KR20100061817A - 1,3-디히드로이소인돌 유도체 - Google Patents

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KR20100061817A
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한스-미하엘 에겐바일러
크리슈티안 지렌베르크
한스-페터 부흐슈탈러
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규한 식 (I)의 1,3-디히드로이소인돌 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00086

[식 중, R1 - R3 은 청구항 제 1 항에 언급된 바와 같이 정의됨].
상기 유도체는 HSP90 억제제이고, 이는 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.

Description

1,3-디히드로이소인돌 유도체 {1,3-DIHYDROISOINDOLE DERIVATIVES}
본 발명은, 특히 약제의 제조를 위해 사용될 수 있는, 유용한 특성을 갖는 신규 화합물을 발견하고자 하는 목적을 기초로 한다.
본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 화합물, 나아가, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 HSP90 이 역할을 하는 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 내 단백질의 정확한 접기(folding) 및 입체 형태(conformation)는 샤페론(chaperone) 분자에 의해 확보되며, 이는 단백질 합성 및 분해 사이의 평형 조절에 있어서 중요하다. 샤페론은 세포의 여러 핵심적인 기능의 조절, 예컨대, 예를 들어, 세포 증식 및 세포자멸사에 있어서 중요하다 (Jolly 및 Morimoto, 2000; Smith 외, 1998; Smith, 2001).
열 충격 단백질 ( Heat shock protein: HSP )
조직의 세포들은 외부 스트레스, 예컨대, 예를 들어, 열, 저산소증, 산화 스트레스 또는 독성 물질, 예컨대 중금속 또는 알코올에, 용어 "열 충격 단백질" (HSP)로 공지된 다수의 샤페론의 활성화에 따라 반응한다.
HSP 의 활성화는 상기 스트레스 인자에 의해 개시된 손상에 대항하여 세포를 보호하고, 생리학적 상태의 회복을 가속화시켜, 결과적으로 세포가 스트레스에 대한 내성을 갖도록 한다.
외부 스트레스에 대항하여 HSP 에 의해 촉진되는, 이와 같이 최초로 발견된 보호 메카니즘 이외에, 추가적으로 중요한 샤페론의 기능이 또한 일반적인 스트레스가 없는 상태 하에서 시간 경과에 따라 개별적인 HSP 대하여 기술되어 있다. 따라서, 각종 HSP 는, 예를 들어 다수의 생물학적으로 중요한 세포 단백질의 정확한 접기, 세포내 국소화(localisation) 및 기능, 또는 조절된 분해를 조절한다.
HSP 는 상이한 세포 내에서 세포 발현, 기능 및 국소화가 상이한, 개별 유전자 생성물을 갖는 유전자 패밀리를 형성한다. 상기 패밀리 내 명명 및 분류는, 예를 들어, HSP27, HSP70 및 HSP90 과 같이, 이의 분자량을 기준으로 하여 수행된다.
일부 인간 질환은 부정확한 단백질 접기가 토대가 된다 (예를 들어, Tytell 외, 2001; Smith 외, 1998 리뷰 참조). 따라서, 샤페론-의존 단백질 접기의 메카니즘을 이용하는 요법의 개발이 상기의 경우에 있어서 유용할 것이다. 예를 들어, 부정확하게 접혀진 단백질은, 알츠하이머병, 프리온(prion) 질환 또는 헌팅턴 증후군(Huntington's syndrome)의 경우, 신경변성 진행과 함께 단백질이 응집을 야기한다. 부정확한 단백질 접기는 또한 야생형 기능의 손실을 야기할 수 있고, 이는 분자 기능 및 생리학적 기능이 부정확하게 조절되는 결과를 초래할 수 있다.
HSP 는 또한 종양 질환에서 매우 중요한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 특정 HSP 의 발현이 종양 진행 단계와 관련된다는 언급이 있다 (Martin 외, 2000; Conroy 외, 1996; Kawanishi 외, 1999; Jameel 외, 1992; Hoang 외, 2000; Lebeau 외, 1991).
세포 내 다수의 핵심적인 발암성 신호전달 경로에서 HSP90 이 역할을 하고 암-억제 활성을 갖는 특정 천연 생성물이 HSP90 을 대상으로 한다는 사실은, HSP90 기능의 억제가 종양 질환의 치료에서 의미가 있을 것이라는 개념을 이끌어냈다. HSP90 억제제, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신(geldanamycin)의 유도체가 현재 임상 시험 중이다.
HSP90
HSP90 은 총 세포 단백질 질량의 대략 1 - 2% 에 해당한다. 이는 통상적으로 세포 내에서 이량체 형태이고, 다수의 단백질, 소위 보조-샤페론 (co-chaperone)과 결합되어 있다 (예를 들어, Pratt, 1997 참조). HSP90 은 세포의 생명력에 필수적이고 (Young 외, 2001), 원래의 접기를 회복시키거나 또는 단백질의 응집을 방지하기 위해, 외부 스트레스, 예컨대, 예를 들어, 열 충격에 의해 고유의 접기가 변형된 다수의 단백질과의 상호 작용에 의해, 세포 스트레스에 대한 반응에서 주요한 역할을 한다 (Smith 외,1998).
또한 HSP90 은 아마도 돌연변이에 의해 야기되는 부정확한 단백질 접기의 보정을 통하여, 돌연변이 효과에 대항하는 완충제로서 중요하다는 언급이 있다 (Rutherford 및 Lindquist, 1998).
또한, HSP90 은 조절에 있어서도 또한 중요하다. 생리학적 조건 하에서, HSP90 은 소포체 내 이의 동족체인 GRP94 와 함께 입체 형태 안정성 확보 및 각종 클라이언트(client) 주요 단백질의 성숙을 위해 세포 내 균형을 잡는 역할을 한다. 이들은 하기의 세 가지 군으로 나눠질 수 있다: 스테로이드 호르몬 수용체, Ser/Thr 또는 티로신 키나아제 (예를 들어, ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK) 및 각종 단백질의 조합, 예컨대, 예를 들어 돌연변이화 p53 또는 텔로머라아제(telomerase) hTERT 의 촉매성 서브유닛(subunit). 이들 단백질은 각각 세포의 생리학적 및 생화학적 과정의 조절에서 주요 역할을 담당한다.
인간에서 보존된 HSP90 패밀리는 4 개의 유전자, 즉 세포질 HSP90α, 유도성 HSP90β 이소형태 (Hickey 외, 1989), 소포체 내 GRP94 (Argon 외, 1999) 및 미토콘드리아 매트릭스 내 HSP75/TRAP1 (Felts 외, 2000)으로 이루어진다. 상기 패밀리의 모든 구성원은 유사한 형식의 작용을 갖지만, 이의 세포내 국소화에 따라, 상이한 클라이언트 단백질에 결합하는 것으로 추정된다. 예를 들어, ERBB2 는 GRP94 의 특정한 클라이언트 단백질 (Argon 외, 1999)인 반면, 종양 괴사 인자의 수용체 유형 1 (TNFR1) 또는 망막모세포종 단백질 (Rb)는 TRAP1 의 클라이언트인 것으로 발견되었다 (Song 외, 1995; Chen 외, 1996).
HSP90 은 클라이언트 단백질 및 조절 단백질과의 다수의 복잡한 상호작용에 관련되어 있다 (Smith, 2001). 정확한 분자 세부사항이 아직 명확하게 밝혀지진 않았지만, 최근에 X-선 결정학을 이용한 생화학 실험 및 연구로 점차 HSP90 의 샤페론 기능의 세부사항을 판독할 수 있게 되었다 (Prodromou 외, 1997; Stebbins 외, 1997). 이에 따르면, HSP90 은 ATP 가수분해에 중요한 이량체화를 갖는 ATP-의존 분자 샤페론이다 (Prodromou 외, 1997). ATP 결합은 환상면(toroidal) 이량체 구조가 형성되도록 하고, 이때 2 개의 N-말단 도메인은 서로 밀접하게 접촉하여 입체 형태에서 스위치로서 작용한다 (Prodromou 및 Pearl, 2000).
공지된 HSP90 억제제
발견된 HSP90 억제제의 제 1 부류는, 화합물 헤르비마이신 A(herbimycin A) 및 겔다나마이신을 갖는 벤조퀴논 안사마이신(ansamycin)이었다. 처음으로, v-Src 종양유전자로의 형질전환에 의해 유도되었던 섬유아세포 내 악성 표현형의 복귀가 상기를 이용하여 검출되었다 (Uehara 외, 1985).
후에, 강한 항종양 활성이 시험관 내 (Schulte 외, 1998) 및 생체 내 (Supko 외, 1995) 동물 모델에서 증명되었다.
그 후, 면역 침전 및 친화 매트릭스에 대한 연구에서 겔다나마이신 작용의 주된 메카니즘은 HSP90 과의 결합을 포함한다고 제시되었다 (Whitesell 외, 1994; Schulte 및 Neckers, 1998). 또한, X-선 결정학상 연구에서 겔다나마이신은 ATP 결합 부위와 경쟁하고, HSP90 의 고유 ATP아제(ATPase) 활성을 억제한다고 제시되었다 (Prodromou 외, 1997; Panaretou 외, 1998). 이는 다량체성 HSP90 복합체의 형성과, 클라이언트 단백질에 대한 샤페론으로서 기능하는 이의 특성을 방해한다. 그 결과, 클라이언트 단백질은 유비퀴틴-프로테아좀(ubiquitin-proteasome) 경로를 통해 분해된다.
겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG)은, 세포 배양 및 이종이식 종양 모델에서, HSP90 의 억제, 클라이언트 단백질의 분해 및 항종양 활성에 있어 변하지 않는 특성을 나타내었지만 (Schulte 외, 1998; Kelland 외, 1999), 겔다나마이신 보다 유의하게 더 낮은 간 세포독성을 가지고 있다 (Page 외, 1997). 17AAG 는 현재 I/II 단계의 임상 시험을 거치고 있는 중이다.
마크로시클릭 항생제인 라디시콜(radicicol)은 마찬가지로 섬유모세포의 v-Src 및 v-Ha-Ras-유도 악성 표현형의 교정을 나타냈다 (Kwon 외, 1992; Zhao 외, 1995). 라디시콜은 HSP90 억제의 결과로서 다수의 신호 단백질을 분해한다 (Schulte 외, 1998). X-선 결정학상 연구는 라디시콜이 마찬가지로 HSP90 의 N-말단 도메인에 결합하고 고유 ATP아제 활성을 억제한다는 것을 나타냈다 (Roe 외, 1998).
공지된 바와 같이, 쿠마린 유형의 항생제는 박테리아 내에서 HSP90 동족 DNA 자이레이스(gyrase)의 ATP 결합 부위에 결합한다. 쿠마린인 노보비오신(novobiocin) 은 HSP90 의 카르복시-말단부, 즉 HSP90 의 N-말단부에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜과는 상이한 HSP90 의 부위에 결합한다 (Marcu 외, 2000b). 노보비오신에 의한 HSP90 의 억제는 다수의 HSP90-의존 신호 단백질을 분해시킨다 (Marcu 외, 2000a). 신호 단백질, 예를 들어 ERBB2 의 분해는 푸린으로부터 유래된 HSP90 억제제, PU3 을 사용하여 증명되었다. PU3 은 유방암 세포주에서 분화 및 세포주기 정지를 야기한다 (Chiosis 외, 2001).
치료적 대상으로서의 HSP90
종양의 표현형에서 결정적으로 중요한 다수의 신호전달 경로의 조절에서 HSP90 이 참여하고, 특정 천연 생성물이 HSP90 의 활성 억제를 통해 이의 생물학적 효과를 발휘한다는 발견으로 인해, HSP90 은 현재 종양 치료제의 개발을 위한 신규 대상으로서 시험되고 있다 (Neckers 외, 1999).
겔다나마이신, 17AAG, 및 라디시콜 작용의 주된 메카니즘에는 단백질의 N-말단부의 ATP 결합 부위에 ATP 결합을 억제하는 것 및, 그 결과 HSP90 의 고유 ATP아제 활성이 억제되는 것이 포함된다 (예를 들어, Prodromou 외, 1997; Stebbins 외, 1997; Panaretou 외, 1998 참고). HSP90 의 ATP아제 활성의 억제는 보조-샤페론의 보충을 방지하고, HSP90 이형복합체 형성을 유리하게 하여, 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통하여 클라이언트 단백질을 분해시킨다 (예를 들어, Neckers 외, 1999; Kelland 외, 1999 참조). HSP90 억제제를 이용한 종양 세포의 치료는 세포 증식, 세포주기의 조절 및 세포자멸사와 같은 과정을 위해 근본적으로 중요한 중요 단백질의 선택적 분해를 야기한다. 이러한 과정은 종종 종양에서 조절되지 않는다 (예를 들어, Hostein 외, 2001 참조).
HSP90 억제제 개발에 대한 매력적인 이론적 근거는, 강한 종양-치료적 작용이 형질전환된 표현형과 관련된 다수의 단백질의 동시 분해에 의해 달성될 수 있다는 것이다.
상세하게는, 본 발명은 HSP90 을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 HSP90-유도성 질환, 예컨대 종양 질환, 바이러스 질환, 예컨대, 예를 들어, B 형 간염 (Waxman, 2002); 이식시 면역 억제 (Bijlmakers, 2000 및 Yorgin, 2000); 염증-유도성 질환 (Bucci, 2000), 예컨대 류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 제 1 형 당뇨병, 홍반루프스, 건선 및 염증성 창자 질환; 낭포성 섬유증 (Fuller, 2000); 혈관신생관련 질환 (Hur, 2002 및 Kurebayashi, 2001), 예컨대, 예를 들어, 당뇨성 망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생; 간염성 질환; 자가면역 질환; 허혈증; 신경재생의 촉진 (Rosen 외, WO　02/09696; Degranco 외, WO　99/51223; Gold, US　6,210,974 B1); 섬유발생 질환(fibrogenetic disease), 예컨대, 예를 들어, 경화종, 다발성근육염, 전신 루프스, 간경화, 켈로이드(keloid) 형성, 신장염 및 폐섬유증 (Strehlow, WO　02/02123)의 치료를 위한 상기의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학요법에 의해 야기된 독성으로부터 정상 세포의 보호를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 부정확한 단백질 접기 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환, 예를 들어, 스크래피(scrapie), 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴병 또는 알츠하이머병에서의 용도에 관한 것이다 (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt 외, Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer 외, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).
WO　01/72779 에는 푸린 화합물, 및 GRP94 (HSP90 의 동족체 또는 파라로그 (paralogue))-유도성 질환, 예컨대 종양 질환의 치료를 위한 이의 용도가 기술되어 있고, 이때 암 조직은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 육종 또는 암종을 포함한다: 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종(chordoma), 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활막종(synovioma), 중피종, 유윙(Ewing) 종양, 평활육종(leiosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘암종, 피부기름샘 암종, 유두암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종(embryonic carcinoma), 윌름(Wilm) 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의세포종(ependymoma), 솔방울샘종(pinealoma), 혈관모세포종(haemangioblastoma), 청각신경종, 핍지교종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 및 중쇄 질환.
WO　01/72779 에는 또한 바이러스성 질환의 치료를 위한 본원에서 언급된 화합물의 용도가 개시되어 있고, 이때 상기 바이러스성 병원체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두(varicella), 아데노바이러스, 제 I 형 헤르페스 바이러스 (HSV-I), 제 II 형 헤르페스 바이러스 (HSV-II), 우역(cattle plague), 리노바이러스(rhinovirus), 에코바이러스(echovirus), 로타바이러스(rotavirus), 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 파필로마바이러스(papillomavirus), 파포바바이러스(papovavirus), 시토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 에키노바이러스(echinovirus), 아르보바이러스(arbovirus), 훈타바이러스(huntavirus), 콕사키 바이러스(Coxsackie virus), 볼거리 바이러스(mumps virus), 홍역 바이러스(measles virus), 풍진 바이러스(rubella virus), 폴리오 바이러스(polio virus), 제 I 형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-I) 및 제 II 형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-II).
WO　01/72779 에는 또한 GRP94 조정을 위한 본원에서 언급된 화합물의 용도가 기술되어 있고, 이때 조정된 생물학적 GRP94 활성은 개별적인 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복, 또는 이들의 조합을 야기하고/하거나, 이때 장애는 암의 한 유형, 감염성 질환, 소포체로부터 교란된 단백질 수송과 관련된 장애, 허혈증/재관류와 관련된 장애, 또는 이들의 조합이고, 이때 허혈증/재관류와 관련된 장애는 심장마비, 심장무수축(asystolia) 및 지연된 심실성 부정맥, 심장 수술, 심폐우회술, 장기 이식, 척수 외상(trauma), 머리 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중(thromboembolic stroke), 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관수축, 저혈압, 저혈당증, 간질 중첩증(status epilepticus), 간질 발작, 불안증, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
마지막으로, WO　01/72779 에는 개체 내 조직 부위에서의 허혈성 상태에 대한 뒤이은 세포 반응의 변화를 위한 약제의 제조를 위한, 유효량의 GRP94 단백질 조정자의 용도가 기술되어 있으며, 이는 세포 내 GRP94 활성이 허혈성 상태에 대한 뒤이은 세포 반응이 변화되는 정도에 따라 증가하기 때문에, 조직 부위에서 GRP94 단백질 조정자를 이용한 세포의 치료에 의한 것이며, 이때 뒤이은 허혈성 상황은 바람직하게는 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실성 부정맥, 심장 수술, 심폐우회술, 장기 이식, 척수 외상, 머리 외상, 뇌졸중, 혈전색전증 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관수축, 저혈압, 저혈당증, 간질 중첩증, 간질 발작, 불안증, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이거나, 또는 상기 조직 부위는 이식을 위한 기증자 조직이다.
[A. Kamal 외, Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004]에는 특히 중추신경계 질환 및 심혈관 질환의 치료를 위한, HSP90 활성화의 치료적 및 진단적 응용이 기술되어 있다.
따라서, 특히 HSP90 를 억제, 조절 및/또는 조정하는 소화합물의 규명이 요구되며, 이는 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 내약성이 우수하면서, 매우 유익한 약리학적 특성을 갖는다고 발견되었다.
특히, 상기는 HSP90-억제 특성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서의 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 또한, 상기와 같은 투여를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
선행 기술
기타 히드록시벤즈아미드는 HSP90 억제제로서 WO　2006/109085 A1 및 WO　2006/117669 A1 에 개시되어 있다.
WO　00/53169 에는 쿠마린 또는 쿠마린 유도체를 사용하는 HSP90 억제가 기술되어 있다.
WO　03/041643 A2 에는 HSP90-억제 제아랄라놀(zearalanol) 유도체가 개시되어 있다.
HSP90-억제 인다졸 유도체는 WO　06/010595 및 WO　02/083648 에 공지되어 있다.
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발명의 요약
본 발명은 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 A 를 나타내고,
R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
R3 은 H, Hal, OH, CN, NO2, C(O)H, NH2, COOH, COOA, C≡CH, C≡C-CH2OH, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고,
이때 X 는 하기를 나타내고:
결합, -O-, -CO-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)NA', -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -SO2NA'-, -NH-, -NA'-, -NHSO2-, -NA'SO2-, -NHCO-, -NA'CO-, -NHCONH- 또는 -NA'CONH-,
R3' 는 H, A, Hal, OA 또는 CN 을 나타내고,
A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비(非)분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1, 2 또는 3 개의 비(非)-인접 CH2 또는 CH 기는 O, S, SO, SO2, CO, NH, NR5 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있음),
또는
탄소수 3-7 인 시클로알킬을 나타내고,
A 및 A' 는 또한 이들이 결합된 N 원자와 함께 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 추가로 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유할 수 있고, 이는 비(非)치환 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 또는 OR6 을 나타내고,
R5 는 탄소수 3-7 인 시클로알킬, 탄소수 4-10 인 시클로알킬알킬렌, Alk 또는 탄소수 1-6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1, 2 또는 3 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 O, CO, S, SO, SO2, NH 로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1-5 인 알킬을 나타내고, 이때 1-3 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 O, CO, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
R6 및 R7 은 또한 함께 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬렌 쇄를 나타내고, 이때 1-3 개의 비인접 C 원자는 O, CO, S, SO, SO2, NH, NR5, NCOR5 또는 NCOOR5 로 대체될 수 있고,
Alk 는 탄소수 2-6 인 알케닐을 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)nAr', (CH2)nHet', (CH2)nOA, (CH2)nOH, S(O)mA, NO2, (CH2)nNR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 및/또는 NR6SO2R7 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환되고,
Ar' 는 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 Hal, A, CN, 페닐, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 및/또는 NR6SO2R7 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, CN, Ar', Het', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
Het' 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, CN, Ar', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
R8 은 H 또는 A 를 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명은 식 I 의 화합물 및 이의 염 및 하기를 특징으로 하는, 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
식 II 의 화합물을
Figure pct00002
[식 중,
R1 및 R2 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
R9 는 벤질을 나타내고,
L 은 F, Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응적으로 변형된 OH 기를 나타냄],
식 III 의 화합물과 반응시키고
Figure pct00003
[식 중,
R3 및 R3' 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐],
이어서, 상기 벤질기를 절단함,
및/또는
식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴.
본 발명은 또한 상기 화합물의 입체이성질체 (E, Z 이성질체) 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매화물은 이들의 상호 인력에 의해 형성된, 상기 화합물 상의 불활성 용매 분자의 모임을 의미한다. 용매화물은, 예를 들어, 단일- 또는 이중수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 사용가능한 유도체는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 화합물을 의미한다.
전구약물 유도체는, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어, 본 발명에 따른 유효한 화합물을 제공하는 식 I 의 화합물을 의미한다.
상기에는 또한, 예를 들어, [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)]에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생물분해성 중합체 유도체가 포함된다.
표현 "유효량" 은, 예를 들어, 연구원 또는 의사에 의해 추구되는 또는 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 조직, 계, 동물 또는 인간에서 야기하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, 표현 "치료적 유효량" 은 상기와 같은 양을 제시받지 않은 해당 대상체와 비교하여, 하기 결과를 갖는 양을 의미한다:
질환, 질환 상황, 상태, 호소증상, 장애 또는 부작용의 향상된 치유 치료, 치유, 예방 또는 제거 또는 또한 질환, 호소증상 또는 장애의 진행의 감소.
용어 "치료적 유효량" 은 또한 통상의 생리학적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비율로의, 예를 들어 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물인, 본 발명에 따른 식 I 의 화합물의 혼합물에 관한 것이다.
상기는 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
한 번 이상 나타난 모든 라디칼에 있어서, 이들의 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 상기 라디칼 및 매개변수 R1, R2 및 R3 은 달리 언급되지 않는 한, 식 I 에서 지시된 의미를 갖는다.
Me 는 메틸을 나타낸다.
Et 는 에틸을 나타낸다.
카르바모일은 아미노카르보닐을 나타낸다.
BOC 또는 Boc 는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다.
A 또는 A' 는 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 인, 비분지형 (선형) 또는 분지형 알킬을 나타낸다. A 또는 A' 는 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
A 또는 A' 는 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
A, A' 는 또한 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1-3 개의 비인접 CH2 기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe, 또는 NEt 로 대체될 수 있음), 예컨대, 예를 들어, 2-메톡시에틸 또는 3-메틸아미노프로필을 나타낸다.
A 또는 A' 는 또한 시클릭 알킬 (시클로알킬)을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다. 시클릭 알킬은 나아가 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸을 나타낸다.
시클로알킬알킬렌은, 예를 들어, 시클로프로필메틸렌 또는 시클로헥실메틸렌을 나타낸다.
나아가, A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있다.
Alk 는 탄소수 2-6 인 알케닐, 예컨대, 예를 들어, 비닐 또는 프로페닐을 나타낸다.
R1 은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 예를 들어, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
R3 은 바람직하게는 H, Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고, 이때 X 는 바람직하게는 결합 또는 -O- 를 나타내고; 이때 A 및 A' 는 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬을 나타낸다.
R3' 는 바람직하게는 H 를 나타낸다.
R4 는 바람직하게는 COOR6, CN, CONR6R7, OR6 또는 NR6R7 을 나타낸다.
R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, 바람직하게는 H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타낸다
Ar 은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, 보다 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로-페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐, 매우 특히 바람직하게는 페닐을 나타낸다.
Ar' 는, 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, 보다 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로-페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐, 매우 특히 바람직하게는 페닐을 나타낸다.
추가적인 치환에 관계없이, Het 은, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 보다 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
따라서 Het 은 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 보다 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 나아가 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
나아가, Het 은 바람직하게는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있다. Het 은 특히 바람직하게는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된다.
Het' 는 바람직하게는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있다. Het' 는 특히 바람직하게는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된다.
식 I 의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있기 때문에, 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 식 I 은 이러한 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은, 특히는, 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 식 I 의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물의 기는 식 I 에 따르는 하기 하위식 Ia 내지 Ik 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물로 표현될 수 있고, 이때 하기를 제외하고는, 더욱 상세하게 명시되지 않은 라디칼들은 식 I 에 지시된 의미를 갖는다:
Ia 에서, R1 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고;
Ib 에서, R3 은 H, Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 를 나타내고, 이때 X 는 결합 또는 -O- 를 나타내고;
Ic 에서, R3' 는 H 를 나타내고;
Id 에서, A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있고;
Ie 에서, R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, OR6 또는 NR6R7 를 나타내고;
If 에서, R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타내고;
Ig 에서, Ar 은 페닐을 나타내고;
Ih 에서, Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고;
Ii 에서, Het 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고;
Ij 에서, R1 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
R3 은 H, Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고, 이때 X 는 결합 또는 -O- 를 나타내고,
R3' 는 H 를 나타내고,
A 는 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있고,
R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, OR6 또는 NR6R7 을 나타내고,
R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타내고,
Ar 은 페닐을 나타내고,
Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
Ik 에서, R1 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
R3 은 H, Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 를 나타내고, 이때 X 는 결합 또는 -O- 를 나타내고,
R3' 는 H 를 나타태고,
A 는 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있고,
R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, OR6 또는 NR6R7 을 나타내고,
R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타내고,
Ar 은 페닐을 나타내고,
Het 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질은, 또한, 문헌 (예를 들어 표준 방법으로, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Method of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기술된 바와 같이 원래 공지된 방법에 의해, 상기 반응을 위해 공지된 및 적합한 반응 조건 하에서 정확하게 제조된다. 본원에서 상세하게 언급되지 않은, 원래 공지된 변형들이 또한 사용될 수 있다.
요구되는 경우, 상기 출발 물질은 또한 반응 혼합물로부터 단리되어있지 않지만, 대신 본 발명에 따른 화합물로의 즉시 전환에 의해 그 자리에서 형성될 수 있다.
상기 출발 화합물은 일반적으로는 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우, 이들은 원래 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물과 식 III 의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다
식 II 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 F, Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응적으로 변형된 OH 기, 예컨대, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1-6 인 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6-10 인 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)를 나타낸다. 식 II 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl 을 나타낸다.
상기 반응은 일반적으로는 불활성 용매 중에서, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 존재 하에서 수행된다. 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 첨가가 또한 바람직할 수 있다.
L 이 OH 를 나타내는 식 II 의 화합물이 아민과 반응하는 경우, 커플링화제, 예를 들어 에틸 2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실레이트 또는 프로판포스포닉 시클로안히드리드가 바람직하게는 상기 반응 전 및/또는 반응 중에 첨가된다.
상기 반응은 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 수행된다.
상기 반응은 초기에는 적합한 용매 중에서 수행된다.
적합한 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이다.
상기 용매는 특히 바람직하게는 아세토니트릴 또는 DMF 이다.
사용되는 조건에 따라, 상기 반응 시간은 수분 내지 14 일이고, 상기 반응 온도는 약 0℃ 내지 150℃, 통상적으로는 15℃ 내지 120℃, 특히 바람직하게는 50℃ 내지 100℃ 이다.
나아가 예를 들어 하기와 같은 라디칼 R3 의 또 다른 라디칼 R3 으로의 전환에 의해, 식 I 의 화합물은 또 다른 식 I 의 화합물로 전환될 수 있다:
예를 들어 불활성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 레이니 니켈 또는 Pd/탄소 상에서의 수소화에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원 및/또는
에스테르기의 카르복실기로의 전환 및/또는
환원적 아민화에 의한 알데히드기의 알킬화된 아민으로 전환 및/또는
알코올과의 반응에 의한 카르복실기의 에스테르화 및/또는
아민과의 반응에 의한 산 클로라이드의 산 아미드로의 전환.
나아가, 유리된 아미노 및/또는 히드록실기는 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 통상적인 방식으로 아실화 또는 비치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여, 유리하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서, 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, -60 내지 +30℃ 의 온도에서 알킬화될 수 있다.
에테르 절단은 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 수행된다.
상기 반응은 상기 지시된 바와 같은 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 보론 트리브로마이드의 첨가에 의해 수행된다.
상기 반응은 특히 바람직하게는 디클로로메탄 중에서, 약 -30℃ 내지 50℃, 통상적으로는 -20℃ 내지 20℃, 특히는 약 -15℃ 내지 약 0℃ 의 반응 온도에서 수행된다.
나아가, 식 I 의 화합물은 가용매분해, 특히는 가수분해, 또는 수소화분해에 의해 이들의 기능적인 유도체로부터 유리시켜 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 수소화분해를 위한 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 유리된 아미노 및/또는 히드록실기 대신 해당 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 함유한 것들이고, 바람직하게는 H 원자 대신 N 원자에 결합되는 아미노-보호기를 포함하는 것들, 예를 들어 NH2 기 대신 NHR' 기 (이때 R' 는 아미노-보호기, 예를 들어 BOC 또는 CBZ 임)를 함유하는 식 I 에 따르는 것들이다.
나아가 출발 물질로 바람직한 것은 히드록실기의 H 원자 대신 히드록실-보호기를 포함하는 것들이고, 예를 들어 히드록시페닐기 대신 R"O-페닐기 (이때 R" 는 히드록실-보호기)를 함유하는 식 I 에 따르는 것들이다.
또한 상기 출발 물질의 분자 내에 다수의 (동일 또는 상이한) 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 존재할 수 있다. 상기 보호기들이 서로 상이한 경우, 많은 경우에 있어서 이들은 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반적인 용어로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 아미노기의 보호 (차단)을 위해 적합하지만, 목적하는 화학적 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기에 용이한 기에 관한 것이다. 통상적인 상기와 같은 기는, 특히는, 비치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 상기 아미노-보호기는 목적하는 반응 (또는 반응의 연속) 후에 제거되기 때문에, 이의 유형 및 크기는 그다지 중요하지는 않지만; 바람직한 것은 탄소수 1-20, 특히는 1-8 인 것들이다. 용어 "아실기" 는 본 방법에 관련된 가장 광범위한 의미로 이해된다. 상기에는 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유래된 아실기, 및, 특히는, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 상기와 같은 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 예컨대 Mtr, Pbf 및 Pmc 이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 나아가 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반적인 용어로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 히드록실기의 보호를 위해 적합하지만, 목적하는 화학적 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 통상적인 상기와 같은 기는 상기 언급된 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기이다. 상기 히드록실-보호기는 목적하는 화학적 반응 또는 반응의 연속 후 다시 제거되기 때문에, 이의 성질 및 크기는 중요하지 않지만; 바람직한 것은 탄소수 1-20, 특히는 1-10 인 기이다. 히드록실-보호기의 예는, 특히, tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 이 중 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산 내 COOH 기는 바람직하게는 이의 tert-부틸 에스테르의 형태로 보호된다 (예를 들어 Asp(OBut)).
식 I 의 화합물은 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산, 또한 기타 강 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 강 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여 이의 기능적인 유도체 (사용되는 보호기에 따라)로부터 유리된다. 항상 요구되는 것은 아니지만, 부가적인 불활성 용매가 존재할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 나아가 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기 언급된 용매들의 혼합물이 또한 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가적인 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산의 9:1 비율로의 혼합물의 형태로 사용된다. 상기 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0　내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃ (실온)이다.
상기 BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는, 예를 들어, 바람직하게는 15-30℃ 에서, 디클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산 중의 약 3　내지 5N HCl 을 사용하여 절단될 수 있고, 상기 FMOC 기는 15-30℃ 에서, DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
상기 트리틸기는 아미노산 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민 및 시스테인을 보호하기 위해 사용된다. 이는 목적하는 최종 생성물에 따라, 모든 상기 아미노산으로부터의 트리틸기가 절단되는, TFA / 10% 티오페놀을 사용하거나; His, Asn 및 Gln 의 트리틸기만 절단되고, Cys 측쇄 상의 트리틸기는 남게되는, TFA / 아니솔 또는 TFA / 티오아니솔을 사용하여 절단된다.
상기 Pbf (펜타메틸벤조푸라닐)기는 Arg 를 보호하기 위해 사용된다. 이는, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 TFA 를 사용하여 절단된다.
수소화분해적으로 제거가능한 보호기 (예를 들어 CBZ 또는 벤질)는, 예를 들어, 촉매의 존재 하에서 (예를 들어 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상에서), 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히는, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 상기 수소화분해는 일반적으로는 약 0　내지 100℃ 의 온도 및 약 1　내지 200 bar 압력에서, 바람직하게는 20-30℃ 및 1-10　bar 에서 수행된다. CBZ 기의 수소화분해는, 예를 들어, 20-30℃ 에서, 메탄올 중의 5　내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트 (수소 대신)를 사용하여 성공적으로 수행된다.
본 발명 나아가 식 Ia 의 중간체 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
[식 중,
R1 은 A 를 나타내고,
R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
R3 은 H, Hal, OH, CN, NO2, C(O)H, NH2, COOH, COOA, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, CONH2, SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고,
이때 X 는 하기를 나타내고:
결합, -O-, -CO-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)NA', -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -SO2NA'-, -NH-, -NA'-, -NHSO2-, -NA'SO2-, -NHCO-, -NA'CO-, -NHCONH- 또는 -NA'CONH-,
R3' 는 H, A, Hal, OA 또는 CN 을 나타내고,
A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1, 2 또는 3 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 O, S, SO, SO2, CO, NH, NR5 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있음), 또는
탄소수 3-7 인 시클로알킬을 나타내고,
A 및 A' 는 또한 이들이 결합된 N 원자와 함께 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 추가로 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유할 수 있고, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 또는 OR6 을 나타내고,
R5 는 탄소수 3-7 인 시클로알킬, 탄소수 4-10 인 시클로알킬알킬렌, Alk 또는 탄소수 1-6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1, 2 또는 3 개의 CH2 또는 CH 기는 O, CO, S, SO, SO2, NH 로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1-5 인 알킬을 나타내고, 이때 1-3 개의 CH2 또는 CH 기는 O, CO, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
R6 및 R7 은 또한 함께 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬렌 쇄를 나타내고, 이때 1-3 개의 탄소 원자는 O, CO, S, SO, SO2, NH, NR5, NCOR5 또는 NCOOR5 로 대체될 수 있고,
Alk 는 탄소수 2-6 인 알케닐을 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)nAr', (CH2)nHet', (CH2)nOA, (CH2)nOH, S(O)mA, NO2, (CH2)nNR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 및/또는 NR6SO2R7 로단일-, 이중-, 삼중-, 사중 또는 오중치환되고,
Ar' 는 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 Hal, A, CN, 페닐, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 및/또는 NR6SO2R7 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, CN, Ar', Het', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
Het' 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, CN, Ar', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
R8 은 H 또는 A 를 나타내고,
R9 는 벤질을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
바람직한 것은 하기와 같은, 식 Ia 의 중간체 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물이다:
R1 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
R3 은 H, Hal, OH, COOH, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr or X-(CH2)nHet 을 나타내고, 이때 X 는 결합 또는 -O- 를 나타내고,
R3' 는 H 를 나타태고,
A 는 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있고,
R4 는 COOR6, CN, CONR6R7 또는 NR6R7 을 나타내고,
R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타내고,
R9 는 벤질을 나타내고,
Ar 은 페닐을 나타내고,
Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있음.
특히 바람직한 것은 하기와 같은, 식 Ia 의 중간체 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물이다:
Het 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨.
상기 식 Ia 의 라디칼의 의미는 식 I 의 화합물에 대하여 상기 지시된 바와 같다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 비(非)-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래될 수 있는, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로의 상기 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물과 적합한 염기와의 반응에 의해 해당 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 상기와 같은 염기는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 특정 식 I 의 화합물의 경우, 산-부가 염은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 미네랄산 및 이의 해당 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 해당 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 식 I 의 화합물의 산-부가 염에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술피트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로젠포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
나아가, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 언급한 염 중에서, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비(非)독성 염기로부터 유래한 식 I 의 화합물의 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민 (또한 천연 발생 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민)의 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
염기성 질소-포함 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 작용제, 예컨대 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드를 사용하여 4가화 될 수 있다. 본 발명에 따른 물 및 오일에 모두 용해성이 있는 화합물은 상기와 같은 염을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 염기성 화합물의 산-부가 염은 유리된 염기 형태를 통상적인 방식으로 염을 형성시킬 수 있는, 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴에 의해 제조된다. 상기 유리된 염기는 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상적인 방식으로 유리된 염기를 단리함에 의해 재생될 수 있다. 상기 유리된 염기 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에 있어서는 이의 해당 염 형태와 특정 측면이 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해서, 상기 염은 다른 점에 있어서 각각의 이의 유리된 염기 형태에 해당한다.
언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 유리된 산 형태를 통상적인 방식으로 염을 형성시킬 수 있는, 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시킴에 의해 제조된다. 상기 유리된 산은 상기 염 형태를 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 유리된 산을 단리함에 의해 재생될 수 있다. 상기 유리된 산 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에 있어서는 이의 해당 염 형태와 특정 측면이 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해서, 상기 염은 다른 점에 있어서 각각의 이의 유리된 산 형태에 해당한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 형태의 약학적으로 허용가능한 염의 형성이 가능한 하나 이상의 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 복합 염을 포함한다. 통상적인 복합 염 형태에는, 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 기술된 바에 관하여, 본 발명의 맥락에서 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은 특히 이러한 염 형태가 상기 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 상기 활성 성분의 임의의 기타 염 형태와 비교하여, 향상된 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하는 경우, 이의 염 중 하나의 형태로의 식 I 의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 볼 수 있다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이러한 활성 성분에게 이전에는 갖지 못했던 바람직한 약동학적 특성을 처음으로 제공할 수 있고, 심지어 신체 내 이의 치료적 효능에 있어서 상기 활성 성분의 약력학에 대한 긍정적인 효과를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 분자 구조에 따라 카이랄일 수 있고, 따라서 각종 거울상체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 이는 라세미체 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기의 경우, 최종 생성물 또는 중간체는 당업계의 숙련된 자에게 공지되거나 상기와 같은 합성에서 이용되는 화학적 또는 물리적 방법에 의해 거울상체 화합물로 분리될 수 있다.
라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학적 활성 분리제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분리제의 예는 광학적 활성산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 각종 광학적 활성 캠퍼술폰산이다. 또한 광학적 활성 분리제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체 또는 실리카겔 상에 고정된 카이랄하게 유도된 메타크릴레이트 중합체)를 이용하는 크로마토그래피적 거울상체 분리가 유리하다. 상기 목적을 위한 적합한 용리액은, 예컨대, 예를 들어 82:15:3 비율로의 헥산/이소프로판올/ 아세토니트릴의 수성 또는 알코올성 용매 혼합물이다.
본 발명은 나아가 특히는 비(非)-화학적 방법에 의한, 약제 (약학적 조성물)의 제조를 위한 상기 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 상기는 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 요구되는 경우, 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합으로, 적합한 용량 형태로 전환될 수 있다.
나아가 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은 용량 단위 당 선결된 양의 활성 성분을 포함하는 용량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 상기와 같은 단위는 치료될 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 본 발명에 따른 화합물을, 예를 들어, 0.1　mg 내지 3 g, 바람직하게는 1　mg 내지 700　mg, 특히 바람직하게는 5　mg 내지 100　mg 을 포함할 수 있고, 또는 약학적 제형물은 용량 단위 당 선결된 양의 활성 성분을 포함하는 용량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 용량 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은, 1일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 활성 성분의 이의 해당 분획을 포함하는 것이다. 나아가, 이러한 형태의 약학적 제형물은 약학 업계에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 바람직한 적합한 방법, 예를 들어 경구적 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소적 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구적 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법을 통한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 상기와 같은 제형물은, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)과 조합함에 의해, 약학 업계에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적당한 약학적 제형물은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 발포체 또는 발포체 식품; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로서 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 활성 성분 구성요소는 경구적, 비(非)독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예컨대, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 상기 화합물을 적합한 미세 크기로 세분하고, 이를 유사한 방식으로 세분된 약학적 부형제, 예컨대, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 염료가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기술된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이를 모양 지어진 젤라틴 쉘에 충전하여 제조된다. 유동화제 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 고 분산성 실릭산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 상기 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대, 예를 들어, 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 캡슐 섭취 후 약제의 유용성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 바람직하거나 요구되는 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료가 또한 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 예를 들어, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등이 포함된다. 이러한 용량 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 상기 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 상기 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물의 제조, 상기 혼합물의 과립화 또는 가압 성형(dry-pressing), 윤활제 및 붕해제의 첨가 및 전체 혼합물을 압축하여 정제를 수득함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 상기 기술된 바와 같이, 적합한 방식으로 세분된 상기 화합물과 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 분해 난연제, 예컨대, 예를 들어, 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대, 예를 들어, 4가 염, 및/또는 흡수제, 예컨대, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와의 혼합에 의해 제조된다. 상기 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화하고, 이를 분자체를 통해 압축시킴에 의해 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 상기 분말 혼합물을 정제기를 통과시켜, 비(非)-균일한 모양의 덩어리를 수득하고, 이를 분쇄하여 과립을 형성시킬 수 있다. 상기 과립이 상기 정제 주형에 달라붙는 것을 예방하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 광택화시킬 수 있다. 그 후, 상기 광택화된 혼합물을 압축하여 정제를 수득한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 가압 성형 단계를 수행하지 않고 바로 압축하여 정제를 수득할 수 있다. 셸락 실링층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염료가 상이한 용량 단위들을 구별가능하게 하기 위해 상기 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 액체, 예컨대, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르는 사전 지정된 양의 화합물을 포함하는 정해진 양으로, 용량 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 수용액 중에서 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 반면 엘릭시르는 비(非)독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 비(非)독성 비히클 중에서 상기 화합물의 분산에 의해 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여용 용량 단위 제형물은, 요구되는 경우, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 예컨대, 예를 들어, 중합체, 왁스 등 중에 미립자 물질을 코팅 또는 삽입하여, 방출을 연장 또는 지연시키는 식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달계, 예컨대, 예를 들어, 작은 단일라멜라 소포, 큰 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 개별적인 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달되어, 상기 화합물 분자가 커플링될 수 있다. 상기 화합물은 또한 대상 약제 담체로서 용해성 중합체와 커플링될 수 있다. 상기와 같은 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 나아가 상기 화합물은 약제의 조절된 방출을 달성하기 위해 적합한 생물분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적당한 약학적 제형물은 수신자의 표피와의 광범위하고, 근접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터(plaster)로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적인 용어로 기술된 바와 같은 이온영동법에 의한 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소적 투여에 적당한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
안구 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위하여, 상기 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제시된 제형물의 경우, 상기 활성 성분은 파라핀성 또는 물-혼화성 크림 기제와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로는, 상기 활성 성분은 수중유 크림 기제 또는 유중수 기제를 포함하는 크림으로 제형화될 수 있다.
안구에의 국소 도포에 적당한 약학적 제형물에는 상기 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된, 점안액이 포함된다.
구강 내 국소적 도포에 적당한 약학적 제형물은 로젠지, 향정(pastille) 및 구강세정액을 포함한다.
직장 투여에 적당한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인, 비강 투여에 적당한 약학적 제형물은, 예를 들어, 20-500 μ 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포함하고, 이는 즉, 코 가까이에 둔 상기 분말을 함유한 용기로부터 비강 통과를 통한 신속한 흡입에 의해, 코로 흡입하는 방식으로 투여된다. 비강 스프레이 또는 담체 물질로서 액체를 포함한 점비액으로서 투여를 위해 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적당한 약학적 제형물은 다양한 유형의 에어로졸 함유 가압 디스펜서, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는, 미세 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적당한 약학적 제형물은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적당한 약학적 제형물에는 치료될 수신자의 혈액과 등장성이 되는 제형물로서의, 산화방지제, 완충액, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비(非)-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비(非)-수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은, 예를 들어 앰플 및 바이알에 밀봉되고, 냉동진공건조된 (동결건조된) 상태로 보관되어, 사용 직전 단지 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수의 첨가만 요구되는 단일-투여량 또는 다중투여량 용기로 투여될 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 특히 언급된 성분에 더하여, 상기 제형물은 또한 상기 특정한 유형의 제형물에 대한 당업계에 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있고; 따라서, 예를 들어, 경구 투여를 위해 적합한 제형물이 향미제를 포함할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 요구되는 정확한 상태, 및 이의 중증도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 다르고, 궁극적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은, 일반적으로는 1일 수신자 (포유동물)의 체중의 0.1 내지 100　mg/kg 의 범위이고, 특히 통상적으로는 1일 체중의 1 내지 10　mg/kg 의 범위이다. 따라서, 체중 70 kg의 성체 포유동물을 위한 1일 실제량은 통상적으로는 70 내지 700　mg 이고, 이러한 양은 1일 개별 투여량으로서 또는 통상적으로는 총 1일 투여량과 동일한, 1일 일련의 부분-투여량 (예컨대, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 번)으로서 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 원래 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분획으로서 결정될 수 있다. 상기 언급한 기타 상태의 치료를 위해 적합한 유사한 투여량이 추정될 수 있다.
본 발명은 나아가 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
추가적인 약제 활성 성분은 바람직하게는 화학요법제, 특히는 혈관신생을 억제하여, 종양 세포의 성장 및 확산을 억제하는 것들이고; 본원에서 바람직한 것은 VEGF 수용체에 작용하는 로보자임(robozyme) 및 안티센스를 포함하는 VEGF 수용체 억제제, 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴이다.
본 발명에 따른 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항신생물제의 예로는 일반적으로 알킬화제, 대사길항물질; 에피도필로톡신(epidophyllotoxin); 항신생물제 효소; 국소이성화효소 억제제; 프로카르바진(procarbazin); 미톡산트론(mitoxantron) 또는 백금 배위 착물이 포함된다.
항신생물제는 바람직하게는 하기 부류로부터 선택된다:
안트라시클린(anthracyclin), 빈카(vinca) 약제, 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 세포독성 뉴클레오시드, 에포틸론(epothilone), 디스코데르몰리드(discodermolide), 프테리딘(pteridine), 다이넨(diynene) 및 포도필로톡신(podophyllotoxin).
상기 부류 중에서 특히 바람직한 것은, 예를 들어, 카르미노마이신(carminomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 아미노프테린(aminopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 메토프테린(methopterin), 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신(porfiromycin), 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 젬시타빈(gemcitabine), 시토신나라비노시드(cytosinarabinoside), 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예컨대, 예를 들어, 에토포시드(etoposide), 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드(teniposide), 멜팔란(melphalan), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 류로시딘(leurosidine), 빈데신(vindesine), 류로신(leurosine) 및 파클리탁셀(paclitaxel)이다. 기타 바람직한 항신생물제는 하기 군으로부터 선택된다: 에스트라무스틴(estramustine), 카르보플라틴(carboplatin), 시클로포스파미드, 블레오마이신, 젬시타빈, 이포스파미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파(thiotepa), 시타라빈(cytarabin), 이다트렉세이트(idatrexate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 다카르바진(dacarbazine), L-아스파라기나아제, 캄프토테신(camptothecin), CPT-11, 토포테칸(topotecan), 아라비노실시토신(arabinosylcytosine), 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 류프롤리드(leuprolide), 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨.
본 발명은 또한 하기의 개별적인 팩(pack)으로 이루어진 세트 (키트)에 관한 것이다:
(a) 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별적인 병, 봉지 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 유효량의 용해 또는 동결건조된 형태로의 추가적인 약제 활성 성분을 각각 함유하는, 개별적인 앰플을 포함할 수 있다.
용도
본 화합물은 HSP90 이 역할을 하는 질환의 치료에서, 포유류, 특히는 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 종양 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다: 예컨대, 예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종(chordoma), 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활막종(synovioma), 중피종, 유윙(Ewing) 종양, 평활육종(leiosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘암종, 피부기름샘 암종, 유두암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종(embryonic carcinoma), 윌름(Wilm) 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의세포종(ependymoma), 솔방울샘종(pinealoma), 혈관모세포종(haemangioblastoma), 청각신경종, 핍지교종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 및 중쇄 질환;
바이러스성 질환, 이때 상기 바이러스성 병원체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨: A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두(varicella), 아데노바이러스, 제 I 형 헤르페스 바이러스 (HSV-I), 제 II 형 헤르페스 바이러스 (HSV-II), 우역(cattle plague), 리노바이러스(rhinovirus), 에코바이러스(echovirus), 로타바이러스(rotavirus), 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 파필로마바이러스(papillomavirus), 파포바바이러스(papovavirus), 시토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 에키노바이러스(echinovirus), 아르보바이러스(arbovirus), 훈타바이러스(huntavirus), 콕사키 바이러스(Coxsackie virus), 볼거리 바이러스(mumps virus), 홍역 바이러스(measles virus), 풍진 바이러스(rubella virus), 폴리오 바이러스(polio virus), 제 I 형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-I) 및 제 II 형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-II);
이식시 면역 억제; 염증-유도성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 천식, 패혈증, 다발성 경화증, 제 1 형 당뇨병, 홍반루프스, 건선 및 염증성 창자 질환; 낭포성 섬유증; 혈관신생관련 질환, 예컨대, 예를 들어, 당뇨성 망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생; 간염성 질환; 자가면역 질환; 허혈증; 신경재생의 촉진; 섬유발생 질환(fibrogenetic disease), 예컨대, 예를 들어, 경화종, 다발성근육염, 전신 루프스, 간경화, 켈로이드(keloid) 형성, 신장염 및 폐섬유증.
본 발명에 따른 화합물은 특히, 암, 종양 세포 및 종양 전이의 성장을 억제할 수 있기 때문에, 종양 치료법에 적합하다.
본 발명은 또한 화학요법에 의해 야기되는 독성에 대한 정상 세포의 보호를 위한, 및 부정확한 단백질 접기 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환, 예컨대, 예를 들어, 스크래피(scrapie), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴병 또는 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 중추 신경계 질환, 심혈관 질환 및 악액질(cachexia)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 HSP90 조정을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것으로, 이때 조정된 생물학적 HSP90 활성은 개체 내 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복, 또는 이들의 조합을 야기하고/하거나, 이때 장애는 암의 한 유형, 감염성 질환, 소포체로부터의 교란된 단백질 수송과 관련된 장애, 허혈증/재관류와 관련된 장애, 또는 이들의 조합이고, 이때 허혈증/재관류와 관련된 장애는 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐우회술, 장기 이식, 척수 외상, 머리 외상, 뇌졸중, 혈전색전증 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관수축, 저혈압, 저혈당증, 간질 중첩증, 간질 발작, 불안증, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명 또한 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐우회술, 장기 이식, 척수 외상, 머리 외상, 뇌졸중, 혈전색전증 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 외혈관수축, 저혈압, 저혈당증, 간질 중첩증, 간질 발작, 불안증, 정신분열증, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과로서 허혈증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
HSP90 억제제의 측정을 위한 시험 방법
겔다나마이신 또는 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG)의 HSP90 에의 결합 및 이의 경쟁적 억제는 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 결정하기 위해 이용될 수 있다 (Carreras 외 2003, Chiosis 외 2002).
특정한 경우에, 방사성리간드 필터 결합 시험이 사용된다. 본원에서 사용되는 방사성리간드는 트리튬-라벨된 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG 이다. 상기 필터 결합 시험은 ATP 결합 부위를 방해하는 억제제에 대한 표적화된 탐색을 가능하게 한다.
물질
재조합 인간 HSP90α (E. coli 에서 발현됨, 95% 순도);
[3H]17AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-3H. 비방사능(specific activity): 1.11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
HEPES 필터 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01%)
Multiscreen FB (1 μm) 필터 플레이트 (Millipore, MAFBNOB 50).
방법
96-웰 마이크로티터 필터 플레이트를 우선 세척하고, 0.1% 의 폴리에틸렌이민으로 코팅한다.
상기 시험은 하기 조건 하에서 수행한다:
반응 온도: 22℃
반응 시간: 30 분, 800 rpm 에서 진탕
시험 부피: 50 μl
최종 농도:
50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01% (w/v)의 BSA
HSP90: 1.5 μg/검정(assay)
[3H]17AAG: 0.08 μM.
반응의 종결부에, 필터 플레이트 내의 상청액을 진공 매니폴드(manifold) (Multiscreen Separation System, Millipore)의 도움으로 흡인에 의해 제거하고, 상기 필터를 2 번 세정한다.
그 후, 상기 필터 플레이트를 베타 계수기(beta counter) (Microbeta, Wallac)에서 신틸레이터(scintillator) (Microscint 20, Packard)를 이용하여 측정한다.
"대조군의 %" 를 "분 당 계수(count)" 값으로부터 결정하고, 화합물의 IC-50 값을 이로부터 계산한다.
표 I
본 발명에 따른 일부 대표적인 식 I 의 화합물에 의한 HSP90 억제
Figure pct00005
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적인 후처리(work-up)"는 하기를 의미한다: 필요한 경우, 물을 첨가하고, 필요한 경우, 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제함. Rf 값은 실리카겔 상에서; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 에서 평가한다.
LC - MS 조건
하기 특징을 갖는 Hewlett Packard HP 1100 시리즈 시스템: 이온원: 전자분사 (포지티브(positive) 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 단편 전압: 60 V; 기체 온도: 300℃, DAD: 220 nm.
유량: 2.4　ml/분 DAD 후, 스플리터(splitter)를 사용하여 MS 의 유량을 0.75　ml/분으로 감소시킨다.
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매: LiChrosolv 등급 (Merck KGaA)
용매 A: H2O (0.01% 의 TFA)
용매 B: ACN (0.008% 의 TFA)
구배:
20% 의 B → 100% 의 B: 0 분 에서 2.8 분
100% 의 B: 2.8 분 에서 3.3 분
100% 의 B → 20% 의 B: 3.3 분 에서 4 분
구배 (극성):
5% 의 B → 100% 의 B: 0 분 에서 3.0 분
100% 의 B: 3.0 분 에서 3.3 분
100% 의 B → 20% 의 B: 3.3 분 에서 4 분
하기 실시예에 제시된 체류 시간 Rt [분] 및 M+H+ 데이터는 LC-MS 측정의 측정 결과이다:
출발 화합물의 합성
5-[(N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐]-2,4-비스벤질옥시벤조산 ( 5 )의 제조:
Figure pct00006
5-브로모-2,4-디히드록시벤조산 ( 1 ): 3.55 kg 의 2,4-디히드록시벤조산을 30　l 의 빙초산 중에 용해시켰다. 이어서, 10　l 의 빙초산 중의 1060　ml 의 브롬 용액을 15℃ 에서 8 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 20℃ 에서 밤새 교반하고, 상기 혼합물을 진공에서 증발시키고, 결정성 잔류물을 20　l 의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 여과 및 공기 중에서 건조시켜, 4.9 kg 의 백색 미정제 생성물을 수득하였다. 30　l 의 톨루엔/아세토니트릴 (1:1)로부터 재결정화하여, 건조 후, 3.549 kg (66% 수율)의 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산 (m.p. 210-211.5℃; MW 233.0)을 수득하였다.
메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트 ( 2 ): 8.9 kg 의 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산을 70　l 의 메탄올 중에 용해시키고, 55℃ 까지 가열하였다. 이어서, 800　ml 의 황산 (w=95-98%)을 계량하여 첨가하고, 상기 혼합물을 온화한 환류 하에서, 4 일 동안 교반하는 중에, 추가적인 500　ml 의 황산 (w=95-98%)을 매일 (3 번) 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각된 (5℃) 100　l 의 물 중의 9 kg 의 탄산수소나트륨의 용액 중에서 교반하였다. 여과 및 50℃ 의 진공에서 건조시켜, 7.87 kg (83%)의 메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트 (백색 결정, MW 247.1)를 수득하였다.
메틸 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조에이트 ( 3 ): 7.86 kg 의 메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트 및 9.65 kg 의 탄산칼륨을 0℃ 에서, 100　l 의 아세토니트릴 중에 현탁시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 80℃ 까지 가열하고, 7575　ml 의 벤질 브로마이드를 적가 깔대기를 통해 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 80℃ 에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 수집한 여과액을 진공에서 증발시켰다: 12.95 kg (95%)의 메틸 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조에이트 (연한 황색 결정); MW 427.3.
메틸 5-[(N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐]-2,4-비스벤질옥시벤조에이트 ( 4 ): 1　l 의 THF 중의 55.3　g (129.4　mmol)의 메틸 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조에이트, 2.1　g (2.6　mmol)의 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-팔라듐(II) 클로라이드, 2.9　l 의 일산화탄소, 17.7　g (101.2　mmol)의 트리에틸아민, 13.8　g (155.2　mmol)의 N-메틸부틸아민의 용액을 120℃ 및 5-10 bar 에서, 20 시간 동안 오토클레이브 내에서 처리하였다. 이어서, 수득한 용액을 증발시키고, 에탄올로부터 결정화하였다. 59　g (98%)의 메틸 5-[(N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐]-2,4-비스벤질옥시벤조에이트; MW 461.6.
5-[(N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐]-2,4-비스벤질옥시벤조산 ( 5 ): 59　g (127.8　mmol)의 메틸 5-[(N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐]-2,4-비스벤질옥시벤조에이트를 200　ml 의 THF 중에 용해시키고, 300　ml 의 물 및 150　ml 의 메탄올 중의 100　g (4.2 mol)의 수산화리튬 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 250　ml 의 디에틸 에테르로 희석하고, 1N 염산을 사용하여 산성화하였다. 유기상을 분리하고, 매 번 100　ml 의 N 염산을 사용하여 추가로 3 번 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켰다. 상기 방법으로 수득한 미정제 생성물 (80 g)을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다: 33　g (57.7%)의 5-[(N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐]-2,4-비스벤질옥시벤조산 (백색 결정); MW 447.5;
Figure pct00007
하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:
Figure pct00008
2,3-디히드로-5-히드록시-1H-이소인돌 ( 7 )의 제조:
Figure pct00009
tert-부틸 5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르복실레이트 ( 6 ): 750　ml 의 1M 보란/THF 용액을 -5℃ 에서, 300　ml 의 THF (무수) 중의 20.4　g (125　mmol)의 히드록시이소인돌-1,3-디온에 60 분에 걸쳐 적가하고, 이어서 상기 혼합물을 22℃ 에서 2 시간 동안 및 그 후 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 100　ml 의 메탄올 (발열!) 및 100　ml 의 2M 염산을 천천히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 22℃ 까지 냉각시키고, 100　ml 의 물을 첨가하였다. 상기 수용액을 매 번 150　ml 의 디클로로메탄을 사용하여 3 번 추출하였다.
그 후, 27.8　g (125　mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 12.6　g (125　mmol)의 트리에틸아민을 상기 수용액에 첨가한 후, 상기 혼합물을 22℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 매 번 100　ml 의 디클로로메탄을 사용하여 3 번 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조, 여과하고, 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 석유 에테르로 분쇄하여, 6.7　g (22%)의 옅은 베이지색 결정을 수득하였다;
Figure pct00010
2,3-디히드로-5-히드록시-1H-이소인돌 히드로클로라이드 ( 7 ): 2　g (235.3　mmol)의 tert-부틸 5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르복실레이트를 디옥산 중의 4 M 염화수소 용액 20　ml 중에 용해시켰다. 22℃ 에서 1 시간 후, 상기 혼합물을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 수득한 백색 결정 (1.4　g (96%), MW 171.6)을 추가적인 정제 없이 하기 반응에서 이용하였다.
5-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌 ( 13 )의 제조:
Figure pct00011
564.2　ml 의 1M 보란/THF 용액을 -5℃ 에서, 300　ml 의 THF (무수) 중의 42.5　g (188　mmol)의 5-브로모이소인돌-1,3-디온에 60 분에 걸쳐 적가하고, 이어서 상기 혼합물을 22℃ 에서 2 시간 동안 및 그 후 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 200　ml 의 메탄올 (발열!) 및 200　ml 의 2M 염산을 천천히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 22℃ 까지 냉각시키고, 100　ml 의 물을 첨가하였다. 상기 수용액을 매 번 150　ml 의 디클로로메탄을 사용하여 3 번 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다: 5-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌; 수율 15.4　g 의 "13" (41.3%); MW 198.06; Rt 1.099　분 ("극성" 방법).
실시예 1:
N-부틸-2,4-디히드록시-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A1")의 제조
Figure pct00012
1.1 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ( 9 ):
652.9 μl (9　mmol)의 티오닐 클로라이드를 20　ml 의 THF (무수) 중의 2.06　g (4.6　mmol)의 2,4-비스벤질옥시-5-[(N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐]벤조산 ( 5 )의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 22℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 10　ml 의 톨루엔을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서, 40℃ 에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 20　ml 의 THF 중에 용해시키고, 30　ml 의 디클로로메탄, 5　ml 의 THF 및 1.7　ml (10　mmol)의 N-에틸디이소프로필아민 중의 800　mg (4.661　mmol)의 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-올 히드로클로라이드의 현탁액에 첨가하였다. 22℃ 에서 2 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, RP18 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 진공에서 건조될 때까지 증발시켜, 1.4　g (54%)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드를 베이지색 결정으로서 수득하였다, MW 564.7;
Figure pct00013
1.2 N-부틸-2,4-디히드록시-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A1"):
10　ml 의 THF, 200　mg 의 5% Pd/C (50.5% 의 H2O) 및 15.884　ml (0.708　mmol)의 수소를 오토클레이브 내에서, 200　mg (0.354　mmol)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드에 첨가하고, 상기 혼합물을 22℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과 및 증발시키고, 크로마토그래피하여, 75　mg (55.1%)의 N-부틸-2,4-디히드록시-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A1")을 수득하였다;
Figure pct00014
실시예 2
실시예 1 과 유사한 절차를 통해 하기 화합물 N-부틸-2,4-디히드록시-5-(1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A2")를 수득하였다:
Figure pct00015
실시예 3
N-부틸-5-[5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드 ("A3")의 제조
Figure pct00016
3.1 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드의 제조:
190　mg (0.336　mmol)의 N-부틸-2,4-디히드록시-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드, 68 μl (0.672　mmol)의 2-(디메틸아미노)에탄올 및 300　mg (0.840　mmol)의 중합체-결합 트리페닐포스핀 (3　mmol/g)을 5　ml 의 THF 중에 현탁시켰다. 223　mg (0.941　mmol)의 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를 상기 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 규조토를 통해 흡인으로 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하였다. 진공에서 건조될 때까지 증발시켜, 186　mg (86.9%)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다, MW 635.8; Rt 1.487 분.
3.2 "A3" 의 제조: 본 생성물을 벤질 보호기의 제거에 의해, N-부틸-2,4-디히드록시-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A1")과 유사하게 수득하였다. 수율: 79　mg (22.1%)의 N-부틸-5-[5-(2-디메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드 ("A3");
Figure pct00017
하기 화합물들을 유사하게 수득하였다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
실시예 4
N-부틸-5-[5-(2-히드록시에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드 ("A9")의 제조
Figure pct00023
4.1 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-히드록시에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드:
249.8　mg (1.807　mmol)의 탄산칼륨 및 31.7　mg (0.36　mmol)의 에틸렌 카르보네이트를 3　ml 의 아세토니트릴 중의 102　mg (0.18　mmol)의 N-부틸-2,4-디히드록시-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 22℃ 까지 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 세정하고, 통합한 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다: 105　mg (98.9%)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-히드록시에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드, MW 608.7; Rt 1.950 분.
4.2 실시예 1.2 와 유사하게, 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-히드록시에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드로부터 벤질 보호기의 제거에 의해 화합물 "A9" 를 수득하였다; MW 455.6.
실시예 5
2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-클로로에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드 ("A10a")의 제조
Figure pct00024
235　mg (1.7　mmol)의 탄산칼륨 및 580 μl (7　mmol)의 1-브로모-2-클로로에탄을 3　ml 의 아세토니트릴 중의 400　mg (0.708　mmol)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-2,4-디히드록시-5-(5-히드록시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 22℃ 까지 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 세정하고, 통합한 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다: 408　mg (92%)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-클로로에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드 ("A10a"), MW 627.2; Rt 2.371 분.
실시예 6
하기 화합물들을 "A3" 의 제조와 유사하게 수득하였다:
N-부틸-5-(5-카르바모일메톡시-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A11"), MW 441.5, Rt 1.488 분 ("극성" 방법),
Figure pct00025
N-부틸-5-[5-(3-디메틸아미노프로폭시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-N-메틸벤즈아미드 ("A12"), MW 469.6,
Figure pct00026
N-부틸-5-[5-(3-시아노프로폭시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-N-메틸벤즈아미드 ("A13"), MW 451.5,
Figure pct00027
실시예 7
N-부틸-5-[5-(2-메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드 ("A14")의 제조
Figure pct00028
7.1 235　mg (1.7　mmol)의 탄산칼륨 및 67.5　mg (1　mmol)의 메틸아민 히드로클로라이드를 3　ml 의 아세토니트릴 중의 102　mg (0.18　mmol)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-클로로에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드 ("A10a")의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 22℃ 까지 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 세정하고, 통합한 여과액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다: 105　mg (98.9%)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-[5-(2-히드록시에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드, 수율 112　mg (73%); MW 621.8; Rt　1.610 분.
7.2 상기로부터 벤질 보호기의 제거에 의해, N-부틸-5-[5-(2-메틸아미노에톡시)-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐]-2,4-디히드록시-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다 ("A14"), MW 441.5.
실시예 8
"A10a" 와 피페라진-2-온과의 유사한 반응에 의해, 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-N-메틸-5-{5-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-에톡시]-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐}-벤즈아미드를 거쳐, 하기 화합물 N-부틸-N-메틸-5-{5-[2-(3-옥소피페라진-1-일)-에톡시]-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐}-벤즈아미드 ("A15")를 수득하였다:
Figure pct00029
실시예 9
2,4-비스벤질옥시-N-부틸-2,4-디히드록시-5-(5-브로모-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A16a")의 제조
Figure pct00030
652.9 μl (9　mmol)의 티오닐 클로라이드를 20　ml 의 THF (무수) 중의 2.06　g (4.6　mmol)의 2,4-비스벤질옥시-5-[(N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐]벤조산 ( 5 )의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 22℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 10　ml 의 톨루엔을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공에서, 40℃ 에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 20　ml 의 THF 중에 용해시키고, 30　ml 의 디클로로메탄, 5　ml 의 THF 및 1.7　ml (10　mmol)의 N-에틸디이소프로필아민 중의 923　mg (4.661　mmol)의 5-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌 ( 13 )의 현탁액에 첨가하였다. 22℃ 에서 2 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, RP18 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 진공에서 건조될 때까지 증발시켜, 1.2　g (42%)의 2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-(5-브로모-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A16a")를 수득하였다, MW 627.6; Rt 2.478 분.
2,4-비스벤질옥시-N-부틸-5-(5-브로모-1,3-디히드로이소인돌-2-카르보닐)-N-메틸벤즈아미드 ("A16a")를 문헌에 공지된 방법에 따라 브롬 교환하고, 이어서 보호기를 제거하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 10
하기 화합물들을 "A3" 의 제조와 유사하게 수득하였다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076

하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
3　l 의 2차 증류수 중의 100　g 의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5　g 의 인산수소2나트륨(disodium hydrogenphosphate)의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH　6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조 및 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5　mg 의 활성 성분을 함유하였다.
실시예 B: 좌제
20　g 의 본 발명에 따른 활성 성분과 100　g 의 대두 레시틴 및 1400　g 의 코코아 버터와의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
실시예 C: 용액
940　ml 의 2차 증류수 중의 1　g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38　g 의 NaH2PO4 ·2 H2O, 28.48　g 의 Na2HPO4 ·12 H2O 및 0.1　g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 상기 용액을 1　l 로 제조하고, 방사선 조사에 의해 멸균하였다. 상기 용액을 점안약의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500　mg 의 본 발명의 활성 성분을 무균 조건 하에서, 99.5　g 의 바셀린(Vaseline)과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2　kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방식으로 압축하여, 각각의 정제가 10　mg 의 활성 성분을 함유하도록 정제를 수득하였다.
실시예 F: 당의정( Dragee )
정제를 실시예 E 와 유사하게 압축하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅을 사용하여 통상적인 방식으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
각각의 캡슐이 20　mg 의 활성 성분을 함유하도록, 2 kg 의 활성 성분을 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입하였다.
실시예 H: 앰플
60　l 의 2차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조 및 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10　mg 의 활성 성분을 함유하였다.

Claims (28)

  1. 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure pct00077

    [식 중,
    R1 은 A 를 나타내고,
    R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
    R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
    R3 은 H, Hal, OH, CN, NO2, C(O)H, NH2, COOH, COOA, C≡CH, C≡C-CH2OH, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고,
    이때 X 는 하기를 나타내고:
    결합, -O-, -CO-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)NA', -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -SO2NA'-, -NH-, -NA'-, -NHSO2-, -NA'SO2-, -NHCO-, -NA'CO-, -NHCONH- 또는 -NA'CONH-,
    R3' 는 H, A, Hal, OA 또는 CN 을 나타내고,
    A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비(非)분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1, 2 또는 3 개의 비(非)인접 CH2 또는 CH 기는 O, S, SO, SO2, CO, NH, NR5 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있음),
    또는
    탄소수 3-7 인 시클로알킬을 나타내고,
    A 및 A' 는 또한 이들이 결합된 N 원자와 함께 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 추가로 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유할 수 있고, 이는 비(非)치환 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
    R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 또는 OR6 을 나타내고,
    R5 는 탄소수 3-7 인 시클로알킬, 탄소수 4-10 인 시클로알킬알킬렌, Alk 또는 탄소수 1-6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1, 2 또는 3 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 O, CO, S, SO, SO2, NH 로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
    R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1-5 인 알킬을 나타내고, 이때 1-3 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 O, CO, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
    R6 및 R7 은 또한 함께 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬렌 쇄를 나타내고, 이때 1-3 개의 비인접 C 원자는 O, CO, S, SO, SO2, NH, NR5, NCOR5 또는 NCOOR5 로 대체될 수 있고,
    Alk 는 탄소수 2-6 인 알케닐을 나타내고,
    Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)nAr', (CH2)nHet', (CH2)nOA, (CH2)nOH, S(O)mA, NO2, (CH2)nNR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 및/또는 NR6SO2R7 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환되고,
    Ar' 는 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 Hal, A, CN, 페닐, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 및/또는 NR6SO2R7 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
    Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, CN, Ar', Het', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    Het' 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, CN, Ar', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    R8 은 H 또는 A 를 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬인 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3 은 H, Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 를 나타내고, 이때 X 는 결합 또는 -O- 를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3' 는 H 를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, OR6 또는 NR6R7 을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar 은 페닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    R1 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
    R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
    R3 은 H, Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고, 이때 X 는 결합 또는 -O- 를 나타내고,
    R3' 는 H 를 나타내고,
    A 는 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있고,
    R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, OR6 또는 NR6R7 을 나타내고,
    R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타내고,
    Ar 은 페닐을 나타내고,
    Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    R1 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
    R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
    R3 은 H, Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH,
    X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고, 이때 X 는 결합 또는 -O- 를 나타내고,
    R3' 는 H 를 나타내고,
    A 는 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있고,
    R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, OR6 또는 NR6R7 을 나타내고,
    R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타내고,
    Ar 은 페닐을 나타내고,
    Het 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082
  14. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법:
    식 II 의 화합물을
    Figure pct00083

    [식 중,
    R1 및 R2 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    R9 는 벤질을 나타내고,
    L 은 F, Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응적으로 변형된 OH 기를 나타냄],
    식 III 의 화합물과 반응시키고,
    Figure pct00084

    [식 중,
    R3 및 R3' 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐],
    이어서 벤질기를 절단함,
    및/또는 식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시킴.
  15. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  16. HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서, 종양 질환, 바이러스 질환, 이식시 면역 억제, 염증-유도성 질환, 낭포성 섬유증, 혈관신생관련 질환, 감염성 질환, 자가면역 질환, 허혈증, 섬유발생 질환의 치료 또는 예방, 신경재생의 촉진, 암, 종양 세포 및 종양 전이의 성장 억제, 화학요법에 의해 야기된 독성으로부터 정상 세포의 보호, 부정확한 단백질 접기 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 종양 질환이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종(chordoma), 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활막종(synovioma), 중피종, 유윙(Ewing) 종양, 평활육종(leiosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포 암종, 샘암종, 땀샘암종, 피부기름샘 암종, 유두암종, 유두상 선암종, 낭샘암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종(embryonic carcinoma), 윌름(Wilm) 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의세포종(ependymoma), 솔방울샘종(pinealoma), 혈관모세포종(haemangioblastoma), 청각신경종, 핍지교종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 및 중쇄 질환인 용도.
  19. 제 17 항에 있어서, 바이러스 질환의 바이러스 병원체가 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두(varicella), 아데노바이러스, 제 I 형 헤르페스 바이러스 (HSV-I), 제 II 형 헤르페스 바이러스 (HSV-II), 우역(cattle plague), 리노바이러스(rhinovirus), 에코바이러스(echovirus), 로타바이러스(rotavirus), 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 파필로마바이러스(papillomavirus), 파포바바이러스(papovavirus), 시토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 에키노바이러스(echinovirus), 아르보바이러스(arbovirus), 훈타바이러스(huntavirus), 콕사키 바이러스(Coxsackie virus), 볼거리 바이러스(mumps virus), 홍역 바이러스(measles virus), 풍진 바이러스(rubella virus), 폴리오 바이러스(polio virus), 제 I 형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-I) 및 제 II 형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-II)로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  20. 제 17 항에 있어서, 염증-유도성 질환이 류마티스 관절염, 패혈증, 천식, 다발성 경화증, 제 1 형 당뇨병, 홍반루프스, 건선 및 염증성 창자 질환인 용도.
  21. 제 17 항에 있어서, 혈관신생관련 질환이 당뇨성 망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생인 용도.
  22. 제 17 항에 있어서, 섬유발생 질환이 경화종, 다발성근육염, 전신 루프스, 간경화, 켈로이드(keloid) 형성, 신장염 및 폐섬유증인 용도.
  23. 제 17 항에 있어서, 부정확한 단백질 접기 또는 응집이 주요 원인 인자인 질환이 스크래피(scrapie), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴병 또는 알츠하이머병인 용도.
  24. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  25. 하기의 개별적인 팩(pack)으로 이루어진 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및
    (b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분.
  26. 식 Ia 의 중간체 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure pct00085

    [식 중,
    R1 은 A 를 나타내고,
    R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
    R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
    R3 은 H, Hal, OH, CN, NO2, C(O)H, NH2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA', C≡CH, C≡C-CH2OH, CONH2, SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고,
    이때 X 는 하기를 나타내고:
    결합, -O-, -CO-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)NA', -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -SO2NA'-, -NH-, -NA'-, -NHSO2-, -NA'SO2-, -NHCO-, -NA'CO-, -NHCONH- 또는 -NA'CONH-,
    R3' 는 H, A, Hal, OA 또는 CN 을 나타내고,
    A, A' 는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1, 2 또는 3 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 O, S, SO, SO2, CO, NH, NR5 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있음), 또는
    탄소수 3-7 인 시클로알킬을 나타내고,
    A 및 A' 는 또한 이들이 결합된 N 원자와 함께 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이는 추가로 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유할 수 있고, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
    R4 는 COOR6, CN, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 또는 OR6 을 나타내고,
    R5 는 탄소수 3-7 인 시클로알킬, 탄소수 4-10 인 시클로알킬알킬렌, Alk 또는 탄소수 1-6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1, 2 또는 3 개의 CH2 또는 CH 기는 O, CO, S, SO, SO2, NH 로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
    R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1-5 인 알킬을 나타내고, 이때 1-3 개의 CH2 또는 CH 기는 O, CO, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
    R6 및 R7 은 또한 함께 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬렌 쇄를 나타내고, 이때 1-3 개의 탄소 원자는 O, CO, S, SO, SO2, NH, NR5, NCOR5 또는 NCOOR5 로 대체될 수 있고,
    Alk 는 탄소수 2-6 인 알케닐을 나타내고,
    Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)nAr', (CH2)nHet', (CH2)nOA, (CH2)nOH, S(O)mA, NO2, (CH2)nNR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 및/또는 NR6SO2R7 로 단일-, 이중-, 삼중-, 사중- 또는 오중치환되고,
    Ar' 는 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 Hal, A, CN, 페닐, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 및/또는 NR6SO2R7 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되고,
    Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, CN, Ar', Het', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    Het' 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, CN, Ar', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
    R8 은 H 또는 A 를 나타내고,
    R9 는 벤질을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  27. 제 26 항에 있어서, 하기와 같은 중간체 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    R1 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    R2 는 A, (CH2)nAr 또는 (CH2)nHet 을 나타내고,
    R1 및 R2 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 이소인돌릴을 나타내고,
    R3 은 H, Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr 또는 X-(CH2)nHet 을 나타내고, 이때 X 는 결합 또는 -O- 를 나타내고,
    R3' 는 H 를 나타내고,
    A 는 탄소수 1-10 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 비인접 CH2 또는 CH 기는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R4 로 대체될 수 있고,
    R4 는 COOR6, CN, CONR6R7 또는 NR6R7 을 나타내고,
    R6, R7 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5 인 알킬을 나타내고,
    R9 는 벤질을 나타내고,
    Ar 은 페닐을 나타내고,
    Het 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있음.
  28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,
    Het 은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, 이들은 각각 비치환 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소)로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되는 중간체 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
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