JP5529739B2 - １，３−ジヒドロイソインドール誘導体 - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すとの目的に基づく。
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、調節(regulation)および／または調整(modulation)が関与する化合物に関し、さらにこれら化合物を含む医薬組成物に関し、およびＨＳＰ９０が関与する疾患の処置のための前記化合物の使用に関する。

細胞におけるタンパク質の正しい折りたたみ(folding)および立体配座(conformation)は、分子シャペロンにより確保されており、タンパク質の合成と分解の間の平衡を調節するのに重要である。シャペロンは、例えば細胞増殖およびアポトーシスなどの、細胞の多くの中心的機能の調節に重要である（Jolly
and Morimoto, 2000；Smith et al., 1998; Smith, 2001）。

熱ショックタンパク質
組織の細胞は、例えば熱、低酸素、酸化ストレスなどの外的ストレス、または例えば重金属もしくはアルコールなどの毒性物質に対して、「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）の名称で知られている多数のシャペロンを活性化させて反応する。ＨＳＰの活性化は、かかるストレス因子による損傷から細胞を保護し、生理学的状態の回復を促進し、細胞のストレス耐性状態をもたらす。ＨＳＰにより促進される、外的ストレスに対するこの最初に発見された防御機構に加えて、時とともに、個別のＨＳＰに対し、さらなる重要なシャペロン機能がストレスのない通常状態において記載されている。したがって種々のＨＳＰは、例えば、細胞の生物学的に重要な多数のタンパク質の、正しい折りたたみ、細胞内局在や機能、または調節された分解などを調節している。ＨＳＰは、異なる細胞においてその細胞発現や機能、局在化が異なる個別の遺伝子産物を有する、遺伝子ファミリーを形成する。ファミリー内での名称および分類は、その分子量に基づき、例えばＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０、およびＨＳＰ９０などである。

いくつかのヒト疾患は、タンパク質の誤った折りたたみに基づく（例えばTytell et al., 2001；Smith et al., 1998の概説を参照）。シャペロンに依存したタンパク質の折りたたみの機構に関わる治療法の開発は、したがって、そのようなケースにおいて有用となり得る。例えば、誤った折りたたみのタンパク質は、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の場合には、神経変性の進行を伴うタンパク質の凝集をもたらす。誤った折りたたみのタンパク質はまた、野生型機能の消失ももたらし、その結果、分子および生理学的機能の誤った調節が生じる。

ＨＳＰは、腫瘍疾患においても重要性を有する。例えば、ある種のＨＳＰの発現が、腫瘍の進行ステージと相関することが指摘されている（Martin et al.,
2000；Conroy et al., 1996；Kawanishi et al., 1999；Jameel et al., 1992；Hoang et
al., 2000；Lebeau et al., 1991）。
ＨＳＰ９０が細胞の多数の中心的発癌性シグナル伝達経路に関与し、癌阻害活性を有するある天然の産物がＨＳＰ９０を標的とするとの事実は、ＨＳＰ９０の機能の阻害が、腫瘍疾患の処置に感受性があるであろうと考えさせる。ＨＳＰ９０阻害剤である、ゲルダナマイシンの誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、現在臨床試験されている。

ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、全細胞タンパク質質量の約１〜２％を占める。これは通常、細胞内で二量体の形態であり、タンパク質の多様性に関与し、いわゆるコシャペロンである（例えばPratt,
1997参照）。ＨＳＰ９０は細胞の活力に不可欠であり（Young et al., 2001）、細胞ストレスに対する応答において、その天然の折りたたみが熱ショックなどの外的ストレスにより変更させられた多くのタンパク質と相互作用することにより、重要な役割を果たして、元の折りたたみを回復させるか、またはタンパク質の凝集を妨げる（Smith
et al., 1998）。

ＨＳＰ９０は、おそらくは、突然変異による誤ったタンパク質の折りたたみを正すことによって、突然変異の効果に対する緩衝装置としても重要であるとの指摘がある（Rutherford
and Lindquist, 1998）。さらに、ＨＳＰ９０は、調節的な重要性も有する。生理学的条件下において、ＨＳＰ９０は、その相同体と共に細胞小胞体ＧＲＰ９４において、立体配座の安定性を保証するため、および種々の重要なクライアントタンパク質を成熟させるための、細胞の平衡にも関与する。これらは、３つのグループに分けられる：ステロイドホルモン、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼの受容体（例えばＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）；および例えば変異ｐ５３などの、種々のタンパク質のコレクション；またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニット。これらタンパク質の各々は、細胞の生理学的および生化学的プロセスの調節に重要な関与する。ヒトにおける保存されたＨＳＰ９０ファミリーは、４つの遺伝子からなる：細胞質ＨＳＰ９０α、誘導性ＨＳＰ９０βアイソフォーム（Hickey
et al., 1989）、細胞小胞体のＧＲＰ９４（Argon et al., 1999）、およびミトコンドリアマトリクスのＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Felts
et al., 2000）。ファミリーの全メンバーは、作用の類似モードを有するが、しかし、その細胞内での局在化に応じて、異なるクライアントタンパク質に結合する。例えば、ＥＲＢＢ２はＧＲＰ９４の特異的なクライアントタンパク質であり（Argon
et al., 1999）、一方腫瘍壊死因子の１型受容体（ＴＮＦＲ１）または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであることが見出された（Song
et al., 1995；Chen et al., 1996）。

ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質との多くの複雑な相互作用に関与する（Smith, 2000）。正確な分子的詳細はまだ明らかにされていないが、近年の生化学的実験およびＸ線結晶学の支援による研究により、次第にＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細が解読できるようになってきた（Prodromou
et al., 1997；Stebbins et al., 1997）。それにより、ＨＳＰ９０は、ＡＴＰ依存性分子シャペロンであり（Prodromou et
al, 1997）、二量体化がＡＴＰ加水分解に重要である。ＡＴＰの結合はドーナツ型の二量体構造の形成をもたらし、この中で２つのＮ末端ドメインが互いに密接に接触して、立体配座におけるスイッチとして作用する（Prodromou
and Pearl, 2000）。

既知のＨＳＰ９０阻害剤
発見された第１のクラスのＨＳＰ９０阻害剤は、化合物ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンを伴うベンゾキノンアンサマイシンであった。最初に、ｖ−Ｓｒｃオンコジーンによる形質転換により誘発された、線維芽細胞における悪性表現型の復帰突然変異（reversion）が、それらと共に発見された（Uehara
et al., 1985）。
次に強力な抗腫瘍活性が、in vitro（Schulte et al., 1998）において、およびin vivoの動物モデルにおいて（Supko et
al., 1995）実証された。

そして免疫沈降および親和性マトリクスの研究により、ゲルダナマイシンの作用の主要なメカニズムに、ＨＳＰ９０への結合が関与することが示された（Whitesell
et al., 1994；Schulte and Neckers, 1998）。さらに、Ｘ線結晶学研究により、ゲルダナマイシンがＡＴＰ結合部位に関して競合し、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された（Prodromou
et al., 1997；Panaretou et al., 1998）。これは、クライアントタンパク質に対するシャペロンとして機能するその特性により、多量体ＨＳＰ９０複合体の形成を妨害する。その結果、クライアントタンパク質がユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される。

ゲルダナマイシン誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０の阻害下においても不変の特性、すなわちクライアントタンパク質の分解ならびに、細胞培養物中および異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性（Schulte
et al, 1998；Kelland et al, 1999）を示したが、しかし、ゲルダナマイシンよりも顕著に低い肝臓毒性を有していた（Page et
all 1997）。１７ＡＡＧは現在、第Ｉ／ＩＩ相の臨床試験中である。
大環状抗生物質であるラディシコールも同様に、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ誘発性の悪性表現型の復帰突然変異を示す（Kwon et all
1992；Zhao et al, 1995）。ラディシコールは、ＨＳＰ９０の阻害の結果、多数のシグナルタンパク質を分解する（Schulte et al.,
1009）。Ｘ線結晶解析により、ラディシコールも同様にＨＳＰ９０のＮ末端ドメインに結合し、内因性ＡＴＰアーゼ活性を抑制することが示された（Roe et
al., 1998）。

クマリン型の抗生物質は、知られているように、バクテリア内のＨＳＰ９０相同体ＤＮＡギラーゼのＡＴＰ結合部位に結合する。クマリンであるノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端、すなわち、ＨＳＰ９０のＮ末端に結合するベンゾキノン−アンサマイシンおよびラディシコールとは別のＨＳＰ９０の部位に結合する（Marcu
et al., 2000b）。
ノボビオシンによるＨＳＰ９０の阻害は、多数のＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質の分解を引き起こす（Marcu et al., 2000a）。
例えばＥＲＢＢ２などのシグナルタンパク質の分解は、プリン由来のＨＳＰ９０阻害剤であるＰＵ３を用いて実証された。ＰＵ３は、乳癌細胞系において細胞周期の停止および分化を引き起こす（Chiosis
et al., 2001）。

治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型において非常に重要である多数のシグナル伝達経路の調節にＨＳＰ９０が関わっていること、またある天然産物が、ＨＳＰ９０の活性の阻害を通してそれらの生物学的効果を発揮するとの発見により、現在ＨＳＰ９０は、腫瘍治療剤の開発の新規な標的として試験されている（Neckers
et al., 1999）。

ゲルダナマイシン１７ＡＡＧおよびラディシコールの主要なメカニズムには、ＡＴＰの、タンパク質のＮ末端のＡＴＰ結合部位への結合の阻害、およびその結果としての、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性の阻害が含まれる（例えばProdromou
et al., 1997；Stebbins et al., 1997；Panaretou et al., 1998を参照のこと）。ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害は、コシャペロンの動員を妨げ、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の形成を有利にし、これは、クライアントタンパク質を、ユビキチン−プロテアーゼ経路を介して分解させる（例えばNeckers
et al., 1999；Kelland et al., 1999を参照のこと）。ＨＳＰ９０阻害剤を用いて腫瘍細胞を処置することにより、細胞増殖、細胞周期およびアポトーシスの調節などのプロセスに対して、基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解がもたらされる。これらのプロセスは、腫瘍においてはしばしば調節が解除される（例えばHostein
et al., 2001参照）。ＨＳＰ９０の阻害剤の開発についての魅力的な理論的根拠は、強力な腫瘍治療活性が、形質転換された表現型に関連する多数のタンパク質の同時分解により実現できることである。

詳細には、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、調節および／または調整する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびＨＳＰ９０が誘発する疾患の処置のためのこれらの使用に関し、前記疾患とは例えば以下である：腫瘍疾患、ウィルス疾患、例えばＢ型肝炎（Waxman,
2002）；移植における免疫抑制（Bijlmakers, 2000およびYorgin, 2000）；炎症誘発性疾患（Bucci, 2000）、例えば関節リューマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性繊維症（Fuller,
2000）；脈管形成が関与する疾患（Hur, 2002およびKurebayashi, 2001）、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、および腫瘍脈管形成；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進（Rosen
et al., WO 02/09696；Degranco et al., WO 99/51223；Gold, US 6,210,974 B1）；線維形成疾患（fibrogenetic
disease）、例えば、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症（Strehlow, WO 02/02123）。

本発明はまた、本発明による化合物の、化学療法による毒性から正常細胞を保護するための使用に、および、タンパク質の誤った折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えば、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病（Sittler,
Hum. Mol. Genet., 10, 1307,
2001；Tratzelt et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995；Winklhofer
et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001）における使用に関する。

WO 01/72779には、プリン化合物およびその使用であって、ＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０の相同体またはパラログ（paralogue））誘発性の疾患、例えば腫瘍疾患などの、癌組織が以下からから選択される肉腫または癌腫を含むものの処置のための、前記使用について記載されている：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌（bone
marrow carcinoma）、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびＨ鎖病。

WO 01/72779にはさらに、その中で言及されている化合物の、ウィルス疾患の処置のための使用が開示されており、ここでウィルス病原体は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウィルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウィルス、エコーウィルス、ロタウィルス、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、パピローマウィルス、パポバウィルス、サイトメガロウィルス、エキノウィルス、アルボウィルス、ハンタウィルス、コクサッキーウィルス、ムンプスウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ポリオウィルス、ヒトＩ型免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒトＩＩ型免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される。

WO 01/72779にはさらに、その中で言及されている化合物の、ＧＲＰ９４の調節のための使用が開示されており、ここで調節された生物学的ＧＲＰ９４活性は、個人における免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養失調からの回復、熱ストレスからの回復、もしくはこれらの組合せを引き起こし、および／または、ここで疾患が、癌、感染症、小胞体からのタンパク質輸送の破壊に関連する疾患、虚血／再灌流に関連する疾患の種類、もしくはこれらの組合せである場合であり、ここで虚血／再灌流に関連する疾患が、心停止、アジストリーおよび心室性不整脈遅延、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性卒中、出血性脳卒中、脳血管けいれん、低血圧、低血糖、てんかん重積症、てんかん発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）もしくは新生児ストレスの結果生じた場合である。

最後に、WO 01/72779には、有効量のＧＲＰ９４タンパク質調節剤の、個人の組織部位において虚血状態への続く細胞反応を変化させるための医薬の製造のための使用であって、該組織部位の細胞のＧＲＰ９４タンパク質調節剤による処置により、細胞内でのＧＲＰ９４活性を、続く虚血状態への細胞反応を変化させる程度に高めるための前記使用が記載されており、ここで続く虚血状態は好ましくは、心停止、アジストリーおよび心室性不整脈遅延、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性卒中、出血性脳卒中、脳血管けいれん、低血圧、低血糖、てんかん重積症、てんかん発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスによるものであり、またはここで、組織部位は移植についてのドナーの組織である。

A. Kamal et al.によるTrends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004には、ＨＳＰ９０活性化の、特に中枢神経系の疾患および循環器疾患の処置のための、治療的および診断的用途が記載されている。
したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の同定は望ましく、本発明の目的である。

本発明の化合物およびその塩類が、良好に耐容されつつ、非常に価値ある薬理学的特性を有することが見出された。特に、それらはＨＳＰ９０阻害特性を示す。
したがって本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物の、前記疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための使用に、ならびにまた、前記疾患の処置のための方法であって、１または２種以上の本発明の化合物を、かかる投与が必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。

宿主または患者は、任意の哺乳類種に属してよく、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験的研究において興味深く、ここで動物モデルはヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。

先行技術
他のヒドロキシベンズアミドがＨＳＰ９０阻害剤として、ＷＯ２００６／１０９０８５ Ａ１およびＷＯ ２００６／１１７６６９ Ａ１に記載されている。
ＷＯ ００／５３１６９はクマリンまたはクマリン誘導体を用いたＨＳＰ９０阻害を記載している。
ＷＯ ０３／０４１６４３ Ａ２はＨＳＰ９０阻害ゼアララノール誘導体を記載している。ＨＳＰ９０阻害インドール誘導体はＷＯ ０６／０１０５９５およびＷＯ ０２／０８３６４８から知られている。

さらなる文献：

本発明は、式Ｉ
式中、
Ｒ^１は、Ａを表し、
Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
そこにおいて、Ｘが、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＡ’、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＡ’−、−ＮＨ−、−ＮＡ’−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＡ’ＳＯ_２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＡ’ＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＡ’ＣＯＮＨ−であるものを表し、
Ｒ^３’は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡまたはＣＮを表し、

Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキル（そこにおいて、１、２または３個の非隣接のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ^５および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよい）、
または
３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
ＡおよびＡ’はまた、それらが結合するＮ原子と一緒になって飽和単環式複素環を表し、これは、さらに１〜３個のＮ、ＯおよびＳ原子を含んでもよく、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により、１、２もしくは３置換されており、

Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＲ^６を表し、
Ｒ^５は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋまたは１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、そこにおいて、１、２個または３個のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨにより置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、

Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、そこにおいて、Ｈ、あるいは１〜３個の非隣接のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔにより置換されていてもよく、および／または、加えて、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置換されてもよく、
Ｒ^６およびＲ^７はまた、一緒になって、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、そこにおいて、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５またはＮＣＯＯＲ^５により置換されてもよく、

Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ’、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ’、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および／またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７により１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、フェニル、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および／またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７により１、２もしくは３置換されており、

Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ’、Ｈｅｔ’、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、＝Ｓ、＝ＮＲ^８、＝ＮＲ^８Ｒ^４および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ’、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、＝Ｓ、＝ＮＲ^８、＝ＮＲ^８Ｒ^４および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、

Ｒ^８は、ＨまたはＡを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、立体異性体、およびそれらの全ての比率での混合物に関する。

本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに式Ｉで表される化合物およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体を製造するための方法であって、式ＩＩ
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１で示された意味を有し、
Ｒ^９は、ベンジルを表し、
およびＬは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離しているかもしくは反応的に修飾されたＯＨ基である、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
式中、
Ｒ^３およびＲ^３’は、請求項１で示された意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および、次いでベンジル基を切断し、
および／または
式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする、前記方法に関する。

本発明はまた、これら化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物はそれらの相互の親和力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、１もしくは２水和物またはアルコラートである。

薬学的に使用し得る誘導体とは、例えば、本発明の化合物の塩を意味すると解釈され、また、いわゆるプロドラッグ化合物でもある。
プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、本発明の活性な化合物を生じさせるために生物内で急速に開裂する、式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。

表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医者により求められまたは望まれる、生物学的または医学的応答をもたらす医薬または医薬活性成分の量を意味する。さらに、表現「治療有効量」は、この量を受けていない対応する対象に比べて、以下の結果を生じる量を意味する：疾患、疾患ピクチャー、病態、愁訴、障害または副作用の改善された治療処置、治癒、予防または除去、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。

用語「治療有効量」はまた、正常な生理機能を増加させるのに効果的な量も包含する。

本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の２種のジアステレオマーの混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。

１回以上生じる全てのラジカルに関し、それらの意味は互いに独立である。
本明細書中において、ラジカルおよびパラメータＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、他に明確に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。

Ｍｅは、メチルを表す。
Ｅｔは、エチルを表す。
カルバモイルは、アミノカルボニルを表す。
ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒ．−ブチルオキシカルボニルを表す。
ＡまたはＡ’は、好ましくは、非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有するアルキルを表す。ＡまたはＡ’は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらに、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表す。

ＡまたはＡ’は、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
Ａ，Ａ’はまた、それぞれが互いに独立して、例えば２−メトキシエチルまたは３−メチルアミノプロピルなどの、１〜３個の非隣接のＣＨ_２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔにより置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表す。

ＡまたはＡ’はまた、環状アルキル（シクロアルキル）を表す。シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。環状アルキルはさらに好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルを表す。
シクロアルキレンは、例えば、シクロプロピルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンを表す。

さらにＡ、Ａ’は、それぞれが互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、１個または２個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基が−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ_４により置換されていてもよい。
Ａｌｋは、例えば、ビニルまたはプロペニルなどの、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルを表す。

Ｒ^１は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子非分岐または分岐アルキル、例えば、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。
Ｒ^３は、好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
そこにおいて、Ｘは、好ましくは、結合または−Ｏ−を表し、および、
そこにおいて、ＡおよびＡ’は好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す。
Ｒ^３’は、好ましくは、Ｈを表す。
Ｒ^４は、好ましくはＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６またはＮＲ^６Ｒ^７を表す。
Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、好ましくはＨまたは１、２、３、４または５個のＣ原子を有するものを表す。

Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、非常に特に好ましくはフェニルを表す。

Ａｒ’は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、非常に特に好ましくはフェニルを表す。

さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを表す。

複素環ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルもしくは、また３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも表し得る。

さらに、Ｈｅｔは、好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよい。Ｈｅｔは、特に好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されている。

Ｈｅｔ’は好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和単環、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよい。Ｈｅｔ’は特に好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２、３置換されている。

式Ｉで表される化合物は、１または多数の不斉中心を有し得、そしてそれ故様々な立体異性形態が生じる。式Ｉは全てのこれらの形態を包含する。
したがって、本発明は、特に、その少なくとも１つの該ラジカルが、上記に示された好ましい意味のうちの１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、次の副次式Ｉａ〜Ｉｋにより表現され得、それは式Ｉに適合し、その中で詳細には指定されないラジカルは、式Ｉのために示された意味を有するが、

Ｉａにおいて、Ｒ^１は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ｉｂにおいて、Ｒ^３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
そこにおいて、Ｘは、結合または−Ｏ−を表し、
Ｉｃにおいて、Ｒ^３’は、Ｈを表し、
Ｉｄにおいて、Ａ、Ａ’は、それぞれ独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、式中、１個または２個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基が−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよいアルキルを表し、

Ｉｅにおいて、Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、
Ｉｆにおいて、Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４または５個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｉｇにおいて、Ａｒはフェニルを表し、
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族へテロ環を表し、これは非置換であるか、あるいはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２、３置換されていてもよく、
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、

Ｉｊにおいて、Ｒ^１は１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合したＮ原子と共にイソインドリルを表し、
Ｒ^３はＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、式中、Ｘは、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ^３’はＨを表し、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキル表し、そこにおいて、１個または２個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基が、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または加えて、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、
Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキルを表し、

Ａｒはフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるかまたはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により、１、２または３置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、

Ｉｋにおいて、
Ｒ^１は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子非分岐または分岐アルキルを表し、
Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合したＮ原子と共にイソインドリルを表し、
Ｒ^３はＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、そこにおいて、Ｘは、結合または−Ｏ−を表し、
Ｒ^３’はＨを表し、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、１個または２個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基が、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または加えて、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、
Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａｒはフェニルを表し、
Ｈｅｔはピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるかまたはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す、
およびその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物。

本発明の化合物および、その調製のための出発物質はまた、加えて、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準的な著作物）に記載されたそれ自体知られた方法により、正確には、前記反応に関して知られかつ好適な反応条件下で調製する。本明細書中に詳細に言及されていないそれ自体知られた変法をここで使用してもよい。

所望の場合、出発物質は、反応混合物からそれらを単離せず、代わりに即時にそれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situでも形成され得る。

出発化合物は一般に知られている。しかしながら、それらが新規である場合は、それらはそれ自体が知られた方法により調製されることができる。

式Ｉで表される化合物は、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応することにより得ることができる。
式ＩＩで表される化合物において、Ｌは好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくは遊離または反応的に修飾したＯＨ基、例えば、１〜６個のＣ原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）あるいは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。式ＩＩで表される化合物において、Ｌは好ましくはＣｌを表す。

反応は概して不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩またはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の添加もまた好ましい。

式中、ＬがＯＨである、式ＩＩで表される化合物がアミンと反応する場合、カップリング試薬は好ましくは反応前および／または反応中に加えられ、例えば、２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルまたはプロパンホスホン酸シクロ無水物である。

反応は、当業者に知られた方法により行われる。
反応は、当初好適な溶媒中で行われる。
好適な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；２硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
溶媒は、特に好ましくはアセトニトリルまたはＤＭＦである。

用いられる条件により、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は０℃〜１５０℃、通常１５℃〜１２０℃、特に好ましくは５０℃〜１００℃である。

式Ｉで表される化合物を他の式Ｉで表される化合物に、ラジカルＲ^３を他のラジカルＲ^３に変換することにより、例えば、ニトロ基をアミノ基に、、例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上で水素化することによって、還元することにより、および／または、
エステル基をカルボキシル基へ変換することにより、および／または、
アルデヒド基をアルキル化アミンへ還元アミノ化により変換することにより、および／または、
カルボキシル基をアルコールとの反応によりエステル化することにより、および／または、
アミンとの反応によって、酸塩化物を酸アミドへと変換することにより、
変換することがさらに可能である。

さらに、遊離アミノおよび／または水酸基が、酸塩化物または無水物を用いて従来の方法でアシル化されるか、あるいは非置換または置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化され、それは有利には、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在中、−６０℃〜３０℃の温度で行われる。エーテル切断は当業者に知られた方法により行われる。
反応は好適な溶媒中で行われ、上記に示されたとおり、好ましくは三臭化ホウ素の添加により行われる。
反応は特に好ましくは、ジクロロメタン中、−３０℃〜５０℃の反応温度、通常−２０℃〜２０℃で、特に−１５℃〜約０℃で行われる。

式Ｉで表される化合物は、さらに、その官能性誘導体から加溶媒分解、特に加水分解によるかまたは水素化分解によりそれらを遊離させることにより得ることができる。

好ましくは、溶媒和分解または水素化分解のための出発物質は、１または２個以上の遊離アミノおよび／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノおよび／または水酸基を含むものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するものであり、例えば、式Ｉに適合するが、ＮＨ_２基の代わりにＮＨＲ’基（Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺ）を含むものである。

さらにまた、好ましいのは、水酸基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する出発物質であり、例えば、式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ’’はヒドロキシル保護基）を含むものである。

複数の−同一または異なる−保護されたアミノおよび／または水酸基が出発物質の分子内に存在し得る。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合において選択的に切断される。

用語「アミノ保護基」は一般的に知られており、化学反応に対するアミノ基の保護（ブロック）に好適であるが、所望の化学反応が分子内の別の箇所で行った後、容易に除去できる基に関する。かかる基に典型例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。

所望の反応（または反応シークエンス）後にアミノ保護基が除かれるため、それらの型およびサイズは重要ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものである。用語「アシル基」は、本プロセスと関連して、最も広い意味で理解されるべきである。脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環状カルボン酸またはスルホン酸、および、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基である。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（”カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；ならびに、Ｍｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

用語「ヒドロキシル保護基」は、一般の用語において知られたものと同様であり、化学反応に対する水酸基の保護のために好適であるが、所望の反応が分子内の別の箇所で行われたあとに容易に除去できる基に関する。典型的なかかる基は、上述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基であり、さらにはまたアルキル基もである。所望の化学反応または反応シークエンス後に再度除去されるため、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは重要ではない。好ましいのは、１〜２０個、特に、１〜１０個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態で保護される（例、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））。

式Ｉで表される化合物はそれらの官能性誘導体から遊離されるが−用いられる保護基に依存して−例えば、強酸を用いて、有利には、ＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、またそれだけでなく、塩酸や硫酸等の他の強い無機酸、トリクロロ酢酸などの強い有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸をも用いて行われる。追加の不活性溶媒の存在も可能であるが、必ずしも常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素であり、さらには、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水でもある。上述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは好ましくはさらなる溶媒の追加なしに過剰量で用いられ、過塩素酸は好ましくは酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比における混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は有利には約０〜約５０℃の間であり、好ましくは、１５〜３０℃（室温）の間である。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または、１５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、切断され得、そして、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃でＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて切断され得る。

トリチル基がアミノ酸ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために採用される。所望の最終生成物に依存して、ＴＦＡ／１０％チオフェノールを用いて、トリチル基を全ての前記アミノ酸から切断され、ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールの使用時には、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎだけがが切断されるのに対し、Ｃｙｓ側鎖上には残る。

加水素分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、パラジウム、有利には、炭素等の担持体上の貴金属触媒）の存在下、水素での処理により、切断可能である。ここでの好適な溶媒は、上記に示されたものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミドである。加水素分解は、一般に、約０〜１００℃の間の温度および約１〜２００バールの間の圧力、好ましくは、２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％Ｐｄ／Ｃ、または、２０〜３０℃でメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃ上で（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを用いて、良好に成功する。

本発明はさらに、式Ｉａ
式中、
Ｒ^１はＡを表し、
Ｒ^２はＡ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
そこにおいて、Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＡ’、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ_２−、ＳＯ_２ＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＡ’−、−ＮＨ−、−ＮＡ’−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＡ’ＳＯ_２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＡ’ＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＡ’ＣＯＮＨ−を表し、
Ｒ^３’は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡまたはＣＮを表し、

Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて１、２または３個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ^５および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または加えて１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
ＡおよびＡ’はまた、それらが結合するＮ原子と一緒になって、飽和単環式複素環を表し、これはさらに１〜３個のＮ、ＯおよびＳ原子を含んでもよく、非置換であるかまたは、Ｈａｌ、Ａ，（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、

Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＲ^６を表し、
Ｒ^５は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋ、または１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、そこにおいて１、２個または３個のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨにより置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈあるいは１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、そこにおいて、１〜３個のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔにより置換されていてもよく、および／または、加えて、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置換されていてもよく、
Ｒ^６およびＲ^７はまた、一緒になって、２、３、４、５個または６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、そこにおいて、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５またはＮＣＯＯＲ^５で置換されていてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、

Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ’、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ’、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ_６Ｒ_７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および／またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７により１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、フェニル、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および／またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７により１、２もしくは３置換されており、

Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ’、Ｈｅｔ’、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、＝Ｓ、ＮＲ^８、＝ＮＲ^８Ｒ^４および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環であって、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ’、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、＝Ｓ、ＮＲ^８、＝ＮＲ^８Ｒ^４および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、

Ｒ^８は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ^９は、ベンジルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
で表される中間化合物、およびその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物に関する。

好ましいのは、
式中
Ｒ^１は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子非分岐または分岐アルキルを表し、
Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、そこにおいて、Ｘは、結合、−Ｏ−を表し、
Ｒ^３’は、Ｈを表し、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、１個または２個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基が、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または加えて、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、
Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ^９は、ベンジルを表し、

Ａｒは、フェニルを表し、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるかまたはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよい、
式Ｉａで表される中間化合物ならびに、塩、溶媒和物、立体異性体およびそれらの全ての比率での混合物である。

特に好ましいのは、
式中、
Ｈｅｔは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルで表され、そのそれぞれは非置換であるかまたはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２、３置換されている、
式Ｉａで表される中間化合物ならびに塩、溶媒和物、立体異性体およびそれらの全ての比率での混合物である。
式Ｉａのラジカルの意味は式Ｉの化合物に関して上記に示された通りである。

薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、この化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るその薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。本発明の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つはその化合物を好適な塩基と反応させることにより対応する塩基付加塩を得ることができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様にして包含される。式Ｉの、特定の化合物の場合、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などでこれらの化合物を処理することにより、酸付加塩を生成することができる。

したがって、本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、ただしこれは、限定を表すものではない。

さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、本発明の化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミン類もまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハライド、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。

好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。

本発明の化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩を生成させることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、一定の物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

上述のように、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、一定の物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。

本発明の化合物がこの型の薬学的に許容し得る塩を形成し得る１個以上の基を含む場合、本発明は多重塩(multiple salts)も包含する。典型的な多重塩の形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、ジメグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩であるが、これは限定を意図しない。

上で述べたことに関して、本関連における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、本発明の化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるその治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。

本発明の化合物はその分子構造ゆえにキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体の形態が生じ得る。それらは、したがって、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在する。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学活性は異なり得るので、鏡像異性体を用いることが所望される。これらの場合、最終生成物、または中間体でさえも、当業者に知られた、またはその合成においてかように採用される化学的または物理的方法により鏡像異性化合物に分離され得る。

ラセミアミンの場合、ジアステレオマーが光学活性分割剤との反応による混合物から形成される。適した分割剤の例は、ＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾ酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または多様な光学活性カンファースルホン酸などの光学的に活性な酸である。また、有利なのは、光学活性分割剤の補助でのクロマトグラフィー鏡像異性体分離である（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートもしくは炭化水素の他の誘導体、またはシリカゲル上に固定化された不斉誘導体メタクリル酸ポリマーである。この目的に適した溶離剤は、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの例えば比８２：１５：３などの水性またはアルコール性溶媒混合物である。

本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の製造、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらは、ここで少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、必要に応じて、１または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換可能である。

本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物、任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。

医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される疾患の状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。

医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような製剤を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。

経口投与に適合する医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。

カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻にこれを充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態において高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善することができる。

さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、製剤化する。粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。

粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。

経口投与用の投与単位製剤は、所望により、マイクロカプセル内に封入することができる。製剤はまた、例えば粒子状材料をコーティングするか、ポリマー、ワックスなどに包埋させるなどして、その開放が延長されるかまたは遅延されるように調製することもできる。

本発明の化合物および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物、任意に賦形剤および／またはアジュバントおよびその塩、溶媒和物、および生理学的な官能性誘導体を、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル(unilamellar
vesicles)、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクル(multilamellar vesicles)の形態で投与することもできる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。

本発明の化合物およびその塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

経皮的投与用に適合する医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical
Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。

局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化することができる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を製剤化して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。

眼への局所的適用に適合する医薬製剤には点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。

口における局所的適用に適合する医薬製剤は、ロゼンジ、パステル剤および洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である鼻腔内投与に適合する医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する、鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

吸入による投与に適合する医薬製剤は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。

非経口投与に適合する医薬製剤には、製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるような、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。製剤を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。
処方箋に従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

上で特定的に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。

本発明の化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な疾患状態、およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または通常には１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。この塩または溶媒和物または生理学的な官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびそれらのすべての比率での混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。

さらなる医薬活性成分は、好ましくは化学療法剤であり、特に、脈管形成を阻害するもの、したがって腫瘍細胞の増殖および広がりを阻害するものである；本明細書において好ましいのは、ＶＥＧＦ受容体を対象とするロボザイムおよびアンチセンスを含むＶＥＧＦ受容体阻害剤、およびアンギオスタチンおよびエンドスタチンである。

本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる抗悪性腫瘍薬の例は、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗物質；エピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたはプラチナ配位錯体を含む。

抗悪性腫瘍薬は好ましくは以下のクラスから選択する：アントラサイクリン、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポチロン、ジスコデルモリド、プテリジン、ジイネン、およびポドフィロトキシン。
前記のクラスにおいて特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ，ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、ドセタキセルおよびパクリタキセルである。他の好ましい抗悪性腫瘍薬は、ジスコデルモリド、エポチロンＤ、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アルパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トプテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。

本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の有効量、
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。

このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、その各々は、本発明の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の有効量、ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。

使用
本発明の化合物は、ＨＳＰ９０が関与する疾患の処置における、哺乳類のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
したがって、本発明は、本発明の化合物およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／または調整が関与する疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。

本発明は、本発明の化合物およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の使用であって、以下の疾患の処置のための、医薬の製造のための前記使用を包含する：腫瘍疾患、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頚部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびＨ鎖病；

ウィルス疾患、ここでウィルス病原体は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウィルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウィルス、エコーウィルス、ロタウィルス、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、パピローマウィルス、パポバウィルス、サイトメガロウィルス、エキノウィルス、アルボウィルス、ハンタウィルス、コクサッキーウィルス、耳下腺炎ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ポリオウィルス、ヒトＩ型免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒトＩＩ型免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択されるものであり；
移植における免疫抑制のため；炎症誘発性疾患、例えば関節リューマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡（エリテマトーデス）、乾癬、炎症性腸疾患；嚢胞性繊維症；脈管形成が関与する疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍脈管形成；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；線維形成疾患、例えば硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症。

本発明の化合物は、特に、癌の増殖、腫瘍細胞および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍治療に好適である。

本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、化学療法による毒性に対する正常細胞の保護のための、誤ったタンパク質の折りたたみまたは凝固が主要な原因因子である疾患、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の処置のための、医薬の製造のための使用を包含する。

本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、中枢神経系の疾患、循環器疾患および悪液質の処置のための、医薬の製造のための使用に関する。

さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、ＨＳＰ９０調整のための医薬の製造のための使用に関し、ここで、調整された生物学的ＨＳＰ９０活性は、個人における免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養失調からの回復、熱ストレスからの回復、またはこれらの組合せを引き起こし、および／またはここで、疾病は、癌の種類、感染症、小胞体からのタンパク質輸送の破壊に関連する疾患、虚血／再かん流に関連する疾患、またはこれらの組合せであり、ここで、虚血／再かん流に関連する疾患は、以下の結果によるものである：心停止、アジストリー、および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部損傷、卒中、血栓塞栓発作、出血発作、脳血管けいれん、低血圧、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性軸索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレス。

さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、心停止、アジストリー、および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部損傷、卒中、血栓塞栓発作、出血発作、脳血管けいれん、低血圧、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性軸索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果としての虚血の処置のための医薬の製造のための使用に関する。

ＨＳＰ９０阻害剤の測定のための試験方法
ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）のＨＳＰ９０への結合、およびその競合的阻害は、本発明の化合物の阻害活性を決定するために利用可能である（Carreras
et al. 2003, Chiosis et al. 2002）。特定の場合においては、放射性リガンドフィルタ結合試験を用いる。ここで用いる放射性リガンドは、トリチウム標識１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［３Ｈ］１７ＡＡＧである。このフィルタ結合試験により、ＡＴＰ結合部位を妨害する阻害剤を標的とした探索が可能となる。

材料
組換えヒトＨＳＰ９０α（大腸菌発現、９５％純度）；
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−^３Ｈ．特異的活性：１．１１×１０^１２Ｂｑ／ｍｍｏｌ（Moravek,
MT-1717）；
ＨＥＰＥＳフィルタ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、ＢＳＡ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタプレート（Milipore, MAFBNOB 50）。

方法
９６ウェルマイクロタイターフィルタプレートを最初に洗浄し、０．１％のポリエチレンイミンで被覆する。試験は次の条件下で行う：
反応温度２２℃
反応時間：３０分、８００ｒｐｍにて振とう
試験容積：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ。

反応の最後に、フィルタプレートの上清を真空マニホールド（Multiscreen Separation System, Millipore）の支援により吸引して除去し、フィルタを２回洗浄する。フィルタプレートを次にシンチレーター（Microscint
20, Packard）付きベータカウンター（Microbeta, Wallac）で測定する。
「対照の％」は、「１分あたりの計測数」の値から決定し、化合物のＩＣ_５０値はこれから計算する。

表１
本発明の式Ｉのいくつかの代表的化合物によるＨＳＰ９０阻害剤

本明細書中、すべての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。

ＬＣ−ＭＳ条件
Hewlett Packard SystemのＨＰ１１００シリーズは以下の特徴を有する：イオン源：エレクトロスプレー（陽モード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；断片化電圧：６０Ｖ；気体温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流速：２．４ｍｌ／分。用いたスプリッターは、ＭＳ用の流速をＤＡＤ後に０．７５ｍｌ／分に低下させた。
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaAのLiChrosolvグレード
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（ＴＦＡの０．０１％）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（ＴＦＡの０．００８％）
勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜４分
以下の例に示す保持時間Ｒ_ｆまたはＲ_ｔ［分］およびＭ＋Ｈ^＋データＭＷは、ＬＣ−ＭＳ測定の測定結果である。

例
出発化合物の合成
５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル］−２，４−ビスベンジルオキシ安息香酸（５）の調製：
５−ブロモ−２，４−ジヒドロオキシ安息香酸（１）：２，４−ジヒドロオキシ安息香酸を３０ｌの氷酢酸中に溶解する。１０６０ｍｌの溶液の、１０Ｌの氷酢酸中の臭素を続けて１５℃において８時間の時間に渡り滴下して加える。攪拌を２０℃で一晩続け、混合物を真空中でエバポレーションし、結晶残渣は２０Ｌのジクロロメタン中に懸濁し、１時間攪拌した。ろ過および空気中での乾燥により、４．９ｋｇの白色粗生成物が生じる。３０Ｌのトルエン／アセトニトリル（１：１）からの再結晶は、乾燥後３．５４９ｋｇ（収率６６％）の５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（ｍ．ｐ．２１０−２１１．５℃、分子量２３３．０）を生じる。

５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２）：８．９ｋｇの５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸を７０Ｌのメタノールに溶解し、５５℃に加熱する。８００ｍｌの硫酸（ｗ＝９５〜９８％）を連続して計量して加え、そして混合物を４日間穏やかに還流下攪拌した、その間さらに５００ｍｌの硫酸（ｗ＝９５〜９８％）を毎日加えた（３回）。反応混合物は１００Ｌの水中の９ｋｇ炭酸水素ナトリウムの冷却溶液（５℃）の中へ攪拌して加えた。ろ過および５０℃での真空下の乾燥は、７．８７ｋｇ（８３％）の５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（白色結晶）、分子量２４７．１を生じる。

２，４−ビスベンジルオキシ−５−ブロモ安息香酸メチル（３）：７．８６ｋｇの５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルおよび９．６５ｋｇの炭酸カリウムを０℃で１００ｌのアセトニトリル中に懸濁する。混合物を続けて８０℃まで加熱し、７５７５ｍｌの臭化ベンジルを４０分の時間にわたり滴下漏斗を通じて加える。８０℃で一晩攪拌後、混合物をろ過、そして集めたろ液を真空化エバポレーションした。：１２．９５ｋｇ（９５％）の２，４−ビスベンジルオキシ−５−ブロモ安息香酸メチル（僅かに黄色結晶）、分子量４２７．３。
５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル］−２，４−ビスベンジルオキシ安息香酸メチル（４）：５５．３ｇ（１２９．４ｍｍｏｌ）の溶液の２，４−ビスベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸メチル、２．１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、２．９Ｌの一酸化炭素、１７．７ｇの（１０１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１ＬのＴＨＦ中の１３．８ｇ（１５５．２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルブチルアミンをオートクレーブ中２０時間１２０℃および５〜１０バールで処理する。生成した溶液を連続してエバポレーションし、エタノールから結晶化する。５９ｇ（９８％）の５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル］−２，４−ビスベンジルオキシ安息香酸メチル、分子量４６１．６。

５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル］−２，４−ビスベンジルオキシ安息香酸（５）：５９ｇ（１２７．８ｍｍｏｌ）の５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル］−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチルを２００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、３００ｍｌの水および１５０ｍｌのメタノール中の１００ｇ（４．２ｇ）の水酸化リチウム中に加える。混合物は２２℃で１２時間攪拌し、２５０ｍｌのジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸を用いて酸性化する。有機相を分離して除き、さらに３回、各回１００ｍｌの塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレーションする。この方法で得られた粗生成物（８０ｇ）を酢酸エチルから結晶化させる。：３３ｇ（５７．７％）の５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル］−２，４−ビスベンジルオキシ−安息香酸（白色結晶）、分子量４４７．５。

以下の化合物を同様に得る。

２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール（７）の調製：
５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）：７５０ｍｌの１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液を、３００ｍｌのＴＨＦ（乾燥）中の２０．４ｇ（１２５ｍｍｏｌ）のヒドロキシインドール−１，３−ジオンを−５℃で６０分間の時間にわたり滴下して加える。混合物を連続して２２℃で２時間、８０℃で１６時間攪拌する。混合物をその後０℃に冷却し、１００ｍｌのメタノール（発熱性！）および１００ｍｌの２Ｍ塩酸をゆっくりと加える。生成した混合物を８０℃で３時間攪拌し、２２℃まで冷却し、そして、１００ｍｌの水を加える。水性溶液を各回１５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。
２７．８℃（１２５ｍｍｏｌ）のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび１２．６ｇ（１２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをその後水性溶液に加え、混合物を３０分間２２℃で攪拌する。混合物を続けて３回、各回１００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下乾燥するまでエバポレーションする。石油エーテルでの粉末化により、６．７ｇ（２２％）淡ベージュ結晶を生じる。

２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩（７）：２ｇ（２３５．３ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジオキサン中の２０ｍｌの４Ｍ塩酸溶液中に溶解する。２２℃で１時間後、混合物は真空中乾燥するまでエバポレーションする。生成した白色結晶（１．４ｇ（９６％）分子量１７１．６）は、さらなる精製なしに次の反応に用いる。

５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１３）の調製
５６４．２ｍｌの１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液を３００ｍｌのＴＨＦ（乾燥）中の４２．５ｇ（１８８ｍｍｏｌ）の５−ブロモイソインドール−１，３−ジオンに−５℃で６０分の時間にわたり滴下して加えた。混合物は連続して、２時間２２℃で、その後１６時間８０℃で攪拌した。混合物は０℃まで冷却してから、２００ｍｌのメタノール（発熱性！）および２００ｍｌの２Ｍ塩酸をゆっくりと加える。生成した混合物を３時間８０℃で攪拌し、２２℃に冷却、および１００ｍｌの水を加えた。水性溶液は各回１５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および乾燥するまでエバポレーションした：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１５．４ｇの”１３”（４１．３％）、分子量１９８．０６、Ｒｔ １．０９９分（「極性」法）。

例１：
Ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１”）の調製
１．１ ２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（９）：
６５２．９μｌ（９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを２０ｍｌのＴＨＦ（乾燥）中の、２．０６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の２．４−ビスベンジルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル］安息香酸（５）の懸濁液中に添加し、そして混合物を１５分間２２℃で攪拌する。１０ｍｌのトルエンを続けて加え、混合物を真空中４０℃で乾燥するまでエバポレーションする。残渣を、２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そして、３０ｍｌのジクロロメタン、５ｍｌのＴＨＦおよび１．７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミン中の８００ｍｇ（４．６６１ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オール塩酸塩の懸濁液に加える。２２℃で２時間後、混合物をエバポレーションし、ＲＰ１８カラムでクロマトグラフする。真空中のエバポレーションで乾燥させ、１．４ｇ（５４％）の２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミドをベージュ色結晶として生じる、分子量５６４．７。

１．２ Ｎ−ブチル−２．４−ジヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１”）：
１０ｍｌのＴＨＦ、２００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５０．５％の水）および１５．８８４ｍｌ（０．７０８ｍｍｏｌ）の水素をオートクレーブ中２００ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）の２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミドに加え、混合物を２２℃で２０時間攪拌する。ろ過、続けてのエバポレーションおよび残渣のクロマトグラフィーにより、７５ｍｇ（５５．１％）のＮ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド”Ａ１”を生じる。

例２
例１と同様の手順で、化合物Ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ２”）を生じる。
ＭＷ３６８．４、Ｒｔ ２．０４６分。

例３
Ｎ−ブチル−５−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ３”）の調製

３．１ ２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロオキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの調製：
１９０ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）のＮ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、６８μｌ（０．６７２ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノ）エタノールおよび３００ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）を５ｍｌのＴＨＦ中に懸濁した。２２３ｍｇ（０．９４１ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをこの懸濁液に加える。混合物を１２時間２２℃で攪拌し、珪藻土を通じて吸引ろ過する。ろ液をエバポレーションし、クロマトグラフィーにより精製する。真空中乾燥までエバポレーションし、１８６ｍｇ（８６．９％）の２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、分子量６３５．８、Ｒｔ １．４８７分を生じる。

３．２ ”Ａ３”の調製：この生成物を、Ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１”）と同様に、ベンジル保護機を除去して得る。収量：７９ｍｇ（２２．１％）のＮ−ブチル−５−［５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ３”）。
以下の化合物を同様に得る。

例４
Ｎ−ブチル−５−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ９”）
４．１ ２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド：
２４９．８ｍｇ（１．８０７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３１．７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の炭酸エチレンを３ｍｌのアセトニトリル中の１０２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド溶液に加える。懸濁液を１６時間８０℃で撹拌し、２２℃に冷却し、濾過する。残渣をアセトニトリルで洗浄し、合わせたろ液を真空中乾燥するまでエバポレーションする。

４．２ ２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドからのベンジル保護基の除去により例１．２と同様にして化合物”Ａ９”、分子量４５５．６を得る。

例５
２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−［５−（２−クロロエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１０ａ”）の調製
２３５ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび５８０μｌ（７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−クロロエタンを３ｍｌのアセトニトリル中４００ｍｇ（０．７０８ｍｍｏｌ）の２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミドの溶液に加える。懸濁液を１６時間８０℃で撹拌し、２２℃で冷却、ろ過する。残渣をアセトニトリルで洗浄し、合わせたろ液を真空中乾燥するまでエバポレーションする：４０８ｍｇ（９２％）の２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−［５−（２−クロロエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシベンズアミド（”Ａ１０ａ”）、分子量６２７．２、Ｒｔ ２．３７１分。

例６
以下の化合物を”Ａ３”の調製と同様に得る。
Ｎ−ブチル−５−（５−カルバモイルメトキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１１”）、分子量４４１．５、Ｒｔ １．４８８分（「極性」法）、

Ｎ−ブチル−５−［５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１２”）、分子量４６９．６、
Ｎ−ブチル−５−［５−（３−シアノプロポキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（”Ａ１３”）、分子量４５１．５、

例７
Ｎ−ブチル−５−［５−（２−メチルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１４”）の調製

７．１ ２３５ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび６７．５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の塩酸メチルアミンを３ｍｌのアセトニトリル中の１０２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−［５−（２−クロロエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１０ａ”）に加える。懸濁液を１６時間８０℃で撹拌し、２２℃で冷却し、そしてろ過する。残渣をアセトニトリルで洗浄し、合わせたろ液を真空中乾燥するまでエバポレーションする：１０５ｍｇ（９８．９％）の２，４−ビス−ベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、収量１１２ｍｇ（７３％）、分子量６２１．８、Ｒｔ １．６１０分。

７．２ そこからベンジル保護基を除去し、Ｎ−ブチル−５−［５−（２−メチルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル］−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１４”）、分子量４４１．５を生じる。

例８
ピペラジン−２−オンとの”Ａ１０ａ”の２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−５−｛５−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル｝ベンズアミドは、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−５−｛５−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル｝−２，４−ジヒドロキシ−ベンズアミド（”Ａ１５”）を介した同様の反応

例９
２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−２，４−ジヒドロオキシ−５−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１６ａ”）の調製
６５２．９μｌ（９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを２０ｍｌのＴＨＦ（乾燥）中の２．０６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の２，４−ビスベンジルオキシ−５−［（Ｎ−メチル−Ｎーブチルアミノ）カルボニル］安息香酸（５）の懸濁液に加え、混合物を１５分間２２℃で撹拌する。１０ｍｌのトルエンを続けて加え、混合物を真空中４０℃で乾燥するまでエバポレーションする。残渣を２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、３０ｍｌのジクロロメタン中９２３ｍｇ（４．６６１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１３）、５ｍｌのＴＨＦおよび１．７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルイソプロピルアミンの懸濁液に加える。２２℃で２時間後、混合物をエバポレーションし、ＲＰ１８でクロマトグラフする。真空中でエバポレーションで乾燥させ、１．２ｇの２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１６ａ”）、分子量６２７．６、Ｒｔ ２．４７８分を得る。

２，４−ビスベンジルオキシ−Ｎ−ブチル−５−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−Ｎ−メチルベンズアミド（”Ａ１６ａ”）は、臭素交換および連続した保護基の除去により、文献から知られた方法により次の化合物を生じる：

例１０
以下の化合物を”Ａ３”の調製と同様に得る。

以下の例は、医薬組成物に関する。
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３Ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。

例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１Ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０Ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (26)

1. 式Ｉ
   式中、
   Ｒ^１は、Ａを表し、
   Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、または
   Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
   Ｒ^３は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
   そこにおいて、Ｘが、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＡ’、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＡ’−、−ＮＨ−、−ＮＡ’−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＡ’ＳＯ_２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＡ’ＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＡ’ＣＯＮＨ−を表し、
   Ｒ^３’は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡまたはＣＮを表し、
   Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて１、２または３個の非隣接のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ^５および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
   あるいは
   ３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
   ＡおよびＡ’はまた、それらが結合するＮ原子と一緒になって飽和単環式複素環を表し、これは、さらに１〜３個のＮ、ＯおよびＳ原子を含んでもよく、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により、１、２もしくは３置換されており、
   Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＲ^６を表し、
   Ｒ^５は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋまたは１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、そこにおいて１、２個または３個のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨにより置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
   Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、あるいは１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、そこにおいて１〜３個の非隣接のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔにより置換されていてもよく、および／または、加えて、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置換されてもよく、
   Ｒ^６およびＲ^７はまた、一緒になって、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、そこにおいて１〜３個の非隣接の炭素原子が、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５またはＮＣＯＯＲ^５により置換されていてもよく、
   Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
   Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ’、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ’、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および／またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７により１、２、３、４もしくは５置換されており、
   Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、フェニル、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および／またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７により１、２もしくは３置換されており、
   Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ’、Ｈｅｔ’、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、＝Ｓ、＝ＮＲ^８、＝ＮＲ^８Ｒ^４および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
   Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ’、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、＝Ｓ、＝ＮＲ^８、＝ＮＲ^８Ｒ^４および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
   Ｒ^８は、ＨまたはＡを表し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
   ｍは、０、１または２を表し、
   ｎは、０、１、２、３または４を表す、
   で表される化合物、またはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
2. 式中、
   Ｒ^１が、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表す、
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
3. 式中、
   Ｒ^３が、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
   そこにおいて、Ｘは、結合または−Ｏ−を表す、
   請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
4. 式中、
   Ｒ^３’がＨを表す、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
5. 式中、
   Ａ、Ａ’が、それぞれ互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、１または２個の非隣接のＣＨ_２またはＣＨ基が−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよい、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
6. 式中、
   Ｒ^４が、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６またはＮＲ^６Ｒ^７を表す、
   請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
7. 式中、
   Ｒ^６、Ｒ^７が、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４または５個のＣ原子を有するアルキルを表す、
   請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
8. 式中、
   Ａｒがフェニルを表す、
   請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
9. 式中、
   Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族へテロ環を表し、これは非置換であるか、あるいはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよい、
   請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
10. 式中、
    Ｈｅｔが、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されている、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
11. 式中、
    Ｒ^１は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
    Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＨｅｔを表し、または
    Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合したＮ原子と一緒になってイソインドリルを表し、
    Ｒ^３は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、そこにおいて、Ｘは、結合または−Ｏ−を表し、
    Ｒ^３’はＨを表し、
    Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、１個または２個の非隣接のＣＨ_２またはＣＨ基が−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または加えて、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
    Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、
    Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキルを表し、
    Ａｒは、フェニルを表し、
    Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により、１、２もしくは３置換されていてもよく、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
    ｎは、０、１、２、３または４を表す、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
12. 式中、
    Ｒ^１は１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
    Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、または
    Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合したＮ原子と一緒になってイソインドリルを表し、
    Ｒ^３は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、そこにおいて、Ｘは、結合または−Ｏ−を表し、
    Ｒ^３’はＨを表し、
    Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、１個または２個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基が−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または加えて、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
    Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＯＲ^６またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、
    Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキルを表し、
    Ａｒは、フェニルを表し、
    Ｈｅｔは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
    ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
    ｎは、０、１、２、３または４を表す、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
13. 以下の群
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
14. 式ＩＩ
    式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１で示された意味を有し、
    Ｒ^９は、ベンジルを表し、
    およびＬは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離したもしくは反応的に修飾されたＯＨ基である、
    で表される化合物を、
    式ＩＩＩ
    式中、
    Ｒ^３およびＲ^３’は、請求項１で示された意味を有する、
    で表される化合物と反応させ、
    および、次いでベンジル基を切断し、
    および／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換する
    ことを特徴とする、
    請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に使用し得る溶媒和物、塩、または立体異性体を調製するための方法。
15. 少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に使用し得る溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに任意に賦型剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
16. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に使用可能な溶媒和物、または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物の、腫瘍性疾患、ウィルス性疾患の処置または予防のための、移植、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、脈管形成に関連した疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、虚血、線維形成疾患における免疫抑制のための、
    神経再生の促進のための、
    癌、腫瘍細胞の成長および癌転移の阻害のための、
    化学療法に起因する毒性に対する正常細胞の保護のための、
    スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の処置のための
    医薬の調製のための使用。
17. 腫瘍性疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、およびＨ鎖病である、請求項１６に記載の使用。
18. ウィルス性疾患のウィルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウィルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウィルス、エコーウィルス、ロタウィルス、呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）、パピローマウィルス、パポバウィルス、サイトメガロウィルス、エキノウィルス、アルボウィルス、ハンタウィルス、コクサッキーウィルス、耳下腺炎ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ポリオウィルス、ヒトＩ型免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒトＩＩ型免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
19. 炎症誘発性疾患が関節リューマチ、敗血症、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬または炎症性腸疾患である、請求項１６に記載の使用。
20. 脈管形成が関与する疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症または腫瘍脈管形成である、請求項１６に記載の使用。
21. 線維形成疾患が、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である、請求項１６に記載の使用。
22. 少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む医薬。
23. （ａ）有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および／または、その薬学的に使用可能な溶媒和物または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、
    および
    （ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
    の個別のパックからなるセット（キット）。
24. 式Ｉａ
    式中、
    Ｒ^１は、Ａを表し、
    Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、または
    Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
    Ｒ^３は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
    そこにおいて、Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＡ’、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、ＳＯ_２ＮＡ’−、−ＮＨ−、−ＮＡ’−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＡ’ＳＯ_２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＡ’ＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＡ’ＣＯＮＨ−を表し、
    Ｒ^３’は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡまたはＣＮを表し、
    Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて１、２個または３個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＮＨ、ＮＲ^５および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
    あるいは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、
    ＡおよびＡ’はまた、それらが結合するＮ原子と一緒になって飽和単環複素環を表し、これはさらに１〜３個のＮ、ＯおよびＳ原子を含んでもよく、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ，（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
    Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣＯＲ^６、ＮＨＣＯＯＲ^６、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＲ^６を表し、
    Ｒ^５は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、Ａｌｋまたは１〜６個のＣ原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、そこにおいて１、２個または３個のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨによって置換されていてもよく、および／または、加えて１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよく、
    Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈあるいは１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、そこにおいて、１〜３個のＣＨ_２またはＣＨ基がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置換されていてもよく、および／または、加えて、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置換されてもよく、
    Ｒ^６およびＲ^７はまた、一緒になって、２、３、４、５個または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖を表し、そこにおいて、１〜３個の炭素原子は、Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲ^５、ＮＣＯＲ^５またはＮＣＯＯＲ^５により置換されていてもよく、
    Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
    Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ’、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ’、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、（ＣＨ_２）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ_６Ｒ_７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および／またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７により１、２、３、４もしくは５置換されており、
    Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、フェニル、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７および／またはＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７により１、２もしくは３置換されており、
    Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ’、Ｈｅｔ’、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、＝Ｓ、＝ＮＲ^８、＝ＮＲ^８Ｒ^４および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＮ、Ａｒ’、ＯＡ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_ｍＡ、ＮＯ_２、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^７、ＮＲ^６ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、＝Ｓ、＝ＮＲ^８、＝ＮＲ^８Ｒ^４および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
    Ｒ^８は、ＨまたはＡを表し、
    Ｒ^９は、ベンジルを表し、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
    ｍは、０、１または２を表し、
    ｎは、０、１、２、３または４を表す、
    で表される中間化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
25. 式中、
    Ｒ^１は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
    Ｒ^２は、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたは（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、または
    Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合したＮ原子と一緒になってイソインドリルを表し、
    Ｒ^３ はＨａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＯＨ、Ｘ−Ａ、Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎＡｒまたはＸ−（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表し、
    そこにおいて、Ｘは、結合または−Ｏ−を表し、
    Ｒ^３’はＨを表し、
    Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、１個または２個の非隣接ＣＨ_２またはＣＨ基が−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、および／または加えて、１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ^４により置換されていてもよく、
    Ｒ^４は、ＣＯＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、
    Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ互いに独立して、Ｈまたは１、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキルを表し、
    Ｒ^９は、ベンジルを表し、
    Ａｒは、フェニルを表し、
    Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよい、
    請求項２４に記載の中間化合物あるいは、その塩、溶媒和物または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
26. 式中、Ｈｅｔが、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２、３置換されている、
    請求項２４または２５に記載の中間化合物あるいは、その塩、溶媒和物または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。