JP7017563B2 - Pparアゴニスト化合物の結晶性および塩形態 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年10月5日に出願された米国仮出願第62/404,474号の利益を主張する。前記の出願の教示全体が、参照により本明細書に援用される。
一態様において、本明細書においてヘミ硫酸塩の形態の式(I):
化合物Aおよび化合物Bの塩類の医薬組成物も、本明細書で開示される。特定の態様は、薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤および開示される化合物の1種類以上を含む。本発明の医薬組成物は、例えば対象におけるPPARδ関連疾患または病気を処置するための療法において用いられることができる。
[本発明1001]
ヘミ硫酸塩の形態の式(I):
[化1]
の化合物。
[本発明1002]
結晶性形態の本発明1001の化合物。
[本発明1003]
実質的に図1または図2に従うX線粉末回折パターンにより特性付けられる、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
本発明1002の化合物であって、角度7.3±0.2°、14.7±0.2°、19.1±0.2°および22.3±0.2°の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物。
[本発明1005]
本発明1004の化合物であって、角度8.3±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、19.7±0.2°または25.8±0.2°の1以上の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物。
[本発明1006]
本発明1002の化合物であって、角度6.7±0.2°、13.5±0.2°、17.4±0.2°および18.1±0.2°の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物。
[本発明1007]
本発明1006の化合物であって、さらに角度14.5±0.2°、16.1±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°または23.4±0.2°の1以上の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物。
[本発明1008]
本発明1003~1007のいずれかの化合物であって、該X線粉末回折パターンが、Cu Kアルファ(1.5406オングストローム)放射を用いて収集される化合物。
[本発明1009]
本発明1002~1007のいずれかの化合物であって、該化合物の90%より大きい割合が結晶性形態である化合物。
[本発明1010]
メグルミン塩またはメグルミン塩の水和物の形態の式(II):
[化2]
の化合物。
[本発明1011]
本発明1010の化合物であって、該化合物が一水和物の形態である化合物。
[本発明1012]
本発明1010の化合物であって、該化合物が非水和である化合物。
[本発明1013]
本発明1001~1012の化合物のいずれか1種類および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
[本発明1014]
対象におけるPPARδ関連疾患または病気を処置する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の1種類以上の本発明1001~1012のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または本発明1013の医薬組成物を投与することを含む方法。
[本発明1015]
本発明1014の方法であって、該PPARδ関連疾患が、筋構造障害、神経細胞活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、ミトコンドリア性疾患、ベータ酸化疾患、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、筋性眼疾患または腎疾患である方法。
[本発明1016]
本発明1015の方法であって:
該筋構造障害が、ベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー(MD)、デュシェンヌおよびベッカー型MD、エメリ・ドレフュス型MD、顔面肩甲上腕型MD、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型MD、筋ナトリウムチャンネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭MDまたは腹圧性尿失禁から選択され;
該神経細胞活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺または毒性神経筋障害から選択され;
該筋疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病(I型またはII型)、糖原貯蔵症、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積ミオパチー、MELAS、ムコ多糖症、ポンペ病または甲状腺中毒性ミオパチーから選択され;該筋量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症(非活動性萎縮)、サルコペニア、ステロイドミオパチーまたは全身性紅斑性狼瘡であり;
該ミトコンドリア性疾患が、アルパース病、CPEO-慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、MELAS-ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作、MERRF-ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維疾患、NARP-神経原性筋衰弱、運動失調、ならびに網膜色素変性症またはピアソン症候群から選択され;
該ベータ酸化疾患が、全身性カルニチントランスポーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT)II欠損症、極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(LCHADまたはVLCAD)欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(MCAD)欠損症、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(SCAD)欠損症またはβ酸化のリボフラビン応答性障害(RR-MADD)から選択され;
該代謝疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、HDL低コレステロール血症、LDL低コレステロール血症および/またはHLD非コレステロール血症、VLDL高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポプロテインA-I低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、X症候群、肥満、糖尿病(I型またはII型)、高血糖症、インスリン耐性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、睫毛乱生症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病または膵炎から選択され;
該癌が、結腸、大腸、皮膚、乳房、前立腺、卵巣または肺の癌であり;
該血管疾患が、抹消血管不全、抹消血管疾患、間欠性跛行症、抹消血管疾患(PVD)、抹消動脈疾患(PAD)、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)または末梢閉塞性動脈疾患から選択され;
該眼血管疾患が、加齢黄斑変性(AMD)、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性、網膜出血または緑内障から選択され;
該筋性眼疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調整機能の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、遠近調整機能の障害または内眼筋麻痺から選択され;そして
該腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎臓損傷、慢性腎不全、糖尿病性腎症またはバーター症候群から選択される方法。
本明細書において、(R)-3-メチル-6-(2-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン酸、すなわち式(I):
ある態様において、化合物Aのヘミ硫酸塩は、結晶性である。
本明細書において、化合物Aのヘミ硫酸塩、特に化合物Aの結晶性ヘミ硫酸塩を作製する方法も、提供される。例えば、アセトニトリルまたは2-プロパノール中での化合物Aおよび硫酸の間の反応による形成の際、化合物のヘミ硫酸塩は、結晶化により反応混合物から単離されることができる(例えば実施例3を参照)。従って、一態様において、本明細書において、化合物Aのヘミ硫酸塩を作製する方法が、提供され、その方法は、化合物Aを溶媒中で硫酸と反応させて化合物Aのヘミ硫酸塩を形成する工程を含む。特定の態様において、溶媒は、アセトニトリルを含む。あるいは、溶媒は、2-プロパノールを含む。化合物Aの合成は、実施例2aにおいて記載される。
化合物Bは、メグルミン塩の水和物として提供されることもできる。特定の態様において、化合物Bのメグルミン塩は、一水和物形態で提供され、すなわち、化合物Bのメグルミン塩は、水と1対1のモル比で複合体形成している。他の態様において、化合物Bのメグルミン塩は、非水和形態で提供される。用語“非水和形態”は、化合物と複合体形成している水が実質的にないこと(例えば化合物と比較して0.05当量未満、好ましくは0.01当量未満の水)を意味する。
化合物Aのヘミ硫酸塩の多形形態
化合物Aのヘミ硫酸塩は、少なくとも2種類の多形形態、すなわち化合物Aヘミ硫酸塩形態1および化合物Aヘミ硫酸塩形態2の1つで存在することができる。化合物Aヘミ硫酸塩形態1は、許容可能な結晶化度および融点(実施例6);安定性および吸湿性(実施例10);ならびに可溶性および形態制御(実施例7)を有する。実施例10において示されるように、化合物Aヘミ硫酸塩形態1は、化合物Aヘミ硫酸塩形態2よりも熱力学的に安定であることが、決定された。
別の態様において、本明細書において、化合物Aの非晶質ヘミ硫酸塩を実質的に含まない化合物Aの結晶性ヘミ硫酸塩が、提供される。本明細書で用いられる際、用語“化合物Aの非晶質ヘミ硫酸塩を実質的に含まない”は、化合物Aの結晶性ヘミ硫酸塩が有意な量の化合物Aの非晶質ヘミ硫酸塩を含有しないことを意味する。特定の態様において、化合物Aの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約90重量%は、化合物Aの非晶質ヘミ硫酸塩を含まない。他の態様において、化合物Aの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約95重量%は、化合物Aの非晶質ヘミ硫酸塩を含まない。さらに他の態様において、化合物Aの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約99重量%は、化合物Aの非晶質ヘミ硫酸塩を含まない。さらに他の態様において、化合物Aの結晶性ヘミ硫酸塩の少なくとも約99.9重量%は、化合物Aの非晶質ヘミ硫酸塩を含まない。
対象におけるPPARδ関連疾患または病気を処置する方法が、開示される。その方法は、対象に療法上有効量の1種類以上の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含むことができる。
他の態様において、PPARδ関連疾患は、腎疾患である。腎疾患の例は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎臓損傷(急性腎不全としても知られている)、慢性腎不全、糖尿病性腎症またはバーター症候群を含むが、それらに限定されない。本明細書に参照により援用されるPCT/US2014/033088は、PPARδの遺伝的および薬理学的活性化が急性熱損傷マウスモデルにおいて筋再生を促進することを実証している。従って、骨格筋の再生効率を高めるための療法標的としてのPPARδの使用も、提供される。
対象に“療法上有効量”を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方式、疾患のタイプおよび重症度に、ならびに対象の特徴、例えば健康全般、年齢、性別、体重および薬物への耐性に依存するであろう。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。用語“療法上有効量”は、対象に投与された際に、結果的に例えば対象において処置されている病気の症状を対照と比較して阻害、抑制または低減する臨床結果を含む有益な結果または所望の結果をもたらす量を意味する。例えば、有効量療法上は、例えば1日あたり0.1mg~約50gであることができる。
PPARδ活性スクリーニング
細胞培養およびトランスフェクション:CV-1細胞を、DMEM+10%活性炭処理済みFCS中で増殖させた。細胞を、トランスフェクション時に50~80%のコンフルエンスを与えるようにトランスフェクションの前日に384ウェルプレート中にまいた。0.64マイクログラムのpCMX-PPARDelta LBD、0.1マイクログラムのpCMX.beta.Gal、0.08マイクログラムのpGLMH2004レポーターおよび0.02マイクログラムのpCMX空ベクターを含有する合計0.8gのDNAを、ウェルごとにFuGeneトランスフェクション試薬を製造業者の説明書(Roche)に従って用いてトランスフェクションした。細胞に48時間タンパク質を発現させた後、化合物を添加した。
化合物AおよびBの合成的調製
略語
Me メチル
Et エチル
nPr n-プロピル
iPr イソプロピル
cPr シクロプロピル
nBu n-ブチル
iBu イソブチル
tBu tert-ブチル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Ac アセチル
Ph フェニル
Tf トリフルオロメタンスルホニル
Ts 4-メチルフェニルスルホニル
DIAD ジイソプロピル アゾジカルボキシレート
EDCI 3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HBTU N,N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
NBS N-ブロモスクシンイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
mCPBA m-クロロペルオキシ安息香酸
Togni試薬 3,3-ジメチル-1-(トリフルオロメチル)-1,2-ベンゾヨードキソール
DCM ジクロロメタン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMF.DMA N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
MW マイクロ波照射
aq 水性
M mol/Lで表された濃度
RT 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
ESI+ エレクトロスプレーイオン化ポジティブモード
ESI- エレクトロスプレーイオン化ネガティブモード
1H NMR (DMSO-d6) DMSO-d6中での1H NMRにおけるピークのδ(ppm)
s 一重線(スペクトル)
d 二重線(スペクトル)
t 三重線(スペクトル)
q 四重線(スペクトル)
dd 二重の二重線(スペクトル)
br 広い線(スペクトル)
m 多重線(スペクトル)
実施例2a:(R)-3-メチル-6-(2-((5-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン酸(化合物A)の合成
LCMS (ESI+, m/z): 229.2 (M+H)+。
工程5:(R)-3-メチル-6-(2-((5-メチル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン酸(化合物B)の合成:
化合物A塩のスクリーニング
化合物Aの25mg/mLのストック溶液を、メタノール中で調製した。次いで、2mLの化合物Aのストック溶液を、4mLのアンバーガラスバイアル中に分配した。次いで、塩形成剤(Salt formers)(1当量)を表1において列挙されているようにバイアルに添加し、溶媒を窒素の流れの下での蒸発により除去した。一度蒸発が完了したら、表1において列挙されているスクリーニング溶媒をピペットで入れ、バイアルを密封し、試料を50℃の撹拌プレート上に置いて1時間に至るまで撹拌した。次いで、熱を遮断し、試料を撹拌しながら25℃まで放冷した。結果としてスラリーをもたらした実験は、撹拌された。結果として溶液をもたらした実験は、蒸発結晶化に変換された。
化合物Aの塩類の安定性
実施例3において調製された硫酸塩、リン酸塩、L-リジン塩およびトリス塩の安定性を試験した。おおよそ20mgのそれぞれの試料を、微量遠心分離チューブ中で1mLの水と組み合わせた。その試料を、温度制御された振盪器上で20℃において850rpmで一夜混合させた。その固体を、固体状態形態変化が起こったかどうかを決定するためにXRPDにより特性付けた。疑わしい硫酸塩ならびに出発物質に関して固体における変化は存在しなかった。しかし、疑わしいリン酸塩、L-リジン塩およびトリス塩は、水性環境において不均化して(disproportionate)出発物質に戻るようである。
化合物Aヘミ硫酸塩形態1の調製
50mLバイアル中で、883.2mgの化合物Aを35mLのメタノール中で溶解させた。次いで、H2SO4(1920μL、H2O中1M、1当量)をピペットで入れた。溶媒をN2下で蒸発させた。一度蒸発したら、2-プロパノール(18mL)をピペットで入れ、続いて撹拌棒を入れた。バイアルに蓋をして、50℃の撹拌プレート上に1時間置き、次いで温度を25℃まで下げ、そこでそれを1日撹拌した。1日後、固体を真空下で濾過し、風乾させた。
元素分析:計算値: C 58.93%; H 5.54%; N 5.50%; S 3.15。実測値: C 58.30%; H 5.36%; N 5.42%; S 3.47。
化合物Aヘミ硫酸塩形態1の元素分析は、それが2対1の比率の化合物A陽イオン対硫酸陰イオンを含有することを示している。
その硫酸塩は、化合物Aヘミ硫酸塩形態1と名付けられた。この形態に対して、より安定な形態が同定され得るかどうかを理解するためおよび不均化のリスクを評価するために、熱力学的安定性形態スクリーニングならびに溶媒和物、水和物に関するスクリーニングを行った(実施例7)。化学的および物理的安定性データならびに吸湿性データも、化合物Aヘミ硫酸塩形態1に関して生成された(実施例11)。
化合物Aヘミ硫酸塩形態1の特性付け
XRPD(図1)、TGAおよびDSCからなる物理的特性付けを、化合物Aヘミ硫酸塩形態1に関して実施した。化合物Aヘミ硫酸塩形態1に関する図1からのXRPDデータの要約が、表3において提供されている。
化合物Aヘミ硫酸塩のスクリーニング
熱力学的安定性形態スクリーニングを、熱力学的により安定な多形、溶媒和物および水和物に関してスクリーニングするためならびに不均化して出発物質に戻る傾向を調べるために、化合物Aヘミ硫酸塩形態1を用いて開始した。おおよそ90~110mgの化合物Aヘミ硫酸塩形態1を量り分け、4mLのアンバーガラスバイアル中に入れ、続いて0.8~1mLの溶媒および磁気撹拌棒を入れた。そのバイアルを密封し、次いで温度制御された撹拌プレート上に置き、500rpmで15日間撹拌した。溶媒および温度が、表4において列挙されている。固体のXRPD分析は、25℃におけるメタノール中での実験および25℃における水/メタノール中での実験から単離された固体を除いて固体状態形態における変化が起きなかったことを明らかにした。この新しい形態は、出発時の化合物Aの遊離形態および化合物Aヘミ硫酸塩形態1とは異なっていた。
化合物Aヘミ硫酸塩形態2の特性付け
実施例7においてメタノールスラリーおよび水/メタノールスラリーから単離された新規の固体状態形態に対して、追加の特性付けを行い、化合物Aのヘミ硫酸塩形態の新規の多形であることが分かった。この新規の形態は、化合物Aヘミ硫酸塩形態2と名付けられた。XRPD(図2)、TGAおよびDSCからなる物理的特性付けを、化合物Aヘミ硫酸塩形態2に関して窒素下での乾燥後に実施した。化合物Aヘミ硫酸塩形態2に関する図2からのXRPDデータの要約が、表5において提供されている。
化合物Aヘミ硫酸塩形態1および形態2の相対的熱力学的安定性
化合物Aヘミ硫酸塩形態1およびヘミ硫酸塩形態2の相対的熱力学的安定性が、それぞれの形態に関する熱分析データならびに競合スラリー実験の比較により決定された。化合物Aヘミ硫酸塩形態1に関するDSCデータは、この形態が185.7℃の溶融開始点および106.9ジュール/グラムの融解エンタルピーを有することを明らかにした。化合物Aヘミ硫酸塩形態2に関するDSCデータは、この形態が177.4℃の溶融開始点および98.9ジュール/グラムの融解エンタルピーを有することを明らかにした。融解熱の法則に従って、化合物Aヘミ硫酸塩形態1およびヘミ硫酸塩形態2は、化合物Aヘミ硫酸塩形態1が2種類の多形の内でより高い融点およびより高い融解エンタルピーを有することを考慮すると、単変的に(montropically)関連している。化合物Aヘミ硫酸塩形態1は、熱力学的により安定な形態である。
化合物Aヘミ硫酸塩形態1の安定性および吸湿性
8週間の化学的および物理的安定性研究を、化合物Aヘミ硫酸塩形態1に関して実施した。材料を4℃、25℃/60%RH、40℃および40℃/75%RHにおいて8週間ならびに70℃および70℃/75%RHのストレスのかかる条件において2週間保管した。加えて、光安定性も、材料を2サイクルのICH条件に曝露した後測定した。分解および回収率を、HPLCにより測定した。HPLCの結果に関して、4℃で保管された標準に対して比較された固体のパーセント回収率および相対保持時間面積百分率を含む表6を参照。
動的蒸気吸着分析を、25℃において化合物Aヘミ硫酸塩形態1に対して実施した。おおよそ90%RHにおいて、その材料は可逆的におおよそ3.5重量%の水を捕捉する(picks up)。DVSが完了した後、収集された固体をXRPDによりチェックし、それは、その材料が化合物Aヘミ硫酸塩形態1のままであることを示した。
化合物Bのメグルミン塩の調製
2つの別々の方法を用いて、化合物Bのメグルミン塩を生成した。
化合物B(102.7mg)を、4mLのガラスバイアル中でメグルミン(43.7mg)および2mLの2-プロパノールと組み合わせた。そのバイアルを蓋で密封し、内容物に対して25℃で20分間の超音波処理を施し、続いて50℃で60分間撹拌した。次いで、バイアルを新しい撹拌プレートに移し、バイアル中のスラリーを25℃で撹拌した。
化合物B(102.2mg)を、4mLのガラスバイアル中でメグルミン(43.2mg)および2mLのアセトニトリルと組み合わせた。そのバイアルを蓋で密封し、内容物に対して25℃で20分間の超音波処理を施し、続いて50℃で60分間撹拌した。次いで、バイアルを新しい撹拌プレートに移し、バイアル中のスラリーを25℃で撹拌した。
実施例12
化合物Bのメグルミン塩の水和物の調製
500mLの丸底フラスコ中で、化合物B(20g、43.33mmol)のTHF(100mL)および水(100mL)中における撹拌溶液を、0℃においてメグルミン(8.45g、43.33mmol)で処理した。結果として得られた反応混合物を、室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を減圧下で乾燥させると(3時間)、表題化合物が白色固体(28.5g、98.95%)として得られた。
元素分析:C31H43F3N4O8. H2Oに関する計算値: C, 55.18; H, 6.72; N, 8.30。実測値: C, 54.95; H, 6.89; N, 8.07。
化合物Bメグルミン塩の元素分析は、それが1対1対の比率の化合物A陽イオン対メグルミン陰イオン対水分子を含有することを示している。
Claims (20)
- 角度7.3±0.2°、14.7±0.2°、19.1±0.2°および22.3±0.2°の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特性付けられる、請求項1に記載のヘミ硫酸塩の結晶。
- さらに角度8.3±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、19.7±0.2°または25.8±0.2°の1以上の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特性付けられる、請求項2に記載のヘミ硫酸塩の結晶。
- 角度6.7±0.2°、13.5±0.2°、17.4±0.2°および18.1±0.2°の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特性付けられる、請求項1に記載のヘミ硫酸塩の結晶。
- さらに角度14.5±0.2°、16.1±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°または23.4±0.2°の1以上の2θ度で表されるピークを有するX線粉末回折パターンにより特性付けられる化合物、請求項4に記載のヘミ硫酸塩の結晶。
- 該X線粉末回折パターンが、Cu Kアルファ(1.5406オングストローム)放射を用いて得られる、請求項2~5のいずれか一項に記載のヘミ硫酸塩の結晶。
- 該ヘミ硫酸塩の90%より大きい割合が、請求項2~8のいずれか一項に記載のヘミ硫酸塩の結晶として存在する、請求項1に記載のヘミ硫酸塩。
- 該水和物が、一水和物である、請求項10に記載のメグルミン塩の水和物。
- 該メグルミン塩が、非水和である、請求項10に記載のメグルミン塩。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載のヘミ硫酸塩、または請求項10~12のいずれか一項に記載のメグルミン塩若しくはメグルミン塩の水和物、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象におけるPPARδ関連疾患または病気を処置するための請求項13に記載の医薬組成物。
- 該PPARδ関連疾患が、筋構造障害、神経細胞活性化障害、筋疲労障害、筋量障害、ミトコンドリア性疾患、ベータ酸化疾患、代謝疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、筋性眼疾患または腎疾患である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該筋構造障害が、ベスレムミオパチー、中心コア疾患、先天性線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー(MD)、デュシェンヌおよびベッカー型MD、エメリ・ドレフュス型MD、顔面肩甲上腕型MD、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型MD、筋ナトリウムチャンネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭MDまたは腹圧性尿失禁から選択され;
該神経細胞活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢性ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺または毒性神経筋障害から選択され;
該筋疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病(I型またはII型)、糖原貯蔵症、線維筋痛症、フリードライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質蓄積ミオパチー、MELAS、ムコ多糖症、ポンペ病または甲状腺中毒性ミオパチーから選択され;該筋量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症(非活動性萎縮)、サルコペニア、ステロイドミオパチーまたは全身性紅斑性狼瘡であり;
該ミトコンドリア性疾患が、アルパース病、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、MELAS-ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作、ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維(MERRF)疾患、神経原性筋衰弱(NARP)、運動失調、ならびに網膜色素変性症またはピアソン症候群から選択され;
該ベータ酸化疾患が、全身性カルニチントランスポーター、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT)II欠損症、極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(LCHADまたはVLCAD)欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(MCAD)欠損症、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(SCAD)欠損症またはβ酸化のリボフラビン応答性障害(RR-MADD)から選択され;
該代謝疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、HDL低コレステロール血症、LDL低コレステロール血症および/またはHLD非コレステロール血症、VLDL高タンパク血症、異常リポタンパク血症、アポリポプロテインA-I低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、X症候群、肥満、糖尿病(I型またはII型)、高血糖症、インスリン耐性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質萎縮症、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、睫毛乱生症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病または膵炎から選択され;
該癌が、結腸、大腸、皮膚、乳房、前立腺、卵巣または肺の癌であり;
該血管疾患が、抹消血管不全、抹消血管疾患、間欠性跛行症、抹消血管疾患(PVD)、抹消動脈疾患(PAD)、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)または末梢閉塞性動脈疾患から選択され;
該眼血管疾患が、加齢黄斑変性(AMD)、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性、網膜出血または緑内障から選択され;
該筋性眼疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折および遠近調整機能の障害、遠視、近視、乱視、不同視、老眼、遠近調整機能の障害または内眼筋麻痺から選択され;そして
該腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎臓損傷、慢性腎不全、糖尿病性腎症またはバーター症候群から選択される、
請求項15に記載の医薬組成物。 - PPARδ関連疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項14に記載の医薬組成物。
- PPARδ関連疾患が、急性腎臓損傷である、請求項14に記載の医薬組成物。
- PPARδ関連疾患が、慢性疲労症候群である、請求項14に記載の医薬組成物。
- PPARδ関連疾患または病気が、アルパース病、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、MELAS-ミトコンドリア筋症、脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作、ミオクローヌス性てんかんおよび赤色ぼろ線維疾患(MERRF)、神経原性筋衰弱、運動失調、ならびに網膜色素変性症(NARP)またはピアソン症候群である、請求項14に記載の医薬組成物。
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