JP5054545B2 - チエノピリジン誘導体およびhsp90モジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
チエノピリジン誘導体およびhsp90モジュレーターとしてのその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、価値のある特性、特に、医薬の調製に使用できる特性を有する新規化合物を見出すという目的に基づいていた。
組織の細胞は、外部ストレス、例えば熱、低酸素、酸化的ストレスまたは重金属もしくはアルコールなどの毒性物質などに対して、用語「熱ショックタンパク質」(HSP)として知られているいくつかのシャペロンの活性化で反応する。
HSP90は、全細胞タンパク質質量の約1〜2%に相当する。細胞では、通常二量体の形であり、さまざまなタンパク質、いわゆるシャペロン補助因子と結合する(例えば、Pratt、1997参照)。HSP90は細胞の生命力にとって不可欠であり(Youngら、2001)、例えば熱ショックなどの外部ストレスによって天然フォールディングが改変されている多数のタンパク質と相互作用して元のフォールディングを回復させるか、タンパク質の凝集を防ぐことによって細胞ストレスに対する応答において重要な役割を果たす(Smithら、1998)。
発見されるHSP90阻害剤の第1の種類は、ベンゾキノンアンサマイシン系であり、化合物ハービマイシンAおよびゲルダナマイシンであった。最初に、v−Src発癌遺伝子による形質転換によって誘導された線維芽細胞における悪性表現型の復帰が、それらを用いて検出された(Ueharaら、1985)。
腫瘍の表現型において極めて重要な多数のシグナル伝達経路の制御におけるHSP90の関与のために、また、特定の天然産物がHSP90の活性の阻害によってその生物学的効果を発揮するという発見のために、HSP90は、現在、腫瘍治療薬の開発のための新規標的として試験されている(Neckersら、1999)。
WO2005/00300 A1には、HSP90阻害剤としてトリアゾール誘導体が記載されている。
本発明は式Iの化合物
Yは、OH、OA、SH、SA、NH2、NHAまたはNAA'を表し、
R1は、Hal、OH、OA、SH、SA、HまたはAを表し、
R2は、H、Halまたは−O−(X)S−Qを表し、
R3は、H、Hal、CN、NO2、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOA、NHCONH2、NHCONHA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHAまたはSO2NAA'を表し、
基R1、R2、R3から選択される2つの隣接する基はまた、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表し、
A、A'は、各々、互いに独立に、1〜5個のH原子がFおよび/もしくはClによって置換されていてもよい、1〜10個のC原子を有する非分岐もしくは分岐アルキル、Alkまたは3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表し、
AおよびA1はまた、一緒になって、1個のCH2基がO、S、SO、SO2、NH、NAまたはN−COOAによって置換されていてもよい、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキレン鎖を表し、
Alkは、2〜6個のC原子を有するアルケニルを表し、
Xは、各々、非置換であるか、またはA、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(=O)A、C(=O)Ar、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA'、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’および/または=Oによって、一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、1個、2個もしくは3個のC基がO、S、SO、SO2によって、および/もしくはNH基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のC1〜C10アルキレンまたはC2〜C10アルケニレンを表し、
Qは、H、Carb、ArまたはHetを表し、
Carbは、各々、非置換であるか、またはA、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’またはNACONAA’によって一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは3〜7個のC原子を有するシクロアルケニルを表し、
Arは、各々、非置換であるか、またはA、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA'、NH2、NHA、NAA'、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA'またはNACONAA'によって一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Ar'は、各々、非置換であるか、またはA、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nフェニル、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’またはNACONAA’によって一置換、二置換もしくは三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Hetは、A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、SO2A、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
sは、0または1を表す]
および、製薬上使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物に関する。
a)次式IIの化合物
R1、R2およびR3は、請求項1に示される意味を有する]を、
次式IIIの化合物と反応させる、
Y−CO−CH2−Z III
[式中、Yは請求項1に示される意味を有し、
ZはCl、Br、Iまたは遊離もしくは反応的に機能的に修飾されたOH基を表す]、
または
b)例えば、
i)ニトロ基をアミノ基に還元すること、
ii)エステル基をカルボキシル基に加水分解すること、
iii)アミノ基を還元アミノ化によってアルキル化アミンに変換すること、
iv)ヒドロキシル基をアルキル化すること
によって、1個または複数の基R1、R2およびR3ならびに/またはYを、1個または複数の基R1、R2およびR3ならびに/またはYに変換すること、
ならびに/あるいは、式Iの塩基または酸をその塩の1種に変換すること
とを特徴とする。
疾患、疾患状況、疾患状態、愁訴、障害または副作用の、改善された治療治癒、治癒、防止または除去。
Iaでは、Yは、OAまたはNH2を表し、
Ibでは、R1は、OHまたはOAを表し、
Icでは、R3は、H、Hal、OHまたはOAを表し、
Idでは、Xは、非置換であるか、またはOA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(=O)A、C(=O)Ar、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOAおよび/もしくは=Oによって一置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、1個、2個もしくは3個のC基がO、S、SO2によって、および/もしくはNH基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のC1〜C10アルキレンを表し、
Ieでは、Qは、H、ArまたはHetを表し、
Ifでは、Arは、A、OAおよび/またはHalによって一、二、三、四または五置換されているフェニルを表し、
Igでは、Ar'は、非置換であるか、またはA、OAおよび/もしくはHalによって一、二もしくは三置換されているフェニルを表し、
Ihでは、Hetは、A、(CH2)nAr'および/または(CH2)nCOOAによって一、二または三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Iiでは、Aは、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ijでは、Yは、OH、OA、SH、SA、NH2、NHAまたはNAA'を表し、
R1は、Hal、OH、OA、SH、SA、HまたはAを表し、
R2は、H、Hal、−O−(X)S−Qを表し、
R3は、H、Hal、OHまたはOAを表し、
Aは、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、
Xは、非置換であるか、またはOA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(=O)A、C(=O)Ar、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOAおよび/もしくは=Oによって一、二、三もしくは四置換されており、1、2もしくは3個のC基がO、S、SO、SO2によって、および/もしくはNH基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のC1〜C10アルキレンを表し、
Qは、H、ArまたはHetを表し、
Arは、非置換であるか、またはA、OAおよび/もしくはHalによって一、二、三、四もしくは五置換されているフェニルを表し、
Ar'は、非置換であるか、またはA、OAおよび/もしくはHalによって一、二もしくは三置換されているフェニルを表し、
Hetは、A、(CH2)nAr'および/または(CH2)nCOOAによって一、二または三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
sは、0または1を表し、
Ikでは、Yは、OAまたはNH2を表し、
R1は、Hal、OHまたはOAを表し、
R2は、H、Hal、−O−(X)S−Qを表し、
R3は、H、Hal、OHまたはOAを表し、
Aは、1〜5個のH原子がFおよび/またはClによって置換されていてもよい、1〜6個のC原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、
Xは、非置換であるか、またはOA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(=O)A、C(=O)Ar、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOAおよび/もしくは=Oによって一、二、三もしくは四置換されており、1、2もしくは3個のC基がO、S、SO、SO2によって、および/もしくはNH基によって置換されていてもよい、非分岐または分岐のC1〜C10アルキレンを表し、
Qは、H、ArまたはHetを表し、
Arは、非置換であるか、またはA、OAおよび/もしくはHalによって一、二、三、四もしくは五置換されているフェニルを表し、
Ar’は、非置換であるか、またはA、OAおよび/もしくはHalによって一、二もしくは三置換されているフェニルを表し、
Hetは、A、(CH2)nAr'および/または(CH2)nCOOAによって一、二もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1、2、3または4を表し、
sは、0または1を表す。
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A1」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,4−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A2」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,5−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A2a」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,3−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A2b」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A3」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,4,5−トリメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A5」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,3,4−トリメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A6」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8a」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8b」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチル−スルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8c」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8h」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8i」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8j」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8k」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8l」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8m」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(4−ジフルオロメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8n」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(4−メチル−3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8o」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(5−エトキシカルボニルペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A4」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(4−エトキシカルボニルブトキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(4−カルボキシブトキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7a」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(5−カルボキシペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7b」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7c」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(3−カルボキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(A7d」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8bis」)、
2−エトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A9」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8d」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8e」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8f」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8g」)、
および製薬上使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物が好ましい。
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Iの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Iの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、N−メチルグルタミンなどがある。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Iの化合物の酸付加塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を意味しない。
(a)式Iの化合物および/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
本化合物は、HSP90が役割を果たす疾患の治療における、哺乳類のための、特にヒトのための薬剤有効成分として適している。
ウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスI型(HSV−I)、単純ヘルペスII型(HSV−II)、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスI型(HIV−I)およびヒト免疫不全ウイルスII型(HIV−II型)からなる群から選択されるウイルス疾患の治療のための、
移植片における免疫抑制、炎症誘発性疾患、例えば、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患;嚢胞性線維症;血管新生を伴う疾患、例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍血管新生など;感染性疾患;自己免疫疾患;虚血;神経再生の促進;線維形成疾患、例えば、スクレロルマ(sclerorma)、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症のための、
医薬の調製のための、式Iの化合物および製薬上使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用が好ましい。
ゲルダナマイシンまたは17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)の、HSP90との結合およびその競合阻害を、本発明の化合物の阻害活性を調べるために利用できる(Carrerasら、2003、Chiosisら、2002)。
組換えヒトHSP90α(大腸菌によって発現されたもの、95%純度)、
[3H]17AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ−2,3−3H。比活性:1.11×1012Bq/mmol(Moravek、MT−1717)、
HEPESフィルターバッファー(50mM HEPES、pH7.0、5mM MgCl2、BSA0.01%)
マルチスクリーンFB(1μm)フィルタープレート(Millipore、MAFBNOB50)。
まず、96ウェルマイクロタイターフィルタープレートを、0.1%のポリエチレンイミンを用いて洗浄し、コーティングする。
反応温度22℃
反応時間:30分、800rpmで振盪
試験容積:50μl
最終濃度:
50mM HEPES HCl、pH7.0、5mM MgCl2、0.01%(w/v)BSA
HSP90:1.5μg/アッセイ
[3H]17AAG:0.08μM。
以下の特徴を有するHP1100シリーズHewlett Packardシステム:イオン源:エレクトロスプレー(ポジティブモード)、スキャン:100〜1000m/e、フラグメンテーション電圧:60V、ガス温度:300℃、DAD:220nm。
流速:2.4ml/分。DAD後に用いたスプリッターがMSの流速を0.75ml/分に低下させた。
カラム:Chromolith SpeedROD RP−18e 50−4.6
溶媒:Merck KGaA製のLiChrosolv品質
溶媒A:H2O(0.01%のTFA)
溶媒B:ACN(0.008%のTFA)
勾配:
20%のB→100%のB:0分〜2.8分
100%のB:2.8分〜3.3分
100%のB→20%のB:3.3分〜4分
以下の実施例に示される保持時間Rf[分]およびM+H+データMWは、LC−MS測定の測定結果である。
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A1」)の調製:
1.1 エタノール100ml中、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド10gの溶液に、シアノチオアセトアミド12.1gを加える。次いで、4−メチルモルホリン10mlを滴下し、混合物を室温でさらに16時間攪拌する。続いて、この混合物を4時間還流する。10%HClを用いて混合物をpH5.0に調整し、室温でさらに16時間攪拌する。沈殿した物質を分離回収し、エタノールおよびn−ヘプタンで洗浄し、乾燥させると、9.2gの6−アミノ−3,5−ジシアノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−チオキソ−1,2−ジヒドロピリジン(「1」)が得られる。
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−チエノ[2,3−b]ピリジン(「A2a」)、Rf 1.149、MW 370.4;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,3−ジメトキシフェニル)−チエノ[2,3−b]ピリジン(「A2b」)、Rf 1.134、MW 370.4;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A3」)、Rf 0.857、MW 356.4;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,4,5−トリメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A5」)、Rf 1.011、MW 400.4;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,3,4−トリメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A6」)、Rf 1.130、MW 400.4;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8a」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8b」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8c」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8h」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8i」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8j」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8k」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8l」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8m」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(4−ジフルオロメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8n」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(4−メチル−3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8o」)。
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(5−エトキシカルボニルペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A4」)の調製:
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(4−エトキシカルボニルブトキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7」)、Rf1.450、MW484.5。
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(4−カルボキシブトキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7a」)、Rf1.531、MW456.5。
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(5−カルボキシペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7b」)、Rf1.612、MW470.5。
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(3−エトキシカルボニルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7c」)、Rf1.366、MW470.5、
また後者から以下が得られる
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(3−カルボキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7d」)。
実施例1と同様に、「1」とクロロ酢酸メチルとの反応により、以下の化合物、2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8ビス」)が得られる。
2−エトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A9」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8d」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8e」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8f」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8g」)。
実施例2と同様に、「A3」と対応する塩化物との反応により、表1に示される次式Iaの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8a」と対応する塩化物との反応により、表2に示される次式Ibの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8b」と対応する塩化物との反応により、表3に示される次式Icの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8c」と対応する塩化物との反応により、表4に示される次式Idの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8d」と対応する塩化物との反応により、表5に示される次式Ieの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8e」と対応する塩化物との反応により、表6に示される次式Ifの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8f」と対応する塩化物との反応により、表7に示される次式Igの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8g」と対応する塩化物との反応により、表8に示される次式Ihの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8h」と対応する塩化物との反応により、表9に示される次式Iiの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8i」と対応する塩化物との反応により、表10に示される次式Ijの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8j」と対応する塩化物との反応により、表11に示される次式Ikの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8k」と対応する塩化物との反応により、表12に示される次式Ilの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8l」と対応する塩化物との反応により、表13に示される次式Imの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8m」と対応する塩化物との反応により、表14に示される次式Inの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8n」と対応する塩化物との反応により、表15に示される次式Ioの化合物が得られる。
実施例2と同様に、「A8o」と対応する塩化物との反応により、表16に示される次式Ipの化合物が得られる。
実施例1または2と同様に、以下の化合物が得られる。
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A667」)、Rf 1.432、MW 379.2;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A668」)、Rf 1.354、MW 344.7;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A669」)、Rf 1.311、MW 344.8;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A670」)、Rf 1.344、MW 344.8;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−フェニルチエノ[2,3−b]ピリジン(「A671」)、Rf 1.116、MW 310.3;
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,5−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A672」)、
実施例A:注射用バイアル
3lの2回蒸留水(bidistilled water)中、100gの本発明の有効成分と5gのリン酸一水素二ナトリウムとの溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密閉する。各注射用バイアルは、5mgの有効成分を含む。
20gの本発明の有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を融解し、型に注ぎ入れ、放冷する。各坐剤は、20mgの有効成分を含む。
940mlの2回蒸留水中、1gの本発明の有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形で使用できる。
500mgの本発明の有効成分を、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
1kgの本発明の有効成分と、4kgのラクトースと、1.2kgのジャガイモデンプンと、0.2kgのタルクと、0.1kgのステアリン酸マグネシウムとの混合物を、従来法で圧縮し、各錠剤が10mgの有効成分を含むような方法で錠剤を得る。
錠剤を実施例Eと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素からなる被膜を用い、従来法でコーティングする。
2kgの本発明の有効成分を、各カプセルが20mgの有効成分を含むような方法で、従来法でハードゼラチンカプセルに入れる。
60lの2回蒸留水中、1kgの本発明の有効成分の溶液を濾過滅菌し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密閉する。各アンプル剤は、10mgの有効成分を含む。
Claims (8)
- 以下の群から選択される化合物および製薬上使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,4−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A2」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,5−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A2a」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,3−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A2b」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A3」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,4,5−トリメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A5」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2,3,4−トリメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A6」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8a」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8b」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8c」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8h」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8i」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8j」)、
2−(N−メチルアミノカルボニル)−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8k」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8l」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8m」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(4−ジフルオロメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8n」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(4−メチル−3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8o」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(5エトキシカルボニルペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A4」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(4エトキシカルボニルブトキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(4−カルボキシブトキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7a」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(5−カルボキシペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7b」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(3エトキシカルボニルプロポキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(「A7c」)、
2−アミノカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−[3−(3−カルボキシプロポキシ)−4−メトキシフェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン(A7d」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8d」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8e」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8f」)、
2−メトキシカルボニル−3,6−ジアミノ−5−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−4−メチルスルファニルフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン(「A8g」)。 - 少なくとも1種の請求項1に記載の化合物および/または製薬上使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含み、さらに賦形剤および/または補助剤を含んでもよい薬剤。
- 腫瘍疾患、ウイルス疾患の治療および/または予防のための、移植片における免疫抑制、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、血管新生を伴う疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、虚血、線維形成疾患のための、
神経再生を促進するための、
癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するための、
化学療法によって引き起こされる毒性から正常細胞を保護するための、
スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病を治療するための
薬剤を調製するための、請求項1に記載の化合物および製薬上使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにあらゆる比のそれらの混合物の使用。 - 腫瘍疾患が線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、レイオサルコーマ、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖疾患からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- ウイルス疾患のウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスI型(HSV−I)、単純ヘルペスII型(HSV−II)、ウシペスト、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスI型(HIV−I)およびヒト免疫不全ウイルスII型(HIV−II型)からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 炎症誘発性疾患が関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬または炎症性腸疾患である、請求項3に記載の使用。
- 血管新生を伴う疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症または腫瘍血管新生である、請求項3に記載の使用。
- 線維形成疾患がスクレロルマ、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝臓の硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である、請求項3に記載の使用。
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