CN102727489A - 5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备ppar激动剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式I所示的5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮和通式II所示的5-杂环亚甲基噻唑烷-2,4-二酮在制备过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂中的应用，所述5-芳亚甲基噻唑烷-2,4-二酮和5-杂环亚甲基噻唑烷-2,4-二酮基本都具有PPAR激动活性，其中部分化合物与现有PPARγ激动剂吡格列酮的相对激动率达到100％以上，最高达到239.77％，有可能开发成为高效低毒的抗糖尿病药物，或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，涉及一类5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制药领域中的应用。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核内受体，分为α、β/δ和γ三种亚型，与配体结合后被激活，可与维甲类X受体(RXR)结合形成异二聚体，再与靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合，调控靶基因的转录。其中PPARα主要与脂代谢有关，是贝特类降脂药的作用靶点；PPARδ分布广泛，作用尚不清楚；PPARγ具有多种生物学效应，在糖类代谢、脂肪合成、脂肪细胞分化、动脉粥样硬化、炎性反应和免疫中起重要作用，已成为肥胖症、糖尿病、炎症、肿瘤等疾病治疗药物筛选的重要靶标。
糖尿病是一种与遗传基因有关的、由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖、脂肪、蛋白质等全身性慢性代谢紊乱的疾病，主要分为胰岛素依赖型(1型，5％)和非胰岛素依赖型(2型，＞90％)。随着世界人口老龄化，糖尿病患者数量迅速攀升。目前能够比较彻底改善2型糖尿病患者身体状况的药物之一是胰岛素增敏剂。胰岛素增敏剂主要分为：噻唑烷二酮(TZD)类和非TZD类过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)激动剂，以及PPARα/γ双重激动剂。现在上市销售的胰岛素增敏剂仅有两种：罗格列酮和吡格列酮，均为TZD类PPARγ激动剂。但临床发现，长期服用这两种药物，患者普遍存在体重增加、浮肿、LDL胆固醇水平升高等不良反应，罗格列酮更有肝毒性和心脏毒性。由于大多数2型糖尿病患者过于肥胖，并常患有糖尿病性高脂血症和冠心病等，有必要同时对2型糖尿病患者的血糖和脂质进行控制。近年来国内外众多制药公司和研究机构都投入大批的人力物力用于PPARα/γ双重激动剂的研发，虽然已经有多个化合物进入临床，但目前尚无一种能够成功上市，更有部分化合物在临床研究后期因不良反应的原因而终止研究。因此，有必要对噻唑烷二酮类化合物进行深入研究和开发，以获得更多高效低毒的抗糖尿病药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一类5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制药领域中的应用。
经研究，本发明提供如下技术方案：
1.5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备PPAR激动剂中的应用，所述5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的通式如式I所示：
式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2，4-二氯、2，3-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、2-苄氧基、3-苄氧基、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。
进一步，式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2，4-二氯、2，3-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。
更进一步，式中R为4-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、2-氟、4-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、4-甲氧基或3-甲氧基。
2.5-杂环亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备PPAR激动剂中的应用，所述5-杂环亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的通式如式II所示：
式中
为噻吩-2-基、呋喃-2-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，3-苯并二氧戊环-5-基。
进一步，式中
为噻吩-2-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，3-苯并二氧戊环-5-基。
本发明的有益效果在于：本发明提供了通式I所示的5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮(对应于说明书实施例2、4、6中合成的已知化合物TM-7-1～TM-7-4、TM-7-6～TM-7-37、TM-9-1、TM-11-1～TM-11-4)和通式II所示的5-杂环亚甲基噻唑烷-2，4-二酮(对应于说明书实施例3中合成的已知化合物TM-8-1～TM-8-3、TM-8-6～TM-8-9)在制备PPAR激动剂中的应用，这些化合物基本都具有PPAR激动活性，其中部分化合物与现有PPARγ激动剂吡格列酮的相对激动率达到100％以上，最高达到239.77％，有可能开发成为高效低毒的抗糖尿病药物，或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例中所用的主要仪器如下：精密显微熔点测定仪(X-6，北京福凯仪器有限公司)；傅立叶变换红外光谱仪(GX，Perkin Elmer，USA)；超导核磁共振波谱仪(AV-300，Bruker，USA)；高分辨质谱仪(HRFTIC-MS Varian 7.0，Varian，USA)。
实施例1、噻唑烷-2，4-二酮的合成
在反应瓶中加入氯乙酸、硫脲和浓盐酸(三者用量比为1mol∶1.1mol∶250ml)，加热回流3小时，冷却搅拌析晶，过滤，晶体用水洗涤，得2-亚氨基-4-噻唑酮盐酸盐；再向晶体中加入适量水和一定量的活性炭，加热回流m小时，趁热过滤，滤液冷却搅拌析晶，过滤，晶体用水洗涤，干燥，即得噻唑烷-2，4-二酮。合成实验结果见表1。
表1噻唑烷-2，4-二酮合成实验结果
噻唑烷-2，4-二酮：白色晶体；IR(KBr，cm-1)：3134(s，vNH)，3047(s，v＝CH)，2949，2825(s，vCH2)，1739(s，vC＝O)，1655(s，vC＝O)，618.0(m，vC-S)；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ4.14(s，2H，CH2)，12.02(bs，1H，NH).
从表1可以看出，重结晶时回流时间和是否加入活性炭是决定反应成败的关键因素。重结晶时仅回流0.5小时，无论是否加入活性炭，最终都不能得到噻唑烷-2，4-二酮，延长回流时间至12小时但不加入活性炭，仍然得不到噻唑烷-2，4-二酮，说明活性炭在重结晶过程中是不可或缺的条件，可能是活性炭吸附了体系中产生的氯化氢，促使中间体2-亚氨基-4-噻唑酮盐酸盐向噻唑烷-2，4-二酮转化。
实施例2、目标化合物TM-7的合成(固相缩合法)
在研钵中加入醛、噻唑烷-2，4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为1.1∶1.0∶1.0)，混合研磨至粉末状后，转入反应瓶中，油浴125℃反应，可见固体原料迅速熔化，随即变稠，待固化完全时停止反应，趁热加入适量二甲基甲酰胺(DMF)使固体完全溶解，再加水析出大量固体，用2N HCl调节pH 5～6，室温搅拌30分钟后于4℃静置，抽滤，滤饼用水洗涤，100℃干燥，用乙醚-乙酸乙酯(体积比2∶1)混合溶剂分散过夜，抽滤，干燥，即得目标化合物TM-7。合成实验结果见表2。
表2目标化合物TM-7的合成实验结果
经检索，目标化合物TM-7系列除了TM-7-5为新化合物以外，其余36个化合物均为已知化合物。新化合物的结构经IR、1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证，已知化合物的结构经熔点测定和IR表征等确证。具体数据如下：
TM-7-1 5-(4-硝基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：上黄色固体；m.p.277.1-278.3℃；IR(KBr，cm-1)：3200(vNH)，3050(v＝CH)，1753，1714(vC＝O)，1677，1594，1492(vC＝C)，1536，1348(vNO2)。
TM-7-2 5-(3-硝基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：微黄色固体；m.p.214.8-216.5℃；IR(KBr，cm-1)：3414(vNH)，3160(v＝CH)，1744，1699(vC＝O)，1607，1532，1492(vC＝C)，1324(vNO2)。
TM-7-3 5-(2-硝基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：葡萄紫色固体；m.p.255.8-257.6℃；IR(KBr，cm-1)：3358(vNH)，3165(v＝CH)，1724，1689(vC＝O)，1658，1607，1519，1459(vC＝C)，1344(vNO2)。
TM-7-4 5-(4-氰基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.290.1-293.2℃；IR(KBr，cm-1)：3446(vNH)，3066(v＝CH)，2229(vC≡N)，1694，1613(vC＝O)，1573，1503(vC＝C)。
TM-7-5 5-(3-氰基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：浅黄色固体；m.p.279.9-281.1℃；IR(KBr，cm-1)：3450(vNH)，3072(v＝CH)，2234(vC≡N)，1742，1689(vC＝O)，1634(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.70(t，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.79(s，1H，Ar-H)，7.84(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.90(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，8.04(s，1H，＝CH)，12.73(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ112.7，118.7，126.6，129.8，130.9，133.7，134.2，134.7，167.4，167.8；HRMS：C11H6N2O2S[M-H]-计算值229.0077，实测值229.0075。
TM-7-6 5-(4-氟苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.227.1-229.2℃；IR(KBr，cm-1)：3448(vNH)，3047(v＝CH)，1752，1697(vC＝O)，1649，1594，1458(vC＝C)。
TM-7-7 5-(3-氟苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：微黄色固体；m.p.179.5-181.5℃；IR(KBr，cm-1)：3446(vNH)，3151，3023(v＝CH)，1747，1695(vC＝O)，1634，1575，1486(vC＝C)。
TM-7-8 5-(2-氟苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.226.4-227.5℃；IR(KBr，cm-1)：3450(vNH)，3149，3040(v＝CH)，1736，1687(vC＝O)，1629，1573，1482(vC＝C)。
TM-7-9 5-(4-三氟甲基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.219.8-221.3℃；IR(KBr，cm-1)：3452(vNH)，3203(v＝CH)，1749，1714(vC＝O)，1676，1606，1410(vC＝C)，1317(vCF3).
TM-7-10 5-(3-三氟甲基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：淡黄色固体；m.p.187.1-189.3℃；IR(KBr，cm-1)：3449(vNH)，3213(v＝CH)，1745，1710(vC＝O)，1606，1431，(vC＝C)，1339(vCF3)。
TM-7-11 5-(2-三氟甲基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.191.7-192.8℃；IR(KBr，cm-1)：3449(vNH)，3154(v＝CH)，1744，1702(vC＝O)，1615，1575(vC＝C)，1317(vCF3)。
TM-7-12 5-(4-溴苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：微黄色固体；m.p.237.5-239.8℃；IR(KBr，cm-1)：3450(vNH)，3050(v＝CH)，1748，1719(vC＝O)，1610，1579，1483(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.62(d，2H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz，Ar-H)，8.05(s，1H，＝CH)，12.63(s，1H，NH)。
TM-7-13 5-(3-溴苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.201.4-204.0℃；IR(KBr，cm-1)：3447(vNH)，3054(v＝CH)，1744，1673(vC＝O)，1611，1554，1472(vC＝C)。
TM-7-14 5-(2-溴苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.199.2-200.1℃；IR(KBr，cm-1)：3451(vNH)，3049(v＝CH)，1740，1699(vC＝O)，1619，1604(vC＝C)。
TM-7-15 5-(3-溴-4-氟苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.231.1-233.6℃；IR(KBr，cm-1)：3450(vNH)，3062(v＝CH)，1739，1713(vC＝O)，1697，1590，1457(vC＝C)，1321(vCF)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.51-7.57(m，1H，Ar-H)，7.60-7.65(m，1H，Ar-H)，7.74(s，1H，＝CH)，7.95-7.98(m，1H，Ar-H)，12.67(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ109.3，117.8，126.5，128.7，130.9，132.1，135.6，160.7，168.6，169.0。
TM-7-16 5-(2-氯-4-氟苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：淡黄色固体；m.p.219.0-221.9℃；IR(KBr，cm-1)：3448(vNH)，3147，3053(v＝CH)，1742，1733(vC＝O)，1680，1573(vC＝C)，1396(vCF)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.39-7.44(m，1H，Ar-H)，7.59-7.70(m，2H，Ar-H)，7.83(s，1H，＝CH)，12.75(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ116.0，118.1，118.5，125.5，128.3，131.0，136.2，161.0，168.3，168.4。
TM-7-17 5-(4-氯苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：微黄色固体；m.p.266.3-268.4℃；IR(KBr，cm-1)：3451(vNH)，3053(v＝CH)，1753，1721(vC＝O)，1611，1587，1487(vC＝C)。
TM-7-18 5-(3-氯苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.234.1-236.3℃；IR(KBr，cm-1)：3449(vNH)，3053(v＝CH)，1747，1674(vC＝O)，1618，1559，1473(vC＝C)。
TM-7-19 5-(2-氯苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.204.2-205.5℃；IR(KBr，cm-1)：3452(vNH)，3054(v＝CH)，1736，1713(vC＝O)，1681，1606(vC＝C)。
TM-7-20 5-(2，4-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：淡黄色固体；m.p.223.1-224.3℃；IR(KBr，cm-1)：3451(vNH)，3022(v＝CH)，1754，1708(vC＝O)，1635，1579，1468(vC＝C)。
TM-7-21 5-(2，3-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：浅黄色固体；m.p.230.1-232.2℃；IR(KBr，cm-1)：3451(vNH)，3049(v＝CH)，1747，1735(vC＝O)，1682，1556(vC＝C)。
TM-7-22 5-(2，6-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：浅黄色固体；m.p.165.4-166.2℃；IR(KBr，cm-1)：3449(vNH)，3049(v＝CH)，1745，1697(vC＝O)，1650，1576(vC＝C)。
TM-7-23 5-(3，4-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：微黄色固体；m.p.230.8-232.3℃；IR(KBr，cm-1)：3451(vNH)，3052(v＝CH)，1747，1725(vC＝O)，1611，1592，1491(vC＝C)。
TM-7-24 5-苯亚甲基噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.257.2-258.9℃；IR(KBr，cm-1)：3413(vNH)，3138，3032(v＝CH)，1739，1689(vC＝O)，1610，1595，1492(vC＝C)。
TM-7-25 5-(4-甲基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：浅黄色固体；m.p.234.8-236.1℃；IR(KBr，cm-1)：3164(vNH)，3051(v＝CH)，1735，1687(vC＝O)，1599，1511(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.27(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.83(s，1H，＝CH)，12.43(s，1H，NH)。
TM-7-26 5-(3-甲基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.185.4-186.8℃；IR(KBr，cm-1)：3149(vNH)，3040(v＝CH)，1739，1689(vC＝O)，1605，1577(vC＝C)。
TM-7-27 5-(4-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.297.7-299.5℃；IR(KBr，cm-1)：3427(vOH)，3404(vNH)，3001(v＝CH)，1768，1680，(vC＝O)，1593，1574，1510(vC＝C)。
TM-7-28 5-(3-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：微红色固体；m.p.279.7-281.4℃；IR(KBr，cm-1)：3446(vOH，vNH)，3070(v＝CH)，1751，1692，(vC＝O)，1638，1593 1(vC＝C)。
TM-7-29 5-(2-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.285.1-286.9℃；IR(KBr，cm-1)：3428(vOH，vNH)，3037(v＝CH)，1726，1674(vC＝O)，1594，1457(vC＝C)。
TM-7-30 5-(4-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.307.2-309.1℃；IR(KBr，cm-1)：3415(vNH)，3095(v＝CH)，2855(vCH3)，1732，1695(vC＝O)，1638，1590，1510(vC＝C)。
TM-7-31 5-(3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.210.5-212.2℃；IR(KBr，cm-1)：3414(vNH)，3153(v＝CH)，2955(vCH3)，1733，1683(vC＝O)，1636，1605(vC＝C)。
TM-7-32 5-(2-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄绿色固体；m.p.247.1-248.9℃；IR(KBr，cm-1)：3414(vNH)，3032(v＝CH)，2841(vCH3)，1740，1678(vC＝O)，1637，1543，1486(vC＝C)。
TM-7-33 5-(2，4-二甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.261.0-263.0℃；IR(KBr，cm-1)：3415(vNH)，3009(v＝CH)，2841(vCH3)，1728，1695(vC＝O)，1637，1580，1462(vC＝C)。
TM-7-34 5-(2，5-二甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.285.8-287.6℃；IR(KBr，cm-1)：3413(vNH)，3126(v＝CH)，2835(vCH3)，1765，1679(vC＝O)，1638，1591，1469(vC＝C)。
TM-7-35 5-(3，4-二甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：亮黄色固体；m.p.237.9-239.0℃；IR(KBr，cm-1)：3413(vNH)，3226(v＝CH)，2842(vCH3)，1744，1706(vC＝O)，1637，1592，1466(vC＝C)。
TM-7-36 5-(3，4，5-三甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.197.5-199.1℃；IR(KBr，cm-1)：3414(vNH)，3208(v＝CH)，2993(vCH3)，1748，1699(vC＝O)，1636，1607，1580(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ3.75(s，3H，CH3O)，3.85(s，6H，2CH3O)，6.96(s，2H，Ar-H)，7.77(s，1H，＝CH)，12.64(s，1H，NH)。
TM-7-37 5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.235.1-236.5℃；IR(KBr，cm-1)：3460(vOH，vNH)，3036(v＝CH)，1735，1677(vC＝O)，1601，1577，1471(vC＝C)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ3.80(s，3H，OCH3)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.16(s，1H，Ar-H)，7.70(s，1H，＝CH)，9.95(s，1H，ArOH)，12.5(s，1H，N-H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)δ56.0，114.5，116.6，119.6，124.6，124.8，133.0，148.4，149.8，167.8，168.5。
芳香醛或杂环醛与噻唑烷-2，4-二酮的活泼亚甲基发生Knoevenagel反应，生成5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮。Knoevenagel反应的常见方法有两种，一种是液相缩合法，即将反应物溶于有机溶剂如乙醇、甲苯等中，加入哌啶或吡啶等催化剂，用分水器分离反应中产生的水，促进反应的进行；另一种是固相缩合法，即将反应物与乙酸钠研细混匀，油浴中高温加热反应。由于固相缩合法具有反应时间短，后处理简便等优点，且产物纯度能达到工业化要求。因此，本发明优选固相缩合法。从表2可以看出，采用固相缩合法可以成功合成上述TM-7系列化合物，产品收率介于中等至优良之间，极少数化合物收率偏低(TM-7-3、TM-7-9和TM-7-13)。值得一提的是，一般固相缩合法只适宜于小量合成，而本实验可放大至数十克级水平，有利于产品规模化合成，从而扩大了固相缩合法的应用范围。
实施例3、目标化合物TM-8的合成
1、固相缩合法
在研钵中加入醛、噻唑烷-2，4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为1.1∶1.0∶1.0)，混合研磨至粉末状后，转入反应瓶中，油浴125℃反应，可见固体原料迅速熔化，随即变稠，待固化完全时停止反应，趁热加入适量DMF使固体完全溶解，再加水析出大量固体，用2N HCl调节pH 5～6，室温搅拌30分钟后于4℃静置，抽滤，滤饼用水洗涤，100℃干燥，用乙醚-乙酸乙酯(体积比2∶1)混合溶剂分散过夜，抽滤，干燥，即得目标化合物TM-8。合成实验结果见表3。
2、液相缩合法
在反应瓶中加入醛1mmol和EtOH 5mL，室温搅拌下加入哌啶1.2mmol和噻唑烷-2，4-二酮1mmol，加热至沸腾使大部分噻唑烷-2，4-二酮溶解，然后80℃回流反应，薄层色谱法监测反应进程至反应完全，冷却，过滤，滤饼依次用水、甲醇洗涤，干燥，DMF/H2O重结晶，即得目标化合物TM-8。合成实验结果见表3。
表3目标化合物TM-8的合成实验结果
带*化合物采用液相缩合法合成，其余化合物采用固相缩合法合成。
经检索，目标化合物TM-8系列除了TM-8-4和TM-8-5为新化合物以外，其余7个化合物均为已知化合物。新化合物的结构经IR、1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证，已知化合物的结构经熔点测定和IR表征等确证。具体数据如下：
TM-8-1 5-(噻吩-2-亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：土黄色固体；m.p.262.8-264.5℃；IR(KBr，cm-1)：3414(vNH)，3122(v＝CH)，1769，1685(vC＝O)，1618，1595(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.28-7.31(m，1H，SCH＝CHCH＝C)，7.68(d，1H，J＝3.3Hz，SCH＝CHCH＝C)，8.01(d，1H，J＝4.9Hz，SCH＝CHCH＝C)，8.07(s，1H，＝CH)，12.57(s，1H，NH)。
TM-8-2 5-(呋喃-2-亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.258.6-260.7℃；IR(KBr，cm-1)：3413(vNH)，3033(v＝CH)，1778，1683(vC＝O)，1612，1544，1469(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ6.75-6.77(m，1H，OCH＝CHCH＝C)，7.15(d，1H，J＝3.3Hz，OCH＝CHCH＝C)，7.76(d，1H，J＝4.9Hz，OCH＝CHCH＝C)，8.08(s，1H，＝CH)，12.34(s，1H，NH)。
TM-8-3 5-(1H-吲哚-3-亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.312.4-315.7℃；IR(KBr，cm-1)：3414，3225(vNH)，3114(v＝CH)，1721，1693(vC＝O)，1617，1576，1460(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.17-7.28(m，2H，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.75(d，1H，J＝3.0Hz，pyrrole-H)，7.89(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，8.06(s，1H，＝CH)，12.14(s，1H，NH)，12.32(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ110.9，112.8，116.6，118.7，121.5，123.5，124.9，127.2，129.1，136.6，167.7，168.1。
TM-8-4 5-(蒽-9-亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.288.1-289.5℃；IR(KBr，cm-1)：3450(vNH)，3054(v＝CH)，1740，1703(vC＝O)，1625，1556(vC＝C)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.58-7.66(m，4H，Ar-H)，8.05(d，2H，J＝7.2Hz，Ar-H)，8.19(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.64(s，1H，＝CH)，8.76(s，1H，Ar-H)，12.67(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ125.5，126.2，127.4，127.9，128.3，129.3，129.5，130.5，131.1，133.0，166.5，168.2；HRMS：C18H11NO2S[M-H]-计算值304.0438，实测值304.0445。
TM-8-5 5-(6-甲氧基-2-萘亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.267.2-268.9℃；IR(KBr，cm-1)：3449(vNH)，3057(v＝CH)，2946(vCH3)，1742，1688(vC＝O)，1674，1594，1458(vC＝C)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ3.90(s，3H，OCH3)，7.39(s，1H，Ar-H)，7.24(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.93-7.97(m，2H，Ar-H)，8.11(s，1H，＝CH)，12.54(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ55.8，106.7，120.1，127.0，128.1，128.6，130.8，131.1，135.2，159.3，168.8，168.9；HRMS：C15H11NO3S[M-H]-计算值284.0387，实测值284.0385。
TM-8-6 5-(吡啶-4-亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：微黄色固体；m.p.320.2-322.4℃；IR(KBr，cm-1)：3445(vNH)，3086(v＝CH)，1743，1695(vC＝O)，1601(vC＝C)。
TM-8-7 5-(吡啶-3-亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；m.p.307.2-309.8℃；IR(KBr，cm-1)：3442(vNH)，3069(v＝CH)，1776，1714(vC＝O)，1612，1589，1478(vC＝C)。
TM-8-8 5-(吡啶-2-亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：咖啡色固体；m.p.298.0-301.5℃；IR(KBr，cm-1)：3447(vNH)，3043(v＝CH)，1740，1680(vC＝O)，1618，1580，1471(vC＝C)。
TM-8-9 5-(苯并[d][1，3]二氧-5-亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；m.p.263.4-265.2℃；IR(KBr，cm-1)：3449(vNH)，3015(v＝CH)，2917(vCH2)，2794，2744(vOCH2O)，1737，1680(vC＝O)，1588，1498(vC＝C)。
固相缩合法要求原料的熔点不能太高，必须和助熔剂的熔点匹配，以保证在不太高的温度时能形成熔融态，以利于较短时间内完成反应。对于上述醛参与的缩合反应，是否适宜于固相缩合法合成，主要取决于醛的熔点，如醛的熔点过高则不宜用固相缩合法合成。通过查阅醛的物理性质发现，表3中的醛除吲哚-3-甲醛的熔点195℃较高外，其余醛的熔点均小于120℃，故在合成过程中，吲哚-3-甲醛与噻唑烷-2，4-二酮的缩合采用液相缩合法，其余醛与噻唑烷-2，4-二酮的缩合采用固相缩合法，产品收率同实施例2的(取代)苯甲醛系列相比，虽略有降低，但整体变化不大。采用固相缩合法实现杂环醛与噻唑烷-2，4-二酮的Knoevenagel反应目前尚未见文献报道。
实施例4、目标化合物TM-9的合成
1、中间体IM-9的合成
在反应瓶中加入醛10mmol和乙腈10mL，搅拌使全部溶解，加入碳酸钾12.5mmol，室温搅拌30分钟，加入2-溴乙醇20mmol，油浴85℃搅拌反应，薄层色谱法监测反应进程至反应完全，抽滤，蒸馏浓缩，柱层析纯化或者放置后析出固体再进行重结晶，干燥，即得中间体IM-9。合成实验结果见表4。
表4中间体IM-9的合成实验结果
带*化合物通过重结晶获得纯品，其余化合物用柱层析纯化获得纯品。
2、目标化合物TM-9的合成(固相缩合法)
在反应瓶中加入中间体IM-9 Q mmol、噻唑烷-2，4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为8∶9∶10)，油浴125℃反应，可见固体原料迅速熔化，随即变稠，待固化完全时停止反应，趁热加入适量DMF使固体完全溶解，再加水析出大量固体，用2NHCl调节pH 5～6，室温搅拌1小时后于4℃静置10分钟，抽滤，滤饼用水洗涤，100℃干燥，转移至反应瓶中，用乙醚-乙酸乙酯(体积比1∶1)混合溶剂分散过夜，抽滤，干燥，即得目标化合物TM-9。合成实验结果见表5。
表5目标化合物TM-9的合成实验结果
经检索，目标化合物TM-9系列除了TM-9-1为已知化合物以外，其余3个化合物均为新化合物。新化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证，已知化合物的结构经1H NMR确证。具体数据如下：
TM-9-1 (5-(2-(2-羟基乙氧基)-苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ3.77(t，2H，J＝6.0Hz，HOCH2)，4.12(t，2H，J＝6.0Hz，OCH2)，4.96(bs，1H，OH)，7.09-7.16(m，2H，Ar-H)，7.41-7.46(m，2H，Ar-H)，8.01(s，1H，＝CH)，12.57(s，1H，NH)。
TM-9-2 5-(3-(2-羟基乙氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ3.74(m，2H，HOCH2)，4.03(t，2H，J＝5.1Hz，OCH2)，4.94(bs，1H，OH)，7.06-7.16(m，3H，Ar-H)，7.41-7.47(s，1H，Ar-H)，7.77(s，1H，＝CH)，12.65(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ59.9，70.1，116.2，117.2，122.4，124.3，130.8，132.2，134.8，159.5，167.7，168.3；HRMS：C12H11NO4S[M-H]-计算值264.0336，实测值264.0335。
TM-9-3 5-(4-(2-羟基乙氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：咖啡色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ3.73(t，2H，HOCH2)，4.06(t，2H，J＝5.1Hz，OCH2)，4.95(bs，1H，OH)，7.09-7.12(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.54-7.57(d，2H，J＝8.1Hz，，Ar-H)，7.76(s，1H，＝CH)，12.54(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ59.8，70.3，115.8，120.6，125.8，132.2，132.5，160.8，167.9，168.5；HRMS：C12H11NO4S[M-H]-计算值264.0336，实测值264.0332。
TM-9-4 5-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：金黄色固体；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ3.74(t，2H，J＝6.0Hz，HOCH2)，3.81(s，3H，OCH3)，4.03(t，2H，J＝6.0Hz，OCH2)，4.93(bs，1H，OH)，7.14-7.19(m，3H，Ar-H)，7.74(s，1H，＝CH)，12.56(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ55.8，59.8，70.6，113.3，113.8，121.1，124.1，126.1，132.3，149.4，150.6，168.3，168.6；HRMS：C13H13NO5S[M-H]-计算值294.0442，实测值294.0440。
实施例5、目标化合物TM-10的合成
1、中间体IM-10的合成
在反应瓶中加入醛10mmol和乙腈5mL，搅拌使全部溶解，加入碳酸钾20mmol，室温搅拌20分钟，加入溴代烷20mmol，油浴45℃搅拌反应，薄层色谱法监测反应进程至反应完全，抽滤，滤液蒸馏浓缩，柱层析纯化或者放置后析出固体再进行重结晶，干燥，即得中间体IM-10。合成实验结果见表6。
表6中间体IM-10的合成实验结果
带*化合物用柱层析纯化获得纯品，其余化合物通过重结晶获得纯品。
2、目标化合物TM-10的合成(固相缩合法)
在反应瓶中加入中间体IM-10 Q mmol、噻唑烷-2，4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为1.1∶1.0∶1.0)，油浴125℃反应，可见固体原料迅速熔化，随即变稠，待固化完全时停止反应，趁热加入适量DMF使固体完全溶解，再加水析出大量固体，用2N HCl调节pH 5～6，室温搅拌30分钟后于4℃静置10分钟，抽滤，滤饼用水洗涤，100℃干燥，转移至反应瓶中，用乙醚-乙酸乙酯(体积比2∶1)混合溶剂分散过夜，抽滤，干燥，即得目标化合物TM-10。合成实验结果见表7。
表7目标化合物TM-10的合成实验结果
经检索，目标化合物TM-10系列全部为新化合物，其结构经1H NMR、13C NMR和HRMS等现代波谱手段确证。具体数据如下：
TM-10-1 5-(2-乙氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；1H NMR(300MHz，MDSO-d6，ppm)：δ1.39(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.15(m，2H，OCH2)，7.08-7.46(m，4H，Ar-H)，8.00(s，1H，＝CH)，12.58(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.9，64.4，113.0，121.2，122.0，123.7，126.8，128.8，132.8，157.8，167.8，168.5；HRMS：C12H11NO3S[M-H]-计算值248.0387，实测值248.0385。
TM-10-2 5-(3-乙氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ1.37(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.46(m，2H，OCH2)，7.05-7.48(m，4H，Ar-H)，7.78(s，1H，＝CH)，12.52(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.9，64.0，116.1，117.1，122.3，124.2，130.8，132.2，134.8，159.3，137.7，168.2；HRMS：C12H11NO3S[M-H]-计算值248.0387，实测值248.0384。
TM-10-3 5-(4-乙氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：咖啡色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ1.35(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.41(m，2H，J＝7.2Hz OCH2)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.54(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.75(s，1H，＝CH)，12.51(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.9，64.0，115.7，120.5，125.8，132.3，132.6，160.7，167.9，168.4；HRMS：C12H11NO3S[M-H]-计算值248.0387，实测值248.0384。
TM-10-4 5-(4-乙氧基-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ1.36(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，4.10(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，7.13-7.20(m，3H，Ar-H)，7.76(s，1H，＝CH)，12.53(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ15.0，55.9，64.319，113.2，113.8，120.7，124.1，125.95，132.7，149.4，150.5，167.8，168.4；HRMS：C13H13NO4S[M-H]-计算值278.0493，2实测值278.0489。
TM-10-5 5-(2-丁氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：咖啡色固体；1H NMR(300MHz，MDSO-d6，ppm)：δ0.95(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.46(m，2H，OCH2CH2CH2)，1.76(m，2H，OCH2CH2)，4.08(t，2H，J＝6.8Hz，OCH2)，7.06-7.16(m，2H，Ar-H)，7.39-7.46(m，2H，Ar-H)，8.02(s，1H，＝CH)，12.58(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.1，19.2，31.0，68.4，113.1，121.2，122.0，123.6，126.7，128.7，132.8，157.9，167.8，168.5；HRMS：C14H15NO3S[M-H]-计算值276.0700，实测值276.0695。
TM-10-6 5-(3-丁氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ0.96(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.46(m，2H，OCH2CH2CH2)，1.73(m，2H，OCH2CH2)，4.03(t，2H，J＝6.5Hz，OCH2)，7.05-7.47(m，4H，Ar-H)，7.78(s，1H，＝CH)，12.52(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.1，19.2，31.1，67.6，116.1，117.2，122.2，124.2，130.8，132.3，134.8，159.5，167.7，168.3；HRMS：C14H15NO3S[M-H]-计算值276.0700，实测值276.0701。
TM-10-7 5-(4-丁氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ0.93(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.43(m，2H，OCH2CH2CH2)，1.71(m，2H，OCH2CH2CH2)，4.04(t，2H，J＝6.5Hz，OCH2)，7.10(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.75(s，1H，＝CH)，12.52(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.0，19.1，31.0，67.9，115.7，120.5，125.7，132.3，132.5，160.9，167.8，168.3；HRMS：C14H15NO3S[M-H]-计算值276.0700，实测值276.0702。
TM-10-8 5-(4-丁氧基-3-甲氧基苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ0.95(t，3H，J＝7.2Hz，CH3)，1.46(m，2H，OCH2CH2CH2)，1.73(m，2H，OCH2CH2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.04(t，2H，J＝6.3Hz，OCH2)，7.14-7.20(m，3H，Ar-H)，7.76(s，1H，＝CH)，12.53(s，1H，NH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.1，19.2，31.1，55.9，68.4，112.3，113.3，113.9，120.7，124.1，125.9，132.7，149.5，150.7，167.8，168.4；HRMS：C15H17NO4S[M-H]-计算值306.0806，实测值306.0802。
实施例6、目标化合物TM-11的合成
1、中间体IM-11的合成
在反应瓶中加入醛12mmol和乙腈6mL，搅拌使全部溶解，加入碳酸钾14mmol，室温搅拌30分钟，再加入苄溴14mmol，油浴40℃搅拌反应4小时，抽滤，滤液于50℃旋转蒸馏浓缩，放置后析出固体，加入石油醚-乙醚(体积比1∶1)混合溶剂7mL分散，抽滤，干燥，即得中间体IM-11。合成实验结果见表8。
表8中间体IM-11的合成实验结果
2、目标化合物TM-11的合成(固相缩合法)
在反应瓶中加入中间体IM-11 Q mmol、噻唑烷-2，4-二酮和无水醋酸钠(三者摩尔比为1.00∶1.00∶1.05)，油浴125℃反应，可见固体原料迅速熔化，随即变稠，待固化完全时停止反应，趁热加入适量DMF使固体完全溶解，再加水析出大量固体，用2N HCl调节pH 5～6，室温搅拌1小时后于4℃静置10分钟，抽滤，滤饼用少量水洗涤，100℃干燥，转移至反应瓶中，用乙醚-乙酸乙酯(体积比2∶1)混合溶剂分散过夜，抽滤，干燥，即得目标化合物TM-11。合成实验结果见表9。
表9目标化合物TM-11的合成实验结果
经检索，目标化合物TM-11系列全部为已知化合物，其结构经1H NMR确证。具体数据如下：
TM-11-1 5-((2-苄氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色稠状物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ5.25(s，2H，ArCH2O)，7.11(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.36-7.49(m，7H，Ar-H)，8.04(s，1H，＝CH)，12.60(s，1H，NH)。
TM-11-2 5-((3-苄氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ5.19(s，2H，ArCH2O)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.34-7.48(m，5H，Ar-H)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，8.04(s，1H，＝CH)，12.54(s，1H，NH)。
TM-11-3 5-((4-苄氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：白色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ5.17(s，2H，ArCH2O)，7.12-7.22(m，3H，Ar-H)，7.34-7.49(m，6H，Ar-H)，7.75(s，1H，＝CH)，12.65(s，1H，NH)。
TM-11-4 5-((4-苄氧基-3-甲氧基)苯亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮：黄色固体；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ3.82(s，3H，OCH3)，5.17(s，2H，ArCH2O)，7.14-7.22(m，3H，Ar-H)，7.34-7.47(m，5H，Ar-H)，7.75(s，1H，＝CH)，12.53(s，1H，NH)。
实施例7、5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的PPAR激动活性检测
1、PPAR激动活性检测
委托成都地奥制药集团药物筛选中心进行化合物PPAR激动活性检测。具体方法如下：将HepG2肝癌细胞以1.5×104个/孔接种于96孔板后，用含100U/mL链霉素和青霉素的低糖DMEM培养基，在温度37℃、CO2气体体积分数为5％的条件下培养过夜，参照转染试剂说明书进行质粒转染，转染的质粒包括带有PPRE和萤火虫荧光素酶(Luc)报告基因的质粒pPPRE-Luc以及用作转染内参照的带有海肾荧光素酶报告基因的质粒phRL-TK。转染24小时后换用含有10μg/mL待测样品的培养基，同时设立空白对照(未转染的细胞)、阴性对照(转染的细胞加入不含样品的培养基)和阳性对照(转染的细胞加入含有0.78μg/mL吡格列酮的培养基)，继续培养24小时后用双荧光素酶报告基因检测试剂盒(Promega)检测荧光素酶活性，根据检测到的化学发光强度L值计算激动率。激动率＝[(L1样品-L1空白)/(L1阴性-L1空白)]/[(L2样品-L2空白)/(L2阴性-L2空白)]×100％，其中L1为萤火虫荧光素酶的化学发光强度，L2为内参照海肾荧光素酶的化学发光强度，结果以样品与阳性对照的相对激动率表示。每个样品设双复孔，重复2次。结果见表10。
表10 5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的PPAR激动活性检测结果
从表10可以看出，62个化合物基本都具有PPAR激动活性，其中20个化合物与吡格列酮的相对激动率超过70％，18个化合物的相对激动率超过100％，化合物TM-7-25和TM-7-9的相对激动率最高，分别为204.70％和239.77％，这些化合物有可能开发成为抗糖尿病新药，或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化。18个相对激动率超过100％的化合物中，有16个出自TM-7系列，说明TM-7系列化合物的PPAR激动活性最好；另外，18个相对激动率超过100％的化合物中，只有1个化合物(TM-7-16)的苯环上有2个取代基，其余化合物的苯环上都仅有1个取代基，TM-8系列化合物、苯环上有2～3个甲氧基取代的化合物、以及苯环3位被甲氧基取代且4位有取代基的化合物，其PPAR激动活性都相对较差，这可能和空间位阻有关。
2、半数有效浓度(EC50)测定
取部分PPAR相对激动率大于70％的样品，每个样品梯度稀释成六个浓度，每个浓度设双复孔，测定PPAR激动率，再应用Xlfit软件中的4 Parameter Logistic Model计算EC50。结果见表11。
表11部分5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的EC50测定结果
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (5)
1.5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂中的应用，所述5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的通式如式I所示：
式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2，4-二氯、2，3-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、2-苄氧基、3-苄氧基、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2，4-二氯、2，3-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，式中R为4-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、2-氟、4-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、4-甲氧基或3-甲氧基。
4.5-杂环亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂中的应用，所述5-杂环亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的通式如式II所示：
式中
为噻吩-2-基、呋喃-2-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，3-苯并二氧戊环-5-基。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，式中为噻吩-2-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，3-苯并二氧戊环-5-基。
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