有碱性的含氮基团的本发明化合物季铵化，所述试剂例如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用这些盐可以制备在水和油中都可溶的本发明化合物。

优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇盐，但这不意味着限制本发明。

本发明碱性化合物的酸加成盐可以按照常规方法将游离碱形式与足量的所需酸接触而形成盐来制备。可以通过将盐形式与碱接触，并用常规方法分离游离的碱而重新得到游离碱。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的碱形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离碱形式是相同的。

如上所述，本发明化合物的可药用的碱加成盐是与金属或胺形成的，例如与碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

可以常规方法通过将游离的酸形式与足量的所需碱接触而形成盐，从而制备本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以将盐形式与酸接触，并用常规方法分离游离的酸，从而重新得到游离的酸。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的酸形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离酸形式是相同的。

如果本发明化合物含有不止一个能够形成此类可药用盐的基团，那么本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不意味着限制本发明。

就上述来讲，可以明白，本文中的“可药用盐”的表述是指包括某种盐形式的本发明化合物的活性成分，特别是如果该盐形式与活性成分的游离形式或以前所用的该活性成分的其它任何盐形式相比，活性成分的药代动力学性质得到改善的情况下。活性成分的可药用盐形式也有可能首次提供该活性成分从前没有、但又需要的药代动力学性质，就其在体内的疗效而言，它甚至可以对该活性成分的药效学有积极的影响。

根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以外消旋形式或光学活性形式存在。

由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，因此可能需要使用对映异构体。在这些情况中，终产物或甚至中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者甚至以此形式用于合成。

在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。

此外，本发明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物(药物组合物)中的用途，所述制备特别是通过非化学方法进行的。在此可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂，如果需要的话，还与一种或多种另外的活性成分一起转变为适当的剂型。

此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们任何比例的混合物)以及任选的赋形剂和/或辅助剂。

药物制剂可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给药。根据待治疗的疾病情况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，所述剂量单位可以包含，例如0.1mg至3g、优选1-700mg、特别优选5-100mg的本发明化合物，或者可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给予药物制剂。优选的剂量单位制剂包含如上面所示的日剂量或部分剂量或其相应的部分的活性成分。此外，该类型的药物制剂可以用药学领域广泛公知的方法制备。

药物制剂可以调配为通过任何所需的适当方法给药，例如经口(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)的方法。这些制剂可以使用所有药学领域公知的方法，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。

适合于口服给药的药物制剂可以以分离的单位给药，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食品；或水包油型的液体乳剂或油包水型的液体乳剂。

因此，例如在片剂或胶囊的口服给药情况中，活性成分组分可以与口服的非毒性的且可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。粉剂是通过将化合物研细至适当微细尺寸，并将其与用相似方法研细的药用赋形剂混合而制备，所述赋形剂例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。

胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并随后填装进成形的明胶壳中来制备的。在填装操作前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。同样可以加入崩解剂或助溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高胶囊服用后的药物利用度。

另外，如果需要或必要的话，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂及染料。适当的粘合剂包括淀粉；明胶；天然的糖，例如葡萄糖或β-乳糖；由玉米制得的甜味剂；天然和合成的橡胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过下面方法制备的，所述方法包括例如制备粉末混合物、制粒或干法压制该混合物、加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压片得到片剂。粉末混合物是通过将用适当方法研细的化合物与如上所述的稀释剂或基质以及任选的以下物质混合制得的，所述物质例如包括粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶出缓速剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季盐；和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以如下将粉末混合物制粒：将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶(acadia)胶浆或者纤维素或多聚物材料的溶液润湿，并将其压过筛网。制粒的另一方法是，可以将粉末混合物通过制片机，得到不规则形状的块，将其打碎形成颗粒。可以向这些颗粒中加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑，以防止其粘附在片剂铸型中。然后，将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后不经制粒或干压步骤，直接压成片剂。还可以存在透明的或遮光的保护层，其包括虫胶封装层、糖或多聚物材料层和有光泽的蜡层。可以向这些包衣中加入染料，以便能够区别不同的剂量单位。

口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制备，以使其在给定的数量中包含指定量的化合物。可以将化合物溶解在含有适当矫味剂的水溶液中制得糖浆剂，而酏剂可以用非毒性的醇溶媒制得。可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚；防腐剂；矫味添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精；或其它人工甜味剂等。

如果需要的话，用于口服的剂量单位制剂可以装入微胶囊中。还可以通过例如将颗粒原料包衣或包埋在聚合物、蜡等材料中，以制备延长释放或延缓释放的制剂。

本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以以脂质体递药系统形式给药，例如小单层微囊、大单层微囊和多层微囊。脂质体可以用各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明化合物和其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以用单克隆抗体作为单个载体进行递送，其中该载体上偶联着上述化合物分子。还可以将化合物偶联在作为靶向药物载体的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。此外还可以将这些化合物偶联在适合于控制药物释放的一类生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。

适合于经皮给药的药物制剂可以以与受者表皮发生扩展的密切接触的独立贴剂进行给药。因此，例如可以通过电离子透入疗法从贴剂中递送活性成分，如药学研究(Pharmaceutical Research)，3(6)，318(1986)的一般术语中所描述。

适合于局部给药的药物化合物可以制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于治疗眼或其它外部组织，例如口腔和皮肤而言，制剂优选以局部的软膏剂或乳膏剂使用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或与水混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以将活性成分与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制成乳膏剂。

适合于眼局部用药的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬在适当的载体、特别是水性溶剂中。

适合于口腔局部用药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给药。

载体物质为固体的适合于鼻腔给药的药物制剂包含粒度为例如20-500微米的粗粉末，该粗粉末通过鼻吸入的方式给药，即从靠近鼻子的含有该粉末的容器中通过鼻道快速吸入。由液体作为载体物质的以鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水或油溶液。

适合于吸入给药的药物制剂包含微细颗粒的粉尘或雾，它们可以由气雾器、喷雾器或吹入器的不同类型的加压分散器产生。

适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂给药。

适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性或非水性的无菌注射溶液，该溶液包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶解物，这些溶解物使制剂与所治疗的受者的血液等渗；以及水性或非水性的无菌混悬剂，其可包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量的容器例如密封的安瓿和管形瓶给药，并以冷冻干燥(冻干)状态保存，以便在使用前只需立即加入无菌载体液体(例如注射用水)即可。

根据配方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和片制备。

无需说明，除了上面特别提到的成分外，制剂还可以包含用于其它特定类型制剂的在本领域中常用的物质；因此，例如，适合于口服给药的制剂可以包含矫味剂。

本发明化合物的治疗有效量依赖于很多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的精确的疾病状况和其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明化合物用于治疗的有效量通常为每天0.1-100mg/kg受者(哺乳动物)体重，特别是每天1-10mg/kg体重。因此，对于体重70kg的成年哺乳动物的每天实际用量通常为70-700mg，其中，该量可以以每天单次剂量给药或通常以每天一系列的分份剂量(例如二、三、四、五或六次)给药，但总的日剂量是相同的。可以按照本发明化合物本身的有效量的部分确定其盐或溶剂化物或生理学的官能衍生物的有效量。可以设想，对于治疗上述的其它病症而言，类似的剂量是合适的。

此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其任何比例的混合物)，以及至少一种另外的药物活性成分。

另外的药物活性成分优选化疗剂，特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞生长和扩散的化疗剂；此处优选VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶和反义物质，以及血管生成抑制因子和内皮抑素。

可以与本发明化合物组合使用的抗肿瘤药的实例通常包括烷化剂、抗代谢药；表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位络合物。

抗肿瘤药优选地选自下面类别的化合物：蒽环类抗生素、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类、淅皮海绵内酯类、蝶啶类、diynenes和鬼臼毒素类。

上述类别化合物中特别优选，例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春新碱、白诺西丁、长春地辛、长春罗新和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤药选自雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。

本发明还涉及套盒(药盒)，该套盒包含独立包装的

(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，和

(b)有效量的另外的药物活性成分。

该套盒包含适宜的容器，例如盒子、单独的瓶、袋或安瓿。该套盒例如可以包含独立的安瓿，每个安瓿中包含溶解或冻干形式的有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们的任何比例的混合物)，以及有效量的另外的药物活性成分。

用途

本发明化合物适合于作为治疗哺乳动物特别是人类中HSP90起作用的疾病的药物活性成分。

因此，本发明涉及本发明化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。

本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗下列疾病的药物中的用途：肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；

病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II)；

用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、败血症、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病；囊性纤维化；与血管生成相关的疾病，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；促进神经再生；纤维生成性疾病，例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化；

本发明化合物可以抑制特别是癌、肿瘤细胞和肿瘤转移灶的生长，因此适合于治疗肿瘤。

此外，本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备保护正常细胞对抗化疗引起的毒性的药物以及治疗错误的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病(例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病)的药物中的用途。

本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗中枢神经系统疾病、心血管病和恶病质的药物中的用途。

在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于HSP90调控的药物中的用途，其中调控的HSP90生物活性引起个体的免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激中恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。

在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗局部缺血的药物中的用途，所述局部缺血是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。

测定HSP90抑制剂的实验方法

可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合以及它们的竞争性抑制作用，测定本发明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003；Chiosis等人，2002)。

在具体的方案中，使用放射性配体过滤结合实验。此处所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H]17AAG。该过滤结合实验可用于靶向寻找干扰ATP结合位点的抑制剂。

材料：

重组人HSP90α(大肠杆菌表达，95％纯度)；

[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基-2，3-³H]。比活性：1.11×10¹²Bq/mmol(Moravek，MT-1717)；

HEPES过滤缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM MgCl₂，BSA0.01％)

Multiscreen FB(1μm)过滤板(Millipore，MAFBNOB 50)。

方法：

首先将96-孔微滴定过滤板用0.1％聚乙烯亚胺冲洗和涂覆。

在下面的条件下进行实验：

反应温度22℃

反应时间：30分钟，在800rpm下振荡

实验体积：50μl

终浓度：

50mM HEPES HCl，pH 7.0，5mM MgCl₂，0.01％(w/v)BSA

HSP90：1.5μg/试验

[3H]17AAG：0.08μM。

在反应终止时，用多头真空仪器(Multiscreen Separation System，Millipore)通过吸取将过滤板中的上清液除去，并将滤板洗涤两次。

然后在β计数器(Microbeta，Wallac)中用闪烁液(Microscint 20，Packard)测定滤板。

根据“每分钟计数”的值确定“对照的百分数(％)”，并由此计算出化合物的IC₅₀值。

表1

一些代表性的本发明的式I化合物对HSP90的抑制作用

式I化合物的编号	IC₅₀
式I化合物的编号	IC₅₀	″A1″	A
″A2″	A	″A1″	A
″A2″	A	″A3″	A
″A6″	A	″A3″	A
″A6″	A	″A7″	A
″A8″	A	″A7″	A
″A8″	A	″A32″	A
″A33″	A	″A32″	A

式I化合物的编号	IC₅₀
式I化合物的编号	IC₅₀	″A34″	A
″A35″	A	″A34″	A
″A35″	A	″A38″	A
″A39″	A	″A38″	A
″A39″	A	″A40″	A
″A41″	A	″A40″	A
″A41″	A	″A42″	A
″A43″	A	″A42″	A
″A43″	A	″A44″	A
″A45″	A	″A44″	A
″A45″	A	″A46″	A
″A47″	A	″A46″	A
″A47″	A	″A48″	A
″A49″	A	″A48″	A

IC₅₀：10nM-1μM＝A

1μM-10μM＝B

＞10μM＝C

上下文中，所有的温度是以℃为单位表示的。在下面的实施例中，“常规后处理”指：在需要时，加入水，在需要时，调节pH至2-10，根据终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，并蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶将产物纯化。Rf值为在硅胶上的值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

LC-MS条件

采用具有下列特征的HP 1100系列Hewlett Packard System：离子源：电喷雾(阳性模式)；扫描：100-1000m/e；断裂电压：60V；气体温度：300℃，DAD：220nm。

流速：2.4ml/min。在DAD后，所用的分流器将对于MS的流速减至0.75ml/min。

柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6

溶剂：来自Merck KGaA的液相色谱纯级

溶剂A：H₂O(0.01％TFA)

溶剂B：ACN(0.008％TFA)

梯度：

20％的B→100％的B：0分钟至2.8分钟

100％的B：2.8分钟至3.3分钟

100％的B→20％的B：3.3分钟至4分钟

梯度极性：

5％的B→100％的B：0分钟至3.0分钟

100％的B：3.0分钟至3.3分钟

100％的B→20％的B：3.3分钟至4分钟

在下面的实施例中给出的保留时间Rt[分钟]和M+H⁺数据为LC-MS的测定结果。

实施例

起始化合物的合成

制备5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二苄氧基苯甲酸(5)：

5-溴-2，4-二羟基苯甲酸(1)：将3.55kg的2，4-二羟基苯甲酸溶于30L的冰醋酸中。随后在15℃下历经8小时逐滴加入1060ml溴在10L冰醋酸中的溶液。然后在20℃继续搅拌过夜，将该混合物真空蒸发，并将结晶状残余物悬浮于20L二氯甲烷中，搅拌1小时。过滤并在空气中干燥，得到4.9kg白色粗产物。从30L甲苯/乙腈(1∶1)中重结晶，干燥后得到3.549kg(66％产率)的5-溴-2，4-二羟基苯甲酸(熔点210-211.5℃；MW 233.0)。

5-溴-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(2)：将8.9kg的5-溴-2，4-二羟基苯甲酸溶于70L甲醇中，并加热至55℃。随后计量加入800ml硫酸(w＝95-98％)，并将该混合物在温和回流下搅拌4天，期间每天再加入500ml硫酸(w＝95-98％)(三次)。将该反应混合物搅拌至9kg碳酸氢钠在100L水的冷却溶液(5℃)中。过滤并在50℃真空干燥，得到7.87kg(83％)的5-溴-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(白色晶体)，MW 247.1。

2，4-二苄氧基-5-溴苯甲酸甲酯(3)：在0℃下将7.86kg的5-溴-2，4-二羟基苯甲酸甲酯和9.56kg的碳酸钾悬浮于100L乙腈中。随后将该混合物加热至80℃，并通过滴液漏斗历经40分钟的时间加入7575ml苄基溴。在80℃搅拌过夜后，过滤混合物，将收集的滤液真空蒸发得到：12.95kg(95％)的2，4-二苄氧基-5-溴苯甲酸甲酯(浅黄色晶体)；MW 427.3。

5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二苄氧基苯甲酸甲酯(4)：将55.3g(129.4mmol)的2，4-二苄氧基-5-溴苯甲酸甲酯、2.1g(2.6mmol)的(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、2.9L一氧化碳、17.7g(101.2mmol)三乙胺、13.8g(155.2mmol)的N-甲基丁基胺在1L的THF中的溶液在高压锅中于120℃和5-10巴下处理20小时。随后将所得溶液蒸发并从乙醇中结晶。得到59g(98％)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二苄氧基苯甲酸甲酯；MW 461.6。

5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二苄氧基苯甲酸(5)：将59g(127.8mmol)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二苄氧基苯甲酸甲酯溶于200ml的THF中，并加入100g(4.2mol)氢氧化锂在300ml水和150ml甲醇中的溶液中。在22℃搅拌该混合物12小时，用250ml乙醚稀释，并用1N的盐酸酸化。分离有机相并用100ml(每次)的N盐酸再洗涤三次，用硫酸钠干燥并蒸发。将用该方法所得的粗产物(80g)从乙酸乙酯中结晶：33g(57.7％)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二苄氧基苯甲酸(白色晶体)；MW 447.5；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d₁，90℃)：δ[ppm]7.579-7.318(m，11H)，7.005-6.976(m，1H)，5.279-5.219(m，4H)，3.658-3.058(m，2H)，2.908-2.729(m，3H)，1.424-1.351(m，2H)，1.209-1.018(m，2H)，0.805-0.646(m，3H).

类似地获得了以下的化合物。

制备2，3-二氢-5-羟基-1H-异吲哚(7)：

5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯(6)：在-5℃将750ml的1M硼烷/THF溶液历经60分钟的时间逐滴加入20.4g(125mmol)羟基-异吲哚-1，3-二酮在300ml的THF(无水)的溶液中。随后在22℃搅拌该混合物2小时，然后在80℃搅拌16小时。接着将该混合物冷却至0℃，然后缓慢加入100ml甲醇(放热！)和100ml的2M盐酸。将所得混合物在80℃搅拌3小时，冷却至22℃，并加入100ml水。将该水溶液用每次150ml的二氯甲烷萃取三次。

之后，将27.8g(125mmol)二碳酸二叔丁酯和12.6g(125mmol)三乙胺加入该水溶液，随后将该混合物在22℃搅拌30分钟。继而将该混合物用每次100ml的二氯甲烷萃取三次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发滤液至干。用石油醚研磨，得到6.7g(22％)的浅褐色晶体；¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d₁，90℃)：δ[ppm]7.093(m，1H)，6.709(m，2H)，4.486(m，4H)，1.457(s，9H)；MW 235.3。

2，3-二氢-5-羟基-1H-异吲哚盐酸化物(7)：将2g(235.3mmol)的5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯溶于20ml的4M盐酸的二噁烷溶液中。在22℃下1小时后，将该混合物真空蒸发至干。所得白色晶体(1.4g(96％)MW171.6)不经进一步纯化直接用于后续反应。

制备5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(13)：

在-5℃将564.2ml的1M硼烷/THF溶液历经60分钟的时间逐滴加入42.5g(188mmol)的5-溴异吲哚-1，3-二酮在300ml的THF(无水)的溶液中。随后在22℃搅拌该混合物2小时，然后在80℃搅拌16小时。接着将该混合物冷却至0℃，然后缓慢加入200ml甲醇(放热！)和200ml的2M盐酸。将所得混合物在80℃搅拌3小时，冷却至22℃，并加入100ml水。将该水溶液用150ml(每次)二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干：5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚；得到15.4g的“13”(41.3％)；MW 198.06；Rt1.099分钟(“极性”方法)。

实施例1

制备N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(″A1″)

1.1 2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(9)：

将652.9μl(9mmol)的亚硫酰氯加入2.06g(4.6mmol)的2，4-二苄氧基-5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]苯甲酸(5)在20ml的THF(无水)的混悬液中，并将该混合物在22℃搅拌15分钟。随后加入10ml甲苯，并在40℃将该混合物真空蒸发至干。将残余物溶于20ml的THF中，并将其加入800mg(4.661mmol)的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-醇盐酸化物在30ml二氯甲烷、5ml的THF和1.7ml(10mmol)的N-乙基二异丙基胺的混悬液中。在22℃下2小时后，将该混合物蒸发并经RP18柱色谱分离。真空蒸发至干，得到1.4g(54％)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺，为浅褐色晶体，MW 564.7；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d₁)：δ[ppm]7.365-6.924(m，11H)，6.735-6.574(m，2H)，5.230-5.180(m，4H)，4.704-4.666(m，2H)，4.480-4.431(m，2H)，3.072(m，2H)，2.905-2.757(m，3H)，1.394(m，2H)，1.209-1.053(m，2H)，0.791-0.653(m，3H)；MW 564.7.

1.2 N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(″A1″)：

将10ml THF、200mg 5％的Pd/C(50.5％H₂O)和15.884ml(0.708mmol)的氢气加入在高压锅内的200mg(0.354mmol)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺中，并将该混合物在22℃搅拌20小时。过滤，然后蒸发并将残余物经色谱纯化，得到75mg(55.1％)的N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺″A1″)；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d₁)：δ[ppm]7.188-7.047(m，2H)，6.781-6.660(m，2H)，6.520-6.428(m，1H)，4.750-4.634(m，4H)，3.328(bs，2H)，2.910(s，3H)，1.562-1.480(m，2H)，1.299-1.203(m，2H)，0.893-0.823(m，3H)；MW 384.4.

实施例2

按照与实施例1类似的方法，得到化合物N-丁基-2，4-二羟基-5-(1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(″A2″)

MW 368.4，Rt 2.046 min；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d₁)：δ[ppm]7.412-7.217(m，5H)，6.589(s，1H)，4.921-4.819(m，4H)，3.389(bs，2H)，2.966(s，3H)，1.609-1.507(m，2H)，1.359-1.249(m，2H)，0.900-0.861(m，3H).

实施例3

制备N-丁基-5-[5-(2-二甲氨基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(″A3″)

3.1 制备2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-二甲氨基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺：

将190mg(0.336mmol)的N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺、68μl(0.672mmol)的2-(二甲基氨基)乙醇和300mg(0.840mmol)的与多聚体结合的三苯基膦(3mmol/g)悬浮于5ml的THF中。将223mg(0.941mmol)的偶氮二甲酸二叔丁酯加入该混悬液中。在22℃搅拌该混合物12小时，用硅藻土抽滤。蒸发滤液并经色谱纯化。真空蒸发至干，得到186mg(86.9％)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺，MW635.8；Rt 1.487分钟。

3.2 制备″A3″：按照与N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(″A1″)类似的方法除去苄基保护基团，得到该产物。产量：79mg(22.1％)的N-丁基-5-[5-(2-二甲氨基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(″A3″)；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆/TFA-d₁，90°)：δ[ppm]7.269(d，1H)，7.158(s，1H)，7.002(s，1H)，6.946(m，1H)，6.488(s，1H)，4.775(m，4H)，4.335(t，2H)，3.532(t，2H)，3.338(t，2H)，2.915(s，3H)，2.902(s，6H)，1.534(m，2H)，1.275(m，2H)，0.865(t，3H)；MW 455.6.

类似地获得了以下的化合物。

实施例4

制备N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(″A9″)

4.1 2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺：

将249.8mg(1.807mmol)的碳酸钾和31.7mg(0.36mmol)的碳酸乙烯酯加入102mg(0.18mmol)的N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺在3ml乙腈的溶液中。在80℃下将该混悬液搅拌16小时，冷却至22℃并过滤。残余物用乙腈洗涤，并将合并的滤液真空蒸发至干：105mg(98.9％)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺，MW608.7；Rt1.950分钟。

4.2 按照与实施例1.2类似的方法，除去2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺上的苄基保护基团，得到化合物″A9″；MW 455.6。

实施例5

制备2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-氯乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(″A10a″)

将235mg(1.7mmol)的碳酸钾和580μl(7mmol)的1-溴-2-氯乙烷加入400mg(0.708mmol)的2，4-二苄氧基-N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺在3ml乙腈的溶液中。在80℃下将该混悬液搅拌16小时，冷却至22℃并过滤。残余物用乙腈洗涤，并将合并的滤液真空蒸发至干：408mg(92％)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-氯乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(″A10a″)，MW627.2；Rt 2.371分钟。

实施例6

按照与制备″A3″类似的方法得到以下化合物

N-丁基-5-(5-氨甲酰基甲氧基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(″A11″)，MW 441.5，Rt1.488分钟(“极性”方法)，

N-丁基-5-[5-(3-二甲氨基丙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-N-甲基苯甲酰胺(″A12″)，MW 469.6，

N-丁基-5-[5-(3-氰基丙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-N-甲基苯甲酰胺(″A13″)，MW 451.5，

实施例7

制备N-丁基-5-[5-(2-甲基氨基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(″A14″)

7.1 将235mg(1.7mmol)的碳酸钾和67.5mg(1mmol)的甲基胺盐酸化物加入102mg(0.18mmol)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-氯乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-2，4-羟基-N-甲基苯甲酰胺(″A10a″)在3ml乙腈的溶液中。在80℃下将该混悬液搅拌16小时，冷却至22℃并过滤。残余物用乙腈洗涤，并将合并的滤液真空蒸发至干：105mg(98.9％)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺，产量112mg(73％)；MW621.8；Rt 1.610分钟。

7.2 除去苄基保护基团，得到N-丁基-5-[5-(2-甲基氨基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(″A14″)，MW 441.5。

实施例8

按照与″A10a″类似的反应，采用哌嗪-2-酮，经2，4-二苄氧基-N-丁基-N-甲基-5-{5-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氢异吲哚-2-羰基}苯甲酰胺，得到化合物N-丁基-N-甲基-5-{5-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氢异吲哚-2-羰基}苯甲酰胺(″A15″)

实施例9

制备2，4-二苄氧基-N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-溴-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(″A16a″)

将652.9μl(9mmol)的亚硫酰氯加入2.06g(4.6mmol)的2，4-二苄氧基-5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]苯甲酸(5)在20ml的THF(无水)的混悬液中，并将该混合物在22℃搅拌15分钟。随后加入10ml甲苯，并在40℃将该混合物真空蒸发至干。将残余物溶于20ml的THF中，并加至923mg(4.661mmol)的5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(13)在30ml二氯甲烷、5ml的THF和1.7ml(10mmol)的N-乙基二异丙基胺的混悬液中。在22℃下2小时后，将该混合物蒸发，并经RP18柱色谱分离。真空蒸发至干，得到1.2g(42％)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-溴-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(″A16a″)，MW 627.6；Rt 2.478分钟。

2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-溴-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(″A16a″)通过文献中已知的方法，经过溴交换并随后除去保护基团，得到以下化合物：

实施例10

按照类似于制备“A3”的方法，获得了以下化合物。

下面的实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射小瓶剂

用2N盐酸将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L双蒸水溶液调至pH为6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封口。每一注射小瓶中含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾倒入模具中并使其冷却。每一栓剂含有20mg活性成分。

实施例C：溶液剂

将1g的本发明的活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48gNa₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中，制得溶液。将该溶液pH调至6.8，并使溶液补充到1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下，将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压片，得到每片含有10mg活性成分的片剂。

实施例F：糖衣剂

按照类似于实施例E的方法压制片剂，接着按常规方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣材料进行包衣。

实施例G：胶囊

用常规方法将2kg活性成分装入硬明胶胶囊中，每个胶囊中含有20mg的活性成分。

实施例H：安瓿

将1kg本发明的活性成分的60L双蒸水溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封口。每一安瓿中含有10mg的活性成分。

Claims

1.式I的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，

其中

R¹表示A，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³’表示H、A、Hal、OA或CN，

或表示具有3-7个C原子的环烷基，

Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，

R⁸表示H或A，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R¹表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R³表示H、Hal、OH、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C-CH₂OH、X-A、X-(CH₂)_nAr或X-(CH₂)_nHet，其中X表示：键或-O-。

4.根据权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R³’表示H。

5.根据权利要求1-4中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中A或A’相互独立地分别指直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH₂或CH基团可以被-CH＝CH-替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R⁴替换。

6.根据权利要求1-5中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷、OR⁶或NR⁶R⁷。

7.根据权利要求1-6中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R⁶、R⁷相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基。

8.根据权利要求1-7中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Ar表示苯基。

9.根据权利要求1-8中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。

10.根据权利要求1-9中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或＝O(羰基氧)所单、二或三取代。

11.根据权利要求1-10中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

R¹表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³’表示H，

R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷、OR⁶或NR⁶R⁷，

Ar表示苯基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4。

12.根据权利要求1-11中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

R¹表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³’表示H，

R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷、OR⁶或NR⁶R⁷，

Ar表示苯基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2、3或4。

13.根据权利要求1的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其选自下述：

14.制备根据权利要求1-13所述的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特征在于：

将式II的化合物

其中

R¹和R²具有如权利要求1中所述的含义，

与式III的化合物反应，

其中R³和R³’具有如权利要求1中所述的含义，

并随后将苄基脱去，

和/或

将式I的碱或酸转化为其盐的一种。

15.药物，该药物包含至少一种权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。

16.权利要求1-13所述的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。

17.根据权利要求16所述的权利要求1-13的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成相关的疾病、传染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纤维生成性疾病，

用于促进神经再生，

用于抑制癌、肿瘤细胞及肿瘤转移灶的生长，

用于保护正常细胞对抗化疗引起的毒性，

用于治疗其中错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病。

18.根据权利要求17的用途，其中肿瘤疾病为纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。

19.根据权利要求17的用途，其中病毒性疾病的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。

20.根据权利要求17的用途，其中炎症诱导的疾病为类风湿性关节炎、败血症、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病。

21.根据权利要求17的用途，其中与血管生成相关的疾病为糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。

22.根据权利要求17的用途，其中纤维生成性疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化。

23.根据权利要求17的用途，其中错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病为瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。

24.药物，该药物包含至少一种权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，以及至少一种另外的药物活性成分。

25.套盒(药盒)，该套盒包含独立包装的

(a)有效量的权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，以及

(b)有效量的另外的药物活性成分。

26.式Ia的中间体化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，

其中

R¹表示A，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³表示H、Hal、OH、CN、NO₂、C(O)H、NH₂、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C-CH₂OH、CONH₂、SO₂NH₂、NHCONH₂、X-A、X-(CH₂)_nAr或X-(CH₂)_nHet，其中X表示：键、-O-、-CO-、-CO₂-、-C(O)NH-、-C(O)NA’、-S-、-SO-、SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂NA’-、-NH-、-NA’-、-NHSO₂-、-NA’SO₂-、-NHCO-、-NA’CO-、-NHCONH-或-NA’CONH-，

R³’表示H、A、Hal、OA或CN，

或表示具有3-7个C原子的环烷基，

A和A’还与它们所连接的N原子一起表示饱和单环杂环，其可以包含另外1-3个N、O和/或S原子，并且是未取代的或被下述基团单、二或三取代：Hal、A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA和/或＝O(羰基氧)，

Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，

R⁸表示H或A，

R⁹表示苄基，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

n表示0、1、2、3或4。

27.根据权利要求26所述的中间体化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中

R¹表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，

R²表示A、(CH₂)_nAr或(CH₂)_nHet，

R¹和R²与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，

R³’表示H，

R⁴表示COOR⁶、CN、CONR⁶R⁷或NR⁶R⁷，

R⁹表示苄基，

Ar表示苯基，

28.根据权利要求26或27所述的中间体化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中