JP5529739B2 - 1,3−ジヒドロイソインドール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すとの目的に基づく。
本発明は、HSP90の阻害、調節(regulation)および/または調整(modulation)が関与する化合物に関し、さらにこれら化合物を含む医薬組成物に関し、およびHSP90が関与する疾患の処置のための前記化合物の使用に関する。
and Morimoto, 2000;Smith et al., 1998; Smith, 2001)。
組織の細胞は、例えば熱、低酸素、酸化ストレスなどの外的ストレス、または例えば重金属もしくはアルコールなどの毒性物質に対して、「熱ショックタンパク質」(HSP)の名称で知られている多数のシャペロンを活性化させて反応する。HSPの活性化は、かかるストレス因子による損傷から細胞を保護し、生理学的状態の回復を促進し、細胞のストレス耐性状態をもたらす。HSPにより促進される、外的ストレスに対するこの最初に発見された防御機構に加えて、時とともに、個別のHSPに対し、さらなる重要なシャペロン機能がストレスのない通常状態において記載されている。したがって種々のHSPは、例えば、細胞の生物学的に重要な多数のタンパク質の、正しい折りたたみ、細胞内局在や機能、または調節された分解などを調節している。HSPは、異なる細胞においてその細胞発現や機能、局在化が異なる個別の遺伝子産物を有する、遺伝子ファミリーを形成する。ファミリー内での名称および分類は、その分子量に基づき、例えばHSP27、HSP70、およびHSP90などである。
2000;Conroy et al., 1996;Kawanishi et al., 1999;Jameel et al., 1992;Hoang et
al., 2000;Lebeau et al., 1991)。
HSP90が細胞の多数の中心的発癌性シグナル伝達経路に関与し、癌阻害活性を有するある天然の産物がHSP90を標的とするとの事実は、HSP90の機能の阻害が、腫瘍疾患の処置に感受性があるであろうと考えさせる。HSP90阻害剤である、ゲルダナマイシンの誘導体17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)は、現在臨床試験されている。
HSP90は、全細胞タンパク質質量の約1〜2%を占める。これは通常、細胞内で二量体の形態であり、タンパク質の多様性に関与し、いわゆるコシャペロンである(例えばPratt,
1997参照)。HSP90は細胞の活力に不可欠であり(Young et al., 2001)、細胞ストレスに対する応答において、その天然の折りたたみが熱ショックなどの外的ストレスにより変更させられた多くのタンパク質と相互作用することにより、重要な役割を果たして、元の折りたたみを回復させるか、またはタンパク質の凝集を妨げる(Smith
et al., 1998)。
and Lindquist, 1998)。さらに、HSP90は、調節的な重要性も有する。生理学的条件下において、HSP90は、その相同体と共に細胞小胞体GRP94において、立体配座の安定性を保証するため、および種々の重要なクライアントタンパク質を成熟させるための、細胞の平衡にも関与する。これらは、3つのグループに分けられる:ステロイドホルモン、Ser/Thrまたはチロシンキナーゼの受容体(例えばERBB2、RAF−1、CDK4およびLCK);および例えば変異p53などの、種々のタンパク質のコレクション;またはテロメラーゼhTERTの触媒サブユニット。これらタンパク質の各々は、細胞の生理学的および生化学的プロセスの調節に重要な関与する。ヒトにおける保存されたHSP90ファミリーは、4つの遺伝子からなる:細胞質HSP90α、誘導性HSP90βアイソフォーム(Hickey
et al., 1989)、細胞小胞体のGRP94(Argon et al., 1999)、およびミトコンドリアマトリクスのHSP75/TRAP1(Felts
et al., 2000)。ファミリーの全メンバーは、作用の類似モードを有するが、しかし、その細胞内での局在化に応じて、異なるクライアントタンパク質に結合する。例えば、ERBB2はGRP94の特異的なクライアントタンパク質であり(Argon
et al., 1999)、一方腫瘍壊死因子の1型受容体(TNFR1)または網膜芽細胞腫タンパク質(Rb)は、TRAP1のクライアントであることが見出された(Song
et al., 1995;Chen et al., 1996)。
et al., 1997;Stebbins et al., 1997)。それにより、HSP90は、ATP依存性分子シャペロンであり(Prodromou et
al, 1997)、二量体化がATP加水分解に重要である。ATPの結合はドーナツ型の二量体構造の形成をもたらし、この中で2つのN末端ドメインが互いに密接に接触して、立体配座におけるスイッチとして作用する(Prodromou
and Pearl, 2000)。
発見された第1のクラスのHSP90阻害剤は、化合物ハービマイシンAおよびゲルダナマイシンを伴うベンゾキノンアンサマイシンであった。最初に、v−Srcオンコジーンによる形質転換により誘発された、線維芽細胞における悪性表現型の復帰突然変異(reversion)が、それらと共に発見された(Uehara
et al., 1985)。
次に強力な抗腫瘍活性が、in vitro(Schulte et al., 1998)において、およびin vivoの動物モデルにおいて(Supko et
al., 1995)実証された。
et al., 1994;Schulte and Neckers, 1998)。さらに、X線結晶学研究により、ゲルダナマイシンがATP結合部位に関して競合し、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を阻害することが示された(Prodromou
et al., 1997;Panaretou et al., 1998)。これは、クライアントタンパク質に対するシャペロンとして機能するその特性により、多量体HSP90複合体の形成を妨害する。その結果、クライアントタンパク質がユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される。
et al, 1998;Kelland et al, 1999)を示したが、しかし、ゲルダナマイシンよりも顕著に低い肝臓毒性を有していた(Page et
all 1997)。17AAGは現在、第I/II相の臨床試験中である。
大環状抗生物質であるラディシコールも同様に、線維芽細胞のv−Srcおよびv−Ha−Ras誘発性の悪性表現型の復帰突然変異を示す(Kwon et all
1992;Zhao et al, 1995)。ラディシコールは、HSP90の阻害の結果、多数のシグナルタンパク質を分解する(Schulte et al.,
1009)。X線結晶解析により、ラディシコールも同様にHSP90のN末端ドメインに結合し、内因性ATPアーゼ活性を抑制することが示された(Roe et
al., 1998)。
et al., 2000b)。
ノボビオシンによるHSP90の阻害は、多数のHSP90依存性シグナルタンパク質の分解を引き起こす(Marcu et al., 2000a)。
例えばERBB2などのシグナルタンパク質の分解は、プリン由来のHSP90阻害剤であるPU3を用いて実証された。PU3は、乳癌細胞系において細胞周期の停止および分化を引き起こす(Chiosis
et al., 2001)。
腫瘍の表現型において非常に重要である多数のシグナル伝達経路の調節にHSP90が関わっていること、またある天然産物が、HSP90の活性の阻害を通してそれらの生物学的効果を発揮するとの発見により、現在HSP90は、腫瘍治療剤の開発の新規な標的として試験されている(Neckers
et al., 1999)。
et al., 1997;Stebbins et al., 1997;Panaretou et al., 1998を参照のこと)。HSP90のATPアーゼ活性の阻害は、コシャペロンの動員を妨げ、HSP90ヘテロ複合体の形成を有利にし、これは、クライアントタンパク質を、ユビキチン−プロテアーゼ経路を介して分解させる(例えばNeckers
et al., 1999;Kelland et al., 1999を参照のこと)。HSP90阻害剤を用いて腫瘍細胞を処置することにより、細胞増殖、細胞周期およびアポトーシスの調節などのプロセスに対して、基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解がもたらされる。これらのプロセスは、腫瘍においてはしばしば調節が解除される(例えばHostein
et al., 2001参照)。HSP90の阻害剤の開発についての魅力的な理論的根拠は、強力な腫瘍治療活性が、形質転換された表現型に関連する多数のタンパク質の同時分解により実現できることである。
2002);移植における免疫抑制(Bijlmakers, 2000およびYorgin, 2000);炎症誘発性疾患(Bucci, 2000)、例えば関節リューマチ、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患;嚢胞性繊維症(Fuller,
2000);脈管形成が関与する疾患(Hur, 2002およびKurebayashi, 2001)、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、および腫瘍脈管形成;感染症;自己免疫疾患;虚血;神経再生の促進(Rosen
et al., WO 02/09696;Degranco et al., WO 99/51223;Gold, US 6,210,974 B1);線維形成疾患(fibrogenetic
disease)、例えば、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症(Strehlow, WO 02/02123)。
Hum. Mol. Genet., 10, 1307,
2001;Tratzelt et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995;Winklhofer
et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001)における使用に関する。
marrow carcinoma)、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびH鎖病。
したがって、HSP90を特異的に阻害、調節および/または調整する小化合物の同定は望ましく、本発明の目的である。
したがって本発明は、前記疾患の処置および/または予防における医薬および/または医薬活性成分としての本発明の化合物の、前記疾患の処置および/または予防のための薬剤の製造のための使用に、ならびにまた、前記疾患の処置のための方法であって、1または2種以上の本発明の化合物を、かかる投与が必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
他のヒドロキシベンズアミドがHSP90阻害剤として、WO2006/109085 A1およびWO 2006/117669 A1に記載されている。
WO 00/53169はクマリンまたはクマリン誘導体を用いたHSP90阻害を記載している。
WO 03/041643 A2はHSP90阻害ゼアララノール誘導体を記載している。HSP90阻害インドール誘導体はWO 06/010595およびWO 02/083648から知られている。
R1は、Aを表し、
R2は、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
R3は、H、Hal、OH、CN、NO2、C(O)H、NH2、COOH、COOA、C≡CH、C≡C−CH2OH、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、NHCONH2、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、
そこにおいて、Xが、結合、−O−、−CO−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)NA’、−S−、−SO−、SO2−、−SO2NH−、−SO2NA’−、−NH−、−NA’−、−NHSO2−、−NA’SO2−、−NHCO−、−NA’CO−、−NHCONH−または−NA’CONH−であるものを表し、
R3’は、H、A、Hal、OAまたはCNを表し、
または
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、
AおよびA’はまた、それらが結合するN原子と一緒になって飽和単環式複素環を表し、これは、さらに1〜3個のN、OおよびS原子を含んでもよく、非置換であるかまたはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により、1、2もしくは3置換されており、
R5は、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、Alkまたは1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、そこにおいて、1、2個または3個のCH2またはCH基がO、CO、S、SO、SO2、NHにより置換されていてもよく、および/または、加えて1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよく、
R6およびR7はまた、一緒になって、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、そこにおいて、1〜3個の炭素原子が、O、CO、S、SO2、NH、NR5、NCOR5またはNCOOR5により置換されてもよく、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、非置換であるかまたはHal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr’、(CH2)nHet’、(CH2)nOA、(CH2)nOH、S(O)mA、NO2、(CH2)NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7および/またはNR6SO2R7により1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはHal、A、CN、フェニル、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7および/またはNR6SO2R7により1、2もしくは3置換されており、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはHal、A、CN、Ar’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、=S、=NR8、=NR8R4および/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、立体異性体、およびそれらの全ての比率での混合物に関する。
R1およびR2は、請求項1で示された意味を有し、
R9は、ベンジルを表し、
およびLは、F、Cl、Br、Iまたは遊離しているかもしくは反応的に修飾されたOH基である、
で表される化合物を、
式III
R3およびR3’は、請求項1で示された意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および、次いでベンジル基を切断し、
および/または
式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換することを特徴とする、前記方法に関する。
プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、本発明の活性な化合物を生じさせるために生物内で急速に開裂する、式Iの化合物を意味すると解釈される。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中において、ラジカルおよびパラメータR1、R2およびR3は、他に明確に述べない限り、式Iについて示した意味を有する。
Etは、エチルを表す。
カルバモイルは、アミノカルボニルを表す。
BOCまたはBocは、ter.−ブチルオキシカルボニルを表す。
AまたはA’は、好ましくは、非分岐(直鎖)または分岐であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有するアルキルを表す。AまたはA’は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらに、ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルを表す。
A,A’はまた、それぞれが互いに独立して、例えば2−メトキシエチルまたは3−メチルアミノプロピルなどの、1〜3個の非隣接のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtにより置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表す。
シクロアルキレンは、例えば、シクロプロピルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンを表す。
Alkは、例えば、ビニルまたはプロペニルなどの、2〜6個の炭素原子を有するアルケニルを表す。
R3は、好ましくは、H、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、
そこにおいて、Xは、好ましくは、結合または−O−を表し、および、
そこにおいて、AおよびA’は好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを表す。
R3’は、好ましくは、Hを表す。
R4は、好ましくはCOOR6、CN、CONR6R7、OR6またはNR6R7を表す。
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、好ましくはHまたは1、2、3、4または5個のC原子を有するものを表す。
したがって、本発明は、特に、その少なくとも1つの該ラジカルが、上記に示された好ましい意味のうちの1つを有する式Iで表される化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、次の副次式Ia〜Ikにより表現され得、それは式Iに適合し、その中で詳細には指定されないラジカルは、式Iのために示された意味を有するが、
Ibにおいて、R3は、H、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、
そこにおいて、Xは、結合または−O−を表し、
Icにおいて、R3’は、Hを表し、
Idにおいて、A、A’は、それぞれ独立して、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、式中、1個または2個の非隣接CH2またはCH基が−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または、加えて1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR4により置換されていてもよいアルキルを表し、
Ifにおいて、R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hまたは1、2、3、4または5個のC原子を有するアルキルを表し、
Igにおいて、Arはフェニルを表し、
Ihにおいて、Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和、不飽和または芳香族へテロ環を表し、これは非置換であるか、あるいはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2、3置換されていてもよく、
Iiにおいて、Hetは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、あるいはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
R2は、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R1およびR2は、それらが結合したN原子と共にイソインドリルを表し、
R3はH、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、式中、Xは、結合または−O−を表し、
R3’はHを表し、
R4は、COOR6、CN、CONR6R7、OR6またはNR6R7を表し、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hまたは1、2、3、4もしくは5個のC原子を有するアルキルを表し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により、1、2または3置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
R1は、1、2、3、4、5または6個のC原子非分岐または分岐アルキルを表し、
R2は、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R1およびR2は、それらが結合したN原子と共にイソインドリルを表し、
R3はH、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、そこにおいて、Xは、結合または−O−を表し、
R3’はHを表し、
R4は、COOR6、CN、CONR6R7、OR6またはNR6R7を表し、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hまたは1、2、3、4もしくは5個のC原子を有するアルキルを表し、
Arはフェニルを表し、
Hetはピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2または3置換されており、
HalはF、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
およびその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物。
Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準的な著作物)に記載されたそれ自体知られた方法により、正確には、前記反応に関して知られかつ好適な反応条件下で調製する。本明細書中に詳細に言及されていないそれ自体知られた変法をここで使用してもよい。
式IIで表される化合物において、Lは好ましくはF、Cl、Br、Iもしくは遊離または反応的に修飾したOH基、例えば、1〜6個のC原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニル(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)あるいは6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルまたはp−トリルスルホニルオキシ)である。式IIで表される化合物において、Lは好ましくはClを表す。
反応は、当初好適な溶媒中で行われる。
好適な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;2硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
溶媒は、特に好ましくはアセトニトリルまたはDMFである。
エステル基をカルボキシル基へ変換することにより、および/または、
アルデヒド基をアルキル化アミンへ還元アミノ化により変換することにより、および/または、
カルボキシル基をアルコールとの反応によりエステル化することにより、および/または、
アミンとの反応によって、酸塩化物を酸アミドへと変換することにより、
変換することがさらに可能である。
反応は好適な溶媒中で行われ、上記に示されたとおり、好ましくは三臭化ホウ素の添加により行われる。
反応は特に好ましくは、ジクロロメタン中、−30℃〜50℃の反応温度、通常−20℃〜20℃で、特に−15℃〜約0℃で行われる。
R1はAを表し、
R2はA、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
R3は、H、Hal、OH、CN、NO2、C(O)H、NH2、COOH、COOA、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、CONH2、SO2NH2、NHCONH2、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、
そこにおいて、Xは、結合、−O−、−CO−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)NA’、−S−、−SO−、SO2−、SO2NH−、−SO2NA’−、−NH−、−NA’−、−NHSO2−、−NA’SO2−、−NHCO−、−NA’CO−、−NHCONH−または−NA’CONH−を表し、
R3’は、H、A、Hal、OAまたはCNを表し、
あるいは
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、
AおよびA’はまた、それらが結合するN原子と一緒になって、飽和単環式複素環を表し、これはさらに1〜3個のN、OおよびS原子を含んでもよく、非置換であるかまたは、Hal、A,(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されており、
R5は、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、Alk、または1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、そこにおいて1、2個または3個のCH2またはCH基がO、CO、S、SO、SO2、NHにより置換されていてもよく、および/または、加えて1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよく、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hあるいは1〜5個のC原子を有するアルキルを表し、そこにおいて、1〜3個のCH2またはCH基がO、CO、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtにより置換されていてもよく、および/または、加えて、1〜5個のH原子がFおよび/またはClにより置換されていてもよく、
R6およびR7はまた、一緒になって、2、3、4、5個または6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、そこにおいて、1〜3個の炭素原子が、O、CO、S、SO2、NH、NR5、NCOR5またはNCOOR5で置換されていてもよく、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを表し、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはHal、A、CN、フェニル、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7および/またはNR6SO2R7により1、2もしくは3置換されており、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環であって、非置換であるかまたはHal、A、CN、Ar’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、=S、NR8、=NR8R4および/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
R9は、ベンジルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
で表される中間化合物、およびその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物に関する。
式中
R1は、1、2、3、4、5または6個のC原子非分岐または分岐アルキルを表し、
R2は、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
R3は、H、Hal、OH、COOH、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、そこにおいて、Xは、結合、−O−を表し、
R3’は、Hを表し、
R4は、COOR6、CN、CONR6R7、OR6またはNR6R7を表し、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hまたは1、2、3、4もしくは5個のC原子を有するアルキルを表し、
R9は、ベンジルを表し、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよい、
式Iaで表される中間化合物ならびに、塩、溶媒和物、立体異性体およびそれらの全ての比率での混合物である。
式中、
Hetは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルで表され、そのそれぞれは非置換であるかまたはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2、3置換されている、
式Iaで表される中間化合物ならびに塩、溶媒和物、立体異性体およびそれらの全ての比率での混合物である。
式Iaのラジカルの意味は式Iの化合物に関して上記に示された通りである。
本発明の前述の化合物を、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、この化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るその薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。本発明の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の1つはその化合物を好適な塩基と反応させることにより対応する塩基付加塩を得ることができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学活性は異なり得るので、鏡像異性体を用いることが所望される。これらの場合、最終生成物、または中間体でさえも、当業者に知られた、またはその合成においてかように採用される化学的または物理的方法により鏡像異性化合物に分離され得る。
vesicles)、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクル(multilamellar vesicles)の形態で投与することもできる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
直腸内投与に適合する医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合する医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
処方箋に従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
前記のクラスにおいて特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンC,ポルフィロマイシン、5−フルオロウラシル、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、5−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、ドセタキセルおよびパクリタキセルである。他の好ましい抗悪性腫瘍薬は、ジスコデルモリド、エポチロンD、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、L−アルパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT−11、トプテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
(a)本発明の化合物および/または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の有効量、
および
(b)さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなるセット(キット)に関する。
本発明の化合物は、HSP90が関与する疾患の処置における、哺乳類のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
したがって、本発明は、本発明の化合物およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の、HSP90の阻害、調節および/または調整が関与する疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
移植における免疫抑制のため;炎症誘発性疾患、例えば関節リューマチ、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡(エリテマトーデス)、乾癬、炎症性腸疾患;嚢胞性繊維症;脈管形成が関与する疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍脈管形成;感染症;自己免疫疾患;虚血;神経再生の促進;線維形成疾患、例えば硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症。
ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)のHSP90への結合、およびその競合的阻害は、本発明の化合物の阻害活性を決定するために利用可能である(Carreras
et al. 2003, Chiosis et al. 2002)。特定の場合においては、放射性リガンドフィルタ結合試験を用いる。ここで用いる放射性リガンドは、トリチウム標識17−アリルアミノゲルダナマイシン、[3H]17AAGである。このフィルタ結合試験により、ATP結合部位を妨害する阻害剤を標的とした探索が可能となる。
組換えヒトHSP90α(大腸菌発現、95%純度);
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H.特異的活性:1.11×1012Bq/mmol(Moravek,
MT-1717);
HEPESフィルタ緩衝液(50mMのHEPES、pH7.0、5mMのMgCl2、BSA0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタプレート(Milipore, MAFBNOB 50)。
96ウェルマイクロタイターフィルタプレートを最初に洗浄し、0.1%のポリエチレンイミンで被覆する。試験は次の条件下で行う:
反応温度22℃
反応時間:30分、800rpmにて振とう
試験容積:50μl
最終濃度:
50mMのHEPES HCl、pH7.0、5mMのMgCl2、0.01%(w/v)BSA
HSP90:1.5μg/アッセイ
[3H]17AAG:0.08μM。
20, Packard)付きベータカウンター(Microbeta, Wallac)で測定する。
「対照の%」は、「1分あたりの計測数」の値から決定し、化合物のIC50値はこれから計算する。
本発明の式Iのいくつかの代表的化合物によるHSP90阻害剤
Hewlett Packard SystemのHP1100シリーズは以下の特徴を有する:イオン源:エレクトロスプレー(陽モード);スキャン:100〜1000m/e;断片化電圧:60V;気体温度:300℃、DAD:220nm。
流速:2.4ml/分。用いたスプリッターは、MS用の流速をDAD後に0.75ml/分に低下させた。
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶媒:Merck KGaAのLiChrosolvグレード
溶媒A:H2O(TFAの0.01%)
溶媒B:ACN(TFAの0.008%)
勾配:
20%のB→100%のB:0分〜2.8分
100%のB:2.8分〜3.3分
100%のB→20%のB:3.3分〜4分
以下の例に示す保持時間RfまたはRt[分]およびM+H+データMWは、LC−MS測定の測定結果である。
出発化合物の合成
5−[(N−メチル−N−ブチルアミノ)カルボニル]−2,4−ビスベンジルオキシ安息香酸(5)の調製:
5−[(N−メチル−N−ブチルアミノ)カルボニル]−2,4−ビスベンジルオキシ安息香酸メチル(4):55.3g(129.4mmol)の溶液の2,4−ビスベンジルオキシ−5−ブロモ−安息香酸メチル、2.1g(2.6mmol)の塩化(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)、2.9Lの一酸化炭素、17.7gの(101.2mmol)のトリエチルアミン、1LのTHF中の13.8g(155.2mmol)のN−メチルブチルアミンをオートクレーブ中20時間120℃および5〜10バールで処理する。生成した溶液を連続してエバポレーションし、エタノールから結晶化する。59g(98%)の5−[(N−メチル−N−ブチルアミノ)カルボニル]−2,4−ビスベンジルオキシ安息香酸メチル、分子量461.6。
27.8℃(125mmol)のジカルボン酸ジ−tert−ブチルおよび12.6g(125mmol)のトリエチルアミンをその後水性溶液に加え、混合物を30分間22℃で攪拌する。混合物を続けて3回、各回100mlのジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下乾燥するまでエバポレーションする。石油エーテルでの粉末化により、6.7g(22%)淡ベージュ結晶を生じる。
N−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−N−メチルベンズアミド(”A1”)の調製
652.9μl(9mmol)の塩化チオニルを20mlのTHF(乾燥)中の、2.06g(4.6mmol)の2.4−ビスベンジルオキシ−5−[(N−メチル−N−ブチルアミノ)カルボニル]安息香酸(5)の懸濁液中に添加し、そして混合物を15分間22℃で攪拌する。10mlのトルエンを続けて加え、混合物を真空中40℃で乾燥するまでエバポレーションする。残渣を、20mlのTHF中に溶解し、そして、30mlのジクロロメタン、5mlのTHFおよび1.7ml(10mmol)のN−エチルジイソプロピルアミン中の800mg(4.661mmol)の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−オール塩酸塩の懸濁液に加える。22℃で2時間後、混合物をエバポレーションし、RP18カラムでクロマトグラフする。真空中のエバポレーションで乾燥させ、1.4g(54%)の2,4−ビスベンジルオキシ−N−ブチル−5−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−N−メチルベンズアミドをベージュ色結晶として生じる、分子量564.7。
10mlのTHF、200mgの5%Pd/C(50.5%の水)および15.884ml(0.708mmol)の水素をオートクレーブ中200mg(0.354mmol)の2,4−ビスベンジルオキシ−N−ブチル−5−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−N−メチルベンズアミドに加え、混合物を22℃で20時間攪拌する。ろ過、続けてのエバポレーションおよび残渣のクロマトグラフィーにより、75mg(55.1%)のN−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−N−メチルベンズアミド”A1”を生じる。
例1と同様の手順で、化合物N−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−N−メチルベンズアミド(”A2”)を生じる。
N−ブチル−5−[5−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(”A3”)の調製
190mg(0.336mmol)のN−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−N−メチルベンズアミド、68μl(0.672mmol)の2−(ジメチルアミノ)エタノールおよび300mg(0.840mmol)のポリマー結合トリフェニルホスフィン(3mmol/g)を5mlのTHF中に懸濁した。223mg(0.941mmol)のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルをこの懸濁液に加える。混合物を12時間22℃で攪拌し、珪藻土を通じて吸引ろ過する。ろ液をエバポレーションし、クロマトグラフィーにより精製する。真空中乾燥までエバポレーションし、186mg(86.9%)の2,4−ビスベンジルオキシ−N−ブチル−5−[5−(2−ジメチルアミノエトキシ)−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチルベンズアミド、分子量635.8、Rt 1.487分を生じる。
N−ブチル−5−[5−(2−ヒドロキシエトキシ)−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(”A9”)
249.8mg(1.807mmol)の炭酸カリウムおよび31.7mg(0.36mmol)の炭酸エチレンを3mlのアセトニトリル中の102mg(0.18mmol)のN−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−N−メチルベンズアミド溶液に加える。懸濁液を16時間80℃で撹拌し、22℃に冷却し、濾過する。残渣をアセトニトリルで洗浄し、合わせたろ液を真空中乾燥するまでエバポレーションする。
2,4−ビスベンジルオキシ−N−ブチル−5−[5−(2−クロロエトキシ)−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(”A10a”)の調製
以下の化合物を”A3”の調製と同様に得る。
N−ブチル−5−(5−カルバモイルメトキシ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(”A11”)、分子量441.5、Rt 1.488分(「極性」法)、
N−ブチル−5−[5−(2−メチルアミノエトキシ)−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル]−2,4−ジヒドロキシ−N−メチルベンズアミド(”A14”)の調製
ピペラジン−2−オンとの”A10a”の2,4−ビスベンジルオキシ−N−ブチル−N−メチル−5−{5−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エトキシ]−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル}ベンズアミドは、N−ブチル−N−メチル−5−{5−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)エトキシ]−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル}−2,4−ジヒドロキシ−ベンズアミド(”A15”)を介した同様の反応
2,4−ビスベンジルオキシ−N−ブチル−2,4−ジヒドロオキシ−5−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−N−メチルベンズアミド(”A16a”)の調製
以下の化合物を”A3”の調製と同様に得る。
例A:注射バイアル
100gの本発明の活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3Lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
例B:座剤
20gの本発明の活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの本発明の活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1Lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例D:軟膏
500mgの本発明の活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの本発明の活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例F:糖衣錠
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
例H:アンプル
1kgの本発明の活性成分を60Lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (26)
- 式I
R1は、Aを表し、
R2は、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、または
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
R3は、Hal、OH、CN、NO2、C(O)H、NH2、COOH、COOA、C≡CH、C≡C−CH2OH、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、NHCONH2、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、
そこにおいて、Xが、結合、−O−、−CO−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)NA’、−S−、−SO−、SO2−、−SO2NH−、−SO2NA’−、−NH−、−NA’−、−NHSO2−、−NA’SO2−、−NHCO−、−NA’CO−、−NHCONH−または−NA’CONH−を表し、
R3’は、H、A、Hal、OAまたはCNを表し、
A、A’は、それぞれ、互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて1、2または3個の非隣接のCH2またはCH基がO、S、SO、SO2、CO、NH、NR5および/または−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または、加えて1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR4により置換されていてもよく、
あるいは
3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、
AおよびA’はまた、それらが結合するN原子と一緒になって飽和単環式複素環を表し、これは、さらに1〜3個のN、OおよびS原子を含んでもよく、非置換であるかまたはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により、1、2もしくは3置換されており、
R4は、COOR6、CN、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6、NHCOOR6、NR6CONR6R7またはOR6を表し、
R5は、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、Alkまたは1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、そこにおいて1、2個または3個のCH2またはCH基がO、CO、S、SO、SO2、NHにより置換されていてもよく、および/または、加えて1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよく、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、H、あるいは1〜5個のC原子を有するアルキルを表し、そこにおいて1〜3個の非隣接のCH2またはCH基がO、CO、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtにより置換されていてもよく、および/または、加えて、1〜5個のH原子がFおよび/またはClにより置換されてもよく、
R6およびR7はまた、一緒になって、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、そこにおいて1〜3個の非隣接の炭素原子が、O、CO、S、SO2、NH、NR5、NCOR5またはNCOOR5により置換されていてもよく、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを表し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、非置換であるかまたはHal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr’、(CH2)nHet’、(CH2)nOA、(CH2)nOH、S(O)mA、NO2、(CH2)NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7および/またはNR6SO2R7により1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはHal、A、CN、フェニル、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7および/またはNR6SO2R7により1、2もしくは3置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはHal、A、CN、Ar’、Het’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、=S、=NR8、=NR8R4および/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはHal、A、CN、Ar’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、=S、=NR8、=NR8R4および/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
R8は、HまたはAを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
で表される化合物、またはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
R1が、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表す、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
R3が、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、
そこにおいて、Xは、結合または−O−を表す、
請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
R3’がHを表す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
A、A’が、それぞれ互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、1または2個の非隣接のCH2またはCH基が−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または、加えて1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR4により置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
R4が、COOR6、CN、CONR6R7、OR6またはNR6R7を表す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
R6、R7が、それぞれ互いに独立して、Hまたは1、2、3、4または5個のC原子を有するアルキルを表す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
Arがフェニルを表す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族へテロ環を表し、これは非置換であるか、あるいはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよい、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
Hetが、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されている、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
R1は、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
R2は、A、(CH2)nArまたはHetを表し、または
R1およびR2は、それらが結合したN原子と一緒になってイソインドリルを表し、
R3は、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、そこにおいて、Xは、結合または−O−を表し、
R3’はHを表し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、1個または2個の非隣接のCH2またはCH基が−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または加えて、1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR4により置換されていてもよく、
R4は、COOR6、CN、CONR6R7、OR6またはNR6R7を表し、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hまたは1、2、3、4もしくは5個のC原子を有するアルキルを表し、
Arは、フェニルを表し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により、1、2もしくは3置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
R1は1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
R2は、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、または
R1およびR2は、それらが結合したN原子と一緒になってイソインドリルを表し、
R3は、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、そこにおいて、Xは、結合または−O−を表し、
R3’はHを表し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、1個または2個の非隣接CH2またはCH基が−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または加えて、1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR4により置換されていてもよく、
R4は、COOR6、CN、CONR6R7、OR6またはNR6R7を表し、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hまたは1、2、3、4もしくは5個のC原子を有するアルキルを表し、
Arは、フェニルを表し、
Hetは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されており、
HalはF、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 以下の群
- 式II
R1およびR2は、請求項1で示された意味を有し、
R9は、ベンジルを表し、
およびLは、F、Cl、Br、Iまたは遊離したもしくは反応的に修飾されたOH基である、
で表される化合物を、
式III
R3およびR3’は、請求項1で示された意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および、次いでベンジル基を切断し、
および/または式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換する
ことを特徴とする、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、またはその薬学的に使用し得る溶媒和物、塩、または立体異性体を調製するための方法。 - 少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に使用し得る溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに任意に賦型剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に使用可能な溶媒和物、または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物の、腫瘍性疾患、ウィルス性疾患の処置または予防のための、移植、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、脈管形成に関連した疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、虚血、線維形成疾患における免疫抑制のための、
神経再生の促進のための、
癌、腫瘍細胞の成長および癌転移の阻害のための、
化学療法に起因する毒性に対する正常細胞の保護のための、
スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の処置のための
医薬の調製のための使用。 - 腫瘍性疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、およびH鎖病である、請求項16に記載の使用。
- ウィルス性疾患のウィルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウィルス、I型単純ヘルペス(HSV−I)、II型単純ヘルペス(HSV−II)、牛疫、ライノウィルス、エコーウィルス、ロタウィルス、呼吸器合胞体ウィルス(RSV)、パピローマウィルス、パポバウィルス、サイトメガロウィルス、エキノウィルス、アルボウィルス、ハンタウィルス、コクサッキーウィルス、耳下腺炎ウィルス、麻疹ウィルス、風疹ウィルス、ポリオウィルス、ヒトI型免疫不全ウィルス(HIV−I)およびヒトII型免疫不全ウィルス(HIV−II)からなる群から選択される、請求項16に記載の使用。
- 炎症誘発性疾患が関節リューマチ、敗血症、喘息、多発性硬化症、1型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬または炎症性腸疾患である、請求項16に記載の使用。
- 脈管形成が関与する疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症または腫瘍脈管形成である、請求項16に記載の使用。
- 線維形成疾患が、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である、請求項16に記載の使用。
- 少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および/またはその薬学的に使用可能な溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに少なくとも1つのさらなる医薬活性成分を含む医薬。
- (a)有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および/または、その薬学的に使用可能な溶媒和物または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、
および
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなるセット(キット)。 - 式Ia
R1は、Aを表し、
R2は、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、または
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、イソインドリルを表し、
R3は、Hal、OH、CN、NO2、C(O)H、NH2、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、CONH2、SO2NH2、NHCONH2、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、
そこにおいて、Xは、結合、−O−、−CO−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)NA’、−S−、−SO−、SO2−、−SO2NH−、SO2NA’−、−NH−、−NA’−、−NHSO2−、−NA’SO2−、−NHCO−、−NA’CO−、−NHCONH−または−NA’CONH−を表し、
R3’は、H、A、Hal、OAまたはCNを表し、
A、A’は、それぞれ互いに独立して、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて1、2個または3個の非隣接CH2またはCH基がO、S、SO、SO2、CO、NH、NR5および/または−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または、加えて1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR4により置換されていてもよく、
あるいは3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表し、
AおよびA’はまた、それらが結合するN原子と一緒になって飽和単環複素環を表し、これはさらに1〜3個のN、OおよびS原子を含んでもよく、非置換であるか、またはHal、A,(CH2)nOH、(CH2)nOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されており、
R4は、COOR6、CN、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6、NHCOOR6、NR6CONR6R7またはOR6を表し、
R5は、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレン、Alkまたは1〜6個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキルを表し、そこにおいて1、2個または3個のCH2またはCH基がO、CO、S、SO、SO2、NHによって置換されていてもよく、および/または、加えて1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよく、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hあるいは1〜5個のC原子を有するアルキルを表し、そこにおいて、1〜3個のCH2またはCH基がO、CO、S、SO、SO2、NH、NMeまたはNEtによって置換されていてもよく、および/または、加えて、1〜5個のH原子がFおよび/またはClにより置換されてもよく、
R6およびR7はまた、一緒になって、2、3、4、5個または6個のC原子を有するアルキレン鎖を表し、そこにおいて、1〜3個の炭素原子は、O、CO、S、SO2、NH、NR5、NCOR5またはNCOOR5により置換されていてもよく、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを表し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、非置換であるかまたはHal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr’、(CH2)nHet’、(CH2)nOA、(CH2)nOH、S(O)mA、NO2、(CH2)NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7および/またはNR6SO2R7により1、2、3、4もしくは5置換されており、
Ar’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはHal、A、CN、フェニル、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7および/またはNR6SO2R7により1、2もしくは3置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはHal、A、CN、Ar’、Het’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、=S、=NR8、=NR8R4および/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
Het’は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはHal、A、CN、Ar’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、=S、=NR8、=NR8R4および/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよく、
R8は、HまたはAを表し、
R9は、ベンジルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
mは、0、1または2を表し、
nは、0、1、2、3または4を表す、
で表される中間化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、
R1は、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、
R2は、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、または
R1およびR2は、それらが結合したN原子と一緒になってイソインドリルを表し、
R3 はHal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’、C≡CH、C≡C−CH2OH、X−A、X−(CH2)nArまたはX−(CH2)nHetを表し、
そこにおいて、Xは、結合または−O−を表し、
R3’はHを表し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分岐または分岐アルキルを表し、そこにおいて、1個または2個の非隣接CH2またはCH基が−CH=CH−基により置換されていてもよく、および/または加えて、1〜5個のH原子がF、Cl、Brおよび/またはR4により置換されていてもよく、
R4は、COOR6、CN、CONR6R7またはNR6R7を表し、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、Hまたは1、2、3、4もしくは5個のC原子を有するアルキルを表し、
R9は、ベンジルを表し、
Arは、フェニルを表し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは非置換であるか、またはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2もしくは3置換されていてもよい、
請求項24に記載の中間化合物あるいは、その塩、溶媒和物または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。 - 式中、Hetが、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは非置換であるか、またはAおよび/または=O(カルボニル酸素)により1、2、3置換されている、
請求項24または25に記載の中間化合物あるいは、その塩、溶媒和物または立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
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