ES2532853T3 - Derivados de 1,3-dihidro-isoindol - Google Patents

Derivados de 1,3-dihidro-isoindol Download PDF

Info

Publication number
ES2532853T3
ES2532853T3 ES08785148.1T ES08785148T ES2532853T3 ES 2532853 T3 ES2532853 T3 ES 2532853T3 ES 08785148 T ES08785148 T ES 08785148T ES 2532853 T3 ES2532853 T3 ES 2532853T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbonyl
methyl
dihydroxy
butyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08785148.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Christian Sirrenberg
Hans-Peter Buchstaller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2532853T3 publication Critical patent/ES2532853T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en donde R1 representa A, R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet, R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo, R3 representa Hal, OH, CN, NO2, C(O)H, NH2, COOH, COOA, C>=CH, C≡C-CH2OH, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr o X-(CH2)nHet, en donde X representa: un enlace -O-, -CO-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)NA', -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -SO2NA'-, -NH-, -NA'-, -NHSO2-, - NA'SO2-, -NHCO-, -NA'CO-, -NHCONH- o -NA'CONH-, R3' representa H, A, Hal, OA o CN, A, A', respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 1- átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, CO, NH, NR5 15 y/o por grupos -CH>=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o R4, o cicloalquilo con 3-7 átomos de C, A y A', junto con el átomo de N al que están unidos, representan también un heterociclo monocíclico saturado no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA y/o >=O (oxígeno de carbonilo), el cual puede contener además de 1 a 3 átomos de N, O y/o de S, R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 u OR6, R5 representa cicloalquilo con 3-7 átomos de C, cicloalquilalquileno con 4-10 átomos de C, Alk o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1-5 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH, NMe ó NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, R6 y R7, de forma conjunta representan también una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde 1-3 átomos de C no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH, NR5, NCOR5 o NCOOR530 , Alk representa alquenilo con 2-6 átomos de C, Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)nAr', (CH2)nHet', (CH2)nOA, (CH2)nOH, S(O)mA, NO2, (CH2)nNR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 y/o NR6SO2R7, Ar' representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-sustituido por Hal, A, CN, fenilo, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR 6R7 y/o NR6SO2R7, Het representa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, CN, Ar', Het', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, >=S, >=NR8, >=NR8R4 y/o >=O (oxígeno de carbonilo), Het' representa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por A, CN, Ar', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, >=S, >=NR8, >=NR8R4 y/o >=O (oxígeno de carbonilo), R8 representa H o A, Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 0, 1 ó 2, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
E08785148
13-03-2015
en li Het representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di-o tri sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), en Ij R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,
R7 y R2 , junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo, R3 representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’, C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X(CH2)nHet, en donde X representa:
un enlace u -O-, R3’ representa H, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no
contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,
R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, OR6 o NR6R7, R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,
Ar representa fenilo,
Het representa un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4, en Ik R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet, R1 y R2 , junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo,
R3
representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’, C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X(CH2)nHet, en donde X representa: un enlace u -O-,
R3’ representa H, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,
R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, OR6 o NR6R7,
R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, Ar representa fenilo, Het representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o
piperazinilo no sustituido o mono-, di-o tri sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E08785148
13-03-2015
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción. Los compuestos acordes a la invención y también las sustancias iniciales para su preparación se producen por lo general de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, tal como en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, de la editoria Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y mediante condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. Pueden aplicarse además otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aquí de forma detallada.
Las sustancias iniciales, en caso de que así se lo desee, pueden formarse también in situ, de manera que no se les aisla de la mezcla reactiva, sino que se les hace reaccionar de forma inmediata para formar los compuestos según la invención.
Por lo general, los compuestos iniciales son conocidos. Si se trata de compuestos nuevos, sin embargo, éstos pueden ser producidos de acuerdo con métodos conocidos.
De forma preferente, los compuestos de la fórmula I se obtienen al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula II, de manera preferente, L representa F, Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente de forma reaccionable, como por ejemplo un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 16 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o aril-sulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil-o p-tolilsulfoniloxi). En los compuestos de la fórmula II, de manera preferente, L representa Cl.
La reacción tiene lugar generalmente en un disolvente inerte, en presencia de un medio fijador de ácido, preferentemente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio. También puede ser conveniente agregar una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
Si un compuesto de la fórmula II, en donde L representa OH, se hace reaccionar con una amina, entonces preferentemente se agrega un reactivo de acoplamiento, antes y/o durante la reacción, por ejemplo etil-2-etoxi-1,2dihidroquinolin-1-carboxilato o ácido propano fosfónico-cicloanhídrido.
La reacción tiene lugar de acuerdo con métodos que son conocidos por el experto. En primer lugar, la reacción tiene lugar en un disolvente adecuado.
Como disolventes son adecuados por ejemplo los hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil eter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2-dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Como disolvente se considera especialmente preferente el acetonitrilo o DMF.
El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos 0° y 150°, normalmente entre 15° y 120° y de forma especialmente preferente entre 50° y 100° C.
Es posible además convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, convirtiendo un radical R3 en otro radical R3, por ejemplo reduciendo grupos nitro a grupos amino, por ejemplo a través de hidrogenación en níquel Raney o carbono Pd en un disolvente inerte como metanol o etanol, y/o convirtiendo un grupo éster en un grupo carboxi y/o un grupo aldehído en un amino alquilado a través de una aminación reductiva y/o esterificando grupos carboxi a través de una reacción con alcoholes y/o transformando un cloruro de ácido en una amida ácida a través de una reacción con una amina. Es posible además alquilar grupos amino y/o hidroxi libres de forma convencional con un cloruro o un anhidrido de ácido o con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un disolvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60º y +30°.
Las disociaciones de éter tienen lugar igualmente de acuerdo con métodos que son conocidos por el experto.
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E08785148
13-03-2015
resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Los compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados a través de medios como (C1-C4) halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de butilo terciario; Di(C1-C4) alquil sulfatos, por ejemplo sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; (C10-C18) halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como (C1-C4)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Mediante sales de este tipo pueden preparase tanto compuestos acordes a la invención solubles en agua como solubles en aceite.
Con relación a las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente, se consideran preferentes el acetato, tifluoracetato, besilato,citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Las sales de adición ácida de los compuestos básicos acordes a la invención se producen debido a que la forma base libre se pone en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. La base libre puede ser regenerada al poner en contacto la forma de sal con una base, aislando la base libre del modo tradicional. Las formas de base libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libres.
Tal como se ha indicado, las sales de adición básica de los compuestos acordes a la invención, farmacéuticamente aceptables, se forman con metales o aminas como metales alcalinos y metales de tierra alcalina o como aminas orgánicas. El sodio, potasio, magnesio y calcio se consideran metales preferentes. Como aminas orgánicas preferentes se consideran la N,N’-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilD-glucamina y procaína.
Las sales de adición básica de compuestos ácidos acordes a la invención se producen debido a que la forma del ácido libre se pone en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. El ácido libre puede ser regenerado al poner en contacto la forma de la sal con un ácido, aislando el ácido libre del modo tradicional. Las formas de ácidos libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de ácidos libres.
Si un compuesto acorde a la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente aceptables de esta clase, entonces la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas de sales múltiples típicas figuran por ejemplo el bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, sal disódica, y trihidrocloruro, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Con respecto a lo mencionado anteriormente, puede observarse que, dentro de este contexto, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" debe entenderse como un componente activo que contiene un compuesto acorde a la invención en forma de una de sus sales, en particular cuando esta forma de sal, en comparación con la forma libre del componente activo o de otra forma de sal del componente activo utilizada anteriormente, proporciona a la sustancia activa propiedades farmacocinéticas mejoradas. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del componente activo puede también otorgar a este componente activo primero una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede influenciar positivamente la farmacodinámica de este componente activo con respecto a su efectividad terapéutica en el organismo.
Los compuestos acordes a la invención, debido a su estructura molecular, pueden ser quirales y, conforme a ello, pueden presentarse en diferentes formas enantioméricas. Por tanto, pueden presentarse en forma activa racémica u óptica.
Puesto que la efectividad farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los compuestos acordes a la invención puede ser diferente, puede ser conveniente utilizar enantiómeros. En estos casos, el producto final o ya los productos intermedios pueden ser separados en compuestos enantioméricos a través de estrategias químicas o físicas conocidas por el experto, o pueden ser empleados directamente de ese modo en la síntesis.
En el caso de aminas racémicas, a partir de la mezcla, se forman diastereómeros a través de la reacción con un agente separador ópticamente activo. Como agentes separadores son apropiados por ejemplo los ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
E08785148
13-03-2015
[3H]17AAG: 0,08 µM.
Al finalizar la reacción, el líquido sobrenadante en la placa microtituladora es aspirado con la ayuda de un conjunto de tubos de vacío (Multiscreen Separation System, Millipore) y el filtro es lavado dos veces. Las placas microtituladoras son medidas en un contador beta (Microbeta, Wallac) con centelleador (Microscint 20, Packard).
En base a los valores por "conteo por minuto"-se determina el % del control y, en base a ello, se calcula el valor IC50 de un compuesto.
Tabla I
Inhibición de la HSP90 a través de algunos compuestos representativos de la fórmula I, acordes a la invención
Compuestos de la fórmula I
IC50
Nº
“A1”
A
“A2”
A (no acorde a la invención)
“A3”
A
“A6”
A
“A7”
A
“A8”
A
“A32”
A
“A33”
A
“A34”
A
“A35”
A
“A38”
A
“A39”
A
“A40”
A
“A41”
A
“A42”
A
“A43”
A
“A44”
A
“A45”
A
“A46”
A
“A47”
A
“A48”
A
imagen19
imagen20
E08785148
13-03-2015
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
5-[(N-metil-N-bencil-amino)carbonil]-2,4-bis-benciloxi-ácido benzoico
5-[(N-metil-N-[metilen-2-furil]-amino)carbonil]-2,4-bis-benciloxi-ácido benzoico
5-[(N-metil-N-propil-amino)carbonil]-2,4-bis-benciloxi-ácido benzoico
5-[(N-metil-N-etil-amino)carbonil]-2,4-bis-benciloxi-ácido benzoico
Producción de 2,3-dihidro-5-hidroxi-1H-isoindol (7):
imagen21
5-hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico-terc.-butil éster (6): A 20,4 g (125 mmol) de hidroxi-isoindol-1,3
5 diona en 300 ml de THF (seca) se agregan a modo de goteo 750 ml de una solución de 1 M borano-THF, a -5°C durante un período de 60 min. A continuación se agita 2 horas a 22°C y después 16 horas a 80°C. Se enfría hasta alcanzar 0ºC, previamente se mezcla lentamente con 100 ml de metanol (¡exotérmico!) y 100 ml de 2M ácido clorhídrico. La mezcla así obtenida se agita 3 horas a 80°C, se enfría a 22°C y se mezcla con 100 ml de agua. La solución acuosa se extrae 3 veces, cada vez con 150 ml de diclorometano. A esa solución acuosa se agregan 27,8 g
10 (125 mmol) de di-terc. butildicarbonato y 12,6 g (125 mmol) de trietilamina y se agita 30 min a 22°C. Seguidamente se extrae 3 veces, cada vez con 100 ml de diclorometano, las fases orgánicas se secan medianto sulfato de sodio, se separan por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta desecarse. La trituración con petroléter da como resultado 6,7 g (22%) de cristales de color beige claro; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1, 90°C): δ[ppm] 7.093 (m, 1 H), 6.709 (m, 2H), 4.486 (m, 4H), 1.457 (s, 9H); MW 235.3.
15 2,3-dihidro-5-hidroxi-1H-isoindol hidrocloruro (7): 2 g (235,3 mmol) de 5-hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico-terc. butil éster se disuelven en 20 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 1 hora a 22ºC se concentra en vacío hasta desecarse. Los cristales blancos obtenidos (1,4 g (96%) MW 171.6) se utilizan en las siguientes reacciones sin una purificación adicional.
imagen22
imagen23
E08785148
13-03-2015
bis-benciloxi-N-butil-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-benzamida, MW 635.8; Rt 1.487 min.
3.2 Producción de "A3": Este producto se obtiene de forma análoga a N-butil-2,4-dihidroxi-5-(5-hidroxi-1,3-dihidroisoindol 2-carbonil)-N-metil-benzamida ("A1") a través de la disociación de los grupos de protección bencilo. Rendimiento: 79 mg (22,1%) de N-butil-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindole-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida ("A3"); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1, 90°): δ [ppm] 7.269 (d, 1H), 7.158 (s, 1 H), 7.002 (s, 1 H), 6.946 (m, 1 H), 6.488 (s, 1 H), 4.775 (m, 4H), 4.335 (t, 2H), 3.532 (t, 2H), 3.338 (t, 2H), 2.915 (s, 3H), 2.902 (s, 6H), 1.534 (m, 2H), 1.275 (m, 2H), 0.865 (t, 3H); MW 455.6.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A4"
N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamida
"A5"
N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamida
"A6"
N-butil-N-metil-5-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]benzamida 1,280 (polar) 498,59
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.076 (s, 1H), 7.087 (s, 1H), 7.282-6.922 (m, 2H), 6.494 (s, 1H), 4.791-4.667 (m, 4H), 4.333 (m, 2H), 3.955 (m, 2H), 3.721 (m, 2H), 3.573-3.491 (m, 4H), 3.299-3.189 (m, 4H), 2.874 (s, 3H), 1.482 (m, 2H), 1.216 (m, 2H), 0.817 (t, 3H)
"A7"
N-butil-N-metil-5-[5-(2-piperazin-1-il-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]benzamida 1,205 (polar) 497,61
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.057 (s, 1H), 7.099 (s, 1H), 7.266-6.925 (m, 2H), 6.499 (s, 1H), 4.828-4.677 (m, 4H), 4.339 (m, 2H), 3.677-3.298 (m, 12H), 2.875 (s, 3H), 1.478 (m, 2H), 1.212 (m, 2H), 0.810 (t, 3H)
"A8"
N-butil-N-metil-5-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]benzamida 1,411 (polar) 496,62
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.082 (s, 1H), 7.084 (s, 1H), 7.274-6.922 (m, 2H), 6.492 (s, 1H), 4.797-4.673 (m, 4H), 4.315 (m, 2H), 3.506 (m, 4H), 3.300-3.161 (m, 2H), 3.003 (m, 2H), 2.874 (s, 3H), 1.808 (m, 2H), 1.706-1.374 (m, 6H), 1.218 (m, 2H), 0.816 (t, 3H)
E08785148
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A32"
N-butil-5-(5-carbamoilmetoxi-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida 1,488 (polar) 442,48
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/ 90°C): δ [ppm] 7.228 (d, 1H), 7.185 (s, 1H), 6.952 (s, 1 H), 6.917 (s, 1H), 6.496 (s, 1H), 4.774 (m, 4H), 4.426 (s, 2H), 3.350 (t, 2H), 2.928 (s, 3H), 1.541 (m, 2H), 1.280 (m, 2H), 0.867 (t, 3H)
"A33"
N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida 1,483 452,51
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 7.276-7.153 (m, 2H), 6.931-6.907 (m, 2H), 6.551 (s, 1H), 4.773 (m, 4H), 4.068 (bs, 2H), 3.357 (bs, 2H), 2.934 (s, 3H), 2.653 (bs, 2H), 2.074 (m, 2H), 1.544 (m, 2H), 1.272 (bs, 2H), 0.874 (m, 3H)
"A34"
N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(2-hidroxietoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-Nmetil-benzamida 1,071 429,48
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 7.210-7.093 (m, 2H), 6.933-6.860 (m, 2H), 6.491 (s, 1H), 4.708 (m, 4H), 4.450 (s, 1H), 3.949 (bs, 2H), 3.704 (bs, 2H), 2.877 (s, 3H), 1.483 (m, 2H), 1.336 (m, 2H), 1.209 (m, 2H), 0.815 (m, 3H)
"A35"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)1,3-dihidro-isoindol-2carbonil]-benzamida 0,792 442,53
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 7.223 (d, 1H), 7.084 (s, 1H), 7.002-6.913 (m, 2H), 6.505 (s, 1H), 4.724 (m, 4H), 4.198 (t, 2H), 3.534 (t, 2H), 3.339 (t, 2H), 2.875 (s, 3H), 2.631 (s, 3H), 1.482 (m, 2H), 1.218 (m, 2H), 0.817 (t, 3H)
13-03-2015
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A36"
N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil] -2,4dihidroxi-N-metil-benzamida 0,927 (polar) 470,58
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/ 80°C): δ [ppm] 7.247 (d, 1H), 7.113 (s, 1H), 6.950 (s, 1H), 6.901-6.881 (m, 1H), 6.512 (s, 1H), 4.745 (d, 4H), 4.082 (t, 2H), 2.906 (s, 3H), 2.794 (s, 6H), 2.181-2.125 (m, 2H), 1.557-1.498 (m, 2H), 1.3071.234 (m, 2H), 0.867 (t, 3H)
"A37"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-benzamida 1,358 (polar) 482,59
Ejemplo 4
Producción de N-butil-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-benzamida ("A9")
imagen24
4.1 2,4-bis-benciloxi-N-butil-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida:
A una solución de 102 mg (0,18 mmol) de N-butil-2,4-dihidroxi-5-(5-hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-Nmetilbenzamida en 3 ml de acetonitrilo se agregan 249,8 mg (1,807 mmol) de carbonato de potasio y 31,7 mg (0,36 mmol) de carbonato de etileno. La suspensión se agita 16 horas a 80°C, se enfría a 22°C y se filtra. El residuo se 10 lava con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentran en vacío hasta desecarse. 105 mg (98,9%) de 2,4-bis
imagen25
imagen26
imagen27
E08785148
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A17"
2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5carboxilato de metilo
"A18"
2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5carboxamida
"A19"
2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ácido carboxílico
"A20"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)benzamida
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A21"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2carbonil]-benzamida
"A22"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)benzamida
"A23"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-oxo-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2carbonil]-benzamida
"A24"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-oxo-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2carbonil]-benzamida
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A25"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida
"A26"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-piridin-3-il-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)benzamida
"A27"
(E)-3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol5-il}-acrilato de metilo
"A28"
3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5il}-ácido propiónico
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A29"
N-butil-5-[5-(2-carbamoil-etil)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida
"A30"
N-butil-5-(5-etinil-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
"A31
N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(3-hidroxi-prop-1-inil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]N-metil-benzamida
"A38"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida 1,945 445,53
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.640-7.558 (m, 4H), 7.463-7.330 (m, 4H), 7.255 (s, 1H), 6.537 (s, 1H), 4.918 (s, 2H), 4.893 (s, 2H), 3.382 (t, 2H), 2.960 (s, 3H), 1.567 (t, 2H), 1.303 (m, 2H), 0.884 (t, 3H).
13-03-2015
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A39"
2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5carboxilato de metilo 1,466 427,47
"A41"
2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5ácido carboxílico-dimetilamida 1,557 (polar) 440,51
"A42"
0,946 412,46
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.886-7.766 (m, 2H), 7.415-7.334 (m, 1H), 7.095 (s, 1H), 6.503 (s, 1H), 4.839 (s, 2H), 4.775 (s, 2H), 3.303 (t, 2H), 2.882 (s, 3H), 1.488 (t, 2H), 1.224 (m, 2H), 0.826 (m, 3H)
Ejemplo 10
De forma análoga a la producción de "A3" se obtienen los siguientes compuestos
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A40"
N-butil-5-{5-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil}-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida 0,879 470,58
"A43"
5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-N-(5-metiltiofen-2-ilmetil)-benzamida 1,437 (polar) 510,62
E08785148
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A44"
5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxiN-metil-benzamida 1,271 (polar) 480,53
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.495 (s, 1H), 7.260-7.243 (m, 1H), 7.199 (s, 1H), 6.988 (s, 1H), 6.945-6.923 (m, 1H), 6.511 (s, 1H), 6.371-6.361 (m, 1H), 6.300-6.294 (m, 1H), 4.786 (s, 2H), 4.739 (s, 2H), 4.549 (s, 2H), 4.334 (t, 2H), 3.525 (t, 2H), 2.900 (s, 3H), 2.861 (s, 6H)
"A45"
N-bencil-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida 1,387 (polar) 490,57
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.359-7.200 (m, 8H), 6.954 (s, 1 H), 6.564 (s, 1 H), 4.786 (s, 2H), 4.739 (s, 2H), 4.549 (s, 2H), 4.334 (t, 2H), 3.525 (t, 2H), 2.900 (s, 3H), 2.861 (s, 6H)
"A46"
[5-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-fenil]-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3dihidro-isoindol-2-il]-metanona 1,426 (polar) 488,56
"A47"
N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-metilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida 1,42 (polar) 456,55
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 80°) δ[ppm] 7.247 (d, 1H), 7.113 (s, 1H), 6.950 (s, 1H), 6.901-6.881 (m, 1H), 6.512 (s, 1H), 4.745 (d, 4H), 4.082 (t, 2H), 2.906 (s, 3H), 2.674 (s, 3H), 2.181-2.125 (m, 2H), 1.557-1.498 (m, 2H), 1.307-1.234 (m, 2H), 0.867 (t, 3H)
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A48"
2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-(5-metiltiofen-2-ilmetil)-benzamida 1,441 (polar) 496,60
"A49"
N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilaminoetoxi)-1,3-dihidroisoindol-2carbonil]-benzamida 1,262 (polar) 466,51
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.495 (s, 1H), 7.260-7.243 (m, 1H), 7.199 (s, 1H), 6.988 (s, 1H), 6.945-6.923 (m, 1H), 6.511 (s, 1H), 6.371-6.361 (m, 1H), 6.300-6.294 (m, 1H), 4.786 (s, 2H), 4.739 (s, 2H), 4.549 (s, 2H), 4.334 (t, 2H), 3.525 (t, 2H), 2.869 (s, 3H), 2.649 (s, 3H)
"A50"
"A51"
imagen28
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A52"
"A53“
"A54"
"A55"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A56"
"A57"
"A58"
"A59"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A60"
"A61"
imagen29
"A62"
imagen30
"A63"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A64"
"A65"
"A66"
"A67"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A68"
"A69"
imagen31
"A70"
"A71"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A72"
"A73"
"A74"
"A75"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A76"
"A77"
imagen32
"A78"
imagen33
"A79"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A80"
"A81"
"A82"
imagen34
"A83"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A84"
"A85"
"A86"
"A87"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A88"
"A89"
"A90"
"A91"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A92"
"A93"
"A94"
"A95"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A96"
"A97"
"A98"
"A99"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A100"
"A101"
"A102"
imagen35
"A103"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A104"
"A105"
"A106"
"A107"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A108"
"A109"
"A110"
imagen36
"A111"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A112"
"A113"
"A114"
"A115"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A116"
"A117"
"A118"
"A119"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A120"
"A121"
"A122"
"A123"
13-03-2015 E08785148
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A124"
"A125"
"A126"
"A127"
13-03-2015
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A128"
"A129"
"A130"
"A131"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A132"
"A133"
"A134"
imagen37
"A135"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A136"
"A137"
imagen38
"A138"
"A139"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A140"
"A141"
imagen39
"A142"
"A143"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A144"
"A145"
"A146"
imagen40
"A147"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A148"
"A149"
"A150"
"A151"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A152"
"A153"
"A154"
"A155"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A156"
"A157"
"A158"
imagen41
"A159"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A160"
"A161"
"A162"
"A163"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A164"
"A165"
imagen42
"A166"
"A167"
"A168"
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A169"
imagen43
"A170"
"A171"
"A172"
"A173"
imagen44
Compuesto
Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
"A174"
"A175"
imagen45

Ejemplo A: Viales para inyección
Los siguientes ejemplos hacen referencia a preparaciones farmacéuticas:
5 Una solución de 100 g de un componente activo conforme a la invención y 5 g de fosfato disódico hidrogenado es estandarizada en 3 l de agua doblemente destilada con 2 n de ácido clorhídrico a un pH de 6,5; es filtrada de forma estéril, vertida en viales para inyección, liofilizada bajo condiciones estériles, donde dichos recipientes se cierran de forma estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de componente activo.
Ejemplo B: Supositorios
10 Una mezcla de 20 g de un componente activo conforme a la invención se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de componente activo.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un componente activo conforme a la invención, 9,38 g de NaH2PO4 • 2
15 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se regula a un pH de 6,8; se completa 1 litro y se esteriliza a través de radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de un componente activo conforme a la invención con 99,5 g de vaselina, en condiciones 20 asépticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de componente activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 02 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio es comprimida del modo habitual para formar comprimidos, de manera que cada uno de los comprimidos contenga 10 mg de componente activo.
imagen46
imagen47
imagen48

Claims (4)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A9"
    N-butil-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
    "A11"
    N-butil-5-(5-carbamoilmetoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-N-metil-benzamida
    "A12"
    N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-metil-benzamida
    "A13"
    N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metil-benzamida
    "A14"
    N-butil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
    "A15"
    N-butil-N-metil-5-{5-[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etoxi]-1,3-ihidro-isoindol-2-carbonil}-benzamida
    "A17"
    2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxilato de metilo
    "A18"
    2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxamida
    "A19"
    2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ácido carboxílico
    "A20"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-benzamida
    "A21"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
    "A22"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-benzamida
    "A23"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-oxo-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
    "A24"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-oxo-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
    "A25"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida
    "A26"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-piridin-3-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-benzamida
    "A27"
    (E)-3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxibenzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilato de metilo
    "A28"
    3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-ácido propiónico
    "A29"
    N-butil-5-[5-(2-carbamoil-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
    "A30"
    N-butil-5-(5-etinil-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-N-metil-benzamida
    "A31"
    N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(3-hidroxi-prop-1-inil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamida
    "A32"
    N-butil-5-(5-carbamoilmetoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
    "A33"
    N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
    "A34"
    N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamida
    "A35"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-benzamida
    80 81
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A36"
    N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida
    "A37"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
    "A38"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida
    "A39"
    2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxilato de metilo
    "A40"
    N-butil-5-{5-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil}-2,4-dihidroxi-Nmetilbenzamida
    "A41"
    2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxamida
    "A42"
    "A43"
    5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-N-(5-metil-tiofen-2ilmetil)-benzamida
    "A44"
    5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A45"
    N-bencil-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida
    "A46"
    [5-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-fenil]-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2il]-metanona
    "A47"
    N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-metilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-benzamida
    "A48"
    2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-(5-metil-tiofen-2ilmetil)-benzamida
    "A49"
    N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
    así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  2. 14. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13, así como sus solvatos, sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque
    82
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 y/o =O (oxígeno de carbonilo),
    Het' representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N,
    O-y/o S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, CN, Ar’, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 y/o =O (oxígeno de carbonilo),
    R8 representa H o A,
    R9 representa bencilo,
    Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 0, 1 ó 2, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4.
  3. 27. Compuestos intermedios según la reivindicación 26, en donde R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
    R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,
    R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo, R3
    representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’, C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X(CH2)nHet, en donde X representa:
    un enlace u -O-,
    R3’ representa H,
    A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,
    R4 representa COOR6, CN, CONR6R7 o NR6R7,
    R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,
    R9 representa bencilo,
    Ar representa fenilo,
    Het representa un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  4. 28. Compuestos intermedios según la reivindicación 26 ó 27, en donde Het representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o
    piperazinilo no sustituido o mono-, di-o tri sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
    86
ES08785148.1T 2007-08-30 2008-07-28 Derivados de 1,3-dihidro-isoindol Active ES2532853T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007041116 2007-08-30
DE102007041116A DE102007041116A1 (de) 2007-08-30 2007-08-30 1,3-Dihydro-isoindolderivate
PCT/EP2008/006198 WO2009030316A1 (de) 2007-08-30 2008-07-28 1,3-dihydro-isoindolderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2532853T3 true ES2532853T3 (es) 2015-04-01

Family

ID=40029128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08785148.1T Active ES2532853T3 (es) 2007-08-30 2008-07-28 Derivados de 1,3-dihidro-isoindol

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8183279B2 (es)
EP (1) EP2181092B1 (es)
JP (1) JP5529739B2 (es)
KR (1) KR20100061817A (es)
CN (1) CN101790513A (es)
AR (1) AR070649A1 (es)
AU (1) AU2008295176B2 (es)
BR (1) BRPI0815059A2 (es)
CA (1) CA2697934C (es)
DE (1) DE102007041116A1 (es)
EA (1) EA201000362A1 (es)
ES (1) ES2532853T3 (es)
IL (1) IL204126A (es)
MX (1) MX2010002042A (es)
WO (1) WO2009030316A1 (es)
ZA (1) ZA201002217B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
CN104812898B (zh) 2012-05-25 2018-01-30 博格有限责任公司 通过调节热休克蛋白质(HSP)90‑β治疗代谢综合征的方法
WO2014106019A2 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
CA2951265A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Berg Llc Methods of treating a metabolic syndrome by modulating heat shock protein (hsp) 90-beta
TW201617331A (zh) * 2014-07-08 2016-05-16 Ｖｉｉｖ醫療保健英國有限公司 異吲哚啉衍生物
US10316167B2 (en) * 2014-09-19 2019-06-11 Plastipak Packaging Oxygen scavengers, compositions comprising the scavengers, and articles made from the compositions
US10464907B2 (en) * 2016-01-29 2019-11-05 Industry Academic Cooperation Foundation Keimyung University Compound having HSP90 inhibitory activity or pharmaceutically acceptable salt thereof, and medical use thereof
CN109415367B (zh) 2016-06-29 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢吡咯并嘧啶类化合物
CN106366089B (zh) * 2016-08-19 2019-06-11 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法
WO2018132769A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 University Of Kansas Hsp90b n-terminal isoform-selective inhibitors
WO2024044553A1 (en) * 2022-08-21 2024-02-29 University Of Notre Dame Du Lac Use of (isoindolin-2-yl)(4-hydroxy-3-(isoindoline-2-carbonyl)phenyl)methanones in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 dysfunction

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO1999051223A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
EP1161231A2 (en) 1999-03-12 2001-12-12 THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, DEPT. OF HEALTH AND HUMAN SERVICES NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH Method of inhibiting a chaperone protein
JP2003528886A (ja) 2000-03-24 2003-09-30 デューク・ユニバーシティ Ｃｒｐ９４−リガンド相互作用の特徴付けおよびそれに関連する精製、スクリーニングおよび治療法
WO2002002123A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Trustees Of Boston University Use of geldanamycin and related compounds for prophylaxis or treatment of fibrogenic disorders
WO2002007761A1 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Merck & Co., Inc. Inhibiting hepatitis c virus processing and replication
EP1322307B1 (en) 2000-07-28 2011-09-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
DE60234510D1 (de) 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
AU2002356922A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Conforma Therapeutics Corporation Hsp90-inhibiting zearalanol compounds and methods of producing and using same
CN101027053A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 诺瓦提斯公司 Hsp90抑制剂
MX2007012659A (es) 2005-04-13 2008-01-11 Astex Therapeutics Ltd Derivados de hidroxi-benzamida y su uso como inhibidores de hsp90.
US20090215742A1 (en) 2005-05-03 2009-08-27 Pfizer, Inc. Amide resorcinol compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2697934C (en) 2016-02-16
EP2181092B1 (de) 2015-01-14
AU2008295176A1 (en) 2009-03-12
AU2008295176B2 (en) 2013-05-02
BRPI0815059A2 (pt) 2015-02-10
IL204126A (en) 2015-07-30
ZA201002217B (en) 2017-11-29
AR070649A1 (es) 2010-04-28
WO2009030316A1 (de) 2009-03-12
CN101790513A (zh) 2010-07-28
JP5529739B2 (ja) 2014-06-25
JP2010536893A (ja) 2010-12-02
US8183279B2 (en) 2012-05-22
US20100311745A1 (en) 2010-12-09
EA201000362A1 (ru) 2010-08-30
KR20100061817A (ko) 2010-06-09
MX2010002042A (es) 2010-03-15
EP2181092A1 (de) 2010-05-05
CA2697934A1 (en) 2009-03-12
DE102007041116A1 (de) 2009-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2532853T3 (es) Derivados de 1,3-dihidro-isoindol
ES2444370T3 (es) Antagonistas del receptor de histamina 3
US20070213311A1 (en) Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
ES2316777T3 (es) Moduladores de receptores vainilloides.
KR101462891B1 (ko) 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
CA2587153A1 (en) Inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
BR112018002304B1 (pt) Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
US8288541B2 (en) Piperazine amide derivatives
AU2006236622B2 (en) Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
JP2008506744A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
JP2009525333A (ja) アミド化合物およびその医薬としての使用
CA2621255A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2014260605A1 (en) Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
JP6858560B2 (ja) 置換チアゾールまたはオキサゾールｐ２ｘ７受容体拮抗薬
KR20070050076A (ko) 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
KR20120093428A (ko) 스핑고신 키나아제 저해제
BR112019025836A2 (pt) composto de aminopirimidina, método de preparação do mesmo e uso do mesmo
KR20150068960A (ko) 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도
CA2734349A1 (en) Novel ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
US20220041559A1 (en) Benzo-and pyrido-pyrazoles as protein kinase inhibitors
ES2664977T3 (es) Compuesto de sulfonamida
US20210171505A1 (en) Substituted pyrazole-pyrimidines, variants thereof, and uses therefore
CN108947912B (zh) 一种靶向Neddylation通路的抗肿瘤化合物
JP2017530958A (ja) アミノスルホニル系化合物、その製造方法、および使用
WO2018223122A1 (en) Hdac3-selective inhibitors