BG64559B1 - Метод за получаване на 5-{4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион - Google Patents

Abstract

По метода се намалява количеството на скъпоструващия катализатор, съкращава се времето на реагиране и се получават по-малко количество нежелани странични продукти, които отравят катализатора. Съгласно метода се получава 5-{4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил) амино)-етокси] бензил}-2,4-тиазолидиндион или негова тавтомерна форма или негова сол или солват чрез каталитично редуциране на 5-{4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил) амино)-етокси] бензилиден}-2,4-тиазолидиндион или негова тавтомерна форма или негова сол или солвати. Реакцията на редуциране се провежда при използване на водородно налягане над 1.379 х 105 Ра (20 psi), след което се образува фармацевтично приемлива сол и/или фармацевтично приемлив солват.а

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на 5-{4-[2-(1Ч-метил-М-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион.

Предшестващо състояние на техниката

В заявка ЕР 0306228 се описват някои производни на тиазолидиндион с формула (А)

° (А) или техни тавтомерни форми или техни фармацевтично приемливи соли или солвати, като във формула (А):

А* означава заместена или незаместена ароматна хетероциклична група;

R* означава водороден атом, алкилова група, ацилна група, аралкилова група, в която арилната част може да бъде заместена или незаместена или заместена или незаместена арилна група;

R^b и R^c означават поотделно водород или R^b и R^c заедно образуват връзка;

А^ь означава бензенов пръстен, който има общо до пет заместителя и п’ означава цяло число от 2 до 6.

В ЕР 0306228 е описан метод за редуциране на съединенията с формула (А), в които R^b и R^c заедно образуват връзка (“бензилидентиазолидин-2,4-диони”), до съответните съединения с формула (А), в които R^b и R^c означават поотделно водород (“бензилтиазолидин-

2,4-диони”). Характерни методи на редукция, описани в ЕР 0306228, са методи на разтваряне на метал и методи на каталитично хидрогениране.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до метод за по лучаване на 5-{4-[2-(1Ч-метил-М-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион или негова тавтомерна форма или негова сол или солват, който метод включва каталитично редуциране на 5-{4-[2-(N-MeTHfl-N-(2пиридил)амино)-етокси]бензилиден} -2,4-тиазолидиндион или негова тавтомерна форма или негова сол или солват, характеризиращ се с това, че реакцията на редуциране се провежда при използване на водородно налягане над 1.379 х 10⁵ Ра (20 psi), след което се образува фармацевтично приемлива сол и/или фармацевтично приемлив солват.

Установено е, че когато каталитичното хидриране на бензилидентиазолидин-2,4-дион се провежда при използване на повишено налягане на водород, реакцията може да протече с изненадващо намаляване на количеството на катализатора и на реакционното време и найнеочакваното е, че реакцията протича при значително по-ограничено образуване на страничен продукт.

Подходящи стойности на налягането, при което протича реакцията, са в границите от 3.4475 х 10⁵ Радо 103.425 х 10⁵ Ра(50 до 1500 psi), 4.137 х 10⁵ Ра до 103.425 х 10^s Ра (60 до 1500 psi), 5.17125 х 10⁵ Радо 103.425 х 10⁵Ра (75 до 1500 psi), 4.8265 х 10⁵ Ра до 68.95 х 10^s Ра (70 до 1000 psi) или 13.79 х 10⁵ до 103.425 х 10⁵ Ра (200 до 1500 psi). Подходящо е от 4.8265 х 10⁵Ра до 68.95 х 10⁵ Ра (70 до 1000 psi).

Примерни стойности на реакционното налягане са 4.8265 х 10^s, 5.17125 х 10⁵, 5.516 х 10^s, 34.475 х 10^s или 68.95 х 10^s Ра (70, 75, 80, 500 или 1000 psi).

Подходящ катализатор на хидрогенирането е благороден метал, за предпочитане паладиев катализатор.

Предпочитани катализатори са катализаторите, представляващи благороден метал върху носител, такива като паладий върху въглен, обикновено съдържащ от 5 % до 10 % паладий.

Предпочитан катализатор е 10 % паладий върху въглен.

Количеството на катализатора (изразен като т/т % катализатор към субстрат) в реакцията е обикновено в границите от 5 до 100 %, по-често 10 до 50 % и за предпочитане от 25 до 50 %.

Реакцията може да се осъществи, като се използва който и да е подходящ разтворител като оцетна киселина или алканол, такъв като метанол или етанол, за предпочитане смесен с водна минерална киселина, като хлороводородна киселина или тетрахидрофуран, за предпочитане смесен с водна минерална киселина като хлороводородна киселина. Предпочитаният разтворител е оцетна киселина или водна оцетна киселина, например смес от 4:1 оцетна киселина/вода.

Реакцията се осъществява при температура, която осигурява подходяща скорост на получаване на целевия продукт, за предпочитане при повишена температура, предпочита се над 70° С като например в границите от 80° С до 115° С.

Целевото съединение се изолира от реакционната смес и след това се пречиства, като се използват обичайни методи за изолиране и пречистване, такива като хроматография и кристализация/прекристализация.

Съгласно изобретението от реакционната среда се изолира кристален 5-{4-[2-(Ν-Μβтил-М-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4тиазолидиндион. Подходящ разтворител за кристализация/прекристализация е оцетна киселина/денатуриран етанол, при което кристализацията протича особено благоприятно от кипящ разтворител, който се оставя да изстине, като се получава целевото съединение.

Подходящи соли са фармацевтично приемливите соли.

Към подходящите фармацевтично приемливи соли спадат метални соли, например алуминиеви, алкалнометални соли като натриева или калиева соли, соли на алкалоземните метали като калциева или магнезиева и амониеви или заместени амониеви соли, като например такива с нисши алкиламини като триетиламин, хидроксилалкиламини, като 2-хидроксиетиламин, бис-(2-хидроксиетил)-амин или три-(2-хидроксиетил)-амин, циклоалкиламин като бисциклохексиламин или с прокаин, дибензилпиперидин, N-бензил-Ь-фенетиламин, дехидроабиетиламин, Ν,Ν’-бисдехидроабиетиламин, глюкамин, N-глюкамин или бази от пиридинов тип, такива като пиридин, колидин или хинолин.

Трябва да се споменат и такива фармацевтично приемливи соли, които се получават от фармацевтично приемливи киселини, включително минерални киселини, включител но соли, получени от минерални киселини като хлороводородна, бромоводородна и сярна киселина и от органични киселини, такива като метансулфонова, винена и малеинова киселина, по-специално винена и малеинова киселина. Предпочитана сол е малеатът.

Подходящи солвати са фармацевтично приемливи солвати, такива като хидрати.

5-{4-[2-(К-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензилид ен} -2,4-тиазолидиндионът се получава по известни методи, например чрез използване на съответния метод, описан в ЕР 0306228. Съдържанието на ЕР 0306228 е включено тук чрез отпратки.

Следващият пример илюстрира изобретението, без да го ограничава по какъвто и да е начин.

Пример за изпълнение на изобретението

Редукция на (Z)-5-{4-[2-(N-Meran-N-(2пиридил)амино)-етокси]бензилиден}-2,4-тиазолидиндион до 5-{4-[2-(Ν-Μβτππ-Ν-(2-ΠΗρΗдил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион

Към разтвор на (Z)-5-{4-[2-(N-MeTwi-N(2-пиридил)амино)-етокси]бензилиден} -2,4-тиазолидиндион (123 kg) в ледена оцетна киселина (1232 1) се добавя 10 % паладий върху въглен (Johnson-Mattey тип 87 1, 123 kg, катализаторът съдържа ~ 50 % т/т вода и оттук катализаторът е в количество 50 % т/т). Получената смес се хидрогенира при 4.8265 х 10⁵ Ра 5.516 х 10’ Ра (70 - 80 psi) водородно налягане при около 95° С. След като се изразходва изходният продукт (15 - 20 h), реакционната смес се охлажда до около 65°С и катализаторът се отстранява чрез филтруване. Полученият разтвор се концентрира при понижено налягане до малък обем и остатъкът се разтваря в денатуриран етанол (10001) при 60° С. Разтворът се загрява до температура на кипене и след това се охлажда до стайна температура, за да протече кристализация. Продуктът 5- {4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)-етокси] бензил} -

2,4-тиазолидиндион се изолира чрез филтруване и се суши под вакуум при 45° С. Обикновено добивите са 70 - 80 %.

Влияние на изменението на реакционното налягане

Горната реакция може да се проведе при налягания в такива граници, че да се получи значително съкращаване на реакционното вре3 ме и на количеството на катализатора, както е показано по-долу.

№ на реакц.	условия	Реакционно време (h)
1	5.17125 х 10? Ра, 50 % катализатор	15-20
2	68.95 х 10' Ра, 50 % катализатор	<2
3	68.95 х 10? Ра, 25 % катализатор	7
4	34.475 х Ю3 Ра, 50 % катализатор	4
5	34.475 х Ю3 ра, 25 % катализатор	приблизително 12

Патентни претенции

Claims (9)

1. Метод за получаване на 5-{4-[2-(Nметил-1Ч-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-

2,4-тиазолидиндион или негова тавтомерна форма или негова сол или солват, който метод включва каталитично редуциране на 5-(4-[2-(Nметил-М-(2-пиридил)амино)-етокси]бензилиден}-2,4-тиазолидиндион или негова тавтомерна форма или негова сол или солват, характеризиращ се с това, че реакцията на редуциране се провежда при използване на водородно налягане над 1.379 х 10⁵ Ра (20 psi), след което се образува фармацевтично приемлива сол и/ или фармацевтично приемлив солват.

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда при използване на водородно налягане в границите от 3.4475 х 10⁵ Ра до 103.425 х 10⁵ Ра (50 до 1500 psi), 4.137 х 10⁵ Ра до 103.425 х 10⁵ Ра (60 до 1500 psi, 5.17125 х 10⁵ Ра до 103.425 х 10⁵ Ра (75 до 1500 psi), 4.8265 х 10⁵ Ра до 68.95 х 10⁵ Ра (70 до 1000 psi) или 13.79 х 10⁵ до 103.425 х 10⁵ Ра (200 до 1500 psi).

3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда при водородно налягане в границите от 4.8265 х 10⁵ Ра до 68.95 х 10⁵ Ра (70 до 1000 psi).

4. Метод съгласно всяка претенция от 1 до 3, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда при водородно налягане в границите от 4.8265 х 10⁵, 5.17 1 25 х 10⁵, 5.516 х 10⁵, 34.475 х 10⁵ или 68.95 х 10⁵ Ра (70, 75, 80, 500 или 1000 psi).

5. Метод съгласно всяка претенция от 1 до 4, характеризиращ се с това, че катализаторът при хидрогенирането е 10 % паладий върху въглен.

6. Метод съгласно всяка претенция от 1 до 5, характеризиращ се с това, че количеството на катализатора е 5 до 100% тегл. (% т/ т на катализатор към субстрат).

7. Метод съгласно всяка претенция от 1 до 6, характеризиращ се с това, че реакционният разтворител е оцетна киселина, водна оцетна киселина, алканол, смес на алканол с водна минерална киселина, тетрахидрофуран или смес на тетрахидрофуран с водна минерална киселина.

8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че реакционният разтворител е оцетна киселина.

9. Метод съгласно всяка претенция от 1 до 8, характеризиращ се с това, че реакционната температура е в границите от 80° С до 115° С.