CN102727489A - 5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮在制备ppar激动剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式I所示的5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮和通式II所示的5-杂环亚甲基噻唑烷-2,4-二酮在制备过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂中的应用,所述5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮和5-杂环亚甲基噻唑烷-2,4-二酮基本都具有PPAR激动活性,其中部分化合物与现有PPARγ激动剂吡格列酮的相对激动率达到100%以上,最高达到239.77%,有可能开发成为高效低毒的抗糖尿病药物,或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域,涉及一类5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮在制药领域中的应用。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核内受体,分为α、β/δ和γ三种亚型,与配体结合后被激活,可与维甲类X受体(RXR)结合形成异二聚体,再与靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合,调控靶基因的转录。其中PPARα主要与脂代谢有关,是贝特类降脂药的作用靶点;PPARδ分布广泛,作用尚不清楚;PPARγ具有多种生物学效应,在糖类代谢、脂肪合成、脂肪细胞分化、动脉粥样硬化、炎性反应和免疫中起重要作用,已成为肥胖症、糖尿病、炎症、肿瘤等疾病治疗药物筛选的重要靶标。
糖尿病是一种与遗传基因有关的、由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖、脂肪、蛋白质等全身性慢性代谢紊乱的疾病,主要分为胰岛素依赖型(1型,5%)和非胰岛素依赖型(2型,>90%)。随着世界人口老龄化,糖尿病患者数量迅速攀升。目前能够比较彻底改善2型糖尿病患者身体状况的药物之一是胰岛素增敏剂。胰岛素增敏剂主要分为:噻唑烷二酮(TZD)类和非TZD类过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)激动剂,以及PPARα/γ双重激动剂。现在上市销售的胰岛素增敏剂仅有两种:罗格列酮和吡格列酮,均为TZD类PPARγ激动剂。但临床发现,长期服用这两种药物,患者普遍存在体重增加、浮肿、LDL胆固醇水平升高等不良反应,罗格列酮更有肝毒性和心脏毒性。由于大多数2型糖尿病患者过于肥胖,并常患有糖尿病性高脂血症和冠心病等,有必要同时对2型糖尿病患者的血糖和脂质进行控制。近年来国内外众多制药公司和研究机构都投入大批的人力物力用于PPARα/γ双重激动剂的研发,虽然已经有多个化合物进入临床,但目前尚无一种能够成功上市,更有部分化合物在临床研究后期因不良反应的原因而终止研究。因此,有必要对噻唑烷二酮类化合物进行深入研究和开发,以获得更多高效低毒的抗糖尿病药物。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一类5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮在制药领域中的应用。
经研究,本发明提供如下技术方案:
1.5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮在制备PPAR激动剂中的应用,所述5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮的通式如式I所示:
式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2,4-二氯、2,3-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、2-苄氧基、3-苄氧基、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。
进一步,式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2,4-二氯、2,3-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、3,4-二甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。
更进一步,式中R为4-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、2-氟、4-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、4-甲氧基或3-甲氧基。
2.5-杂环亚甲基噻唑烷-2,4-二酮在制备PPAR激动剂中的应用,所述5-杂环亚甲基噻唑烷-2,4-二酮的通式如式II所示:
本发明的有益效果在于:本发明提供了通式I所示的5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮(对应于说明书实施例2、4、6中合成的已知化合物TM-7-1~TM-7-4、TM-7-6~TM-7-37、TM-9-1、TM-11-1~TM-11-4)和通式II所示的5-杂环亚甲基噻唑烷-2,4-二酮(对应于说明书实施例3中合成的已知化合物TM-8-1~TM-8-3、TM-8-6~TM-8-9)在制备PPAR激动剂中的应用,这些化合物基本都具有PPAR激动活性,其中部分化合物与现有PPARγ激动剂吡格列酮的相对激动率达到100%以上,最高达到239.77%,有可能开发成为高效低毒的抗糖尿病药物,或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例中所用的主要仪器如下:精密显微熔点测定仪(X-6,北京福凯仪器有限公司);傅立叶变换红外光谱仪(GX,Perkin Elmer,USA);超导核磁共振波谱仪(AV-300,Bruker,USA);高分辨质谱仪(HRFTIC-MS Varian 7.0,Varian,USA)。
实施例1、噻唑烷-2,4-二酮的合成
在反应瓶中加入氯乙酸、硫脲和浓盐酸(三者用量比为1mol∶1.1mol∶250ml),加热回流3小时,冷却搅拌析晶,过滤,晶体用水洗涤,得2-亚氨基-4-噻唑酮盐酸盐;再向晶体中加入适量水和一定量的活性炭,加热回流m小时,趁热过滤,滤液冷却搅拌析晶,过滤,晶体用水洗涤,干燥,即得噻唑烷-2,4-二酮。合成实验结果见表1。
表1噻唑烷-2,4-二酮合成实验结果
噻唑烷-2,4-二酮:白色晶体;IR(KBr,cm-1):3134(s,vNH),3047(s,v=CH),2949,2825(s,vCH2),1739(s,vC=O),1655(s,vC=O),618.0(m,vC-S);1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ4.14(s,2H,CH2),12.02(bs,1H,NH).
从表1可以看出,重结晶时回流时间和是否加入活性炭是决定反应成败的关键因素。重结晶时仅回流0.5小时,无论是否加入活性炭,最终都不能得到噻唑烷-2,4-二酮,延长回流时间至12小时但不加入活性炭,仍然得不到噻唑烷-2,4-二酮,说明活性炭在重结晶过程中是不可或缺的条件,可能是活性炭吸附了体系中产生的氯化氢,促使中间体2-亚氨基-4-噻唑酮盐酸盐向噻唑烷-2,4-二酮转化。
实施例2、目标化合物TM-7的合成(固相缩合法)
在研钵中加入醛、噻唑烷-2,4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为1.1∶1.0∶1.0),混合研磨至粉末状后,转入反应瓶中,油浴125℃反应,可见固体原料迅速熔化,随即变稠,待固化完全时停止反应,趁热加入适量二甲基甲酰胺(DMF)使固体完全溶解,再加水析出大量固体,用2N HCl调节pH 5~6,室温搅拌30分钟后于4℃静置,抽滤,滤饼用水洗涤,100℃干燥,用乙醚-乙酸乙酯(体积比2∶1)混合溶剂分散过夜,抽滤,干燥,即得目标化合物TM-7。合成实验结果见表2。
表2目标化合物TM-7的合成实验结果
经检索,目标化合物TM-7系列除了TM-7-5为新化合物以外,其余36个化合物均为已知化合物。新化合物的结构经IR、1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证,已知化合物的结构经熔点测定和IR表征等确证。具体数据如下:
TM-7-1 5-(4-硝基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:上黄色固体;m.p.277.1-278.3℃;IR(KBr,cm-1):3200(vNH),3050(v=CH),1753,1714(vC=O),1677,1594,1492(vC=C),1536,1348(vNO2)。
TM-7-2 5-(3-硝基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:微黄色固体;m.p.214.8-216.5℃;IR(KBr,cm-1):3414(vNH),3160(v=CH),1744,1699(vC=O),1607,1532,1492(vC=C),1324(vNO2)。
TM-7-3 5-(2-硝基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:葡萄紫色固体;m.p.255.8-257.6℃;IR(KBr,cm-1):3358(vNH),3165(v=CH),1724,1689(vC=O),1658,1607,1519,1459(vC=C),1344(vNO2)。
TM-7-4 5-(4-氰基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.290.1-293.2℃;IR(KBr,cm-1):3446(vNH),3066(v=CH),2229(vC≡N),1694,1613(vC=O),1573,1503(vC=C)。
TM-7-5 5-(3-氰基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:浅黄色固体;m.p.279.9-281.1℃;IR(KBr,cm-1):3450(vNH),3072(v=CH),2234(vC≡N),1742,1689(vC=O),1634(vC=C);1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.70(t,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.84(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.90(d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),8.04(s,1H,=CH),12.73(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ112.7,118.7,126.6,129.8,130.9,133.7,134.2,134.7,167.4,167.8;HRMS:C11H6N2O2S[M-H]-计算值229.0077,实测值229.0075。
TM-7-6 5-(4-氟苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.227.1-229.2℃;IR(KBr,cm-1):3448(vNH),3047(v=CH),1752,1697(vC=O),1649,1594,1458(vC=C)。
TM-7-7 5-(3-氟苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:微黄色固体;m.p.179.5-181.5℃;IR(KBr,cm-1):3446(vNH),3151,3023(v=CH),1747,1695(vC=O),1634,1575,1486(vC=C)。
TM-7-8 5-(2-氟苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.226.4-227.5℃;IR(KBr,cm-1):3450(vNH),3149,3040(v=CH),1736,1687(vC=O),1629,1573,1482(vC=C)。
TM-7-9 5-(4-三氟甲基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.219.8-221.3℃;IR(KBr,cm-1):3452(vNH),3203(v=CH),1749,1714(vC=O),1676,1606,1410(vC=C),1317(vCF3).
TM-7-10 5-(3-三氟甲基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:淡黄色固体;m.p.187.1-189.3℃;IR(KBr,cm-1):3449(vNH),3213(v=CH),1745,1710(vC=O),1606,1431,(vC=C),1339(vCF3)。
TM-7-11 5-(2-三氟甲基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.191.7-192.8℃;IR(KBr,cm-1):3449(vNH),3154(v=CH),1744,1702(vC=O),1615,1575(vC=C),1317(vCF3)。
TM-7-12 5-(4-溴苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:微黄色固体;m.p.237.5-239.8℃;IR(KBr,cm-1):3450(vNH),3050(v=CH),1748,1719(vC=O),1610,1579,1483(vC=C);1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.62(d,2H,J=8.2Hz,Ar-H),7.79(d,2H,J=8.2Hz,Ar-H),8.05(s,1H,=CH),12.63(s,1H,NH)。
TM-7-13 5-(3-溴苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.201.4-204.0℃;IR(KBr,cm-1):3447(vNH),3054(v=CH),1744,1673(vC=O),1611,1554,1472(vC=C)。
TM-7-14 5-(2-溴苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.199.2-200.1℃;IR(KBr,cm-1):3451(vNH),3049(v=CH),1740,1699(vC=O),1619,1604(vC=C)。
TM-7-15 5-(3-溴-4-氟苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.231.1-233.6℃;IR(KBr,cm-1):3450(vNH),3062(v=CH),1739,1713(vC=O),1697,1590,1457(vC=C),1321(vCF);1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.51-7.57(m,1H,Ar-H),7.60-7.65(m,1H,Ar-H),7.74(s,1H,=CH),7.95-7.98(m,1H,Ar-H),12.67(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ109.3,117.8,126.5,128.7,130.9,132.1,135.6,160.7,168.6,169.0。
TM-7-16 5-(2-氯-4-氟苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:淡黄色固体;m.p.219.0-221.9℃;IR(KBr,cm-1):3448(vNH),3147,3053(v=CH),1742,1733(vC=O),1680,1573(vC=C),1396(vCF);1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.39-7.44(m,1H,Ar-H),7.59-7.70(m,2H,Ar-H),7.83(s,1H,=CH),12.75(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ116.0,118.1,118.5,125.5,128.3,131.0,136.2,161.0,168.3,168.4。
TM-7-17 5-(4-氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:微黄色固体;m.p.266.3-268.4℃;IR(KBr,cm-1):3451(vNH),3053(v=CH),1753,1721(vC=O),1611,1587,1487(vC=C)。
TM-7-18 5-(3-氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.234.1-236.3℃;IR(KBr,cm-1):3449(vNH),3053(v=CH),1747,1674(vC=O),1618,1559,1473(vC=C)。
TM-7-19 5-(2-氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.204.2-205.5℃;IR(KBr,cm-1):3452(vNH),3054(v=CH),1736,1713(vC=O),1681,1606(vC=C)。
TM-7-20 5-(2,4-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:淡黄色固体;m.p.223.1-224.3℃;IR(KBr,cm-1):3451(vNH),3022(v=CH),1754,1708(vC=O),1635,1579,1468(vC=C)。
TM-7-21 5-(2,3-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:浅黄色固体;m.p.230.1-232.2℃;IR(KBr,cm-1):3451(vNH),3049(v=CH),1747,1735(vC=O),1682,1556(vC=C)。
TM-7-22 5-(2,6-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:浅黄色固体;m.p.165.4-166.2℃;IR(KBr,cm-1):3449(vNH),3049(v=CH),1745,1697(vC=O),1650,1576(vC=C)。
TM-7-23 5-(3,4-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:微黄色固体;m.p.230.8-232.3℃;IR(KBr,cm-1):3451(vNH),3052(v=CH),1747,1725(vC=O),1611,1592,1491(vC=C)。
TM-7-24 5-苯亚甲基噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.257.2-258.9℃;IR(KBr,cm-1):3413(vNH),3138,3032(v=CH),1739,1689(vC=O),1610,1595,1492(vC=C)。
TM-7-25 5-(4-甲基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:浅黄色固体;m.p.234.8-236.1℃;IR(KBr,cm-1):3164(vNH),3051(v=CH),1735,1687(vC=O),1599,1511(vC=C);1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.27(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J=8.1Hz,Ar-H),7.83(s,1H,=CH),12.43(s,1H,NH)。
TM-7-26 5-(3-甲基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.185.4-186.8℃;IR(KBr,cm-1):3149(vNH),3040(v=CH),1739,1689(vC=O),1605,1577(vC=C)。
TM-7-27 5-(4-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.297.7-299.5℃;IR(KBr,cm-1):3427(vOH),3404(vNH),3001(v=CH),1768,1680,(vC=O),1593,1574,1510(vC=C)。
TM-7-28 5-(3-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:微红色固体;m.p.279.7-281.4℃;IR(KBr,cm-1):3446(vOH,vNH),3070(v=CH),1751,1692,(vC=O),1638,1593 1(vC=C)。
TM-7-29 5-(2-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.285.1-286.9℃;IR(KBr,cm-1):3428(vOH,vNH),3037(v=CH),1726,1674(vC=O),1594,1457(vC=C)。
TM-7-30 5-(4-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.307.2-309.1℃;IR(KBr,cm-1):3415(vNH),3095(v=CH),2855(vCH3),1732,1695(vC=O),1638,1590,1510(vC=C)。
TM-7-31 5-(3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.210.5-212.2℃;IR(KBr,cm-1):3414(vNH),3153(v=CH),2955(vCH3),1733,1683(vC=O),1636,1605(vC=C)。
TM-7-32 5-(2-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄绿色固体;m.p.247.1-248.9℃;IR(KBr,cm-1):3414(vNH),3032(v=CH),2841(vCH3),1740,1678(vC=O),1637,1543,1486(vC=C)。
TM-7-33 5-(2,4-二甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.261.0-263.0℃;IR(KBr,cm-1):3415(vNH),3009(v=CH),2841(vCH3),1728,1695(vC=O),1637,1580,1462(vC=C)。
TM-7-34 5-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.285.8-287.6℃;IR(KBr,cm-1):3413(vNH),3126(v=CH),2835(vCH3),1765,1679(vC=O),1638,1591,1469(vC=C)。
TM-7-35 5-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:亮黄色固体;m.p.237.9-239.0℃;IR(KBr,cm-1):3413(vNH),3226(v=CH),2842(vCH3),1744,1706(vC=O),1637,1592,1466(vC=C)。
TM-7-36 5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.197.5-199.1℃;IR(KBr,cm-1):3414(vNH),3208(v=CH),2993(vCH3),1748,1699(vC=O),1636,1607,1580(vC=C);1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.75(s,3H,CH3O),3.85(s,6H,2CH3O),6.96(s,2H,Ar-H),7.77(s,1H,=CH),12.64(s,1H,NH)。
TM-7-37 5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.235.1-236.5℃;IR(KBr,cm-1):3460(vOH,vNH),3036(v=CH),1735,1677(vC=O),1601,1577,1471(vC=C);1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.80(s,3H,OCH3),6.91(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.05(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.16(s,1H,Ar-H),7.70(s,1H,=CH),9.95(s,1H,ArOH),12.5(s,1H,N-H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm)δ56.0,114.5,116.6,119.6,124.6,124.8,133.0,148.4,149.8,167.8,168.5。
芳香醛或杂环醛与噻唑烷-2,4-二酮的活泼亚甲基发生Knoevenagel反应,生成5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮。Knoevenagel反应的常见方法有两种,一种是液相缩合法,即将反应物溶于有机溶剂如乙醇、甲苯等中,加入哌啶或吡啶等催化剂,用分水器分离反应中产生的水,促进反应的进行;另一种是固相缩合法,即将反应物与乙酸钠研细混匀,油浴中高温加热反应。由于固相缩合法具有反应时间短,后处理简便等优点,且产物纯度能达到工业化要求。因此,本发明优选固相缩合法。从表2可以看出,采用固相缩合法可以成功合成上述TM-7系列化合物,产品收率介于中等至优良之间,极少数化合物收率偏低(TM-7-3、TM-7-9和TM-7-13)。值得一提的是,一般固相缩合法只适宜于小量合成,而本实验可放大至数十克级水平,有利于产品规模化合成,从而扩大了固相缩合法的应用范围。
实施例3、目标化合物TM-8的合成
1、固相缩合法
在研钵中加入醛、噻唑烷-2,4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为1.1∶1.0∶1.0),混合研磨至粉末状后,转入反应瓶中,油浴125℃反应,可见固体原料迅速熔化,随即变稠,待固化完全时停止反应,趁热加入适量DMF使固体完全溶解,再加水析出大量固体,用2N HCl调节pH 5~6,室温搅拌30分钟后于4℃静置,抽滤,滤饼用水洗涤,100℃干燥,用乙醚-乙酸乙酯(体积比2∶1)混合溶剂分散过夜,抽滤,干燥,即得目标化合物TM-8。合成实验结果见表3。
2、液相缩合法
在反应瓶中加入醛1mmol和EtOH 5mL,室温搅拌下加入哌啶1.2mmol和噻唑烷-2,4-二酮1mmol,加热至沸腾使大部分噻唑烷-2,4-二酮溶解,然后80℃回流反应,薄层色谱法监测反应进程至反应完全,冷却,过滤,滤饼依次用水、甲醇洗涤,干燥,DMF/H2O重结晶,即得目标化合物TM-8。合成实验结果见表3。
表3目标化合物TM-8的合成实验结果
带*化合物采用液相缩合法合成,其余化合物采用固相缩合法合成。
经检索,目标化合物TM-8系列除了TM-8-4和TM-8-5为新化合物以外,其余7个化合物均为已知化合物。新化合物的结构经IR、1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证,已知化合物的结构经熔点测定和IR表征等确证。具体数据如下:
TM-8-1 5-(噻吩-2-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:土黄色固体;m.p.262.8-264.5℃;IR(KBr,cm-1):3414(vNH),3122(v=CH),1769,1685(vC=O),1618,1595(vC=C);1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.28-7.31(m,1H,SCH=CHCH=C),7.68(d,1H,J=3.3Hz,SCH=CHCH=C),8.01(d,1H,J=4.9Hz,SCH=CHCH=C),8.07(s,1H,=CH),12.57(s,1H,NH)。
TM-8-2 5-(呋喃-2-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.258.6-260.7℃;IR(KBr,cm-1):3413(vNH),3033(v=CH),1778,1683(vC=O),1612,1544,1469(vC=C);1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ6.75-6.77(m,1H,OCH=CHCH=C),7.15(d,1H,J=3.3Hz,OCH=CHCH=C),7.76(d,1H,J=4.9Hz,OCH=CHCH=C),8.08(s,1H,=CH),12.34(s,1H,NH)。
TM-8-3 5-(1H-吲哚-3-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.312.4-315.7℃;IR(KBr,cm-1):3414,3225(vNH),3114(v=CH),1721,1693(vC=O),1617,1576,1460(vC=C);1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.17-7.28(m,2H,Ar-H),7.51(d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.75(d,1H,J=3.0Hz,pyrrole-H),7.89(d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),8.06(s,1H,=CH),12.14(s,1H,NH),12.32(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ110.9,112.8,116.6,118.7,121.5,123.5,124.9,127.2,129.1,136.6,167.7,168.1。
TM-8-4 5-(蒽-9-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.288.1-289.5℃;IR(KBr,cm-1):3450(vNH),3054(v=CH),1740,1703(vC=O),1625,1556(vC=C);1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.58-7.66(m,4H,Ar-H),8.05(d,2H,J=7.2Hz,Ar-H),8.19(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),8.64(s,1H,=CH),8.76(s,1H,Ar-H),12.67(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ125.5,126.2,127.4,127.9,128.3,129.3,129.5,130.5,131.1,133.0,166.5,168.2;HRMS:C18H11NO2S[M-H]-计算值304.0438,实测值304.0445。
TM-8-5 5-(6-甲氧基-2-萘亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.267.2-268.9℃;IR(KBr,cm-1):3449(vNH),3057(v=CH),2946(vCH3),1742,1688(vC=O),1674,1594,1458(vC=C);1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.90(s,3H,OCH3),7.39(s,1H,Ar-H),7.24(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),7.63(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.93-7.97(m,2H,Ar-H),8.11(s,1H,=CH),12.54(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ55.8,106.7,120.1,127.0,128.1,128.6,130.8,131.1,135.2,159.3,168.8,168.9;HRMS:C15H11NO3S[M-H]-计算值284.0387,实测值284.0385。
TM-8-6 5-(吡啶-4-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:微黄色固体;m.p.320.2-322.4℃;IR(KBr,cm-1):3445(vNH),3086(v=CH),1743,1695(vC=O),1601(vC=C)。
TM-8-7 5-(吡啶-3-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;m.p.307.2-309.8℃;IR(KBr,cm-1):3442(vNH),3069(v=CH),1776,1714(vC=O),1612,1589,1478(vC=C)。
TM-8-8 5-(吡啶-2-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:咖啡色固体;m.p.298.0-301.5℃;IR(KBr,cm-1):3447(vNH),3043(v=CH),1740,1680(vC=O),1618,1580,1471(vC=C)。
TM-8-9 5-(苯并[d][1,3]二氧-5-亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;m.p.263.4-265.2℃;IR(KBr,cm-1):3449(vNH),3015(v=CH),2917(vCH2),2794,2744(vOCH2O),1737,1680(vC=O),1588,1498(vC=C)。
固相缩合法要求原料的熔点不能太高,必须和助熔剂的熔点匹配,以保证在不太高的温度时能形成熔融态,以利于较短时间内完成反应。对于上述醛参与的缩合反应,是否适宜于固相缩合法合成,主要取决于醛的熔点,如醛的熔点过高则不宜用固相缩合法合成。通过查阅醛的物理性质发现,表3中的醛除吲哚-3-甲醛的熔点195℃较高外,其余醛的熔点均小于120℃,故在合成过程中,吲哚-3-甲醛与噻唑烷-2,4-二酮的缩合采用液相缩合法,其余醛与噻唑烷-2,4-二酮的缩合采用固相缩合法,产品收率同实施例2的(取代)苯甲醛系列相比,虽略有降低,但整体变化不大。采用固相缩合法实现杂环醛与噻唑烷-2,4-二酮的Knoevenagel反应目前尚未见文献报道。
实施例4、目标化合物TM-9的合成
1、中间体IM-9的合成
在反应瓶中加入醛10mmol和乙腈10mL,搅拌使全部溶解,加入碳酸钾12.5mmol,室温搅拌30分钟,加入2-溴乙醇20mmol,油浴85℃搅拌反应,薄层色谱法监测反应进程至反应完全,抽滤,蒸馏浓缩,柱层析纯化或者放置后析出固体再进行重结晶,干燥,即得中间体IM-9。合成实验结果见表4。
表4中间体IM-9的合成实验结果
带*化合物通过重结晶获得纯品,其余化合物用柱层析纯化获得纯品。
2、目标化合物TM-9的合成(固相缩合法)
在反应瓶中加入中间体IM-9 Q mmol、噻唑烷-2,4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为8∶9∶10),油浴125℃反应,可见固体原料迅速熔化,随即变稠,待固化完全时停止反应,趁热加入适量DMF使固体完全溶解,再加水析出大量固体,用2NHCl调节pH 5~6,室温搅拌1小时后于4℃静置10分钟,抽滤,滤饼用水洗涤,100℃干燥,转移至反应瓶中,用乙醚-乙酸乙酯(体积比1∶1)混合溶剂分散过夜,抽滤,干燥,即得目标化合物TM-9。合成实验结果见表5。
表5目标化合物TM-9的合成实验结果
经检索,目标化合物TM-9系列除了TM-9-1为已知化合物以外,其余3个化合物均为新化合物。新化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证,已知化合物的结构经1H NMR确证。具体数据如下:
TM-9-1 (5-(2-(2-羟基乙氧基)-苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.77(t,2H,J=6.0Hz,HOCH2),4.12(t,2H,J=6.0Hz,OCH2),4.96(bs,1H,OH),7.09-7.16(m,2H,Ar-H),7.41-7.46(m,2H,Ar-H),8.01(s,1H,=CH),12.57(s,1H,NH)。
TM-9-2 5-(3-(2-羟基乙氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.74(m,2H,HOCH2),4.03(t,2H,J=5.1Hz,OCH2),4.94(bs,1H,OH),7.06-7.16(m,3H,Ar-H),7.41-7.47(s,1H,Ar-H),7.77(s,1H,=CH),12.65(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ59.9,70.1,116.2,117.2,122.4,124.3,130.8,132.2,134.8,159.5,167.7,168.3;HRMS:C12H11NO4S[M-H]-计算值264.0336,实测值264.0335。
TM-9-3 5-(4-(2-羟基乙氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:咖啡色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ3.73(t,2H,HOCH2),4.06(t,2H,J=5.1Hz,OCH2),4.95(bs,1H,OH),7.09-7.12(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.54-7.57(d,2H,J=8.1Hz,,Ar-H),7.76(s,1H,=CH),12.54(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ59.8,70.3,115.8,120.6,125.8,132.2,132.5,160.8,167.9,168.5;HRMS:C12H11NO4S[M-H]-计算值264.0336,实测值264.0332。
TM-9-4 5-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:金黄色固体;1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.74(t,2H,J=6.0Hz,HOCH2),3.81(s,3H,OCH3),4.03(t,2H,J=6.0Hz,OCH2),4.93(bs,1H,OH),7.14-7.19(m,3H,Ar-H),7.74(s,1H,=CH),12.56(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ55.8,59.8,70.6,113.3,113.8,121.1,124.1,126.1,132.3,149.4,150.6,168.3,168.6;HRMS:C13H13NO5S[M-H]-计算值294.0442,实测值294.0440。
实施例5、目标化合物TM-10的合成
1、中间体IM-10的合成
在反应瓶中加入醛10mmol和乙腈5mL,搅拌使全部溶解,加入碳酸钾20mmol,室温搅拌20分钟,加入溴代烷20mmol,油浴45℃搅拌反应,薄层色谱法监测反应进程至反应完全,抽滤,滤液蒸馏浓缩,柱层析纯化或者放置后析出固体再进行重结晶,干燥,即得中间体IM-10。合成实验结果见表6。
表6中间体IM-10的合成实验结果
带*化合物用柱层析纯化获得纯品,其余化合物通过重结晶获得纯品。
2、目标化合物TM-10的合成(固相缩合法)
在反应瓶中加入中间体IM-10 Q mmol、噻唑烷-2,4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为1.1∶1.0∶1.0),油浴125℃反应,可见固体原料迅速熔化,随即变稠,待固化完全时停止反应,趁热加入适量DMF使固体完全溶解,再加水析出大量固体,用2N HCl调节pH 5~6,室温搅拌30分钟后于4℃静置10分钟,抽滤,滤饼用水洗涤,100℃干燥,转移至反应瓶中,用乙醚-乙酸乙酯(体积比2∶1)混合溶剂分散过夜,抽滤,干燥,即得目标化合物TM-10。合成实验结果见表7。
表7目标化合物TM-10的合成实验结果
经检索,目标化合物TM-10系列全部为新化合物,其结构经1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证。具体数据如下:
TM-10-1 5-(2-乙氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;1H NMR(300MHz,MDSO-d6,ppm):δ1.39(t,3H,J=6.9Hz,CH3),4.15(m,2H,OCH2),7.08-7.46(m,4H,Ar-H),8.00(s,1H,=CH),12.58(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.9,64.4,113.0,121.2,122.0,123.7,126.8,128.8,132.8,157.8,167.8,168.5;HRMS:C12H11NO3S[M-H]-计算值248.0387,实测值248.0385。
TM-10-2 5-(3-乙氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.37(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.46(m,2H,OCH2),7.05-7.48(m,4H,Ar-H),7.78(s,1H,=CH),12.52(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.9,64.0,116.1,117.1,122.3,124.2,130.8,132.2,134.8,159.3,137.7,168.2;HRMS:C12H11NO3S[M-H]-计算值248.0387,实测值248.0384。
TM-10-3 5-(4-乙氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:咖啡色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.35(t,3H,J=6.9Hz,CH3),1.41(m,2H,J=7.2Hz OCH2),7.08(d,2H,J=8.7Hz,Ar-H),7.54(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.75(s,1H,=CH),12.51(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.9,64.0,115.7,120.5,125.8,132.3,132.6,160.7,167.9,168.4;HRMS:C12H11NO3S[M-H]-计算值248.0387,实测值248.0384。
TM-10-4 5-(4-乙氧基-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.36(t,3H,J=6.9Hz,CH3),3.83(s,3H,OCH3),4.10(q,2H,J=6.9Hz,OCH2),7.13-7.20(m,3H,Ar-H),7.76(s,1H,=CH),12.53(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ15.0,55.9,64.319,113.2,113.8,120.7,124.1,125.95,132.7,149.4,150.5,167.8,168.4;HRMS:C13H13NO4S[M-H]-计算值278.0493,2实测值278.0489。
TM-10-5 5-(2-丁氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:咖啡色固体;1H NMR(300MHz,MDSO-d6,ppm):δ0.95(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.46(m,2H,OCH2CH2CH2),1.76(m,2H,OCH2CH2),4.08(t,2H,J=6.8Hz,OCH2),7.06-7.16(m,2H,Ar-H),7.39-7.46(m,2H,Ar-H),8.02(s,1H,=CH),12.58(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.1,19.2,31.0,68.4,113.1,121.2,122.0,123.6,126.7,128.7,132.8,157.9,167.8,168.5;HRMS:C14H15NO3S[M-H]-计算值276.0700,实测值276.0695。
TM-10-6 5-(3-丁氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.96(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.46(m,2H,OCH2CH2CH2),1.73(m,2H,OCH2CH2),4.03(t,2H,J=6.5Hz,OCH2),7.05-7.47(m,4H,Ar-H),7.78(s,1H,=CH),12.52(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.1,19.2,31.1,67.6,116.1,117.2,122.2,124.2,130.8,132.3,134.8,159.5,167.7,168.3;HRMS:C14H15NO3S[M-H]-计算值276.0700,实测值276.0701。
TM-10-7 5-(4-丁氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.93(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.43(m,2H,OCH2CH2CH2),1.71(m,2H,OCH2CH2CH2),4.04(t,2H,J=6.5Hz,OCH2),7.10(d,2H,J=9.0Hz,Ar-H),7.54(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.75(s,1H,=CH),12.52(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.0,19.1,31.0,67.9,115.7,120.5,125.7,132.3,132.5,160.9,167.8,168.3;HRMS:C14H15NO3S[M-H]-计算值276.0700,实测值276.0702。
TM-10-8 5-(4-丁氧基-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ0.95(t,3H,J=7.2Hz,CH3),1.46(m,2H,OCH2CH2CH2),1.73(m,2H,OCH2CH2CH2),3.85(s,3H,OCH3),4.04(t,2H,J=6.3Hz,OCH2),7.14-7.20(m,3H,Ar-H),7.76(s,1H,=CH),12.53(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.1,19.2,31.1,55.9,68.4,112.3,113.3,113.9,120.7,124.1,125.9,132.7,149.5,150.7,167.8,168.4;HRMS:C15H17NO4S[M-H]-计算值306.0806,实测值306.0802。
实施例6、目标化合物TM-11的合成
1、中间体IM-11的合成
在反应瓶中加入醛12mmol和乙腈6mL,搅拌使全部溶解,加入碳酸钾14mmol,室温搅拌30分钟,再加入苄溴14mmol,油浴40℃搅拌反应4小时,抽滤,滤液于50℃旋转蒸馏浓缩,放置后析出固体,加入石油醚-乙醚(体积比1∶1)混合溶剂7mL分散,抽滤,干燥,即得中间体IM-11。合成实验结果见表8。
表8中间体IM-11的合成实验结果
2、目标化合物TM-11的合成(固相缩合法)
在反应瓶中加入中间体IM-11 Q mmol、噻唑烷-2,4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为1.00∶1.00∶1.05),油浴125℃反应,可见固体原料迅速熔化,随即变稠,待固化完全时停止反应,趁热加入适量DMF使固体完全溶解,再加水析出大量固体,用2N HCl调节pH 5~6,室温搅拌1小时后于4℃静置10分钟,抽滤,滤饼用少量水洗涤,100℃干燥,转移至反应瓶中,用乙醚-乙酸乙酯(体积比2∶1)混合溶剂分散过夜,抽滤,干燥,即得目标化合物TM-11。合成实验结果见表9。
表9目标化合物TM-11的合成实验结果
经检索,目标化合物TM-11系列全部为已知化合物,其结构经1H NMR确证。具体数据如下:
TM-11-1 5-((2-苄氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色稠状物;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ5.25(s,2H,ArCH2O),7.11(t,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.24(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.36-7.49(m,7H,Ar-H),8.04(s,1H,=CH),12.60(s,1H,NH)。
TM-11-2 5-((3-苄氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ5.19(s,2H,ArCH2O),7.17(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.34-7.48(m,5H,Ar-H),7.56(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),8.04(s,1H,=CH),12.54(s,1H,NH)。
TM-11-3 5-((4-苄氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:白色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ5.17(s,2H,ArCH2O),7.12-7.22(m,3H,Ar-H),7.34-7.49(m,6H,Ar-H),7.75(s,1H,=CH),12.65(s,1H,NH)。
TM-11-4 5-((4-苄氧基-3-甲氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮:黄色固体;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.82(s,3H,OCH3),5.17(s,2H,ArCH2O),7.14-7.22(m,3H,Ar-H),7.34-7.47(m,5H,Ar-H),7.75(s,1H,=CH),12.53(s,1H,NH)。
实施例7、5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮的PPAR激动活性检测
1、PPAR激动活性检测
委托成都地奥制药集团药物筛选中心进行化合物PPAR激动活性检测。具体方法如下:将HepG2肝癌细胞以1.5×104个/孔接种于96孔板后,用含100U/mL链霉素和青霉素的低糖DMEM培养基,在温度37℃、CO2气体体积分数为5%的条件下培养过夜,参照转染试剂说明书进行质粒转染,转染的质粒包括带有PPRE和萤火虫荧光素酶(Luc)报告基因的质粒pPPRE-Luc以及用作转染内参照的带有海肾荧光素酶报告基因的质粒phRL-TK。转染24小时后换用含有10μg/mL待测样品的培养基,同时设立空白对照(未转染的细胞)、阴性对照(转染的细胞加入不含样品的培养基)和阳性对照(转染的细胞加入含有0.78μg/mL吡格列酮的培养基),继续培养24小时后用双荧光素酶报告基因检测试剂盒(Promega)检测荧光素酶活性,根据检测到的化学发光强度L值计算激动率。激动率=[(L1样品-L1空白)/(L1阴性-L1空白)]/[(L2样品-L2空白)/(L2阴性-L2空白)]×100%,其中L1为萤火虫荧光素酶的化学发光强度,L2为内参照海肾荧光素酶的化学发光强度,结果以样品与阳性对照的相对激动率表示。每个样品设双复孔,重复2次。结果见表10。
表10 5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮的PPAR激动活性检测结果
从表10可以看出,62个化合物基本都具有PPAR激动活性,其中20个化合物与吡格列酮的相对激动率超过70%,18个化合物的相对激动率超过100%,化合物TM-7-25和TM-7-9的相对激动率最高,分别为204.70%和239.77%,这些化合物有可能开发成为抗糖尿病新药,或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化。18个相对激动率超过100%的化合物中,有16个出自TM-7系列,说明TM-7系列化合物的PPAR激动活性最好;另外,18个相对激动率超过100%的化合物中,只有1个化合物(TM-7-16)的苯环上有2个取代基,其余化合物的苯环上都仅有1个取代基,TM-8系列化合物、苯环上有2~3个甲氧基取代的化合物、以及苯环3位被甲氧基取代且4位有取代基的化合物,其PPAR激动活性都相对较差,这可能和空间位阻有关。
2、半数有效浓度(EC50)测定
取部分PPAR相对激动率大于70%的样品,每个样品梯度稀释成六个浓度,每个浓度设双复孔,测定PPAR激动率,再应用Xlfit软件中的4 Parameter Logistic Model计算EC50。结果见表11。
表11部分5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2,4-二酮的EC50测定结果
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (5)
1.5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮在制备过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂中的应用,所述5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮的通式如式I所示:
式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2,4-二氯、2,3-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、2-苄氧基、3-苄氧基、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2,4-二氯、2,3-二氯、2,6-二氯、3,4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、3,4-二甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,式中R为4-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、2-氟、4-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、4-甲氧基或3-甲氧基。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,式中为噻吩-2-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1,3-苯并二氧戊环-5-基。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109843857A (zh) * | 2016-10-05 | 2019-06-04 | 米托布里奇公司 | Ppar激动剂化合物的结晶和盐形式 |
CN114890963A (zh) * | 2022-04-18 | 2022-08-12 | 湖州师范学院 | 苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物及其制备方法和应用 |
CN116354901A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-06-30 | 郑州大学 | 一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1278818A (zh) * | 1997-11-04 | 2001-01-03 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 噻唑烷二酮衍生物的制备方法 |
CN1384825A (zh) * | 1999-08-31 | 2002-12-11 | 马克西亚药品公司 | 亚苄基-噻唑烷二酮及其类似物以及它们在治疗糖尿病中的应用 |
CN102558167A (zh) * | 2010-12-29 | 2012-07-11 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物 |
-
2012
- 2012-07-18 CN CN2012102494632A patent/CN102727489A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1278818A (zh) * | 1997-11-04 | 2001-01-03 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 噻唑烷二酮衍生物的制备方法 |
CN1384825A (zh) * | 1999-08-31 | 2002-12-11 | 马克西亚药品公司 | 亚苄基-噻唑烷二酮及其类似物以及它们在治疗糖尿病中的应用 |
CN102558167A (zh) * | 2010-12-29 | 2012-07-11 | 中国医学科学院药物研究所 | Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
NARSINGH SACHAN ET AL.: "Synthesis, antihyperglycemic activity and QSAR of 5-benzylidene-2,4-thiazolidinediones", 《INDIAN JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
RAMALINGAM MURUGAN ET AL.: "Synthesis and in vivo antidiabetic activity of novel dispiropyrrolidines through [3+2] cycloaddition reactions with thiazolidinedione and rhodanine derivatives", 《 EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
SWATHI, N.等: "Synthesis, quantum mechanical calculation, and biological evaluation of 5-(4-substituted aryl/heteroaryl methylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-diones", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES》 * |
张成刚等: "5-(4-甲基)亚苄基-噻唑烷-2,4-二酮的溴代反应", 《四川师范大学学报(自然科学版)》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109843857A (zh) * | 2016-10-05 | 2019-06-04 | 米托布里奇公司 | Ppar激动剂化合物的结晶和盐形式 |
US11530192B2 (en) | 2016-10-05 | 2022-12-20 | Mitobridge, Inc. | Crystalline and salt forms of PPAR agonist compounds |
CN109843857B (zh) * | 2016-10-05 | 2023-01-06 | 米托布里奇公司 | Ppar激动剂化合物的结晶和盐形式 |
US11912681B2 (en) | 2016-10-05 | 2024-02-27 | Mitobridge, Inc. | Crystalline and salt forms of PPAR agonist compounds |
CN114890963A (zh) * | 2022-04-18 | 2022-08-12 | 湖州师范学院 | 苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物及其制备方法和应用 |
CN114890963B (zh) * | 2022-04-18 | 2023-05-05 | 湖州师范学院 | 苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物及其制备方法和应用 |
CN116354901A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-06-30 | 郑州大学 | 一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用 |
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