JP4878285B2 - アポトーシス誘発作用を有するインドール誘導体 - Google Patents
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Description
Rは、N、O及びSの群から選択される1つ以上のヘテロ原子を有する飽和、不飽和又は芳香族の、アミド窒素と直接結合された、置換又は非置換のC2〜C14−複素環を表し、その際、該複素環は有利には
(i)非置換又は置換の5−、6−、7−キノリル、
(ii)非置換又は置換の2−、3−、6−、7−及び8−ピリドピラジニル、
(iii)非置換又は置換の3−、4−、5−、6−及び7−インダゾリル、
(iv)非置換又は置換の2−、3−、4−、5−及び6−ピリジル、
(v)非置換又は置換の3−、4−及び5−イソキサゾリル、
(vi)非置換又は置換の3−、4−及び5−イソチアゾリル
を意味し、
R1は非置換又は置換のアルキル−アリールを意味し、
R2は
(i)水素、
(ii)非置換又は置換のC1〜C6−アルキル
を意味し、
R3〜R6は
(i)水素、
(ii)非置換又は置換のC1〜C6−アルキル、
(iii)非置換又は置換のC3〜C7−シクロアルキル、
(iv)アミノ、モノ−C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ、
(v)ハロゲン、
(vi)1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜C4−アルキル、有利にはトリフルオロメチル基、
(vii)シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のシアノ−C1〜C6−アルキル、
(viii)C1〜C6−アルキルカルボニル、
(ix)カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はC1〜C6−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、
(x)ヒドロキシ、
(xi)C1〜C6−アルコキシ、
(xii)アリール−C1〜C4−アルコキシ、有利にはベンジルオキシ、
(xiii)C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル
を意味し、
R7はC1〜C6−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、プロピオニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、有利にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルを意味し、かつ
X、Yは酸素又は硫黄を意味する]のインドール誘導体、それらの互変異性体、立体異性体、例えばジアステレオマー及びエナンチオマー並びにそれらの生理学的に認容性の塩によって解決される。
Rはアミド窒素に直接的に結合された、
(i)置換の6−キノリル、非置換又は置換の7−キノリル、その際、2−メチル−6−キノリルは例外とし、そうしてXが硫黄原子である場合には、Rは非置換の6−キノリルであってもよい、
(ii)非置換又は置換の2−、3−、6−、7−及び8−ピリドピラジニル、
(iii)非置換又は置換の3−、4−、5−、6−及び7−インダゾリル
を意味し、
R1は非置換又は置換のアルキル−アリールを意味し、
R2は水素を意味し、
R3〜R6は
(xiv)水素、
(xv)非置換又は置換のC1〜C6−アルキル、
(xvi)非置換又は置換のC3〜C7−シクロアルキル、
(xvii)アミノ、モノ−C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ、
(xviii)ハロゲン、
(xix)1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜C4−アルキル、有利にはトリフルオロメチル基、
(xx)シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のシアノ−C1〜C6−アルキル、
(xxi)C1〜C6−アルキルカルボニル、
(xxii)カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はC1〜C6−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、
(xxiii)C1〜C6−アルコキシ、
(xxiv)アリール−C1〜C4−アルコキシ、有利にはベンジルオキシ、
(xxv)C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル
を意味し、かつ
R7は水素を意味し、
X、Yは酸素又は硫黄を意味する]のインドール誘導体、それらの互変異性体、立体異性体、例えばジアステレオマー及びエナンチオマー並びにそれらの生理学的に認容性の塩である。
・ 本発明による化合物は強力な高増殖活性特性に卓越している;
・ 本発明による化合物はチューブリン重合を阻害する;
・ 本発明による化合物はトポイソメラーゼIIを阻害する;
・ 本発明による化合物は分裂している細胞をG2/M期で停止させる;
・ 本発明による化合物はアポトーシスを誘発する;
・ 本発明による化合物は強力な抗腫瘍性のインビボ活性と、更には改善された適合性に卓越している;
・ 本発明による式Iの化合物はインビトロにおいてmdr耐性細胞系統において、パクリタキセル、ビンクリスチン、ドキソルビシン又はエトポシドとは対照的に有効である。
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル−アセトアミド(1)、
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(4)、
N−{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−N−キノリン−6−イル−アセトアミド(2)、
{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−キノリン−6−イル−カルバミン酸−メチルエステル(3)、
{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−キノリン−6−イル−カルバミン酸−エチルエステル(5)、
{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−キノリン−6−イル−カルバミン酸−プロピルエステル(6)、
N−{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−N−キノリン−6−イル−プロピオンアミド(7)、
{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−ピリジン−4−イル−カルバミン酸−エチルエステル(8)、
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−キノリン−6−イル−2−チオ−アセトアミド(11)
に一致する化合物である。
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−メチル−キノリン−6−イル)−2−オキソ−アセトアミド(9)、
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−キノリン−6−イル−アセトアミド(10)、
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−キノリン−8−イル−アセトアミド(12)、
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−イソキノリン−5−イル−2−オキソ−アセトアミド(13)、
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−ピリジン−4−イル−アセトアミド(14)、
2−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−メチル−キノリン−8−イル)−2−オキソ−アセトアミド(15)
反応式の一般式IaとIbの化合物は以下の反応式1により得られる:
・ Houben-Weyl、E7a巻(パート1)、290〜492頁、571〜740頁、
・ Houben-Weyl、E7a巻(パート2)、119〜156頁、205〜686頁、157〜204頁、
・ Monographie, "Heterosyclic Compounds"(Elderfield)、
1巻、119〜207頁、397〜616頁、
3巻、1〜274頁、
6巻、101〜135頁、234〜323頁、
・ Monographie "Comprehensive Organic Chemistry"(S.D.Barton, W.D.Ollis)
4巻、155〜204頁、205〜232頁、493〜564頁
場合により使用すべき溶剤及び助剤及び適用すべき反応パラメーター、例えば反応温度及び反応時間は、当業者にはその専門知識に基づき公知である。
実施例1(反応式1による反応、第一段階):
1−(4−クロロベンジル)−インドールの製造
1.32gの水素化ナトリウム(0.055モル、鉱油懸濁液)を50mlのジメチルスルホキシドに入れた混合物に、5.86g(0.05モル)のインドールを25mlのDMSO中に溶かした溶液を添加する。60℃で1.3時間加熱し、次いで冷却し、17.7g(0.11モル)の4−クロロ−ベンジル塩化物を滴加する。該溶液を60℃に加熱し、一晩静置し、更に撹拌しながら200mlの水中に注ぐ。全部で75mlのCH2Cl2で複数回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。
実施例2(反応式1の第二段階による反応):
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル−アセトアミド(1)
1.12mlの塩化オキサリルを50mlのエーテル中に溶かした溶液に、0℃で窒素下に、10.2g(10.7ミリモル)の1−(4−クロロベンジル)−インドールを200mlのエーテル中に溶かした溶液を滴加する。還流下に2時間加熱し、引き続き溶剤を蒸発させる。次いで、残留物に30mlのDMFを添加し、1.93g(13.9ミリモル)の炭酸カリウムを添加し、該懸濁液を0℃に冷却し、1.57g(10.7ミリモル)のアミン成分を10mlのDMF中に溶かした溶液を滴加混合する。室温で一晩撹拌する。反応混合物を最後に氷水中に撹拌導入し、生じた沈殿物を吸引分離する。得られた粗生成物を100gのシリカゲル上でn−ヘプタン/酢酸=4:1によりクロマトグラフィーを行う。
凝固点:250℃
1H−NMR(DMSO−D6)δ=11.56(s,1H),9.53(d,1H),9.12(s,1H),9.09(d,1H),9.04(s,1H),8.32(d,1H),7.6(d,1H),7.40(d,2H),7.35(m,3H),7.32(m,2H),5.64(s,2H)ppm
実施例3(反応式1の第三段階(a)による反応):
N−{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−N−キノリン−6−イル−アセトアミド(2)
6.0g(13.6ミリモル)の2−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−キノリン−6−イル−アセトアミドを60mlのDMF中に溶かして撹拌された溶液に、窒素下で、0.833g(6.82ミリモル)のDMAP、1.38g(13.6ミリモル)のトリエチルアミン及び13.9g(136ミリモル)の無水酢酸を添加する。該反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで200mlの酢酸エチルを注入する。300mlの水を添加した後に、該混合物を分離漏斗中で振り、次いで両方の相を分離させる。沈降は20分後に始まる。淡黄色の結晶を濾過分離し、そして真空下で60℃において乾燥させる。
凝固点:122.9℃
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ=9.02(d,1H),8.54(s,1H),8.44(d,1H),8.21(d,1H),8.17(d,1H),8.10(m,1H),7.88(m,1H),7.65(m,1H),7.58(m,1H),7.44(d,2H),7.33(d,2H),7.28(m,2H),5.60(s,2H),2.15(s,3H)
MS(ESI) m/z 482.1(MH+)、(理論値481.94)
実施例4(反応式1の第三段階(a)による反応):
{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−キノリン−6−イル−カルバミン酸−メチルエステル(3)
10.0g(22.7ミリモル)の2−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−キノリン−6−イル−アセトアミドを500mlの無水THF中に溶かして撹拌された溶液に、窒素下で、930.2mg(27.3ミリモル)のNaH(鉱油中の60%分散液としても)を添加する。該溶液を0℃で、黄色の沈殿物が沈殿するまで撹拌し、次いで更に15分間撹拌する。次に、2.58g(27.3ミリモル)のメチルクロロホルミエートを+5℃未満の温度で滴加する。その反応を薄層クロマトグラフィーによって観察する(溶出剤:n−ヘプタン/酢酸エチル1/1 RF=0.11)。該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、かつ無水MgSO4上で乾燥させる。溶剤の蒸発により粗生成物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/アセトン2/1)によって精製し、化合物3が得られる。化合物3は薄層クロマトグラフィーで不純物が少なかったので、それは粗製化合物3をアセトンと一緒に1時間にわたり撹拌することによって除去できる。濾過により化合物3が淡黄色の結晶として得られる。
凝固点:178.5℃
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ=9.02(d,1H),8.58(s,1H),8.47(d,1H),8.17(m,3H),7.84(m,1H),7.63(m,2H),7.44(d,2H),7.34(m,4H),5.60(s,2H),3.65(s,3H)
MS(ESI) m/z 498.2(MH+)、(理論値497.94)
実施例5(反応式2の第三段階(b)による反応):
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−キノリン−6−イル−2−チオキソ−アセトアミド(11)の製造
4.00g(9.1ミリモル)の2−[1−(4−クロロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−キノリン−6−イル−アセトアミドを200mlのトルエン中に懸濁させた懸濁液を、窒素下で、3.68g(9.1ミリモル)の2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィドを混合し、引き続き75℃で3時間加熱する。該反応溶液から、高温下で生じた残留物を濾過分離し、そして引き続きこれを100mlの塩化メチレンで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶出剤:塩化メチレン/メタノール99:1)。生成物分画を、真空中で溶剤を再び除去した後にフラッシュシリカゲル上で濾過する(溶出剤:n−ヘプタン/酢酸エチル1:1)。
ESI−MS m/e 456.1(MH+)、(理論値455.97)
1H−MNR(DMSO−D6)δ=10.89(s,1H),8.8(s,1H),8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.12(d,1H),8.35(d,1H),8.0(d,1H),7.93(d,1H),7.63(d,1H),7.50(m,1H),7.4(m,3H),7.3(m,3H),5.6(s,2H)ppm
以下の式Iの化合物は、反応式1の合成経路と同様に、かつ実施例2及び3に従って合成した。
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(4)
凝固点:203℃
1H−NMR(DMSO−D6)δ=13.02(s,1H),10.7(s,1H),9.04(s,1H),8.48(s,1H),8.42(d,1H),8.06(s,1H),7.73(d,1H),7.6(d,1H),7.55(d,1H),7.40(d,2H),7.28−7.35(m,4H),5.63(s,2H)ppm
実施例7:
{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−キノリン−6−イル−カルバミン酸−エチルエステル(5)
凝固点:199℃
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ=9.02(m,1H),8.60(s,1H),8.48(d,1H),8.15(m,3H),7.83(m,1H),7.63(m,sH),7.43(d,2H),7.32(m,4H),5.60(s,2H),4.15(q,2H),0.95(t,3H)
MS(ESI) m/z 514.2,512.1(MH+)、(理論値511.97)
実施例8:
{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−キノリン−6−イル−カルバミン酸−プロピルエステル(6)
凝固点:164℃
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ=9.02(m,1H),8.60(s,1H),8.48(d,1H),8.17(m,3H),7.84(m,1H),7.63(m,2H),7.43(d,2H),7.33(m,4H),5.61(s,2H),4.03(t,2H),1.32(m,2H),0.56(t,3H)
実施例9:
N−{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−N−キノリン−6−イル−プロピオンアミド(7)
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ=9.03(m,1H),8.52(s,1H),8.45(d,1H),8.23(d,2H),8.18(d,1H),8.13(m,1H),7.88(m,1H),7.65(m,1H),7.58(m,1H),7.45(d,2H),7.30(m,4H),5.59(s,2H),2.61(q,3H),0.88(t,3H)
実施例10:
{2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセチル}−ピリジン−4−イル−カルバミン酸エチルエステル(8)
凝固点:62℃
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ=8.74(m,2H),8.52(s,1H),8.12(m,1H),7.60(m,1H),7.55(m,2H),7.40(m,2H),7.30(m,4H),5.57(s,2H),4.10(q,2H),0.95(t,3H)
実施例11(比較物質):
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−メチル−キノリン−6−イル)−2−オキソ−アセトアミド(9)の製造
収量:14.8g(理論値の77.3%)
凝固点:182〜185℃
1H−NMR(CDCl3)δ=9.58(s,1H),9.12(s,1H),8.5(s,1H),8.41(s,1H),8.05(t,2H),7.78(d,1H),7.4(dd,1H),7.32(m,4H),7.26(s,1H),7.15(d,1H),5.38(s,2H),2.73(s,3H)ppm
実施例12(比較物質):
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−キノリン−6−イル−アセトアミド(10)
凝固点:200℃
1H−NMR(DMSO−D6)δ=11.5(s,1H),9.05(s,1H),8.85(s,1H),8.66(s,1H),8.32(d,2H),8.12(d,1H),8.03(d,1H),7.63(d,1H),7.53(dd,1H),7.42(d,2H),7.30−7.38(m,4H),5.63(s,2H)ppm
実施例13(比較物質):
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−キノリン−8−イル−アセトアミド(12)
凝固点:178℃
実施例14(比較物質):
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−イソキノリン−5−イル−2−オキソ−アセトアミド(13)
凝固点:239〜241℃
実施例15(比較物質):
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−ピリジン−4−イル−アセトアミド(14)
凝固点:264℃
実施例16(比較物質):
2−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−(2−メチル−キノリン−8−イル)−2−オキソ−アセトアミド(15)
凝固点:200〜202℃
本発明による化合物の生物学的作用
選択された腫瘍モデルに関するインビトロ試験とインビボ試験により以下の薬理活性が得られた。
物質1、2、4、9、11、12、13及び15を増殖試験において樹立された腫瘍細胞系統に関してそれらの抗増殖活性について調査した(D.A. Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833)。使用した試験は、細胞性のデヒドロゲナーゼ活性を決定し、かつ細胞活性の測定を可能にし及び細胞数の測定を間接的に可能にする。使用した細胞系統は、ヒト子宮頚癌細胞系統KB/HeLa(ATCC CCL17)、卵巣腺癌細胞系統SKOV−3(ATCC HTB77)、ヒトグリア細胞腫細胞系統SF−268(NCI 503138)及び肺癌細胞系統NCI−H460(NCI 503473)である。
この結果は、実施例1、2、4及び11により、選択された腫瘍細胞系統の増殖が非常に強力に阻害されたことを示している。
更なるキャラクタリゼーションのために、物質1、2、4及び11を多剤耐性細胞系統に対して、非耐性の野生型細胞系統と比較して調査した。
物質1、2、4及び11は全ての試験された細胞系統で非常に強力な阻害作用を示すが、古典的なチューブリン阻害作用を示す物質、例えばパクリタキセル又はビンクリスチンの場合に、更にトポイソメラーゼII阻害剤(ドキソルビシン、ミトキサントロン、エトポシド)の場合にはMDR1耐性細胞系統で少なくとも作用の激しい低下が認められる。
物質1、4、9、11、12、13及び15をインビトロ試験においてウシのチューブリン重合の阻害について試験した(D.M. Bollag et al. Cancer Res. 1995, 55, 2325-2333)。この試験において、重合及び解重合のサイクルにより精製されたチューブリンを使用し、このチューブリンをGTPの添加及び加熱により重合させた。第3表に、30%の関連タンパク質(MAP)によるチューブリン重合の阻害のEC50値を示す。
その結果(第3表参照)は、チューブリン重合に対する物質1、4、9及び11の非常に強力な阻害作用を示すが、化合物12、13及び15は効果を発揮しないことを示している。
物質1を、2つの異なるインビトロ試験においてトポイソメラーゼIIの阻害について調査した。
P.Arimondo(Anti-Cancer Drug design 2000, 15(6), 413-421)によって記載されるアッセイにおいて、kDNAをヒトDNAトポイソメラーゼIIにより試験化合物の不在又は存在下に処理する。本発明による化合物1の試験は、この場合、3つの異なる濃度(100μM、31.6μM及び10μM)で実施した。比較のために、ポジティブコントロールと参照化合物であるm−アムサクリン(m−Amsa)、パクリタキセル(Taxol)及びビンクリスチンをそれぞれ100μMの濃度で使用した。
装入されている1μLの試験物質(100%のDMSO中で20倍濃縮されている)に、2μLの10×アッセイバッファー、1μLのkDNA(200ng)、0.5μLのヒトトポイソメラーゼII(1単位)及び15.5μLのH2Oをピペットで加えて混合した。
この弛緩アッセイにより、更に本発明による化合物のトポイソメラーゼIIに対する阻害特性を示すことができた。本発明による化合物1の試験は、この場合、3つの異なる濃度(100μM、31.6μM及び10μM)で実施した。比較のために、参照化合物であるm−アムサクリン、パクリタキセル(Taxol)及びビンクリスチンを316μM及び100μMの濃度で使用した。
装入されている1μLの試験物質(100%のDMSO中で20倍濃縮されている)に、2μLの10×アッセイバッファー、0.5μLのpRYG DNA(125ng)、0.5μLのヒトトポイソメラーゼII(1単位)及び16μLのH2Oをピペットで加えて混合した。該反応バッチを37℃に事前に加熱された加熱ブロックに置き、37℃で30分間インキュベートする。インキュベーションは4μLの5×停止バッファーを添加することで停止させる。次いで、10μLのバッチを0.25μg/mLの臭化エチジウムを含有する1.2%アガロースゲル上に載せ、そして100Vで2.5時間分離させる。最後に、ゲルをUV励起下に写真を撮影する(図3参照)。pRYG弛緩の阻害の定量化をGelPro(登録商標)Analyzerソフトウェアで実施する(図4参照)。
細胞周期は、細胞世代から次の細胞世代までの細胞発生を含む。
本発明による化合物1、2、4及び11は、参照化合物であるパクリタキセル及びミトキサントロンに匹敵する活性を有する。
CDDplusヌクレオソームELISA試験:
核断片化はアポトーシス過程の後の結果である。この場合に観察されるべき変化は、エンドヌクレアーゼにより分解されたDNA鎖と、それにより生ずるヌクレオソーム粒子への断片化に起因するものである。
化合物1、2、10及び14についての水中への飽和溶解度の測定は以下に記載のように実施した。物質の溶解と試料の湿潤の改善のために、最大で1%のDMSOを添加した。含有量を調査するために、HPLC−UV法を使用した。結果を以下の第5表にまとめる:
本発明による化合物1及び2は化合物10及び14と比較して改善された水溶性の点で優れている。
本発明による化合物2のインビボ活性及び適合性を物質10及び14と比較してヒトの異種移植モデル(黒色腫、MEXF462)において試験した。結果を以下の第6表にまとめる:
化合物2、10及び14のインビボ活性(黒色腫;MEXF462)
化合物2については、この異種移植モデルにおいて、処理された動物で完全な腫瘍の緩解が更に非常に良好な適合性のもとで観察された(死亡例なし)。化合物10及び14については、匹敵する抗腫瘍効果は観察されたが、適合性に優れなかった。
本発明による化合物2のインビボ活性及び適合性を物質10と比較して、他のヒトの異種移植モデル(乳腺、MEXF857)において試験した。結果を以下の表に示す:
乳癌MAXF857に対する化合物2及び10の効果
化合物2及び10について、同等の抗腫瘍効果が観察されたが、物質10の適合性(2/6匹のマウスが死亡)は化合物2と比較して実質的に悪かった。
Claims (9)
- 式I
Rがアミド窒素に直接的に結合された、
(i)置換の6−キノリル、非置換又は置換の7−キノリルであり、そうしてXが硫黄原子である場合には、Rは非置換の6−キノリルであってもよい、
(ii)非置換又は置換の2−、3−、6−、7−及び8−ピリド[2,3−b]ピラジニル、
(iii)非置換又は置換の3−、4−、5−、6−及び7−インダゾリル
を意味し、
R1は非置換又は置換のアルキル−アリールを意味し、
R2は水素を意味し、
R3〜R6は
(i)水素、
(ii)非置換又は置換のC1〜C6−アルキル、
(iii)ハロゲン、
(iv)カルボキシル、
(v)C1〜C6−アルコキシ、
を意味し、かつ
R7は水素を意味し、
X、Yは酸素又は硫黄を意味する;
かつ前記の6−キノリル、前記の7−キノリル、前記の2−、3−、6−、7−及び8−ピリド[2,3−b]ピラジニル、前記の3−、4−、5−、6−及び7−インダゾリルの置換基は、F、Cl、Br、I、NH 2 、OHから選択され、かつ前記のアルキル−アリール、前記のC 1 〜C 6 −アルキルの置換基は、F、Cl、Br、I、CN、NH 2 、OHから選択される]のインドール誘導体並びにそれらの生理学的に認容性の塩。 - 式Iの化合物が以下の化合物:
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−キノリン−6−イル−2−チオキソ−アセトアミド(11)、
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−N−ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル−アセトアミド(1)、
2−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インドール−3−イル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−オキソ−アセトアミド(4)
の群から選択される、請求項1記載のインドール誘導体。 - R1が4−クロロベンジルを意味し、R2〜R6が水素を意味し、かつX、Yが酸素又は硫黄を意味する、請求項1又は2記載のインドール誘導体。
- 請求項1から3までのいずれか1項記載のインドール誘導体少なくとも1種を含有する腫瘍疾患の治療用医薬品。
- インドール誘導体をマイクロ粒子又はナノ粒子の構成で含有する、請求項4記載の医薬品。
- インドール誘導体及び製剤学的に使用可能な担体物質及び/又は希釈物質及び助剤を含有する、錠剤、糖剤、カプセル剤、点滴又はアンプル用の液剤、坐剤、膏薬、吸入使用可能な粉末調剤、懸濁液、クリーム剤及び軟膏剤の形の、請求項4又は5記載の医薬品。
- 腫瘍疾患の治療用医薬品の製造のための、請求項1から3までのいずれか1項記載のインドール誘導体の使用。
- 別の作用物質に対する薬剤耐性を有する腫瘍疾患での治療のための医薬品の製造のための、請求項7記載の使用。
- 転移性癌腫を伴う腫瘍疾患での治療のための医薬品の製造のための、請求項7記載の使用。
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