CN1278818A - 噻唑烷二酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式或其可药用盐,或其可药用溶剂化物的方法,其中:A1表示取代或未取代的芳杂环基;R1表示氢原子,烷基,酰基,其中芳基部分是取代或未取代的芳烷基,或表示取代或未取代的芳基;A2表示至多共5个取代基的苯环;和n表示2—6的整数;该方法包括催化还原式(Ⅱ)化合物:其中A1,R1,A2和n的定义相应于通式(Ⅰ),其特征在于还原反应所采用的氢气压力大于20psi,和之后如果需要,生成式(Ⅰ)化合物的可药用盐和/或可药用溶剂化物。

Description

噻唑烷二酮衍生物的制备方法
本发明涉及新的制备方法，具体地说涉及某些取代的噻唑烷二酮衍生物的制备方法。
欧洲专利申请公开号0306228公开了某些下式(A)噻唑烷二酮衍生物或其互变异构形式或其可药用盐，或其可药用溶剂化物：
Figure 9881095900041
其中Aa表示取代或未取代的芳杂环基；
Ra表示氢原子，烷基，酰基，其中芳基部分可以为取代或未取代的芳烷基，或表示取代或未取代的芳基；
Rb和Rc各自表示氢或Rb和Rc共同表示键；
Ab表示至多共5个取代基的苯环；和
n’表示2-6的整数。
EP0306228也公开了将其中Rb和Rc共同表示键的式(A)化合物(亚苄基噻唑烷2，4-二酮)还原为其中Rb和Rc各自是氢的式(A)化合物(苄基噻唑烷-2，4-二酮)的方法。在EP0306228中公开具体的还原方法是溶解金属的方法和催化氢化的方法。
已经发现当亚苄基噻唑烷-2，4-二酮的催化氢化在采用一定的高氢气压力进行时，令人惊奇的是，反应可以在减少的催化剂负载和反应时间下进行，并且明显减少了副产物的形成。
因此，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式或其可药用盐，或其可药用溶剂化物的方法：其中A1表示取代或未取代的芳杂环基；
R1表示氢原子，烷基，酰基，其中芳基部分可以为取代或未取代的芳烷基，或表示取代或未取代的芳基；
A2表示至多共5个取代基的苯环；和
n表示2-6的整数；该方法包括催化还原式(Ⅱ)化合物：
Figure 9881095900052
其中A1，R1，A2和n的定义相应于通式(Ⅰ)，其特征在于还原反应所采用的氢气压力大于20psi，和之后如果需要，生成式(Ⅰ)化合物的可药用盐和／或可药用溶剂化物。
合适的反应是在50-1500psi的压力范围内进行，如60-1500psi，75-1500psi，200-1500psi，70-1000psi或200-1000psi，更合适的70-1000psi。
反应压力的实例包括70，75，80，500和1000psi。
合适的氢化催化剂是贵金属催化剂，适用的是钯催化剂。
优选的催化剂是在载体上的贵金属催化剂，如钯／炭催化剂，典型的含有5％-10％的钯。
优选的催化剂是10％钯／炭催化剂。
在反应中的催化剂负载(以催化剂／底物的w／w％表示)典型的是在5-100％范围内，通常10-50％和优选25-50％范围内。
反应可采用任何适当的溶剂进行，这些溶剂如乙酸，或链烷醇如甲醇或乙醇，优选与含水无机酸如盐酸混合使用；或四氢呋喃，优选与含水无机酸如盐酸混合使用。优选的溶剂是乙酸或含水乙酸，例如4∶1的乙酸：水的混合物。
反应是在可获得合适的所需产物生成率的温度下进行的，合适的是在升高的温度下，优选在高于70℃，例如在80-115℃的范围内进行。
从反应中分离式(Ⅰ)化合物，随后通过常规分离和纯化方法如色谱和结晶／重结晶方法进行纯化。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中变量A1，A2，R1和n的合适的、优选的基团或数值如EP0306228中式(Ⅰ)所述。
最优选的A1是2-吡啶基。
最优选的A2是下式基团：
Figure 9881095900061
最优选的R1是甲基。
最优选的n值是2。
最优选的式(Ⅰ)是5-{4-[2-（N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其互变异构形式或其盐，或其溶剂化物。
将5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基础]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮晶体从本发明的反应中分离出来，这些形式构成本发明的另一个方面，合适的结晶／重结晶溶剂是乙酸／变性乙醇，优选在回流溶剂中进行结晶，将其冷却后得到所需化合物。
最优选的式(Ⅱ)是5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其互变异构形式或其盐，或其溶剂化物。
合适的盐是可药用盐。
合适的可药用盐包括金属盐，如铝盐，碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，以及铵盐或取代铵盐，如低级烷基胺如三乙胺，羟基烷基胺如2-羟基乙胺，二-(2-羟基乙基)-胺或三(2-羟基乙基)-胺，环烷胺如二环己基胺；或与普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-b-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N’-二脱氢枞胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺或吡啶型碱如吡啶、可力丁或喹啉所形成的盐。
此外还需提及的是由包括无机酸的可药用酸形成的可药用盐，包括与无机酸如氢溴酸，氢氯酸和硫酸形成的盐，和与有机酸如甲磺酸、酒石酸和马来酸，特别是与酒石酸和马来酸形成的盐。
适当的溶剂化物是可药用的溶剂化物，如水合物。
式(Ⅱ)化合物可根据已知的方法制备，如根据EP0306228中所公开的合适的方法制备。在这里EP-0306228的内容引作参考。
下面的实施例用以说明本发明，但是并不以任何方式限制本发明的范围。实施例将(z)-5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮还原为5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮
向(z)-5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(123kg)的冰乙酸(1232L)溶液中加入100％钯／炭(Johnson-Matthey型87L，123kg，催化剂含有～50％w／w水，因此催化剂负载是50％w／w)，在约95℃和70-80p．s．i．氢气压力下氢化所得的混合物。反应原料消耗完后(15-20小时)，将反应混合物冷却到约65℃并通过过滤除去催化剂。在减压下浓缩所得的溶液至小体积并在60℃将残留物溶于变性乙醇中(1000L)。加热回流溶液然后冷却到室温使之结晶。通过过滤分离产物5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮，并在45℃真空干燥。典型产率70-80％。改变反应压力的影响
在一定的压力范围内进行上述反应，可导致反应时间和催化剂负载的明显减少。
反应序号 条件 反应时间(小时)
12345 (75psi,50％催化剂)1000psi,50％催化剂1000psi,25％催化剂500psi,50％催化剂500Psi,25％催化剂 15-20＜274ca12

Claims (10)

1．制备式(Ⅰ)化合物或其互变异构形式或其可药用盐，或其可药用溶剂化物的方法：
Figure 9881095900021
其中A1表示取代或未取代芳杂环基；
R1表示氢原子，烷基，酰基，其中芳基部分可以为取代或未取代的芳烷基，或表示取代或未取代的芳基；
A2表示至多共5个取代基的苯环；和
n表示2-6的整数；该方法包括催化还原式(Ⅱ)化合物：其中A1，R1，A2和n的定义相应于通式(Ⅰ)，其特征在于还原反应所采用的氢气压力大于20psi，和之后如果需要，生成式(Ⅰ)化合物的可药用盐和／或药用溶剂化物。
2．根据权利要求1的方法，其中反应是在50-1500psi，60-1500psi，75-1500psi，70-1000psi或200-1500psi的氢气压力范围内进行的。
3．根据权利要求1或2的方法，其中反应是在70-1000psi的氢气压力范围内进行的。
4．根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其中反应的氢气压力是70，75，80，500或1000psi。
5．根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其中氢化催化剂是10％钯／炭催比剂。
6．根据权利要求1-5任意一项所述的方法，其中催化剂负载是5-100％(催化剂／ 底物的％w／w)。
7．根据权利要求1-6任意一项所述的方法，其中反应溶剂是乙酸、含水乙酸、链烷醇、链烷醇与含水无机酸的混合物、四氢呋喃或四氢呋喃与含水无机酸的混合物。
8．根据权利要求7的方法，其中反应溶剂是乙酸。
9．根据权利要求1-8任意一项所述的方去，其中反应温度是在80-115℃范围内。
10．根据权利要求1-9任意一项所述的方法，其中式(Ⅱ)化合物为5-{4-[2-（N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其互变异构形式或其盐，或其溶剂化物，以及式(Ⅰ)化合物为5-{4-[2-(N-甲基N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其互变异构形式或其盐，或其溶剂化物。
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