KR20090016482A

KR20090016482A - Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 １,５-디페닐피라졸ⅱ

Info

Publication number: KR20090016482A
Application number: KR1020087030832A
Authority: KR
Inventors: 한스-미하엘 에겐바일러; 미하엘 볼프; 한스-페터 부흐슈탈러; 크리슈티안 지렌베르크
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2006-05-18
Filing date: 2007-04-20
Publication date: 2009-02-13
Also published as: JP2009537464A; AU2007252020A1; AR061009A1; TW200808733A; US7906657B2; US20110028485A1; ES2410537T3; CA2652393C; JP5406016B2; MX2008014479A; DE102006023336A1; EP2018370A1; WO2007134677A1; US20090325974A1; AU2007252020B2; ZA200810640B; CN101443316A; EP2018370B1; CA2652393A1; IL195279A

Abstract

R¹ 내지 R⁶ 은 제 1 항에 제시된 의미를 갖는 하기 화학식 (I) 의 신규한 1,5-디페닐피라졸 유도체는 HSP90 억제제이고, HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하여 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위해 이용될 수 있다.

[화학식 I]

Description

ＨＳＰ９０ 억제제로서의 １,５-디페닐피라졸Ⅱ {1,5-DIPHENYLPYRAZOLES II AS HSP90 INHIBITORS}

본 발명은 유익한 특성을 가진 신규 화합물, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물의 발견의 목적을 바탕으로 한 것이었다.

본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 화합물, 더욱이 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 HSP90 이 역할을 담당하는 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

세포 내에서 단백질의 올바른 접힘 및 형태 (conformation) 는 분자 샤페론에 의해 보장되고, 단백질 합성과 분해 사이의 평형의 조절에 중요하다. 샤페론은 세포 증식 및 세포자멸사와 같은 세포의 많은 핵심 기능의 조절에 중요하다 (Jolly and Morimoto, 2000; Smith 등, 1998; Smith, 2001).

열 충격 단백질 (HSP)

조직 세포는 예를 들어, 열, 저산소증, 산화 스트레스, 또는 중금속이나 알콜과 같은 독성 성분과 같은 외부 스트레스에 반응하는데, 용어 "열 충격 단백질" (HSP) 이라고 알려진 많은 샤페론의 활성화가 함께 수반된다.

HSP 의 활성화는 그러한 스트레스 인자에 의해 개시된 손상에 대해 세포를 보호하고, 생리학적 상태의 복구를 가속화시키고, 세포의 스트레스-내성 상태를 초래한다.

외부 스트레스에 대한, HSP 에 의해 촉진된 이러한 본래 발견된 보호 기작 외에도, 추가의 중요한 샤페론 기능은 정상적인 스트레스가 없는 조건 하에서의 개개의 HSP 에 대해서도 시간에 따라 기술되어 있다. 따라서, 다양한 HSP 은 예를 들어, 세포의 많은 생물학적으로 중요한 단백질의 올바른 접힘, 세포내 위치화 및 기능, 또는 조절된 분해를 조절한다.

HSP 은 개별 유전자 생성물과 함께 유전자 집단 (gene family) 을 형성하고, 이들의 세포 발현, 기능, 및 위치화는 상이한 세포에서 상이하다. 집단 내 명칭화 및 분류화는 그의 분자량을 바탕으로 수행되며, 예를 들어 HSP27, HSP70, 및 HSP90 이다.

일부 인간의 질환은 잘못된 단백질 접힘을 바탕으로 한다 (예를 들어, [Tytell 등, 2001; Smith 등, 1998] 리뷰 참조). 따라서, 샤페론-의존성 단백질 접힘 기작에 관여하는 치료법의 개발은 그러한 경우에 유용할 수 있다. 예를 들어, 잘못 접힌 단백질은 알츠하이머 질환, 프리온 질환 또는 헌팅톤 질환 증후군의 경우 신경퇴행성 진행과 함께 단백질의 응집을 초래한다. 잘못된 단백질 접힘은 또한 야생형 기능의 상실을 초래할 수 있고, 이는 잘못 조절된 분자 및 생리학적 기능의 결과를 가질 수 있다.

HSP 은 또한 종양 질환에 있어서 크게 중요한 것으로 생각된다. 예를 들어, 특정 HSP 의 발현은 종양의 진행 단계와 관계 있다는 지적이 있다 (Martin 등, 2000; Conroy 등, 1996; Kawanishi 등, 1999; Jameel 등, 1992; Hoang 등, 2000; Lebeau 등, 1991).

HSP90 은 세포 내 많은 주요한 발암원성 신호 경로에서 역할을 하고, 암-억제 활성을 가진 특정 천연 생성물은 HSP90 을 표적으로 한다는 사실은, HSP90 의 기능의 억제가 종양 질환의 치료에 있어서 의미있을 것이라는 개념을 도출하였다.

HSP90 억제제인 17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 (17AAG) 은 겔다나마이신의 유도체로서, 현재 임상 시도를 수행하고 있다.

HSP90

HSP90 은 총 세포 단백질 질량의 대략 1 ~ 2% 를 나타낸다. 이는 보통 세포 내에서 이량체의 형태로 있으며, 다양한 단백질, 소위 코-샤페론 (co-chaperone) 과 연관있다 (예를 들어, Pratt, 1997 참조). HSP90 은 세포의 생존성에 필수적이고 (Young 등, 2001), 본래의 접힘이 열 충격과 같은 외부 스트레스에 의해 변경된 많은 단백질과의 상호작용에 의해 세포성 스트레스에의 반응에 있어서 주요 역할을 하여, 상기 단백질의 본래의 접힘을 복구하거나 또는 응집을 방지한다 (Smith 등,1998).

HSP90 은, 아마도 돌연변이에 의해 야기된 잘못된 단백질 접힘의 보정을 통해, 돌연변이의 효과에 대한 완충제로서 중요하다는 지적 또한 있다 (Rutherford and Lindquist, 1998).

또한, HSP90 은 조절 중요성도 가지고 있다. 생리학적 조건 하에서, HSP90 은 소포체 내 그의 호모로그 (homologue) 인 GRP94 와 함께 형태의 안정성을 보장하고 다양한 클라이언트 주요 단백질 (client key protein) 의 성숙화를 위한 세포 균형에 있어서 역할을 한다. 이들은 3 가지 군으로 구분될 수 있다 : 스테로이드 호르몬에 대한 수용체, Ser/Thr 또는 티로신 키나아제 (예를 들어 ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK), 및 예를 들어, 돌연변이된 p53 또는 텔로머라제 hTERT 의 촉매성 하위단위와 같은 다양한 단백질의 모집. 이들 단백질의 각각은 세포의 생리학적 및 생화학적 과정의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다.

인간에 있는 보존된 HSP90 집단은 4 가지 유전자인 시토졸의 HSP90α, 유도성 HSP90β 아이소형 (isoform) (Hickey 등, 1989), 소포체 내 GRP94 (Argon 등, 1999) 및 미토콘드리아 기질 내 HSP75/TRAP1 (Felts 등, 2000) 로 이루어진다. 집단의 모든 구성원은 유사한 작용 형태를 가지고 있으나, 세포 내에서의 그의 위치에 따라 상이한 클라이언트 단백질에 결합하는 것으로 생각된다. 예를 들어, ERBB2 는 GRP94 의 특이적인 클라이언트 단백질이며 (Argon 등, 1999), 한편, 종양 괴사 인자의 유형 1 수용체 (TNFR1) 또는 망막아세포종 단백질 (Rb) 은 TRAP1 의 클라이언트인 것으로 밝혀졌다 (Song 등, 1995; Chen 등, 1996).

HSP90 은 많은 클라이언트 단백질 및 조절 단백질과의 많은 복잡한 상호작용에 관여한다 (Smith, 2001). 정확한 분자의 상세한 사항은 아직 밝혀지지 않았지만, 최근 X-선 결정학을 이용한 생화학적 실험 및 연구는 점점 HSP90 의 샤페론 기능의 상세한 사항을 풀 수 있게 한다 (Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997). 따라서, HSP90 은 ATP-의존성 분자 샤페론이고 (Prodromou 등, 1997), 이량체화는 ATP 가수분해에 중요하다. ATP 의 결합은 환상면체의 이량체 구조의 형성을 초래하고, 여기서 2 개의 N-말단 도메인은 서로 밀접하게 접촉하게 되고, 형태에서 스위치로서 작용한다 (Prodromou and Pearl, 2000).

알려진 HSP90 억제제

발견되는 HSP90 억제제의 첫번째 부류는 화합물 허비마이신 A 및 겔다나마이신과 함께 벤조퀴논 안사마이신이었다. 본래, v-Src 종양 유전자를 이용한 형질전환에 의해 유도되었던 섬유아세포 내 악성 표현형의 전환은 상기의 억제제를 이용해 검출되었다 (Uehara 등, 1985).

후에, 강한 항종양 활성이 시험관 내에서 (Schulte 등, 1998) 및 동물 모델의 생체 내에서 (Supko 등, 1995) 보고되었다.

면역 침전 및 친화성 매트릭스 상에서의 연구는, 겔다나마이신의 주요 작용 기작이 HSP90 에의 결합을 포함한다는 것을 보여주었다 (Whitesell 등, 1994; Schulte and Neckers, 1998). 또한, X-선 결정학상 연구는, 겔다나마이신이 ATP 결합 부위를 위해 경쟁하고, HSP90 의 내인성 ATP아제 활성을 억제시키는 것을 보여주었다 (Prodromou 등, 1997; Panaretou 등, 1998). 이는 클라이언트 단백질에 대한 샤페론으로서 기능하는 그의 특성인 다량체성 HSP90 복합체의 형성을 예방한다. 결과로서, 클라이언트 단백질은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해된다.

겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 (17AAG) 은 세포 배양물 및 이종이식 종양 모델에서, HSP90 의 억제에 있어서 변하지 않는 특성, 클라이언트 단백질의 분해 및 항종양 활성을 보여주었으나 (Schulte 등, 1998; Kelland 등, 1999), 겔다나마이신보다 유의하게 더 낮은 간 세포독성을 가졌다 (Page 등, 1997). 17AAG 는 현재 임상 I/II 기 시도 중에 있다.

거대고리 항생제인 라디시콜 (Radicicol) 또한 마찬가지로 섬유아세포의 v-Src 및 v-Ha-Ras-유도 악성 표현형의 수정을 보여주었다 (Kwon 등, 1992; Zhao 등, 1995). 라디시콜은 HSP90 억제의 결과로서 많은 신호 단백질을 분해한다 (Schulte 등, 1998). X-선 결정학상 연구는, 라디시콜 또한 마찬가지로 HSP90 의 N-말단 도메인에 결합하고 내인성 ATP아제 활성을 억제시킨다는 것을 보여주었다 (Roe 등, 1998).

쿠마린 유형의 항생제는 알려진 바와 같이, 박테리아에서 HSP90 호모로그 DNA 기라아제의 ATP 결합 부위에 결합한다. 쿠마린인 노보바이오신 (Novobiocin) 은 HSP90 의 카르복시-말단에 결합하는데, 즉 HSP90 의 N-말단에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜과는 달리 HSP90 에서 상이한 부위에 결합한다 (Marcu 등, 2000b).

노보바이오신에 의한 HSP90 의 억제는 많은 HSP90-의존성 신호 단백질의 분해를 초래한다 (Marcu 등, 2000a).

ERBB2 와 같은 신호 단백질의 분해는 퓨린으로부터 유도된 HSP90 억제제인 PU3 을 사용하여 기술되었다. PU3 은 유방암 세포주에서 세포 주기 정지 및 분화를 야기한다 (Chiosis 등, 2001).

치료제로서의 HSP90

종양의 표현형에서 큰 중요성을 갖는 많은 신호화 경로의 조절에 있어서 HSP90 의 참여, 및 특정 천연 생성물은 HSP90 의 활성의 억제를 통해 그의 생물학적 효과를 발휘한다는 발견으로 인해, HSP90 은 현재 종양 치료 작용제의 개발을 위한 신규 표적으로서 시험되고 있다 (Neckers 등, 1999).

겔다나마이신인 17AAG, 및 라디시콜의 주요 작용 기작은 단백질의 N-말단에 있는 ATP 결합 부위에 ATP 가 결합하는 것을 억제하고, 그 결과 HSP90 의 내인성 ATP아제 활성을 억제시키는 것을 포함한다 (예를 들어, [Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997; Panaretou 등, 1998] 참조). HSP90 의 ATP아제 활성의 억제는 코-샤페론의 보충을 방지하고, HSP90 이종복합체의 형성을 지지하며, 이는 클라이언트 단백질이 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해되게 한다 (예를 들어, [Neckers 등, 1999; Kelland 등, 1999] 참조). 종양 세포를 HSP90 억제제로 처리하면 세포 증식, 세포 주기의 조절 및 세포자멸사와 같은 과정에 대해 기본적인 중요성을 가진 중요한 단백질을 선별적으로 분해하게 된다. 상기 과정은 종종 종양에서 하위조절된다 (예를 들어, [Hostein 등, 2001] 참조). HSP90 의 억제제의 개발을 위한 매력적인 근본적 원리는, 강한 종양-치료 작용이 형질전환된 표현형과 연관있는 다수의 단백질의 동시 분해에 의해 달성될 수 있다는 점이다.

상세하게는, 본 발명은 HSP90 을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 종양 질환, B 형 간염 (Waxman, 2002) 과 같은 바이러스성 질환 ; 이식 시 면역 저하 (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000) ; 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1 형 당뇨병, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환과 같은 염증-유도 질환 (Bucci, 2000) ; 낭포성 섬유증 (Fuller, 2000) ; 당 뇨병성 망막증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생과 같이 혈관신생과 연관된 질환 (Hur, 2002 및 Kurebayashi, 2001) ; 전염성 질환 ; 자가면역 질환 ; 허혈 ; 신경 재생의 촉진 (Rosen 등, WO 02/09696; Degranco 등, WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1) ; 공피증, 다발성근염, 전신 루푸스, 간경변, 켈로이드 체질, 간질성 신장염 및 폐섬유증과 같은 섬유조직생성 질환 (Strehlow, WO 02/02123) 과 같은 HSP90-유도 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학요법에 의해 야기된 독성에 대해 정상 세포를 보호하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 스크래피, 크로이츠펠트-야콥 질환, 헌팅톤 질환 또는 알츠하이머 질환과 같이 잘못된 단백질 접힘 또는 응집이 주요 원인이 되는 요인인 질환에 있어서의 용도에 관한 것이다 (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt 등, Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer 등, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779 는 퓨린 화합물, 및 종양 질환과 같이 GRP94 (HSP90 의 호모로그 또는 파라로그)-유도 질환의 치료를 위한 그의 용도를 기술하며, 여기서, 암성 조직은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 에윙 종양 (Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암, 땀샘암종, 피지성 세포 암종, 유두상 암종, 유두상 선암, 낭선종암종, 골수 암종, 기관지원성 암종, 신세포암, 간종양, 담관암종, 육모암종, 정상피종, 태아암종, 윌름 종양 (Wilm's tumor), 경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광 암종, 상 피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 다발골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 육종 또는 암종을 포함한다.

WO 01/72779 는 더욱이 바이러스성 병원체는 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, I 형 단순포진 (HSV-I), II 형 단순포진 (HSV-II), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로터바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 사이토메갈로바이러스, 에키노바이러스 (echinovirus), 아르보바이러스, 훈타바이러스 (huntavirus), 콕사키 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 인간 면역결핍 I 형 바이러스 (HIV-I) 및 인간 면역결핍 II 형 바이러스 (HIV-II) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스성 질환의 치료를 위해, 이에 언급된 화합물의 용도를 개시한다.

WO 01/72779 는 더욱이 GRP94 조정을 위한 이에 언급된 화합물의 용도를 기술하고, 여기서, 조정된 생물학적 GRP94 활성은 개체 내 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 혈중 산소 감소/무산소증 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복, 또는 이의 조합을 야기하고/야기하거나, 여기서, 장애는 암의 유형, 전염성 질환, 소포체로부터 중단된 단백질 수송 관련 장애, 허혈/재관류 관련 장애, 또는 이의 조합이고, 여기서, 허혈/재관류 관련 장애가 심장 정지, 무수축 및 지연된 심실 부정맥의 결과, 심장수술, 심장우회술, 장기 이 식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관 경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 경련중첩증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경병성 장애, 알츠하이머병 질환, 헌팅톤병 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스이다.

최종적으로, WO 01/72779 는 조직 부위의 세포를 GRP94 단백질 조정제로 치료함으로써, 개체 중 조직 부위에서 허혈 상태로의 후속적인 세포 반응 (cellular reaction) 을 변화시켜, 세포의 GRP94 활성은 후속적인 세포 반응을 허혈 상태로 변화시킬 정도로 증가하게 되는 약제의 제조를 위한, 유효량의 GRP94 단백질 조정제의 용도를 기술하고, 여기서, 후속적인 허혈성 (ischaemic) 조건은 바람직하게는 심장 정지, 무수축 및 지연된 심실 부정맥의 결과, 심장수술, 심장우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관 경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 경련중첩증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경병성 장애, 알츠하이머병 질환, 헌팅톤병 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스이거나, 또는 여기서 조직 부위는 이식을 위한 주게 (donor) 조직이다.

[A. Kamal 등 in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004] 에서, HSP90 활성화의 치료 및 진단 적용, 특히, 중추신경계 질환 및 심혈관 질환의 치료를 위한 적용을 기술한다.

따라서, HSP90 을 특이적으로 억제, 조절 및/또는 조정하는 작은 화합물 (small compound) 의 규명이 요구되고, 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 매우 유익한 약제학적 특성을 가진 한 편, 잘 용인된다는 것이 밝혀졌다.

특히, 이들은 HSP90-억제 특성을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제들 및/또는 약제 활성 화합물로서의 본 발명에 따른 화합물, 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

숙주 또는 환자는 영장류종, 특히 인간 ; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함한 설치류 ; 토끼 ; 말, 소, 개, 고양이 등과 같은 임의의 포유 동물종에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험 연구에 있어서 흥미있고, 여기서 상기 동물 모델은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.

선행 기술

WO 00/53169 는 쿠마린 또는 쿠마린 유도체를 가진 HSP90 억제를 기술한다.

WO 03/041643 A2 는 HSP90-억제 제랄라놀 (zearalanol) 유도체를 공개한다.

방향족 라디칼에 의해 3- 또는 5-위치에서 치환된 다른 HSP90-억제 피라졸 유도체는 WO 2004/050087 A1 및 WO 2004/056782 A1 에 공개된다.

WO 03/055860 A1 은 HSP90 억제제로서 3,4-디아릴피라졸을 기술한다.

HSP90-억제 특성을 가지는 푸린 유도체는 WO 02/36075 A2 에 공개된다.

추가 문헌:

[Argon Y and Simen BB. 1999 "Grp94, an ER chaperone with protein and peptide binding properties", Semin. Cell Dev. Biol., Vol. 10, pp. 495-505].

[Bijlmakers M-JJE, Marsh M. 2000 "Hsp90 is essential for the synthesis and subsequent membrane association, but not the maintenance, of the Src-kinase p56lck", Mol. Biol. Cell, Vol. 11(5), pp. 1585-1595].

[Bucci M; Roviezzo F; Cicala C; Sessa WC, Cirino G. 2000 "Geldanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90 (Hsp90) mediated signal transduction has anti-inflammatory effects and interacts with glucocorticoid receptor in vivo", Brit. J. Pharmacol., Vol 131(1), pp. 13-16].

[Carreras CW, Schirmer A, Zhong Z, Santi VS. 2003 "Filter binding assay for the geldanamycin-heat shock protein 90 interaction", Analytical Biochem., Vol 317, pp 40-46].

[Chen C-F, Chen Y, Dai KD, Chen P-L, Riley DJ and Lee W-H. 1996 "A new member of the hsp90 family of molecular chaperones interacts with the retinoblastoma protein during mitosis and after heat shock", Mol. Cell. Biol., Vol. 16, pp. 4691-4699].

[Chiosis G, Timaul MN, Lucas B, Munster PN, Zheng FF, Sepp-Lozenzino l and Rosen N. 2001 "A small molecule designed to bind to the adenine nucleotide pocket of HSP90 causes Her2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells", Chem. Biol., Vol. 8, pp. 289-299].

[Chiosis G, Lucas B, Shtil A, Huezo H, Rosen N 2002 "Development of a purine-scaffold novel class of HSP90 binders that inhibit the proliferation of cancer cells and induce the degradation of her2 tyrosine kinase". Bioorganic Med. Chem., Vol 10, pp 3555-3564].

[Conroy SE and Latchman DS. 1996 "Do heat shock proteins have a role in breast cancer?", Brit. J. Cancer, Vol. 74, pp. 717-721].

[Felts SJ, Owen BAL, Nguyen P, Trepel J, Donner DB and Toft DO. 2000 "The HSP90-related protein TRAP1 is a mitochondrial protein with distinct functional properties", J. Biol. Chem., Vol. 5, pp. 3305-331 2].

[Fuller W, Cuthbert AW. 2000 "Post-translational disruption of the delta F508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-molecular Chaperone complex with geldanamycin stabilises delta F508 CFTR in the rabbit reticulocyte lysate", J. Biol. Chem., Vol. 275(48), pp. 37462-37468].

[Hickey E, Brandon SE, Smale G, Lloyd D and Weber LA. 1999 "Sequence and regulation of a gene encoding a human 89-kilodalton heat shock protein", Mol. Cell. Biol., Vol. 9, pp. 2615-2626].

[Hoang AT, Huang J, Rudra-Gonguly N, Zheng J, Powell WC, Rabindron SK, Wu C and Roy-Burman P. 2000 "A novel association between the human heat shock transcription factor 1 (HSF1) and prostate adenocarcinoma, Am. J. Pathol., Vol. 156, pp. 857-864].

[Hostein I, Robertson D, Di Stefano F, Workman P and Clarke PA. 2001 "Inhibition of signal transduction by the HSP90 inhibitor 17-allylamino-1 7-demethoxygeldanamycin results in cytostasis and apoptosis", Cancer Res., Vol. 61, pp. 4003-4009].

[Hur E, Kim H-H, Choi SM, Kim JH, Yim S, Kwon HJ, Choi Y, Kim DK, Lee M-0, Park H. 2002 "Reduction of hypoxia-induced transcription through the repression of hypoxia-inducible factor-1α/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein inhibitor radicicol", Mol. Pharmacol., Vol 62(5), pp. 975-982].

[Jameel A, Skilton RA, Campbell TA, Chander SK, Coombes RC and Luqmani YA. 1992 "Clinical]

[Jolly C and Morimoto RI. 2000 "Role of the heat shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death", J. Natl. Cancer Inst., Vol. 92, pp. 1564-1572].

[Kawanishi K, Shiozaki H, Doki Y, Sakita I, lnoue M, Yano M, Tsujinata T, Shamma A and Monden M. 1999 "Prognostic significance of heat shock proteins 27 and 70 in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus", Cancer, Vol. 85, pp. 1649-1657].

[Kelland LR, Abel G, McKeage MJ, Jones M, Goddard PM, Valenti M, Murrer BA, and Harrap KR. 1993 "Preclinical antitumour evaluation of bis-acetalo- amino-dichloro-cyclohexylamine platinum (IV): an orally active platinum drug", Cancer Research, Vol. 53, pp. 2581 - 2586].

[Kelland LR, Sharp SY, Rogers PM, Myers TG and Workman P. 1999 "DT-diaphorase expression and tumor cell sensitivity to 17-allylamino, 17-demethoxygeIdanamycin, an inhibitor of heat shock protein 90", J. Natl. Cancer Inst., Vol. 91, pp. 1940-1949].

[Kurebayashi J, Otsuki T, Kurosumi M, Soga S, Akinaga S, Sonoo, H. 2001 "A radicicol derivative, KF58333, inhibits expression of hypoxia-inducible factor-1a and vascular endothelial growth factor, angiogenesis and growth of human breast cancer xenografts", Jap. J. Cancer Res.,Vol. 92( 12), 1342-1351].

[Kwon HJ, Yoshida M, Abe K, Horinouchi S and Bepple T. 1992 "Radicicol, an agent inducing the reversal of transformed phentoype of src-transformed fibroblasts, Biosci., Biotechnol., Biochem., Vol. 56, pp. 538-539].

[Lebeau J, Le Cholony C, Prosperi MT and Goubin G. 1991 "Constitutive overexpression of 89 kDa heat shock protein gene in the HBL100 mammary cell line converted to a tumorigenic phenotype by the EJE24 Harvey-ras oncogene", Oncogene, Vol. 6, pp. 1125-1132].

[Marcu MG, Chadli A, Bouhouche I, Catelli M and Neckers L. 2000a "The heat shock protein 90 antagonist novobiocin interacts with a previously unrecognised ATP-binding domain in the carboxyl terminus of the chaperone", J. Biol. Chem., Vol. 275, pp. 37181-37186].

[Marcu MG, Schulte TW and Neckers L. 2000b "Novobiocin and related coumarins and depletion of heat shock protein 90-dependent signaling proteins", J. Natl. Cancer lnst., Vol. 92, pp. 242-248].

[Martin KJ, Kritzman BM, Price LM, Koh B, Kwan CP, Zhang X, MacKay A, O'Hare MJ, Kaelin CM, Mutter GL, Pardee AB and Sager R. 2000 "Linking gene expression patterns to therapeutic groups in breast cancer", Cancer Res., Vol. 60, pp. 2232-2238].

[Neckers L, Schulte TW and Momnaaugh E. 1999 "Geldanamycin as a potential anti-cancer agent: its molecular target and biochemical activity", Invest. New Druqs, Vol. 17, pp. 361-373].

[Page J, Heath J, Fulton R, Yalkowsky E, Tabibi E, Tomaszewski J, Smith A and Rodman L. 1997 "Comparison of geldanamycin (NSC-122750) and 17-allylaminogeldanamycin (NSC-330507D) toxicity in rats", Proc. Am. Assoc. Cancer Res., Vol. 38, pp. 308].

[Panaretou B, Prodromou C, Roe SM, OBrien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1998 "ATP binding and hydrolysis are essential to the function of the HSP90 molecular chaperone in vivo", EMBO J., Vol. 17, pp. 4829-4836].

[Pratt WB. 1997 "The role of the HSP90-based chaperone system in signal transduction by nuclear receptors and receptors signalling via MAP kinase", Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 37, pp. 297-326].

[Prodromou C, Roe SM, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1997 "Identification and structural characterisation of the ATP/ADP-binding site in the HSP90 molecular chaperone", Cell, Vol. 90, pp. 65-75].

[Prodromou C, Panaretou B, Chohan S, Siligardi G, O'Brien R, Ladbury JE, Roe SM, Piper PW and Pearl LH. 2000 "The ATPase cycle of HSP90 drives a molecular "clamp" via transient dimerisation of the N-terminal domains", EMBO J., Vol. 19, pp. 4383-4392].

[Roe SM, Prodromou C, O'Brien R, Ladbury JE, Piper PW and Pearl LH. 1999 "Structural basis for inhibition of the HSP90 molecular chaperone by the antitumour antibiotics radicicol and geldanamycin", J. Med. Chem., Vol. 42, pp. 260-266].

[Rutherford SL and Lindquist S. 1998 "HSP90 as a capacitor for morphological evolution. Nature, Vol. 396, pp. 336-342].

[Schulte TW, Akinaga S, Murakata T, Agatsuma T, Sugimoto S, Nakano H, Lee YS, Simen BB, Argon Y, Felts S, Toft DO, Neckers LM and Sharma SV. 1999 "Interaction of radicicol with members of the heat shock protein 90 family of molecular chaperones", Mol. Endocrinoloqy, Vol. 13, pp. 1435-1448].

[Schulte TW, Akinaga S, Soga S, Sullivan W, Sensgard B, Toft D and Neckers LM. 1998 "Antibiotic radicicol binds to the N-terminal domain of HSP90 and shares important biologic activities with geldanamcyin", Cell Stress and Chaperones, Vol. 3, pp. 100-108].

[Schulte TW and Neckers LM. 1998 "The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamcyin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin", Cancer Chemother. Pharmacol., Vol. 42, pp. 273-279].

[Smith DF. 2001 "Chaperones in signal transduction", in: Molecular chaperones in the cell (P Lund, ed.; Oxford University Press, Oxford and NY), pp. 165-178].

[Smith DF, Whitesell l and Katsanis E. 1998 "Molecular chaperones: Biology and prospects for pharmacological intervention", Pharmacological Reviews, Vol. 50, pp. 493-513].

[Song HY, Dunbar JD, Zhang YX, Guo D and Donner DB. 1995 "Identification of a protein with homology to hsp90 that binds the type 1 tumour necrosis factor receptor", J. Biol. Chem., Vol. 270, pp. 3574-3581].

[Stebbins CE, Russo A, Schneider C, Rosen N, Hartl FU and Pavletich NP. 1997 "Crystal structure of an HSP90-geldanamcyin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent", Cell, Vol. 89, pp. 239-250].

[Supko JG, Hickman RL, Grever MR and Malspeis L. 1995 "Preclinical pharmacologic evaluation of geldanamycin as an antitumour agent", Cancer Chemother. Pharmacol., Vol. 36, pp. 305-315].

[Tytell M and Hooper PL. 2001 "Heat shock proteins: new keys to the development of cytoprotective therapies", Emerging Therapeutic Tarqets, Vol. 5, pp. 267-287].

[Uehara U, Hori M, Takeuchi T and Umezawa H. 1986 "Phenotypic change from transformed to normal induced by benzoquinoid ansamycins accompanies inactivation of p6Osrc in rat kidney cells infected with Rous sarcoma virus", Mol. Cell. Biol., Vol. 6, pp. 21 98-2206].

[Waxman, Lloyd H. Inhibiting hepatitis C virus processing and replication. (Merck & Co., Inc., USA). PCT Int. Appl. (2002), WO 0207761]

[Whitesell L, Mimnaugh EG, De Costa B, Myers CE and Neckers LM. 1994 "Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation", Proc. Natl. Acad. Sci. USA., Vol. 91, pp. 8324-8328].

[Yorgin 등 2000 "Effects of geldanamycin, a heat-shock protein 90-binding agent, on T cell function and T cell nonreceptor protein tyrosine kinases", J. Immunol., Vol 164(6), pp. 2915-2923].

[Young JC, Moarefi I and Hartl FU. 2001 "HSP90: a specialised but essential protein-folding tool", J. Cell. Biol., Vol. 154, pp. 267-273].

[Zhao JF, Nakano H and Sharma S. 1995 "Suppression of RAS and MOS transformation by radicicol", Oncoqene, Vol. 11, pp. 161-173].

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식 중,

R¹ 은 OH, OCH₃, OCF₃, OCHF₂, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시, SH, S(O)_mCH₃, SO₂NH₂, Hal, CF₃ 또는 CH₃을 나타내고,

R² 은 CONA[(CH₂)_oAr], CONA[(CH₂)_oHet'], SO₂NA[(CH₂)_oAr'] 또는 SO₂NA[(CH₂)_oHet'] 을 나타내고,

R³ 은 H, Hal, CN, NO₂, A, Alk, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH₂, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)₂, CONHHet', CON(Het')₂, NH₂, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)_mA, S(O)_mAr, S(O)_mHet', SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', SO₂NHAr, SO₂NAAr, SO₂NHHet', SO₂NAHet', SO₂NA-벤질, SO₂N(Ar)₂ 또는 SO₂N(Het')₂를 나타내고,

R⁴, R⁵, R⁶ 은 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, CN, NO₂, A, Alk, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH₂, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)₂, CONHHet', CON(Het')₂, NH₂, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH₂, NACOA', NHCO(CH₂)_nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH₂)_oHet, O(CH₂)_oNH₂, O(CH₂)_oCN, OAr, OHet', SH, S(O)_mA, S(O)_mAr, S(O)_mHet', SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', SO₂NHAr, SO₂NAAr, SO₂NHHet', SO₂N(Ar)₂ 또는 SO₂N(Het')₂를 나타내고,

R⁴및 R⁵ 은 함께 또한 OCH₂O, OCH₂CH₂O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH 또는 CH=CH-NH 를 나타내고,

Y 는 OH 또는 SH 를 나타내고,

A, A'는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서 1, 2 또는 3개의 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH, NR⁸ 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R⁷ 로 대체될 수 있음), Alk 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내고,

A 및 A' 는 함께 또한 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH, NR⁸, NCOR⁸ 또는 NCOOR⁸로 대체될 수 있고,

Alk 는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐을 나타내고,

R⁷ 은 COOR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, NHCOR⁹, NHCOOR⁹ 또는 OR⁹를 나타내고,

R^7' 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, NHCOR⁹, NHCOOR⁹ 또는 OR⁹를 나타내고,

R⁸ 은 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬,

탄소수 4 내지 10 의 시클로알킬알킬렌,

Alk 또는

탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3개의 CH₂기는 O, S, SO, SO₂, NH 로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,

R⁹, R¹⁰ 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3 개의 CH₂기는 O, S, SO, SO₂, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,

R⁹ 및 R¹⁰ 는 함께 또한 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH, NR⁸, NCOR⁸ 또는 NCOOR⁸로 대체될 수 있고,

Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 각각은 Hal, A, XR⁷, Y, CN, 페닐, OA, OXR⁷, S(O)_mA, S(O)_mXR⁷, NO₂, NH₂, NR⁹R¹⁰, NR⁸R⁹, CONR⁹R¹⁰, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂NR⁸R⁹, NR⁹COR¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰ 및/또는 NR⁹SO₂R¹⁰로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,

Ar' 는 XR^7' 로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,

Het 는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 이는 Hal, A, XR⁷, Y, CN, Ar, OA, OXR⁷, S(O)_mA, S(O)_mXR⁷, NO₂, NH₂, NR⁹R¹⁰, NR⁸R⁹, CONR⁹R¹⁰, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂NR⁸R⁹, NR⁹COR¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, =S, =NR¹¹, =NR¹¹R⁷ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고,

Het' 는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 이는 Hal, A, XR⁷, XR⁴, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR⁷, OXR⁴, S(O)_mA, S(O)_mXR⁷, S(O)_mXR⁴, NO₂, NH₂, NR⁹R¹⁰, NR⁸R⁹, CONR⁹R¹⁰, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂NR⁸R⁹, NR⁹COR¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, =S, =NR¹¹, =NR¹¹R⁷ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고/있거나, 여기서, 고리 질소는 -O^- 로 치환될 수 있고,

X 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3 개의 CH₂기는 O, S, SO, SO₂, NH, NR⁸ 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R⁷ 로 대체될 수 있고,

R¹¹ 은 H 또는 A 를 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

o 는 1, 2 또는 3 를 나타냄].

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 염 및 화학식 I 의 화합물의 제조 방법 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체에 관한 것이고,

a) 하기 화학식 II 의 화합물:

[화학식 II]

[식 중, R¹, R² 및 R³ 이 제 1 항에서 제시된 의미를 가지고,

X 는 H 또는 메틸을 나타냄]

을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키고:

[화학식 III]

,

[식 중, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 제 1 항에서 제시된 의미를 가짐]

필요하다면, X 가 메틸을 나타내는 생성 화합물을 후속적으로 에테르 분해 (cleavage) 에 의해 X 가 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물로 전환시키고,

및/또는 예를 들어, 하기에 의해 화학식 I 의 화합물의 하나 이상의 라디칼(들) R¹, R², R³, R⁴ 및/또는 R⁵ 을 하나 이상의 라디칼(들) R¹, R², R³, R⁴ 및/또는 R⁵ 로 전환시키고:

i) 니트로기를 아미노기로 환원시킴,

ii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해시킴,

iii) 환원 아민화에 의해 아미노기를 알킬화된 아민으로 전환시킴,

iv) 카르복실기를 술폰아미도카르보닐기로 전환시킴,

v) 산 클로라이드를 아미드로 전환시킴;

및/또는

화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 전환시킴을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 입체이성질체 (E, Z 이성질체) 및 상기 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매화물은 그의 상호인력으로 인해 비활성 용매 분자가 형성되는 화합물로 모이는 것을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알콜레이트이다.

약학적으로 유용한 유도체는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.

프로드러그 유도체는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되고 유기체 내에서 신속하게 분해되어 본 발명에 따른 유효한 화합물을 생성하는 화학식 I 의 화합물을 의미한다.

또한 이는 예를 들어, [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.

표현 "유효량 (effective amount)" 은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에 있어서 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해, 요구되거나 또는 원해지는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 약제 또는 약학적 활성 화합물의 양을 의미한다.

또한, 표현 "치료적 유효량 (therapeutically effective amount)" 은 이러한 양을 받지 않는 상응하는 대상체와 비교하여, 하기 결과를 가지는 양을 의미한다:

질환, 질환 용태 (disease picture), 질환 상태 (disease state), 통증의 호소, 장애 또는, 부작용의 개선된 치유 치료 (healing treatment), 치유, 예방 또는 제거 (elimination), 또는 또한 질환의 진전, 통증의 호소 또는 장애에 있어서의 감소.

용어 "치료적 유효량" 은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기 위해 유효한 양을 포함한다.

또한 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 비율 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 관한 것이다.

이는 특히 바람직하게는 입체이성질체성 화합물의 혼합물이다.

1회 초과로 생기는 모든 라디칼에 대하여, 그의 의미는 서로 독립적이다.

상기 및 하기에, 라디칼 및 파라미터 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 별도로 제시되지 않으면, 화학식 I 에 대하여 제시된 의미를 가진다.

A 또는 A' 는 바람직하게는 알킬을 나타내고, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이다. A 또는 A' 는 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱이 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.

A 또는 A' 는 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.

A 또는 A' 는 또한 시클로알킬을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.

A 또는 A' 는 또한 Alk 을 나타낸다. Alk 은 탄소수 2 내지 6 의 알케닐, 예컨대 비닐 또는 프로페닐을 나타낸다.

시클로알킬알킬렌은 예를 들어, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸을 나타낸다.

Ac 는 아세틸을 나타내고, Bzl 은 벤질을 나타내고, Ms 는 -SO₂CH₃ 를 나타낸다.

TBTU 는 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 나타낸다.

셀렉트플루오르/F-TEDA-BF4/1(1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라-플루오로보레이트)) =

PdCl₂(dppf) 는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 나타낸다:

.

R¹ 은 바람직하게는 OH, OCH₃ 또는 SH, 특히 바람직하게는 OH 또는 OCH₃, 더욱이 또한 OCF₃, OCHF₂ 를 나타낸다.

R² 는 바람직하게는 CONA[(CH₂)_oAr], CONA[(CH₂)_oHet'], SO₂NA[(CH₂)_oAr'] 또는 SO₂NA[(CH₂)_oHet']를 나타내고,

여기서, A 는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬을 나타낸다.

R² 는 특히 바람직하게는 CON(CH₃)CH₂Ar, CON(CH₃)CH₂Het', SO₂N(CH₃)CH₂Ar' 또는 SO₂N(CH₃)CH₂Het' 를 나타낸다.

R³ 은 특히 바람직하게는 H 를 나타낸다.

R⁴, R⁵, R⁶ 은 바람직하게는 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA' 를 나타낸다.

R⁴ 및 R⁵ 은 바람직하게는 H 를 나타낸다.

R⁶ 은 바람직하게는 H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA'; 매우 특히 바람직하게는 CH₃, F 또는 Cl 을 나타낸다.

R⁷ 은 바람직하게는 CN; 예를 들어, CONH₂ 와 같은 CONR⁹R¹⁰; 예를 들어, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노와 같은 NR⁹R¹⁰; 또는 예를 들어, 히드록실 또는 메톡시와 같은 OR⁹를 나타낸다.

R^7' 은 바람직하게는 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ 또는 OR⁹ 를 나타낸다.

R⁹, R¹⁰ 은 바람직하게는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있다.

X 는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌 (여기서 1, 2 또는 3 개의 CH₂기는 O, NH 로 대체될 수 있고/있거나, 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음); 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬렌, OCH₂, OCH₂CH₂, OCH₂CH₂CH₂ 또는 NHCH₂CH₂ 를 나타낸다.

R⁸ 은 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낸다.

Ar 은, 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 추가로 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-아이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

Ar 은 바람직하게는 Hal, A, XR⁷, 페닐, S(O)_mA, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰ 으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타낸다.

Ar' 은 바람직하게는 예를 들어, 2-디메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 2-아미노에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-이소프로필아미노에톡시, 카르바모일메톡시 또는 2-시아노에톡시로 일치환된 페닐과 같은, XR^7' 로 일치환된 페닐을 나타낸다.

추가의 치환과 상관 없이, Het 는, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일을 나타낸다.

복소환형 라디칼은 또한 부분 또는 전체 수화될 수 있다.

Het 은 이에 따라 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낼 수 있다.

추가의 치환과 상관 없이, Het' 는, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일을 나타낸다.

상기 복소환형 라디칼은 또한 부분 또는 전체 수화될 수 있다.

Het' 는 이에 따라 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낼 수 있다.

Het' 는 바람직하게는 1 내지 3개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고 여기서 고리 질소는 -O^- 로 치환될 수 있다.

Het' 는 특히 바람직하게는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된다.

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 생길 수 있다. 상기 화학식 I 은 모든 상기 형태를 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 가지는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 기는 화학식 I 에 상응하는 하기 부 (sub)-화학식 Ia 내지 Ir 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 로 표현될 수 있고, 여기서 더욱 상세하게 지정되지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 제시된 의미를 가지지만, 여기서

Ia 에서는 R¹ 은 OH 또는 OCH₃ 를 나타내고,

Ib 에서는 R³ 은 H 를 나타내고,

Ic 에서는 R² 는 CONA[(CH₂)_oAr], CONA[(CH₂)_oHet'], SO₂NA[(CH₂)_oAr'] 또는 SO₂NA[(CH₂)_oHet'] 를 나타내고,

여기서 A 는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬을 나타내고,

Id 에서는 R² 는 CON(CH₃)CH₂Ar, CON(CH₃)CH₂Het', SO₂N(CH₃)CH₂Ar' 또는 SO₂N(CH₃)CH₂Het 을 나타내고,

Ie 에서는 R⁴, R⁵, R⁶ 은 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA' 를 나타내고,

If 에서는 R⁴, R⁵ 는 H 를 나타내고,

R⁶ 은 H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA' 를 나타내고,

Ig 에서는 X 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, NH 로 대체될 수 있고/있거나 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,

Ih 에서는 X 는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 개의 알킬렌을 나타내고, 여기서 CH₂ 기는 O 또는 NH 로 대체될 수 있고,

Ii 에서는 Ar 은 Hal, A, XR⁷, 페닐, S(O)_mA, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타낸다.

Ij 에서는 Ar' 는 XR^7' 로 일치환된 페닐을 나타내고;

Ik 에서는 R^7' 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ 또는 O 를 나타내고;

Il 에서는 Het' 은 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고/있거나 여기서 고리 질소는 -O^- 로 치환될 수 있고;

Im 에서는 Het' 는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고;

In 에서는 A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있음) 을 나타내고, Alk 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내고;

Io 에서는 R⁹, R¹⁰ 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고;

Ip 에서는 A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내고;

Iq 에서는 R¹ 은 OH 또는 OCH₃ 을 나타내고,

R² 는 CONA[(CH₂)_oAr], CONA[(CH₂)_oHet'], SO₂NA[(CH₂)_oAr'] 또는 SO₂NA[(CH₂)_oHet'] 를 나타내고,

여기서 A 는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬을 나타내고,

R³ 은 H 를 나타내고,

R⁴, R⁵, R⁶ 은 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA' 를 나타내고,

X 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3 개의 CH² 기는 O, NH 로 대체될 수 있고/있거나 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있다.

Ar 은 Hal, A, XR⁷, 페닐, S(O)_mA, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내고,

Ar' 는 XR⁷ 로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,

R⁷ 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ 또는 OR⁹을 나타내고,

Het' 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고/있거나 여기서 고리 질소는 -O^- 로 치환될 수 있고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있음), Alk 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내고,

R⁹, R¹⁰ 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고;

Ir 에서는 R¹ 은 OH 또는 OCH₃ 를 나타내고,

R² 는 CON(CH₃)CH₂Ar, CON(CH₃)CH₂Het', SO₂N(CH₃)CH₂Ar' 또는 SO₂N(CH₃)CH₂Het' 를 나타내고,

R³ 은 H 를 나타내고,

R⁴, R⁵ 는 H 를 나타내고,

X 는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬렌을 나타내고, 여기서 CH₂ 기는 O 또는 NH 로 대체될 수 있고,

Ar 은 Hal, A, XR⁷, 페닐, S(O)_mA, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내고,

Ar' 은 Hal, A, XR⁷, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰ 으로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,

R⁷ 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ 또는 OR⁹를 나타내고,

Het' 는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내고,

R⁹, R¹⁰ 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질은, 또한, 하기 문헌 (예를 들어 표준 작업, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 바와 같이, 그 자체로 공지된 방법으로, 정확히 말하면, 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건 하에 제조될 수 있다. 또한 더욱 자세하게 본원에서 언급되지 않은 그 자체로 공지된 변형체를 본원에서 이용할 수도 있다.

원한다면, 반응 혼합물로부터 이들을 단리시키지 않고, 대신 즉시 이들을 추가로 본 발명에 따른 화합물로 전환시킴으로써 상기 출발 물질은 또한 원래 위치에서 형성될 수 있다.

출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 신규한 경우, 그러나, 이들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 히드라지드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 1,5-디페닐피라졸 유도체를 생성한다. 상기 1,3-디페닐 유도체는 부산물로서 형성될 수 있다.

상기 반응은 당업자에게 공지된 방법으로 실시된다.

반응은 우선 적절한 용매에서 실시된다.

적절한 비활성 용매의 예는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림, diglyme) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 와 같은 설폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이다.

특히 바람직한 용매는 예를 들어, 이소프로판올 또는 에탄올과 같은 알콜이다.

사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14일이고, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 140℃, 보통 -10℃ 내지 110℃, 특히 약 20℃ 내지 약 100℃이다.

X 는 H 또는 메틸을 나타내는 하기 화학식 I 의 생성 화합물에서

[화학식 I]

,

상기 에테르 분해는 당업자에게 공지된 방법에 의해 임의로 실시된다.

상기 반응은 상기 제시한 바와 같은, 적절한 용매 내에서, 바람직하게는 붕소 트리브로마이드의 첨가에 의해 실시된다.

상기 반응은 특히 바람직하게는 약 -30℃ 내지 50℃, 보통 -20℃ 내지 20℃, 특히 약 -15℃ 내지 약 0℃ 의 반응 온도에서의 디클로로메탄 중에 실시된다.

이는 X 가 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물을 생성한다.

하나 이상의 라디칼(들) R¹, R², R³, R⁴ 및/또는 R⁵ 을 하나 이상의 다른 라디칼 R¹, R², R³, R⁴ 및/또는 R⁵로 전환하는 것에 의해, 예를 들어 니트로 기를 아미노 기로 환원하는 것에 의해, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 비활성 용매 중 Raney 니켈 또는 Pd/탄소 상의 수화에 의해, 및/또는

에스테르기를 카르복실기로 전환하는 것 및/또는 환원 아민화에 의해 아미노기를 알킬화된 아민으로 전환시킴 및/또는

알콜과의 반응에 의해 카르복실기를 에스테르화하는 것 및/또는 아민과의 반응에 의해 산 클로라이드를 산 아미드로 전환하는 것에 의해 화학식 I 의 화합물을 다른 화학식 I 의 화합물로 전환하는 것이 더욱이 가능하다.

더욱이, 유리 아미노 기는 산 클로라이드 또는 무수 화합물을 이용하는 통상적인 방식으로 아실화될 수 있거나 또는 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF 와 같은 비활성 용매 중, 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, -60 내지 +30℃ 의 온도에서 비치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화될 수 있다.

또한 본 발명은 하기 화학식 I-I 의 중간체 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:

[화학식 I-I]

[식 중,

R¹ 은 OCH₃, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시 또는 I 를 나타내고,

R², R³ 은 H 를 나타내고,

R⁴, R⁵, R⁶ 은 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, CN, NO₂, A, COOH, COOA, NH₂, OH, OA 또는 SO₂NH₂를 나타내고,

X 는 CH₃, Bzl, Ac 또는 p-메톡시벤질을 나타내고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타냄].

화학식 I 의 화합물의 제조를 위한 대안적인 방법:

1. 치환된 요오드화 페닐을 이용한 피라졸의 아릴화 (arylation)

문헌:

Fr. Demande, 2840303, 05 Dec 2003;

U.S. Pat. Appl. Publ., 2003236413, 25 Dec 2003;

2.

3. 1,5-디아릴피라졸의 제조를 위한 다른 방법은 하기에 의해 기재된다:

a) [Zhu, Jiuxiang; Song, Xueqin; Lin, Ho-Pi; Young, Donn C.; Yan, Shunqi; Marquez, Victor E.; Chen, Ching-Shih]. [College of Pharmacy, Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, The Ohio State University, Columbus, OH, USA]. [Journal of the National Cancer Institute (2002), 94(23), 1745-1757].

b) [Pal, Manojit; Madan, Manjula; Padakanti, Srinivas; Pattabiraman, Vijaya R.; Kalleda, Srinivas; Vanguri, Akhila; Mullangi, Ramesh; Mamidi, N. V. S. Rao; Casturi, Seshagiri R.; Malde, Alpeshkumar; Gopalakrishnan, B.; Yeleswarapu, Koteswar R]. [Discovery-Chemistry and Discovery-Biology, Dr Reddy's Laboratories Ltd., Hyderabad, India]. [Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(19)].

약학적 염 및 다른 형태

본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무-염 (non-salt) 형태로 이용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의한 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래될 수 있는, 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 상기 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법으로 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 그 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 생성함으로써 형성될 수 있다. 상기 염기는 예를 들어, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화 바륨 및 수산화 칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염은 유사하게 포함된다. 화학식 I 의 특정 화합물의 경우, 산-부가 염은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화 수소, 다른 미네랄산 및 황산염, 질산염 또는 인산염 등과 같은 이의 상응하는 염, 및 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 및 다른 유기 산 및 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 이의 상응하는 염으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 중황산염, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (무스산 (mucic acid) 으로부터), 갈락트우로네이트 (galacturonate), 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 아이오다이드 (iodide), 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 질산염, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하지만, 이는 제한을 의미하지 않는다.

더욱이, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하지만, 이는 제한을 의미하지 않는다. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리 금속 염인 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속 염인 칼슘 및 마그네슘은 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 (non-toxic) 염기로부터 유래된 본 발명에 따른 화합물의 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 또한 자연적으로 생기는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환체 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 의 염을 포함하지만, 이는 제한을 의미하지는 않는다.

염기성 질소-함유 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 이용하여 4차화될 수 있다. 수용성이고 유용성인 본 발명에 따른 화합물은 상기 염을 이용하여 제조될 수 있다.

상기한 바람직한 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 질산염, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 인산 나트륨, 스테아레이트, 황산염, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하지만, 이는 제한을 의미하지는 않는다.

본 발명에 따른 염기성 화합물의 산-부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 상기 유리 염기는 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 유기 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매에서 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 관하여 이의 상응하는 염 형태의 특정한 점에 있어서 상이하고; 본 발명을 위해, 그러나, 상기 염은 달리 이의 각각의 유리 염기 형태에 해당한다.

언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 상기 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시키고, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 상기 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 상기 유리 산 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 관하여 이의 상응하는 염 형태의 특정한 점에 있어서 상이하고; 본 발명을 위해, 그러나, 염은 달리 이의 각각의 유리 산 형태에 해당한다.

본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 초과의 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염 (multiple salt) 을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 이인산염, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드를 포함하지만, 이는 제한을 나타내지는 않는다.

상기 진술한 바에 관하여, 본 연결에서 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 은 특히 이러한 염 형태가 활성 화합물의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 화합물의 임의 다른 염 형태와 비교하여 활성 화합물에 개선된 약제동태학적 특성을 부여하는 경우, 본 발명에 따른 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 화합물을 의미하는 것으로 여겨질 수 있다. 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에 갖지 않았었고 인체에 이의 치료 효과에 관하여 이러한 활성 화합물의 약효학에 긍정적 영향을 심지어 줄 수 있는 원하는 약제동태학적 특성을 처음으로 이러한 활성 화합물에 제공할 수 있다.

그 분자 구조로 인해서, 본 발명에 따른 화합물은 키랄일 수 있고 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 생길 수 있다. 따라서 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미화합물 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에서, 최종 생성물 또는 중간체 조차도 당업자에게 공지되거나 심지어 상기 합성에서 그 자체로 이용되는 화학적 또는 물리학적 조치에 의해 거울상 이성질체 화합물로 분리될 수 있다.

라세미의 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분리제 (resolving agent) 와 반응하여 상기 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분리제의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노 산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산의 R 및 S 형태와 같은 광학 활성 산이다. 또한 광학 활성 분리제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 실리카겔에 고정된 키랄성으로 유도된 메타크릴레이트 중합체 또는 탄수화물의 다른 유도체) 의 도움으로 색층 분석 (chromatographic) 의 거울상이성질체 분해가 유리하다. 이를 위해 적합한 용리액 (eluent) 은 예를 들어 82:15:3 비율의 헥산/이소프로판올/ 아세토니트릴과 같은, 알콜성 또는 수성 용매 혼합물이다.

본 발명은 더욱이 특히 비-화학적 방법에 의해 약제 (약학적 조성) 의 제조를 위한 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체의 부형제 또는 보조제와 함께 및, 원한다면, 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 조합하여 본원에서 적합한 투약 형태로 전환될 수 있다.

본 발명은 더욱이 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 를 포함하는 의약, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제에 관한 것이다.

약학적 제형은 투약 단위 당 활성 화합물의 사전결정된 양 (predetermined amount) 을 포함하는 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 질환의 치료 상태, 투약 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형은 투약 단위 당 활성 화합물의 사전결정된 양을 포함하는 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은 상기 제시한 바와 같이 일용량 또는 부분-용량 (part-dose) 을 포함하는 제형이거나, 또는 활성 화합물의 이의 상응하는 분획이다. 더욱이, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학적 분야에서 일반적으로 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형은 예를 들어 경구 (협측 또는 혀밑 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 혀밑 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부층 사이 포함) 방법에 의해, 임의 요구되는 적합한 방법을 통해 투여하는 것으로 개조될 수 있다. 이러한 제형은 약학적 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어, 활성 화합물을 부형제(들) 또는 보조제(들)와 조합하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

경구 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우 활성 성분 요소가 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 그것을 유사한 방식으로 분쇄한, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대 전분 또는 만니톨과 같은 약학적 부형제와 혼합하여 제조한다. 향료, 방부제, 분산제 및 염료가 유사하게 존재할 수 있다.

캡슐은 상기한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 성형된 젤라틴 외피에 충전시켜 생산된다. 예를 들어, 고도로 분산된 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 및 윤활제의 고체 형태를, 충전 공정 전 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕괴제 또는 가용화제도 유사하게 첨가하여, 캡슐을 복용한 후 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 요구되거나 필요하다면, 적합한 바인더, 윤활제 및 붕괴제 뿐 아니라 염료도 유사하게 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 바인더는 녹말, 젤라틴, 천연 당 예컨대 포도당 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화 나트륨 등을 포함한다. 붕괴제는 녹말, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 고무 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조, 혼합물을 과립화 또는 건조-프레스시키고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 정제를 만들기 위해 전체 혼합물을 프레스하여 제형화한다. 상기한 바와 같이 적합한 방식으로 분쇄한 화합물을 희석제 또는 베이스와 혼합하고, 임의로 바인더 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 분해 방지제, 예컨대, 파라핀, 흡수 가속제, 예컨대, 4차 염, 및/또는 흡수제 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 혼합하여 분말 혼합물을 제조한다. 분말 혼합물은 바인더, 예컨대 시럽, 녹말 페이스트, 아카시아 고무풀 또는 셀룰로오스 또는 중합체 재료의 용액으로 습윤시키고, 체를 통해 프레스시켜 과립화 할 수 있다. 과립화에 대안적으로, 균일하지 않은 덩어리로 만든 후, 깨트려 과립 형태를 만드는 정제기에 분말 혼합물을 통과시킬 수 있다. 과립에 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광물성 오일을 첨가하여 정제가 주물 틀에 붙지 않도록 윤활시킬 수 있다. 이후, 윤활시킨 혼합물을 프레스시켜 정제를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유-유동성 비활성 부형제와 조합하고, 이후 과립화 또는 건조-프레스 단계를 거치지 않고 직접 프레스시켜 정제를 제공할 수 있다. 셀락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명한 보호층, 당 또는 중합체 재료의 층 및 왁스의 글로스층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 사이를 구분할 수 있도록 이러한 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

주어진 양이 상기한 양의 화합물을 포함할 수 있도록 투약 단위의 형태로 경구 액체 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 제조할 수 있다. 수용액 중에 적합한 향료와 함께 화합물을 용해시킴으로써 시럽을 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 비독성 비히클에 화합물을 분산시켜 제형화할 수 있다. 가용화제 및 유화제 예컨대, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르, 방부제, 향료 첨가물 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등도 유사하게 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위한 투약 단위 제형은, 요구된다면 마이크로캡슐에 캡슐화될 수 있다. 또한 제형은 예컨대, 중합체, 왁스 등에 미립자화된 재료를 파묻거나, 코팅하는 것과 같이 방출을 연장 또는 지연시키는 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 염, 용매화물 및 이의 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 예컨대, 작은 단일막 소포(vesicle), 큰 단일막 소포 및 다중막 소포의 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 화합물 분자와 커플링되는 단일클론 항체를 개별 담체로써 사용하여 전달할 수 있다. 화합물은 또한 목표 약제 담체로써 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 생분해가능 중합체의 계열, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양쪽친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.

경피 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 환자의 상피와, 연장되고(extended), 가까운 접촉을 위한 독립적인 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 화합물은 플라스터로부터 이온도입법을 통해 전달될 수 있고, 이는 "Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)" 에 일반적인 용어로 기재되어 있다.

국소 투여를 위해 개조된 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁제, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해서, 제형은 바람직하게 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제공하기 위한 제형의 경우에, 활성 화합물은 파라핀성 또는 물-혼합가능 크림 베이스와 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수-중-유 크림 베이스 또는 유-중-수 베이스와의 크림을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.

눈에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 점안액을 포함하는데, 여기서 활성 화합물은 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된다.

입에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 마름모꼴 정제, 향정 및 구강세정제를 포함한다.

직장 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여할 수 있다.

담체 물질이 예를 들어, 20~500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지는 거친 분말을 포함하는 고체인 비강 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 숨을 들이마시면서 취하는 방식 즉, 분말을 포함하는 용기를 코 근처에 대고 비관을 통해 빠르게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체 물질로서 액체와의 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하는데 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 함유한다.

흡입 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 미세한 미립자 더스트 또는 미스트를 포함하는데, 이는 에어로졸, 분무기 또는 취입기와의 다양한 유형의 가압 디스펜서로 생성될 수 있다.

질 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.

비경구 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 항산화제, 완충액, 세균억제제 및 용질을 함유하고, 제형이 치료받을 환자의 혈액과의 등장성이 달성된 수성 및 비-수성 살균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-투약 또는 다중투약 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여할 수 있고, 냉동건조된 (lyophilised) 상태로 저장하여, 주사 목적으로 살균 담체 액체 예를 들어, 물을 사용 직전에 첨가하는 것만이 요구된다.

레시피에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

당연히, 상기 특히 언급한 구성체에 부가적으로, 상기 제형은 특정 유형의 제형에 대해서 당해 분야에서 통상적인 다른 작용제들을 또한 함유할 수 있고; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향료를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 질환 상태 및 그 심각성, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 요인들에 의존하고, 최종적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 환자(포유류) 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 범위 내이고, 특히 통상적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위 내이다. 따라서, 70 kg 인 성인 포유류를 위한 하루 당 실제량은 주로 70 내지 700 mg 사이이고, 이 양은 하루에 개별 투여로 또는 주로 하루에 일련의 부분 투여 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6) 로, 총 하루 투여량은 동일하도록 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물 그대로의 유효량의 분획으로 결정될 수 있다. 유사한 투약량이 상기 언급된 다른 조건의 치료에 적절하다는 것이 추정될 수 있다.

또한 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가의 약제 활성 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.

추가의 약제 활성 화합물은 바람직하게는 화학요법 작용제, 특히 신생혈관형성 (angiogenesis) 을 억제하고 이에 따라 종양 세포의 성장 및 확장을 억제하는 작용제이고; VEGF 수용체 억제제 (VEGF 수용체로 지시되는 로보자임 (robozyme) 및 안티센스 (antisense) 포함), 및 안지오스타틴 (angiostatin) 및 엔도스타틴 (endostatin) 은 본원에서 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 항신생물제의 예는 일반적으로 알킬화제, 항대사물질; 에피도필로톡신 (epidophyllotoxin); 항신생물 효소; 위상이성질화효소 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론 (mitoxantron) 또는 백금 배위 착물을 포함한다.

항신생물제는 바람직하게는 하기 부류로부터 선택된다:

안트라사이클린 (anthracyclin), 빈카 (vinca) 약제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 에포틸론 (epothilone), 디스코르몰리드 (discormolide), 프테리딘 (pteridine), 디인엔 (diynene) 및 포도필로톡신.

상기 부류에서, 예를 들어, 카미노마이신 (carminomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 아미노프테린 (aminopterin), 메토트렉세이트, 메토프테린 (methopterin), 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포피로마이신 (porfiromycin), 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 겜시타빈 (gemcitabine), 시토신아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예컨대 예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드 (teniposide), 멜팔란 (melphalan), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 루로시딘 (leurosidine), 빈데신 (vindesine), 루로신 (leurosine) 및 파클리탁셀이 특히 바람직하다. 다른 바람직한 항신생물제는 에스트라무스틴 (estramustine), 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시타빈, 이포사미드 (ifosamide), 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파 (thiotepa), 시타라빈 (cytarabin), 이다트렉세이트 (idatrexate), 트리메트렉세이트, 다카바진 (dacarbazine), L-아스파라기나아제, 캄프토테신 (camptothecin), CPT-11, 토포테칸 (topotecan), 아라비노실시토신 (arabinosylcytosine), 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 루프로리드 (leuprolide), 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 하기의 개별 팩 (pack) 으로 이루어진 세트(키트)에 관한 것이다:

(a) 유효량의, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함),

및

b) 유효량의, 추가적인 약제 활성 화합물.

상기 세트는, 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 각각 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 를 함유하는 개별 앰플, 및 용해된 또는 냉동건조된 형태의 유효량의 추가적인 약제 활성 성분을 함유할 수 있다.

용도

본 화합물은 포유 동물, 특히 인간에 대하여 HSP90 가 역할을 하는 질환의 치료에 있어서, 약학적 활성 화합물로서 적합하다.

본 발명은 이에 따라 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 에 관한 것이다.

본원에서 SGK 가 바람직하다.

본 발명은 종양 질환, 예를 들어 섬유육종 (fibrosarcoma), 점액육종 (myxosarcoma), 지방육종 (liposarcoma), 연골육종 (chondrosarcoma), 골형성 육종 (osteogenic sarcoma), 척삭종 (chordoma), 맥관육종 (angiosarcoma), 내피종 (endotheliosarcoma), 림프관육종 (lymphangiosarcoma), 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 활막종 (synovioma), 중피종 (mesothelioma), 에윙 종양 (Ewing's tumor), 평활근육종 (leiosarcoma), 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma), 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종 (squamous cell carcinoma), 기저세포암종 (basal cell carcinoma), 선암 (adenocarcinoma), 땀샘암종, 피지성 세포 암종 (sebaceous cell carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 유두상 선암 (papillary adenocarcinoma), 낭선종암종 (cystadenocarcinoma), 골수 암종 (bone marrow carcinoma), 기관지원성 암종 (bronchogenic carcinoma), 신세포암 (renal cell carcinoma), 간종양, 담관암종 (bile duct carcinoma), 육모암종 (choriocarcinoma), 정상피종 (seminoma), 배아암종 (embryonic carcinoma), 윌름즈 종양 (Wilm's tumor), 경부암 (cervical cancer), 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종 (small-cell lung carcinoma), 방광 암종, 상피 암종 (epithelial carcinoma), 신경교종 (glioma), 성상세포종 (astrocytoma), 수모세포종 (medulloblastoma), 두개인두종 (craniopharyngioma), 뇌실막세포종 (ependymoma), 송과체종 (pinealoma), 혈관모세포종(haemangioblastoma), 청신경종 (acoustic neuroma), 희소돌기신경교종 (oligodendroglioma), 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 다발골수종 (multiple myeloma), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinaemia) 및 중쇄병;

바이러스성 질환 (여기서 바이러스성 병원체는 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, I 형 단순포진 (HSV-I), II 형 단순포진 (HSV-II), 우역 (cattle plague), 라이노바이러스, 에코바이러스, 로터바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 사이토메갈로바이러스, 에키노바이러스 (echinovirus), 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 I 형 (HIV-I) 및 인간 면역결핍 바이러스 II 형 (HIV-II) 로 이루어진 군으로 부터 선택됨);

이식 중 면역 저하 (immune suppression); 염증-유도 질환, 예컨대 류머티즘성 관절염, 천식, 다발성경화증, 1 형 당뇨병, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성장질환; 낭포성 섬유증; 신생혈관형성 관련 질환, 예컨대 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 혈관종 (haemangioma), 자궁내막증, 종양 신생혈관형성; 전염성 질환; 자가면역 질환; 허혈 (ischaemia); 신경 재생의 촉진 (promotion of nerve regeneration); 섬유조직생성 질환 (fibrogenetic disease), 예컨대, 공피증, 다발성근염, 전신 루푸스 (systemic lupus), 간경변, 켈로이드 체질 (keloid formation), 간질성 신장염 및 폐섬유증의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 특히, 암, 종양 세포 및 종양 전이의 성장을 억제할 수 있고, 따라서 종양 치료에 적합하다.

본 발명은 더욱이 화학요법이 야기하는 독성에 대항하여 정상세포의 보호, 및 잘못된 단백질 접힘 또는 응집 (aggregation) 은 주요한 원인이 되는 요인인 질환, 예컨대 스크래피 (scrapie), 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.

또한 본 발명은 중추신경계 질환, 심장혈관 질환 및 악액질의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 HSP 조정을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이고, 여기서, 조정된 생물학적 HSP90 활성은 개체 내 면역 반응, 소포체로부터 단백질 수송, 혈중 산소 감소 (hypoxic)/무산소증 (anoxic) 스트레스로부터의 회복, 영양실조로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복, 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서, 상기 장애는 암, 전염성 질환, 소포체로부터 중단된 단백질 수송 관련 장애, 허혈/재관류 관련 장애, 또는 이의 조합의 유형이고, 여기서 허혈/재관류 관련 장애는 심장 정지 (cardiac arrest), 무수축 (asystolia) 및 지연된 심실 부정맥의 결과, 심장수술 (heart operation), 심장우회술 (cardiopulmonary bypass operation), 장기 이식, 척수 외상 (spinal cord trauma), 두부 외상 (head trauma), 뇌졸중 (stroke), 혈전색전성 뇌졸중 (thromboembolic stroke), 출혈성 뇌졸중 (haemorrhagic stroke), 뇌혈관 경련 (cerebral vasospasm), 근육긴장저하, 저혈당증, 경련중첩증, 간질 발작 (epileptic fit), 불안, 정신분열병, 신경병성 장애, 알츠하이머병 질환, 헌팅톤병 질환, 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 또는 신생아 스트레스 (neonatal stress) 이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 또한 심장 정지, 무수축 및 지연된 심실 부정맥의 결과로 인한 허혈, 심장수술, 심장우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌혈관 경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 경련중첩증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경병성 장애, 알츠하이머병 질환, 헌팅톤병 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

HSP90 억제제의 측정을 위한 테스트 방법

HSP90 에 대한 겔다나마이신 (geldanamycin) 또는 17-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 (17AAG) 의 결합 및 이의 길항적 억제는 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 결정하기 위해 이용될 수 있다 (Carreras 등 2003, Chiosis 등 2002).

특정 경우에서, 방사성리간드 (radioligand) 필터 결합 테스트는 이용된다. 본원에서 사용된 방사성리간드는 트리튬-라벨링된 (labelled) 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG 이다. 이 필터 결합 테스트는 ATP 결합 부위를 방해하는 억제제에 대한 표적화 검색 (targeted search) 을 허용한다.

재료

재조합형 인간 HSP90α (E. coli 발현, 95% 순도);

[3H]17AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-³H. 특정 활성: 1.11x10¹² Bq/mmol (Moravek, MT-1717);

HEPES 필터 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01%)

Multiscreen FB (1 μm) 필터 플레이트 (plate) (Millipore, MAFBNOB 50).

방법

96-웰 마이크로타이터 (microtitre) 필터 플레이트를 우선 0.1% 의 폴리에틸렌이민으로 적시고 코팅한다.

상기 테스트를 하기 조건 하에서 실시한다:

반응 온도 22℃

반응 시간: 30 분, 800 rpm 으로 진탕 (shaking)

테스트 부피: 50 μl

최종 농도:

50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01% (w/v) BSA

HSP90: 1.5 μg/검정

[3H]17AAG: 0.08 μM.

반응의 종결시, 필터 플레이트의 상등액을 진공 매니폴드 (manifold) (Multiscreen Separation System, Millipore) 를 이용하여 흡입 제거하고, 상기 필터를 2회 세정한다.

그 후 상기 필터 플레이트를 신틸레이터 (Microscint 20, Packard) 를 가진 베타 카운터 (beta counter) (Microbeta, Wallac) 에서 측정한다.

"컨트롤 (control) %" 은 "분당 계산수 (counts per minutes)" 값으로부터 결정하고 화합물의 IC-50 값은 이로부터 계산한다.

표 I

상기 및 하기에, 모든 온도는 ℃ 로 제시한다. 하기 실시예에서, "통상적인 후처리작업 (work-up)" 은 하기를 의미한다: 필요하다면, 물을 첨가하고, 최종 생성물의 구성에 따라, 필요하다면, pH 를 2 내지 10 으로 조정하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하고 증발시키고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제한다. 실리카겔에서의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.

LC-MS 조건

하기 특징을 가지는 HP 1100 시리즈 Hewlett Packard System: 이온 소스 (ion source): 전자분사 (electrospray) (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 분해 전압 (fragmentation voltage): 60 V; 기체 온도: 300℃, DAD: 220 nm.

유속: 2.4 ml/분. 사용된 스플리터 (splitter) 는 유속을 MS 에 대하여 DAD 후에 0.75 ml/분으로 감소시켰다.

컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6

용매: Merck KGaA 의 LiChrosolv 특질

용매 A: H2O (0.01% 의 TFA)

용매 B: ACN (0.008% 의 TFA)

구배 (Gradient):

20% 의 B → 100% 의 B: 0 분 내지 2.8 분

100% 의 B: 2.8 분 내지 3.3 분

100% 의 B → 20%의 B: 3.3 분 내지 4 분

하기 실시예에 제시된 체류 시간 Rt [분] 및 M+H⁺ 데이터는 LC-MS 측정의 측정 결과이다.

실시예 1

1.1 요오드 70.56 g 및 셀렉트플루오르 98.5 g 을 아세토니트릴 2.5 l 중 2,4-디메톡시아세토페논 100 g 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 나트륨 티오술페이트 수용액 (5%) 으로 추출한 다음 물로 추출하였다. 5-아이오도-2,4-디메톡시아세토페논 134 g 을 유기 상으로부터 수득하였다.

1.2 5-아이오도-2,4-디메톡시아세토페논 60 g 과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 200 ml 의 혼합물을 16시간 동안 물 분리기 상에서 170℃에서 환류시켰다. 상기 용매를 증류 제거하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, MTB 에테르 100 ml 를 첨가하고, 침전된 결정을 분리하여, 3-디메틸아미노-1-(5-아이오도-2,4-디메톡시페닐)프로페논 ("1a") 56 g 을 수득하였다:

[화합물 1a]

.

1.3 에탄올 100 ml 중 "1a" 10 g 및 (2-메틸페닐)히드라진 4.39 g 의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매 제거 및 통상적인 후처리 작업으로 5-(5-아이오도-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-메틸-페닐)-1H-피라졸 ("1b") 을 수득하였다.

1.4 오토클레이브 (autoclave) 내 100℃/4~6 bar/22시간에서의 반응:

"1b" 11.3 g, 메탄올 250 ml, 일산화탄소 0.6 l, [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]팔라듐(II) 440 mg 및 트리에틸아민 4.1 g.

후처리작업으로 5-(5-메톡시카르보닐-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸 ("1c") 14.3 g 을 수득하였다.

1.5 표준 조건 하에 THF/메탄올 중 2N 수산화 나트륨 용액을 이용하는 "1c" 의 에스테르 가수분해로 인해 화합물 5-(5-카르복시-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸 ("1d") 을 수득하였다.

1.6 표준 조건 하에 디클로로메탄 중 붕소 트리브로마이드를 이용하는 "1d" 의 에테르 가수분해로 인해 화합물 5-(5-카르복시-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸 ("1e") 을 수득하였다.

1.7 표준 조건 하에 THF 중 tert-부틸디메틸클로로실란을 이용하는 "1e" 의 에테르화로 화합물 5-(5-카르복시-2,4-디-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸 ("1f") 을 수득하였다:

[화학식 1f]

1.8 4-메틸모르폴린 300 ㎕ 및 TBTU 500 mg 을 실온에서 THF 5 ml 중 "1f" 377.2 ㎕ 의 용액에 첨가하였고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 3-메틸-N-메틸벤질아민 200 ㎕ 을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 테트라메틸암모늄 플루오라이드 150 mg 및 물 120 μl 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 모액을 크로마토그래피 (RP 플래시 크로마토그래피; Isco Companion^®) 로 정제하여, 5-{5-[N-(3-메틸벤질)-N-메틸-아미노카르보닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸 ("A1") 86 mg (체류 시간 [분] 1.724) 을 수득하였다:

[화학식 A1]

.

하기 화합물을 유사하게 수득하였다:

.

실시예 2

술폰아미드 유도체의 제조를 위한 합성 도식

5-[5-(N-벤질-N-메틸아미노술포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("B1") 의 제조

2.1 5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 18.0 g 을 -5℃에서 클로로술폰산 30 ml 에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음에 붓고, 침전된 결정을 분리해내고 물로 세정하여, 5-(5-클로로술포닐-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("2a") 23.6 g 을 수득하였다.

2.2 "2a" 1033 mg 을 건조 디클로로메탄 10 ml 및 피리딘 0.65 ml 중 N-메틸벤질아민 0.35 ml 의 용액에 냉각하면서 첨가하였다.

밤새 계속하여 교반하고, 대략 반의 용매를 제거하고, 침전된 결정을 분리해내고, 물로 세정하였다. 색층 분석의 정제로 인해 5-[5-(N-벤질-N-메틸아미노 술포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("2b") 520 mg 을 수득하였다.

2.3 "2b" 190 mg 을 질소 분위기 하에 디클로로메탄 5 ml 에 용해시키고, 용액을 건조-얼음 수조에서 -20℃ 로 냉각시켰다. 그 후 붕소 트리브로마이드 305 mg 을 격막 (septum) 을 통하는 주사기를 이용하여 천천히 적가하고, 상기 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다.

상기 혼합물을 -20℃ 로 냉각하고, 메탄올을 적가하고 최종적으로 한 방울의 물을 첨가하였다. 용매를 실온에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 2 ml 에 용해시켰다.

상기 혼합물을 CombiFlash COMPANION 기구에 의한 RP-18 컬럼 130 g 을 통하여 분리하고, "B1" 80 mg 을 수득하였다.

모노에테르를 부산물로서 형성하였다.

하기 화합물을 유사하게 수득하였다:

하기 실시예는 약학적 조성에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

2차증류수 (bidistilled water) 3 ℓ 중 본 발명에 따른 활성 화합물 100 g 및 디나트륨 하이드로젠포스페이트 5 g 의 용액을 2 N 염산을 이용하여 pH 6.5 로 조정하고, 살균 (sterile) 여과하고, 주사 바이알로 이동시키고, 샬균 조건 하에서 냉동건조하고 살균 조건 하에 밀봉하였다. 각 주사 바이알은 활성 화합물 5 mg 을 함유한다.

실시예 B: 좌제

본 발명에 따른 활성 화합물 20 g 과 대두 레시틴 100 g 의 혼합물 및 코코아 버터 (cocoa butter) 1400 g 을 녹이고, 몰드 (mould) 에 붓고, 냉각되도록 두었다. 각 좌제는 활성 화합물 20 mg 을 함유한다.

실시예 C: 용액

용액을 2차증류수 940 ml 중 본 발명에 따른 활성 화합물 1 g, NaH₂PO₄·2 H₂O 9.38 g, Na₂HPO₄·12 H₂O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g 로부터 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 상기 용액을 1 ℓ 이하로 만들고 방사선 조사에 의해 살균하였다. 이러한 용액을 점안약의 형태로 이용할 수 있다.

실시예 D: 연고

본 발명에 따른 활성 화합물 500 mg 을 무균 조건 하에 바셀린 99.5 g 과 혼합하였다.

실시예 E: 정제

본 발명에 따른 활성 화합물 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 의 혼합물을 각 정제가 활성 화합물 10 mg 을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로 압착하여 정제를 수득하였다.

실시예 F: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 압착한 다음 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트래거캔스 고무 (tragacanth) 및 염료의 코팅제를 이용하여 통상적인 방식으로 코팅하였다.

실시예 G: 캡슐

본 발명에 따른 활성 화합물 2 kg 을, 각 캡슐이 활성 화합물 20 mg 을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 혼입하였다.

실시예 H: 앰플 (Ampoule)

2차증류수 60 ℓ 중 본 발명에 따른 활성 화합물 1 kg 의 용액을 살균 여과 하고, 앰플로 이동시키고, 살균 조건 하에 동결 건조하고, 살균 조건 하에 밀봉하였다. 각 앰플은 활성 화합물 10 mg 을 함유한다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함):

[화학식 I]

[식 중,

R¹ 은 OH, OCH₃, OCF₃, OCHF₂, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시, SH, S(O)_mCH₃, SO₂NH₂, Hal, CF₃ 또는 CH₃을 나타내고,

R² 은 CONA[(CH₂)_oAr], CONA[(CH₂)_oHet'], SO₂NA[(CH₂)_oAr'] 또는 SO₂NA[(CH₂)_oHet'] 을 나타내고,

R³ 은 H, Hal, CN, NO₂, A, Alk, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH₂, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)₂, CONHHet', CON(Het')₂, NH₂, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)_mA, S(O)_mAr, S(O)_mHet', SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', SO₂NHAr, SO₂NAAr, SO₂NHHet', SO₂NAHet', SO₂NA-벤질, SO₂N(Ar)₂ 또는 SO₂N(Het')₂를 나타내고,

R⁴, R⁵, R⁶ 은 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, CN, NO₂, A, Alk, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH₂, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)₂, CONHHet', CON(Het')₂, NH₂, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH₂, NACOA', NHCO(CH₂)_nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH₂)_oHet, O(CH₂)_oNH₂, O(CH₂)_oCN, OAr, OHet', SH, S(O)_mA, S(O)_mAr, S(O)_mHet', SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', SO₂NHAr, SO₂NAAr, SO₂NHHet', SO₂N(Ar)₂ 또는 SO₂N(Het')₂를 나타내고,

R⁴및 R⁵ 은 함께 또한 OCH₂O, OCH₂CH₂O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH 또는 CH=CH-NH 를 나타내고,

Y 는 OH 또는 SH 를 나타내고,

A, A'는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서 1, 2 또는 3개의 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH, NR⁸ 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl, Br 및 /또는 R⁷ 로 대체될 수 있음), Alk 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내고,

A 및 A' 는 함께 또한 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH, NR⁸, NCOR⁸ 또는 NCOOR⁸로 대체될 수 있고,

Alk 는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐을 나타내고,

R⁷ 은 COOR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, NHCOR⁹, NHCOOR⁹ 또는 OR⁹를 나타내고,

R^7' 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, NHCOR⁹, NHCOOR⁹ 또는 OR⁹를 나타내고,

R⁸ 은 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬,

탄소수 4 내지 10 의 시클로알킬알킬렌,

Alk 또는

탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3개의 CH₂기는 O, S, SO, SO₂, NH 로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,

R⁹, R¹⁰ 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3 개의 CH₂기는 O, S, SO, SO₂, NH, NMe 또는 NEt 로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,

R⁹ 및 R¹⁰ 는 함께 또한 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH, NR⁸, NCOR⁸ 또는 NCOOR⁸로 대체될 수 있고,

Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 각각은 Hal, A, XR⁷, Y, CN, 페닐, OA, OXR⁷, S(O)_mA, S(O)_mXR⁷, NO₂, NH₂, NR⁹R¹⁰, NR⁸R⁹, CONR⁹R¹⁰, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂NR⁸R⁹, NR⁹COR¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰ 및/또는 NR⁹SO₂R¹⁰로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,

Ar' 는 XR^7' 로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,

Het 는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 이는 Hal, A, XR⁷, Y, CN, Ar, OA, OXR⁷, S(O)_mA, S(O)_mXR⁷, NO₂, NH₂, NR⁹R¹⁰, NR⁸R⁹, CONR⁹R¹⁰, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂NR⁸R⁹, NR⁹COR¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, =S, =NR¹¹, =NR¹¹R⁷ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고,

Het' 는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 이는 Hal, A, XR⁷, XR⁴, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR⁷, OXR⁴, S(O)_mA, S(O)_mXR⁷, S(O)_mXR⁴, NO₂, NH₂, NR⁹R¹⁰, NR⁸R⁹, CONR⁹R¹⁰, CONR⁸R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂NR⁸R⁹, NR⁹COR¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, =S, =NR¹¹, =NR¹¹R⁷ 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고/있거나, 여기서 고리 질소는 -O^- 로 치환될 수 있고,

X 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고, 여기서 1, 2 또는 3 개의 CH₂기는 O, S, SO, SO₂, NH, NR⁸ 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R⁷ 로 대체될 수 있고,

R¹¹ 은 H 또는 A 를 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,

o 는 1, 2 또는 3 를 나타냄].
제 1 항에 있어서, R¹ 이 OH 또는 OCH₃ 를 나타내는, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³이H 를 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 CONA[(CH₂)_oAr], CONA[(CH₂)_oHet'], SO₂NA[(CH₂)_oAr'] 또는 SO₂NA[(CH₂)_oHet'를 나타내고, 여기서, A 는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬을 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 CON(CH₃)CH₂Ar, CON(CH₃)CH₂Het', SO₂N(CH₃)CH₂Ar' 또는 SO₂N(CH₃)CH₂Het' 를 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴, R⁵, R⁶이 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA' 를 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴, R⁵는 H 를 나타내고, R⁶은 H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA' 를 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, NH 로 대체될 수 있고/있거나 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬렌을 나타내고, 여기서, CH₂ 기는 O 또는 NH 로 대체될 수 있는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 Hal, A, XR⁷, 페닐, S(O)_mA, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 페닐을 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar' 가 XR^7' 로 일치환된 페닐을 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R^7'가 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ 또는 OR⁹를 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Het' 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환 을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고/있거나, 여기서, 고리 질소는 -O^- 로 치환될 수 있는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, Het' 는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나 또한 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있음), Alk 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질 체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹, R¹⁰은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹은 OH 또는 OCH₃ 을 나타내고,

R² 는 CONA[(CH₂)_oAr], CONA[(CH₂)_oHet'], SO₂NA[(CH₂)_oAr'] 또는 SO₂NA[(CH₂)_oHet']를 나타내고, 여기서, A 는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬을 나 타내고,

R³ 은 H 를 나타내고,

R⁴, R⁵, R⁶ 은 각각, 서로 독립적으로, H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA' 를 나타내고,

X 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, NH 로 대체될 수 있고/있거나 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,

Ar 은 Hal, A, XR⁷, 페닐, S(O)_mA, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내고,

Ar' 는 XR⁷ 로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,

R⁷ 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ 또는 OR⁹를 나타내고,

R^7' 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, NHCOR⁹, NHCOOR⁹ 또는 OR⁹를 나타내고,

Het' 는 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 단환형 또는 이환형 포화, 불포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 이는 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환될 수 있고/있거나, 여기서, 고리 질소는 -O^- 로 치환될 수 있고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, S, SO, SO₂, NH 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고/있거나, 또는 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있음), Alk 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내고,

R⁹, R¹⁰ 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는,

화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹은 OH 또는 OCH₃ 을 나타내고,

R² 는 CON(CH₃)CH₂Ar, CON(CH₃)CH₂Het', SO₂N(CH₃)CH₂Ar' 또는 SO₂N(CH₃)CH₂Het' 를 나타내고,

R³ 은 H 를 나타내고,

R⁴, R⁵ 는 H 를 나타내고,

R⁶ 은 H, Hal, CN, A, O(CH₂)_oHet', O(CH₂)_oCN, (CH₂)_oNH₂, (CH₂)_oNHA 또는 (CH₂)_oNAA' 를 나타내고,

X 는 탄소수 1, 2, 3 또는 4 의 알킬렌을 나타내고, 여기서, CH₂ 기는 O 또는 NH 로 대체될 수 있고,

Ar 는 Hal, A, XR⁷, 페닐, S(O)_mA, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰ 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐을 나타내고,

Ar' 는 Hal, A, XR⁷, OA, OXR⁷ 및/또는 CONR⁹R¹⁰ 로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타내고,

R⁷ 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ 또는 OR⁹를 나타내고,

R^7' 은 CN, CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰, NHCOR⁹, NHCOOR⁹ 또는 OR⁹를 나타내고,

Het' 는 피리딜, N-옥시피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 각각은 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환되고,

A 는 탄소수 1 내지 6 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서, 1 내지 5개의 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있음), 또는 탄소수 3 내지 7 의 환형 알킬을 나타내고,

R⁹, R¹⁰ 은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 5 의 알킬을 나타내고, 여기서, 1 내지 5개의 수소 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는,

화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함):

.
하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함):

.
하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법:

a) 하기 화학식 II 의 화합물:

[화학식 II]

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은 제 1 항에서 제시된 의미를 가지고,

X 는 H 또는 메틸을 나타냄],

을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키고:

[화학식 III]

[식 중, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 제 1 항에서 제시된 의미를 가짐],

필요하다면, X 가 메틸을 나타내는 생성 화합물을 후속적으로 에테르 분해 (cleavage) 에 의해, X 가 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물로 전환시키고;

및/또는 예를 들어, 하기에 의해 화학식 I 의 화합물의 하나 이상의 라디칼(들) R¹, R², R³, R⁴ 및/또는 R⁵ 을 하나 이상의 라디칼(들) R¹, R², R³, R⁴ 및/또는 R⁵ 로 전환시키고:

i) 니트로기를 아미노기로 환원시킴,

ii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해시킴,

iii) 환원 아민화에 의해 아미노기를 알킬화된 아민으로 전환시킴,

iv) 카르복실기를 술폰아미도카르보닐기로 전환시킴,

v) 산 클로라이드를 아미드로 전환시킴;

및/또는, 화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 전환시킴.
하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 제 21 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하여 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도.
제 24 항에 있어서, 종양 질환, 바이러스성 질환, 이식 중 면역 저하, 염증-유도 질환, 낭포성 섬유증, 신생혈관형성 관련 질환, 전염성 질환, 자가면역 질환, 허혈, 섬유조직생성 질환을 치료 또는 예방하고,

신경 재생을 촉진하고,

암의 성장, 종양 세포 및 종양 전이를 억제하고,

화학요법에 의해 야기되는 독성에 대항하여 정상 세포를 보호하고,

잘못된 단백질 접힘 또는 응집이 주요한 원인이 되는 요인인 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함) 의 용도.
제 25 항에 있어서, 종양 질환은 섬유육종 (fibrosarcoma), 점액육종 (myxosarcoma), 지방육종 (liposarcoma), 연골육종 (chondrosarcoma), 골형성 육종 (osteogenic sarcoma), 척삭종 (chordoma), 맥관육종 (angiosarcoma), 내피종 (endotheliosarcoma), 림프관육종 (lymphangiosarcoma), 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 활막종 (synovioma), 중피종 (mesothelioma), 에윙 종양 (Ewing's tumor), 평활근육종 (leiosarcoma), 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma), 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종 (squamous cell carcinoma), 기저세포암종 (basal cell carcinoma), 선암 (adenocarcinoma), 땀샘암종, 피지성 세포 암종 (sebaceous cell carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 유두상 선암 (papillary adenocarcinoma), 낭선종암종 (cystadenocarcinoma), 골수 암종 (bone marrow carcinoma), 기관지원성 암종 (bronchogenic carcinoma), 신세포암 (renal cell carcinoma), 간종양, 담관암종 (bile duct carcinoma), 육모암종 (choriocarcinoma), 정상피종 (seminoma), 배아암종 (embryonic carcinoma), 윌름즈 종양 (Wilms' tumor), 경부암 (cervical cancer), 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종 (small-cell lung carcinoma), 방광 암종, 상피 암종 (epithelial carcinoma), 신경교종 (glioma), 성상세포종 (astrocytoma), 수모세포종 (medulloblastoma), 두개인두종 (craniopharyngioma), 뇌실막세포종 (ependymoma), 송과체종 (pinealoma), 혈관모세포종 (haemangioblastoma), 청신경종 (acoustic neuroma), 희소돌기신경교종 (oligodendroglioma), 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 다발골수종 (multiple myeloma), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinaemia) 및 중쇄병인 용도.
제 25 항에 있어서, 바이러스성 질환의 바이러스성 병원체는 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, I 형 단순포진 (HSV-I), II 형 단순포진 (HSV-II), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로터바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 사이토메갈로바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 I 형 (HIV-I) 및 인간 면역결핍 바이러스 II 형 (HIV-II) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
제 25 항에 있어서, 염증-유도 질환은 류머티즘성 관절염, 천식, 다발성경화증, 1 형 당뇨병, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환인 용도.
제 25 항에 있어서, 신생혈관형성 관련 질환은 당뇨병성 망막증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 신생혈관형성인 용도.
제 25 항에 있어서, 섬유조직생성 질환은 공피증, 다발성근염, 전신 루푸스, 간경변, 켈로이드 체질, 간질성 신장염 및 폐섬유증인 용도.
제 25 항에 있어서, 잘못된 단백질 접힘 또는 응집이 주요한 원인이 되는 요인인 질환은 스크래피, 크로이츠펠트-야콥병, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병인 용도.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가의 약제 활성 화합물을 포함하는 약제.
하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):

(a) 유효량의, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함)

및

(b) 유효량의, 추가의 약제 활성 화합물.