SA98190820B1 - طريقة اختزال جديدة لعامل مضاد للسكر - Google Patents

Abstract

الملخص: طريقة لتحضير مركب له الصيغة ( I ) :أو الشكل tautomeric له ، ملحه المقبول صيدليا ، أو الذواب المقبول صيدليا حيث A1 تمثل مجموعة aromatic heterocyclyl . R1 تمثل ذرة hydrogen ، مجموعة alkyl ، مجموعة acyl ، مجموعة aralkyl ، حيث يمكن أن يستبدل جزء aryl moiety أو لا يستبدل ، أو مجموعة aryl مستبدل أو غير مستبدل a2 تمثل حلقة بنزين benzene ring لها فى المجموع حتى خمس مستبدلات وn تمثل عدد صحيح فى المدى من ٢ إلى ٦ ، وتتضمن تلك الطريقة الاختزال الحفاز لمركب له الصيغة (٢) :حيث تكون A2 ,R1 ,A1 و n كما سبق تعريفها . فى الصيغة (١) وتتميز بأن تفاعل الإختزال يتم باستخدام ضغط hydrogen أعلى من 20 باوند/بوصة مربعة ، وبعد ذلك حسب الرغبة نكوين ملح مقبول صيدليا و/أو ذواب مقبول صيدليا للصيغة ( ١) .

Description

‎Y —_‏ -_ طريقة اختزال جديدة لعامل مضاد للسكر الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بطريقة جديدة وعلى وجه الخصوص يتعلق بطريقة لتحضير بعض مشتقات ‎٠ thiazolidinedione‏ وأوضح طلب البراءة الأوروبية رقم 7067748 بعض مشتقات ‎thiazolidinedione‏ ‎oo‏ ذات الصيغة ‎(A)‏ ‏مج ‎rR? RP‏ ‎o‏ 0 ب ضمم-د روم - قم ‎Ne NH‏ 5 0 ‎(A)‏ ‏أو الشكل ‎tautomeric‏ له أو ملحه المقبول ‎Wasa‏ أو الذواب المقبول صيدليا له حيث ‎A®‏ تمثل مجموعة ‎aromatic heterocyclyl‏ . ‎Jad 1‏ ذرة ‎hydrogen‏ ؛ مجموعة ‎alkyl‏ ¢ مجموعة ‎acyl‏ ¢ مجموعة ‎aralkyl‏ ¢ حيث ‎٠‏ يمكن أن يستبدل جزء الأرايل ‎aryl moiety‏ أو لا يستبدل ؛ أو مجموعة ‎acyl‏ مستبدل أو غير مستبدل .

‎Y —‏ — ‎Rb‏ و ‎R?‏ تمثل كل منها منفردة ‎hydrogen‏ تمثل الإثنان معا رابطة ¢ ‎AP‏ تمثل حلقة بنزين ‎benzene ring‏ لها فى المجموع حتى خمس مستبدلات و ‎R‏ تمثل عدد صحيح فى المدى من ؟ إلى + ؛ ويوضح طلب البراءة الدولية 05774" أيضا ؛ طريقة لإختزال مركب الصيغة ( أ ) حيث © 80 و “8 معا تمثلان ‎dda),‏ : ‎thiazolidine-2, 4diones')‏ 5602710808 ) بالمركب المناظر ذو الصيغة حيث #0 و ‎R?‏ تمثل كل منهما ‎٠ ) " 'benzylthiazolidine-2, 4-0008 ) hydrogen‏ ومن طرق الاختزال المعينة المذكورة فى البراءة الأوروبية 0167748“ ‎٠‏ طرق إذابة المعدن وطرق الهدرجة الحفازة . ‎٠‏ | وصف عام للاخ اع وقد إكتشف الأن ؛ عند إجراء الهدرجة الحفازة لل-4 ‎benzylidene thiazolidine-2,‏ باستخدام ‎hydrogen‏ مرتفع الضغط أن التفاعل يتم بانخفاض مدهش فى تحميل العامل الحفاز وزمن التفاعل ومن المدهش أكثر أنه يحدث إنخفاض واضح وملحوظ فى تكون المنتج الثانوى . ‎٠‏ الوصف التفصيلي ووفقا لذلك ؛ فإن هذا الاختراع يعطى طريقة لتحضير مركب له الصيغة (1 ) :

— ¢ — اج ‎A'—N—(CH,) —0 {O°‏ ‎NE NH‏ 5 0 ‎(I)‏ ‏أو الشكل ‎tautomeric‏ له ؛ ملحه المقبول ‎Wana‏ ؛ أو الذواب المقبول ‎Wana‏ حيث ‎A'‏ تمثل مجموعة ‎٠ aromatic heterocyclyl‏ ‎Jud R!‏ ذرة ‎hydrogen‏ ¢ مجموعة ‎alkyl‏ ؛ مجموعة ‎acyl‏ ؛ مجموعة ‎aralkyl‏ ¢ حيث © يمكن أن يستبدل جزء الأرايل ‎aryl moiety‏ أو لا يستبدل ؛ أو مجموعة ‎acyl‏ مستبدل أو غير مستبدل ‎٠‏ ‎A’‏ تمثل حلقة بنزين ‎benzene ring‏ لها فى المجموع حتى خمس مستبدلات ‎ng‏ تمثل عدد صحيح فى المدى من ‎VAY‏ ¢ وتتضمن تلك الطريقة الاختزال الحفاز لمركب له الصيغة ( ]1 ) : ‎R'‏ ‎A'—N—(CH,) —O Nr?‏ ‎N‏ ‎NG NH‏ 5 0 ‎II)‏

— م سب حيث تكون ‎AY‏ , ل8 , م و « كما سبق تعريفها ‎٠‏ فى الصيغة ( ‎١‏ ) وتتميز بأن تفاعل الإختزال يتم باستخدام ضغط ‎hydrogen‏ أعلى من ‎Yo‏ باوند/بوصة مربعة ؛ وبعد ذلك حسب الرغبة تكوين ملح مقبول صيدليا و/أو ذواب مقبول صيدليا للصيغة ( 1 ) . ومن المناسب أن يتم ‎J celal‏ عند ضغط فى المدى من ‎9٠‏ إلى ‎١50١0‏ باوند/يوصة ° مربعة مثل ‎Te‏ إلى ‎YOu‏ باوند/بوصة مربعة دلا إلى ‎١٠‏ باوند/بوصة مربعة ‎Yeo‏ إلى ‎٠‏ باوند/بوصة مربعة ؛ ‎١٠٠‏ إلى ‎٠٠٠١‏ باوند/بوصة مربعة أو ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ ‏باوند/بوصة مربعة ؛ ويفضل ‎7١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ بوصة مربعة ‎٠‏ ‏وتشمل أمثلة ضغط التفاعل ‎٠٠.٠١ 5000 ¢ Av 5 +, Ve‏ باوند/بوصة مربعة . ومن أمثلة عامل الهدرجة ‎catalyst liad‏ 07009608000 عامل ‎lia‏ من المعادن ‎٠‏ . النبيلة ‎noble metal catalyst‏ ¢ ويفضل من ‎٠ palladium‏ وتكون العوامل الحفازة المفضلة عبارة عن معادن نبيلة مثبتة ؛ ‎palladium ie‏ على الكربون ؛ ويشتمل ‎Zo‏ إلى ‎٠ palladium 7٠١‏ ومن العوامل الحفازة المفضلة ‎palladium 7٠١‏ على الكربون ‎٠‏ ‏ويكون تحميل العامل الحفاز ( معبرا عنه وزن 7# من العامل الحفاز إلى المواد ‎١‏ الأساسية ) فى التفاعل فى المدى من © إلى ‎7٠٠١‏ وفى العادة ‎١١‏ إلى 72560 ويفضل ‎Yo‏ ‏إلى ‎٠ je ٠‏

ويمكن أن يتم التفاعل باستخدام أى مذيب مناسب مثل ‎acetic acid‏ ¢ أو ‎alkanol‏ « ‎methanol Je‏ أو ‎ethanol‏ ويفضل خلطها مع حمض معدنى ‎mineral acid‏ مائى مثل ‎hydrochloric acid‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ + يفضل أن يخلط مع حمض معدنى ‎mineral acid‏ مائى مثل ‎hydrochloric acid‏ ويفضل أن يكون المذيب حمض خليك ‎ff‏ حمض خليك

° مائى 6 على سبيل المثال مخلوط ؛ ‎٠:‏ حمض خليك : ماء .

ويثم التفاعل عند درجة حرارة تعطى معدل تكون مناسب للمنتج المطلوب ‘ ويفضل عند درجة حرارة مرتفعة ؛ ويفضل أعلى من ‎٠‏ لام ‎٠‏ على سبيل المثال فى المدى من ‎٠‏ هم إلى ‎Lae‏

ويتم فصل مركبات الصيغة ( 1 ) من التفاعل ثم تنقى باستخدام طرق الفصل والتنقية

‎٠‏ التقليدية مثل التحليل الكروماتوجرافى والبلورة ‎crystallization‏ /و إعادة البلورة ‎recrystalliazation‏ .

‏ومن القيم المفضلة لمتغيرات له , 8,1 و « كما سبق تعريفها فى الصيغة (1 ) و ( 7 ) تلك التى وصفت فى الصيغة (1 ) فى البراءة الأوروبية 057748 ‎٠‏

‎. 2-pyridyl ic gana ‏تمثل‎ Al ‏ويكون التعريف المفضل‎

‏ويكون التعريف المفضل2م/ جزء من الصيغة ويكون التعريف المفضل أ تمثل مجموعة الإ060.

‎VY —‏ _ ويكون التعريف المفضل م تمثل ؟ . ويكون التعريف المفضل للصيغة ) ‎I‏ ( هو : ‎5-{4.[2-(N-methyl-N-(2 pyridyl)amino)ethoxy]benzyl } -24-thiazolidinedione‏ ¢ أو الشكل التوتوميرى لها أو ملح لها ؛ أو الذواب ‎٠‏ ‏0 ويثم فصل : ‎[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzylidene } -2,4- thiazolidinedione‏ -5(4 البلورى من التفاعل الحالى وهكذا فإن يكون شكل أخر لهذا الاختراع ‎٠‏ ومن مذيبات البلورة ‎crystallization‏ و إعادة البلورة ‎recrystallization‏ المناسبة ‎ethanol 5 acetic acid‏ غير الطبيعى ‎٠‏ ويفضل أن تتم البلورة ‎crystallization‏ من مذيب الارتجاع والذى يسمح له ‎٠‏ أن يبرد ليعطى المركب المطلوب ‎٠‏ ‏ومن أفضل تعريفات الصيغة ( 11 ) ‎S - )4- [2-(N-methy!-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzylidene } -2,4-thiazolidinedione‏ أو الشكل ‎tautomeric‏ له أو ملحه أو ذوابه ‏ . وتكون الأملاح المناسبة أألملاح مقبولة صيدليا +وتشمل الأملاح المقبولة صيدليا ‎\o‏ الأملاح المعدنية ‎aluminium fie metal salts‏ أملاح المعادن القلوية ‎alkali metal salts‏ مثل ‎sodium‏ و ‎potassium‏ ؛ و أملاح المعادن الأرضية القلوية ‎alkaline earth metal salts‏ مثل ‎magnesium sl calcium‏ و ‎ammonium‏ أو أملاح مستبدل ‎ammonium‏ » على سبيل

‎A —_‏ — المثال تلك ذات الأمينات الكيل المنخفضة ‎lower alkylamines‏ مثل ‎hydroxy > triethylamine‏ ‎tri-(2-hydroxyethyl)- bis-(2-hydroxyethyl)-amine ¢ 2-hydroxyethylamine Jie alkylamines‏ ‎bicyclohexylamine Jia cycloalkylamines +» amine‏ « أو مع ‎dibenzylpiperidine ¢ procaine‏ « ‎N-benzyl-b-phenethylamine‏ ¢ و ‎dehydroabietylamine‏ « وى ‎N,N'-bisdehydroabietylamine‏ « ‎N-methylglucamine © glucamine ٠‏ © أو قوا عد ‎pyridine‏ مثل ‎collidine + pyridine‏ أو ‎٠ quinoline‏ وبالإضافة إلى ذلك ؛ ‎a‏ من الإشارة إلى تلك الأملاح المقبولة صيدليا التى يتم الحصول عليها بواسطة الأحماض المقبولة صيدليا وتشمل ‎Agama Lala)‏ ؛ وتشمل الأملاح التى يتم الحصول عليها بواسطة الأحماض المعدنية ‎Jie‏ أحماض هيدروبروميك ‎٠‏ والهيدروكلوريك ؛ والكبريتيك؛ والأحماض العضوية ؛ مثل أحماض مثان سلفونيك ؛ والطرطريك وحمض المالييك + ومن الأملاح المفضلة ملح المالييت ‎٠‏ ‏ومن الذوبات المفضلة صيدليا الهيدرات ‎٠‏ ‏ويثم تحضير مركبات الصيغة وفقا لطرق معروفة على سبيل ‎JA‏ باستخدام الطريقة المناسبة التى وصفت فى طلب البراءة الأوروبية 30567748 . ‎Vo‏ ويوضح المثال التالى الإختراع ولكنه لا يقتصر عليه ‎٠‏

و - مثال إختزال ( ‎—0(Z‏ (4؛- [ 7 - (ن - مثيل - ن - ( ؟- بيريديل ) أمينو ) إثوكسى ] بنزيليدين ) - ¥ « 4 - ‎thiazolidinedione‏ ديون إلى *- 41 - 1[ ؟ - (ن - مثيل - ن ‎ -‏ ( 7 - بيريديل ) أمينو ) إثوكسى ] بنزيل ) = 7 4 - ‎thiazolidinedione‏ ديون + 0 إلى محلول من ( 7) 5 -(4 - [ 7 - (ن - مثيل - ن - ( ؟ - بيريديل) أمينو ) إثوكسى ] بنزيليدين ) - ¥ « 4 - ‎١١ ( thiazolidinedione‏ كجم ) فى حمض خليك تلجى ( ‎١١7‏ لتر ) ؛ تم إضافة ‎palladium 7٠١‏ على ‎oa‏ نباتى ‎Iohlison-)‏ ‎Mattheytype 1‏ ؛ ‎١77‏ كجم ؛ يحتوى العامل الحفاز حوالى ‎٠‏ 705 و/و ماء وبالتالى كان تحميل العامل الحفاز 786 و/و ) وتم هدرجة المخلوط الناتج عند ‎Av - Vo‏ باوند/بوصة ‎٠‏ مربعة ضغط ‎hydrogen‏ ى ؛ عند حوالى 95م + وبعد إستهلاك المادة البادئة ‎٠١ - vo)‏ ساعة) ؛ برد مخلوط التفاعل إلى حوالى 15م وأزيل العامل الحفاز بالترشيح ‎١‏ وتم تركيز المحلول الناتج تحت ضغط منخفض إلى حجم منخفض وأذيب المتبقي فى إثانول صناعى ( ‎٠‏ لتر ) عند 10م ‎١‏ وسخن المخلوط إلى الارتجاع ثم برد إلى درجة الحرارة العادية لإحداث البلورة ‎«crystallization‏ وتم فصل الناتج من # - 41 -[ ؟ - ( ن - مثيل - ن ‎١‏ - ( ؟ - بيريديل ) أمينو ) إثوكسى ] بنزيليدين) - 7 « 4 - ‎thiazolidinedione‏ بالترشيح ؛ وجفف فى الفراغ عند 45م ‎٠‏ وكانت الإنتاجية ‎٠ AA Ve‏

- ١١. ‏ضغط التفاعل‎ juan ‏تأثير‎ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل خلال مدى من الضغوط مما ينتج عنه إنخفاض ملحوظ فى‎ : ‏زمن التفاعل وكمية العامل الحفاز ؛ كما هو موضح فيما يلى‎ ) ‏رقم الشروط زمن التفاعل ( بالساعة‎ ‏التفاعل‎

Claims (1)

1. - ١١ -

   عناصر الحماية ‎-١ ١‏ عملية لتحضير : ‎{4-[2-(N-methyl - N - (2- pyridyl) amino) ethoxy] benzyl}-2.4 - Y‏ - 5 ‎thiazolidinedione 0‏ 1 أو صورة صنوية منه؛ أو ملح منه؛ أو ذوابة منه؛ ‎Cua‏ تتضمن هذه هه العملية الاختزال الحفزرى للمركب : ‎{4-]2-(N-methyl - N - )2- pyridyl) amino) ethoxy] benzylidene}- 1‏ - 5 ل ‎thiazolidinedione‏ - 2.4 ‎A‏ أو صورة صنوية منه؛ أو ملح منه؛ أو ذوابة منه؛ وتتميز بأنه يتم ‎q‏ إجراء تفاعل الاختزال تحث ضغط ‎hydrogen‏ يزيد عن ‎٠١ ”» ٠,79‏ ‎Ve‏ © باسكال ‎Yi) Pa‏ رطل لكل بوصة مربعة)؛ وبعد ذلك؛ إذا كان هناك ‎١١‏ حاجة؛ تكوين ملح مقبول صيدلانياً و/أو ذوابة مقبولة صيدلائياً. ‎—Y ١‏ عملية طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎Cun)‏ يتم إجراء التفاعل تحت ‎١‏ ضغط ‎hydrogen‏ يتراوح من 4475,© ‎٠١ X‏ * باسكال ‎Pa‏ إلى ‎٠١» ٠١5 'ّ‏ ” باسكال ‎Pa‏ (من ‎٠‏ إلى ‎١5060‏ رطل لكل بوصة 1 مربعة) أو من 17,؛؟” ‎٠١‏ ” إلى ‎٠١ X ٠١,476‏ © باسكال ‎Pa‏ (من ‎٠ o‏ إلى ‎٠5060‏ رطل لكل بوصة مربعة) أو من ©1717 ‎٠١»‏ ‏1 إلى ‎Pa July ” ٠١ x ٠١,4786‏ (من 75 إلى ‎١50١0‏ رطل لكل ‎v‏ بوصة مربعة) أو من ‎٠١ x AYO‏ ” إلى 18,58 ‎"٠١ x‏ باسكال ‎Pa A‏ (من ‎7١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ رطل لكل بوصة مربعة) ‎TAXA J‏

   ‎q‏ إلى ‎٠١ » AG‏ باسكال ‎Pa‏ (من ‎٠٠00‏ إلى ‎٠٠٠١‏ رطل لكل ‎Ye‏ بوصة مربعة).

   ‎lee - ¥ \‏ طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎oN‏ أو ‎(Y‏ حيث يتر اوح ضغط ‎J‏ ‎hydrogen Y‏ المستخدم فى التفاعل من ‎٠١ x £,AYT0‏ ” إلى 855 ‎Xx‏ ‎Pa JSUT ٠‏ (من ‎7١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ رطل لكل بوصة مربعة).

   ‎١‏ +- عملية طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث يكون ‎Y‏ ضغط ال ‎hydrogen‏ المستخدم في التفاعل هو ‎2١١.» 4 AY Te‏ ‎X TA05 ٠١» YE,EVO ٠١» 0,011 ° VeX0,\V Yo y‏ ‎٠١‏ ” باسكال 5 ‎SV)‏ 5 أو +4 أو ‎٠٠٠١ fone‏ رطل لكل ° بوصة مربعة).

   ‎١‏ ©- عملية طبقاً لآي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛ حيث يكون ‎١‏ محفز الهدرجة ‎hydrogenation‏ عبارة عن محفز ‎palladium catalyst‏ ‎v‏ على كربون حيث تصل نسبة تركيز ‎palladium‏ إلى ‎.7٠١‏

   ‎١‏ 7- عملية طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 0 حيث تتراوح ‎Y‏ نسبة تحميل المحفز ‎catalyst‏ من © إلى ‎7٠٠١‏ (النسبة المئوية لوزن ‎r‏ المحفز ‎catalyst‏ إلى وزن الركيزة).

   دس ‎١‏ 7- عملية طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 6؛ حيث يكون المذيب المستخدم فى التفاعل هو حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ أو حمض 01 أسيتيك ‎acetic acid‏ مائى أو ‎alkanol‏ أو ‎alkanol‏ مخلوط مع حمض ¢ معدنى ‎acid‏ 1010681 مائى أو تثر اهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ 0 ° تتراهيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ مخلوط مع فلز مائي ‎.mineral‏ ‎١‏ 0 + عملية طبقاً لعنصر الحماية رقم ؛ حيث يكون المذيب المستخدم في ‎Y‏ التفاعل هو حمض الأسيتيك ‎.acetic acid‏ ‎١‏ +- عملية طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ حيث تتراوح درجة حرارة التفاعل من 80م إلى ‎١١#‏ م.