KR101162046B1 - ＩκＢ 키나제 조절용 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

ＩκＢ 키나제 조절용 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 IκB 키나제의 활성 증가로 진행되는 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조에 적합하다.
화학식 I
Figure 112005008411227-pct00030
IκB 키나제, 인돌, 벤즈이미다졸, 류마티스 관절염

Description

ＩκＢ 키나제 조절용 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체{Indole or benzimidazole derivatives for modulating ＩκＢ kinase}
본 발명은 IκB 키나제를 억제하는 인돌 유도체 또는 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
국제 특허공개공보 제94/12478호에는 특히 혈액 혈소판 응집을 억제하는 인돌 유도체가 기재되어 있다. 국제 특허공개공보 제01/00610호 및 국제 특허공개공보 제01/30774호에는 NFκB를 조절할 수 있는 인돌 유도체 및 벤즈이미다졸 유도체가 기재되어 있다.
NFκB는 특히, 염증 촉진 사이토킨, 예를 들면, IL-1, IL-2, TNFα 또는 IL-6을 암호화하는 다수의 유전자를 활성화시킬 수 있는 이종이량체성 전사 인자이다. NFκB가 이의 천연적으로 존재하는 억제제 IκB와 복합체를 형성하는 경우, 세포의 사이토졸에 존재한다. 예를 들면, 사이토킨으로 당해 세포를 자극하면 IκB가 인산화되고 후속적으로 단백질분해적으로 분해된다. 이러한 단백질 분해는 NFκB를 활성화시키고, NFκB는 세포의 핵으로 이동하여 다수의 염증 촉진 유전자를 활성화시킨다.
류마티스 관절염 (염증과 관련됨), 골관절염, 천식, 심근경색증, 알츠하이머병, II형 당뇨병, "염증성 장질환" 또는 죽상동맥경화증과 같은 질환에서, NFκB는 정상 범위를 초과하여 활성화된다. 또한, NFκB의 억제는 암치료에 유효한데, 이는 이러한 치료에서 독자적으로 사용되거나 세포증식의 억제 치료를 증강시키기 때문이다. 류마티스의 치료에 사용되는 글루코코르티코이드, 살리실레이트 또는 금 염과 같은 약제는 다양한 지점에서 NFκB 활성화 시그날 쇄를 억제하고, 유전자의 전사를 직접적으로 방해하는 것으로 증명되었다.
상기한 시그날 캐스케이드에서 제1 단계는 IκB의 파괴이다. 이러한 인산화는 특정 IκB 키나제에 의해 조절된다. 따라서, 지금까지 IκB 키나제를 특이적으로 억제하는 어떠한 억제제도 공지되지 않았다.
IκB 키나제의 공지된 억제제는 종종 키나제의 단지 한 종류를 억제하는 특이성이 결핍되어 있다는 단점이 있다. 예를 들면, IκB 키나제의 대부분 억제제는 이들 키나제의 촉매 도메인의 구조가 유사하기 때문에 동시에 수개의 상이한 키나제를 억제한다. 결론적으로, 당해 억제제는 중요한 기능을 갖는 효소를 포함하는 다수의 효소에 원치 않은 방식으로 작용한다.
국제 특허공개공보 제01/30774호에는 NFκB를 조절할 수 있고 IκB 키나제에 강한 억제 효과를 나타낼 수 있는 인돌 유도체가 이미 기재되어 있다. 그러나, 국제 특허공개공보 제01/30774호에 기재되고 예로서 기재된 화합물은 또한 cAMP 의존 단백질 키나제, 단백질 키나제 C 및 카제인 키나제 II와 같은 다른 키나제에 강한 억제 효과를 나타낸다. 그러나, 이의 특이성이 개선되는 경우, 이들 인돌 유도체 중 몇몇은 IκB 키나제 억제 능력이 감소하는 것으로 나타난다. 또한, 국제 특허공개공보 제01/30774호에 기재된 화합물로 성취될 수 있는 혈장 수준은 이들 유도체를 경구 투여하기에 불충분하다.
류마티스 관절염 (염증과 관련됨), 골관절염, 천식, 심근경색증, 알츠하이머병, 암질환 (세포독성제로의 치료 가능성) 또는 죽상동맥경화증의 치료에 유효한 화합물을 수득하려는 시도에서, 본 발명에 따른 인돌 유도체 및 벤즈이미다졸 유도체는 상기한 단점을 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여 본 발명에 따른 인돌 유도체 및 벤즈이미다졸 유도체는 매우 선택적으로 키나제를 억제하여 IκB 키나제의 강력한 억제제이고, 경구 투여 후 높은 혈장 수준을 갖는다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112005008411227-pct00001
상기 화학식 I에서,
X 및 M은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 N 원자 또는 CH이고,
R1 및 R11은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1. 수소원자,
2. F, Cl, I 또는 Br,
3.-(C1-C4)-알킬,
4. -CN,
5. -CF3,
6. -OR5[여기서, R5는 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이다],
7. -N(R5)-R6[여기서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이다],
8. -C(0)-R5[여기서, R5는 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이다], 또는
9. -S(0)x-R5[여기서, x는 정수 0, 1 또는 2이고, R5는 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이다]이고,
R2는
1. 3-하이드록시피로-2,4-디온, 이미다졸, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 인다졸, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이속사졸, 2-이속사졸리딘, 이속사졸리딘, 이속사졸론, 모르폴린, 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사디아졸리딘디온, 옥사디아졸론, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]-옥사디아졸, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피페라진, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리미딘, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오모르폴린, 트리아졸 및 트리아졸론으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼{여기서, 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로
1.1 -C(0)-R5[여기서, R5는 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이다],
1.2 -(C1-C4)-알킬,
1.3 -O-R5[여기서, R5는 수소원자 또는 -(C1-C4)-알킬이다],
1.4 -N(R5)-R6[여기서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소원자 또는 -(C1-C4-알킬)이다],
1.5 할로겐 또는
1.6 케토 라디칼로 1회, 2회 또는 3회 치환된다},
2. -C(0)-OR5[여기서, R5는 수소원자 또는 -(C1-C4-알킬)이다],
3. -C(0)-OR5[여기서, R5는 수소원자 또는 -(C1-C4-알킬)이다] 또는
4. -C(0)-N(R7)-R8[여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C4)-알킬-OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4-알킬)이다]이고,
R3은 수소원자 또는 -(C1-C4-알킬)이고,
R4는
1. 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이속사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피로-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼 및 이들 헤테로아릴 라디칼의 벤조융합된 사이클로펜타 유도체 또는 사이클로헥사 유도체[여기서, 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 -(C1-C5)-알킬, -(C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 메틸렌-디옥시, 에틸렌디옥시, 포밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 또는 -(C1-C4)-알콕시카보닐로 1회, 2회 또는 3회 치환된다] 또는
2. 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로부터 선택된 아릴 라디칼[여기서, 아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 -(C1-C5)-알킬, -(C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 또는 -(C1-C4)-알콕시카보닐로 1회, 2회 또는 3회 치환된다]이다.
또한, 본 발명은
X 및 M이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 N 원자 또는 CH이고,
R1 및 R11이 위의 1. 내지 9.에서 정의된 바와 같고,
R2가
1. 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 2-이속사졸리딘, 이속사졸리딘, 이속사졸론, 1,3,4-옥사디아졸, 옥사디아졸리딘디온, 1,2,3,5-옥사디아졸론, 옥사졸, 5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]-옥사디아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 트리아졸 및 트리아졸론으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼[여기서, 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로
1.1 케토 라디칼,
1.2 F, Cl, I 또는 Br, 또는
1.3 -(C1-C2)-알킬로 1회, 2회 또는 3회 치환된다] 또는
2. -C(0)-N(R7)-R8[여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C4)-알킬-OH, -O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알킬이다]이고,
R3이 수소원자, 메틸 또는 에틸이고,
R4가
1. 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 트리아졸 또는 이소티아졸로부터 유도된 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화된 환의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼[여기서, 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 -(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알콕시, F, Cl, I, Br, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐 또는 -(C1-C4)-알콕시카보닐로 1회, 2회 또는 3회 치환된다] 또는
2. 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 F, Cl, I, Br, CF3, -OH, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알콕시로 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음 화합물에 관한 것이다.
N-[(S)-2-디페닐아미노-1-(5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]옥사디졸-2-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-[(S)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(페닐피리딘-2-일아미노)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-[2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]-1-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에 틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-[1-카바모일-2-(페닐티아졸-2-일아미노)에틸]-(S)-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-[1-메톡시카바모일-2-(페닐피리딘-2-일아미노)에틸]-(S)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리미딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-[1-(2-하이드록시에틸카바모일)-2-(페닐피리미딘-2-일아미노)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
(S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]-아미노}-3-[페닐-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일}아미노]프로피온산,
N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)-(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]-에틸}-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
N-((S)-1-카바모일-2-디페닐아미노에틸)-2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드,
N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리미딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 또는
N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘 -4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "-(C1-C5)-알킬" 또는 "-(C1-C5)-알콕시"는 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고 탄소원자 1 내지 5개를 포함하는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 펜틸 또는 3급-부틸을 의미한다. 표현 "피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 및 이소티아졸로부터 유도된 불포화, 부분포화 또는 완전 포화된 환의 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼"은, 예를 들면, 피페라진, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로피리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 테트라하이드로-1,4-티아진 또는 피페리딘을 의미한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 국제 특허공개공보 제01/00610호 및 국제 특허공개공보 제01/30774호에 기재된 바와 같이 제조한다. 화학 반응을 위한 화합물은 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은
a) 화학식 IV의 화합물을 염기 또는, 경우에 따라, 용액 중 탈수제의 존재하에 화학식 III의 화합물의 산 클로라이드 또는 활성화 에스테르와 반응시키고 당해 생성물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,
b) 상기 단계 a)에 의해 제조되고 화학적 구조로 인해 에난티오머 형태로 나타나는 화학식 I의 화합물을 순수한 에난티오머 산 또는 염기와의 염의 형성, 키랄성 정지 상에서의 크로마토그래피 또는 키랄성의 순수한 에난티오머 화합물, 예를 들면, 아미노산을 사용한 유도체화, 수득한 부분입체이성질체의 분리 및 키랄성 보조 그룹의 제거를 통해 순수한 에난티오머로 분리시키는 단계, 또는
c) 상기 단계 a) 또는 b)에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우, 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005008411227-pct00002
상기 화학식 IV에서,
R1, R2 및 R4는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
Figure 112005008411227-pct00003
상기 화학식 III에서,
D1은 -COOH이고,
R11, X, M 및 R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
인돌 카복실산 유도체 또는 벤즈이미다졸 카복실산 유도체는 문헌 [참조: Houben-Weyl, "Methoden der Org. Chemie" (Methods of Org. Chemistry), volume E6-2A or E6-2B]에 기재된 방법을 사용하여 제조한다. 따라서, 화학식 III의 인돌 카복실산 유도체 또는 벤즈이미다졸 카복실산 유도체를 제조하기 위해, 하이드라지노벤조산 및 아릴 케톤 또는 헤테로아릴 케톤을, 바람직하게는 145℃에서 폴리인산을 용매로서 반응시킨다. 필수적인 하이드라지노벤조산은 당해 기술분야의 숙련가들에게 익숙한 방법을 사용하여, 예를 들면, 상응하는 벤조산 아닐린으로부터 제조하고; 아릴 케톤 또는 헤테로아릴 케톤은, 예를 들면, 상응하는 산 클로라이드 또는 니트릴을 유기금속 화합물과 반응시키는 당해 분야의 숙련가들에게 익숙한 방법을 사용하여 제조한다.
당해 기술 분야의 숙련가들에게 자체 공지된 펩타이드 화학의 결합 방법 [참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), volumes 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]은 유리하게는 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시키는데 사용된다. 카보닐디이미다졸과 같은 화합물(20), 디사이클로헥실-카보디이미드와 같은 카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드 (DIC), O-((시아노(에톡시카보닐)-메틸렌)-아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTU) 또는 프로필-포스폰산 무수물 (PPA)은 축합제 또는 결합 시약으로 사용하기에 적합하다.
축합은 표준 조건하에 수행할 수 있다. 축합에서, 일반적으로 존재하는 반응하지 않는 아미노 그룹을 가역적인 보호 그룹으로 보호하는 것이 필요하다. 이와 동일하게, 반응에 관련하지 않는 카복실 그룹을, 바람직하게는 이들 그룹에 존재하는 -(C1-C6)-알킬 에스테르, 벤질 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르와 같은 그룹에 축합 동안 적용한다. 아미노 그룹 보호는 아미노 그룹이 니트로 그룹 또는 시아노 그룹과 같은 전구체 형태로 존재하고 단지 축합 후 수소화에 의해 형성되는 경우에는 필요하지 않다. 축합 후, 존재하는 보호 그룹을 적합한 방법으로 제거한다. 예를 들면, NO2 그룹 (아미노산 중 구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르 중 벤질 그룹을 수소화하여 제거할 수 있다. 3급-부틸 형태의 보호 그룹을 산성 조건하에 제거하는 동시에, 9-플루오레닐메틸옥시-카보닐 라디칼을 2차 아민을 사용하여 제거한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성질체 형태의 유효량과 함께 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 물질, 첨가제 및/또는 다른 활성 화합물 및 보조 물질을 특징으로 하는 약제에 관한 것이다.
이의 약리학적 특성 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 IκB 키나제의 활성의 증가로 진행되는 모든 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 이들 질환은, 예를 들면, 운동 기구의 만성 질환, 예를 들면, 염증-, 면역- 또는 대사-매개된 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 류마티스 관절염, 또는 퇴행성 관절 질환, 예를 들면, 골관절증, 척추증, II형 당뇨병, 염증성 장질환, 연골 손실에 후속하는 관절 손상 또는 비교적 장기간의 관절 고정에 후속하는 원반 또는 무릎뼈 손상 또는 인대 파열, 또는 연결 조직 질환, 예를 들면, 아교질증 및 치주병, 근육통 및 골 대사 장애, 또는 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)의 과발현 또는 증가된 농도의 TNFα로 인한 질환, 예를 들면, 악액질, 다발경화증, 두개뇌 손상, 크론병 및 장궤양, 또는 죽상동맥경화증, 협착, 궤양형성, 알츠하이머병, 근육 쇠약, 암질환 (세포독성제로의 치료 가능성), 심근경색증, 통풍, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크와 같은 질환, 바이러스 감염, 예를 들면, 인플루엔자, 간염, HIV 감염, AIDS 또는 아데노바이러스 또는 헤르페스바이러스에 의해 발병되는 질환, 기생충 감염, 예를 들면, 말라리아 또는 한센병, 진균 또는 효모 감염, 수막염, 만성 염증성 폐질환, 예를 들면, 만성 기관지염 또는 천식, 급성 호흡곤란증후군, 급성 윤활막염, 결핵, 건선, 당뇨병, 이식된 장기에 대한 장기 수용자 일부의 급성 또는 만성 거부반응, 만성 이식대숙주병 및 염증성 혈관질환을 포함한다. 상기한 질환은 보다 구체적으로 보다 낮은 부작용 범위로 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는데, 이는 억제되는 것이 단지 본질적으로 IκB 키나제이기 때문이다.
본 발명에 따른 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여로 투여할 수 있거나, 피하, 관절내, 복강내 또는 정맥내 주사로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제 및, 경우에 따라, 다른 적합한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조 물질과 함께 투여하기에 적합한 형태로 포함하는 약제의 제조방법에 관 한 것이다.
적합한 고체 또는 생약 제조 형태의 예는 과립, 분말, 당의정, 정제, (미세)캡슐, 좌제, 시럽, 쥬스, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사용제이고, 통상적인 보조 물질의 제조에서 활성 화합물 방출 지연 제형, 예를 들면, 담체 물질, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 글리던트 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 용해제가 사용된다. 언급된 수 있는 종종 사용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 기타 당, 탈크, 유단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 유지, 예를 들면, 대구 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들면, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤이다. 약제학적 제형은 바람직하게는 각각 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 I의 화합물의 구체적인 투여량을 포함하는 투여 단위로 제조되고 투여된다. 정제, 캡슐, 당의정 또는 좌제와 같은 고체 투여 단위의 경우, 이러한 투여량은 약 1000mg 이하, 바람직하게는 약 50mg 내지 300mg일 수 있고, 앰풀 형태의 주사 용제의 경우, 약 300mg 미만, 바람직하게는 약 10mg 내지 100mg일 수 있다. 화학식 I에 따른 화합물의 활성에 좌우되어, 활성 화합물 약 20mg 내지 1000mg, 바람직하게는 100mg 내지 500mg의 일일 투여량이 체중 약 70kg의 어른 환자를 치료하기 위해 지시된다. 그러나, 보다 높거나 낮은 일일 투여량이 적합할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 형태로 오직 한번 투여하거나 수차례 소량 투여 단위 또는 예정된 간격으로 다수 투여 단위로 투여할 수 있다.
일반적으로, 질량 분광법 (FAB-MS, ESI-MS)은 최종 생성물을 측정하는데 사용된다. 온도는 섭씨 단위로 제공된다; RT는 실온 (22℃ 내지 26℃)을 나타낸다. 사용되는 약어는 설명되거나, 통상적인 관례에 따른다. 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 설명된다.
제조 예
A) 아닐린 제조
A.1.) 2-(p-플루오로아닐리노)피리딘(3)
Figure 112005008411227-pct00004
4-플루오로아닐린(1) 29.34g(0.264mol) 및 2-클로로피리딘(2) 29.98g(0.264mol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후, 1N NaOH 500㎖와 에틸 아세테이트 500㎖ 사이에서 분배시키고, 수성 상을 각각 에틸 아세테이트 300㎖로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 500㎖에 용해시키고, 활성탄 약 40g을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시킨다. 당해 활성탄을 에틸 아세테이트 1ℓ당 각각 4회 재세척한다. 당해 용매를 진공하에서 (i.v.) 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 120㎖로부터 침전시킨다. 당해 고체를 흡입하여 여과제거하고, 50℃ 진공하에서 건조시켜 2-(p-플루오로아닐리노)피리딘(3) 41g을 수득한다;
수율 83%.
실험식 C11H9N2; 분자량= 188.21; MS(M+H) 189.1.
1H NMR(CDCl3) 6.68-6.75(m, 2H), 6.88(s, 1H), 7.05(t, 2H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.43-7.49(m, 1H), 8.18(d, 1H).
A.2.) 2-(아닐리노)피리미딘(6)
Figure 112005008411227-pct00005
아닐리노피리미딘(6) 9.15g(31%)을 A.1.)하에 기재된 방법과 유사하게 아닐린(4) 16.2g을 2-클로로피리미딘(5)과 반응시켜 수득한다.
실험식 C10H9N3; 분자량= 171.08; MS(M+H) 172.2.
B.) Z-세린 락톤(8)을 통한 아미노산 합성
B.1.) 메틸(S)-2-아미노-3-디페닐아미노프로피오네이트(11)
Figure 112005008411227-pct00006
B.1.1.) N-벤질옥시카보닐-L-세린-β-락톤(8)
트리페닐포스핀 54.8g(0.209mol)을 아세토니트릴 600㎖에 현탁시키고, 당해 현탁액을 수분을 차단하면서 -35 내지 -45℃로 냉각시킨다. 디에틸 아조디카복실레이트 36.4g(0.209mol)을 이 온도에서 50분 내에 적가한다. 이어서, 당해 혼합물을 -35℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 아세토니트릴 500㎖ 중 N-벤질옥시카보닐-L-세린(7) 50g(0.209mol)으로 이루어진 용액을 당해 혼합물에 서서히 적가하고, 이 때 온도는 -35℃를 초과하지 않게 한다. 이어서, 수득한 혼합물을 5℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응을 종결시키기 위해, 반응 용액에서 감압하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 중압 크로마토그래피로 정제한다(DCM/AcCN:25/1). N-벤질옥시카보닐-L-세린-β-락톤(8) 20.8g을 용매를 제거한 후 미세 침상으로 수득한다; 수율 45%; [참조: Org. Synth. 1991(70) 1ff.]
실험식 C11H11NO4; 분자량= 221.2; MS(M+H) 222.1.
1H NMR(DMSO-d6) 4.30(m, 1H), 4.45(m, 1H), 5.10(s, 2H), 5.22(m, 2H), 7.45(m, 5H), 8.20(d, J = 9.8Hz, 1H).
B.1.2.) (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-디페닐아미노프로피온산(9)
세린 락톤(8) 5.0g(22.6mmol)을 디페닐아민 20g(118.2mmol)과 함께 교반하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 중압 크로마토그래피 (DCM/메탄올: 9/1, 이어서, 에틸 아세테이트/n-헵탄: 4/1)로 정제하고 용매를 제거하여 순수한 2-벤질옥시카보닐아미노-3-디페닐아미노프로피온산(9) 3.65g(수율 42%)을 수득한다.
실험식 C23H22N204; 분자량= 390.44; MS(M+H) 391.2.
1H NMR(DMSO-d6) 3.85(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.9(m, 2H), 6.9(m, 5H), 7.25(m, 10H).
B.1.3.) 메틸(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-디페닐아미노프로피오네이트(10)
염화티오닐 6.5㎖(89.1mmol)를 -5℃에서 메탄올 75㎖에 적가하고, 당해 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서, 메탄올 75㎖에 용해시킨 2-벤질옥시카보닐아미노-3-디페닐아미노프로피온산(9) 3.6g(9.22mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 전체를 탄산나트륨 용액으로 추출한다. 플래쉬(flash) 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 메틸 2-벤질옥시카보닐아미노-3-디페닐아미노프로피오네이트(10) 2.76g(50% 수율)을 수득한다.
실험식 C24H24N204; 분자량= 404.47; MS(M+H) 405.2.
1H NMR(DMSO-d6) 3.58(s, 3H), 3.95(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.95(m, 2H), 6.9(m, 6H), 7.3(m, 9H), 7.85(d, J = 9.8Hz, 1H).
B.1.4.) 메틸(S)-2-아미노-3-디페닐아미노프로피오네이트(11)
Z 보호 그룹을 제거하기 위해, Z 보호된 유도체(10) 2.7g(6.68mmol)을 메탄올 500㎖에 용해시키고, 촉매 (10% Pd(OH)2-C) 100mg을 질소 보호성 분위기하에서 공급한다. 이어서, 불활성 기체를 과량의 수소로 대체하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 수소 분위기하에서 진탕시킨다. 반응을 종결시키기 위해, 촉매를 여과제거하고, 여액을 농축시킨다. 메틸 2-아미노-3-디페닐아미노프로피오네이트(11) 1.65g(수율: 91%)을 수득한다.
실험식 C16H18N202; 분자량= 270.32; MS(M+H) 271.2.
1H NMR(DMSO-d6) 3.45(s, 3H), 3.58(m, 1H), 3.8(m, 1H), 3.95(m, 1H), 6.9(m, 6H), 7.3(m, 4H).
B.2.) 아크릴산(13)을 통한 아미노산 합성
B.2.1.) 에난티오머의 분리
아크릴산을 통해 제조된 라세미체 아미노산을 분취용 HPLC를 통해 키랄 상, 예를 들면, 키랄팩 AD (Daicel) 100 x 38O을 실온에서 유속 300㎖/min으로 사용하여 에난티오머로 분리한다. 에난티오머의 순도를 분석용 HPLC, 예를 들면, 키랄팩-AD-H (Daicel) 4.6 x 25O을 30℃에서 실온으로 유속 1ml/min으로 측정한다.
B.2.2.) 메틸(3-(N-4-플루오로페닐-N-2-피리딜)아미노)-2-(디-3급-부틸옥시-카보닐)아미노프로피오네이트(14)
Figure 112005008411227-pct00007
B.2.2.1.) 메틸 2-(디-3급-부틸옥시카보닐)아미노아크릴레이트(13)
Boc-세린(12) 50g(0.228mol)을 아세토니트릴 300㎖에 용해시킨다. Boc 무수물 107g(0.493mol) 및 DMAP 2.64g(22mmol)을 가한다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 잔사를 에틸 아세테이트 500㎖에 용해시킨다. 유기 상을 1N HCl 500㎖로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 아크릴산(13) 23g을 헵탄 200㎖로부터 -30℃에서 결정화한 다음 흡입하여 여과하여 수득한다. 모액을 농축시키고, 잔사를 아세토니트릴 140㎖에 용해시킨다. Boc 무수물 31g(0.142mol) 및 DMAP 1.26g(10mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 가열한 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 500㎖에 용해시킨다. 유기 상을 1N HCl 400㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 추가의 아크릴레이트(13) 31.5g을 헵탄으로부터 결정화하여 수득한다. 수율 54.5g(0.181mol) 79%
실험식 C14H23NO6; 분자량= 301.34; MS((M*2)+Na+) 625.7.
1H NMR(DMSO-d6) 1.40(s, 18H), 3.74(s, 3H), 5.85(s, 1H), 6.28(s, 1H).
B.2.2.2.) 메틸(3-(N-4-플루오로페닐-N-2-피리딜)아미노)-2-(디-3급-부틸옥시-카보닐)아미노프로피오네이트(14)
아크릴레이트(13) 11.5g(38.2mmol)을 아닐린(3) 7.2g(38.2mmol) 및 탄산세슘 37.3g(114mmol)과 혼합한다. 아세토니트릴 100㎖를 가하고, 당해 혼합물을 55℃에서 2일 동안 교반한다. 이후에, 실온에서 추가로 2일 동안 교반한다. 당해 고체를 규조토를 통해 흡입하여 여과제거하고, 아세토니트릴 100㎖로 각각 3회 세척한다. 당해 용매를 진공하에서 합한 유기 상으로부터 제거하고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 화합물(14) 14g(75%)
실험식 C25H32FN3O6; 분자량= 489.55; MS(M+H) 490.6.
1H NMR(CDCl3) 1.28(s, 18H), 3.72(s, 3H), 4.25(dd, 1H), 4.75(dd, 1H), 5.83(dd, 1H), 6.22(d,1H), 6.56-6.61(m, 1H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.19-7.26(m, 3H), 8.18(d,1H).
B.2.3.) 메틸(3-(N-페닐-N-2-피리미딜)아미노)-2-(디-3급-부틸옥시-카보닐)아미노프로피오네이트(15)
Figure 112005008411227-pct00008
B.2.2.2.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아미노산(15) 3g(7%)을 화합물(6) 35g으로부터 수득한다.
실험식 C24H32N406; 분자량= 472.23; MS(M+H) 473.1.
C.) 헤테로사이클릭 기원 물질의 합성
Figure 112005008411227-pct00009
C.1.) 인돌 기원 물질 합성:
2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산(20)
C.1.1.) 1-디메틸아미노-4,4-디메톡시펜트-1-엔-3-온(18)
3,3-디메톡시-2-부탄온(16) 10Og(0.76mol)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(17) 90.2g(0.76mol)과 함께 120℃에서 48시간 동안 교반한다. 당해 반응에서 형성된 메탄올을 반응 용액으로부터 증류하여 연속적으로 제거한다. 당해 용액을 냉각시키는 경우 결정화는 동시에 일어나고, 결정화는 소량의 헵탄을 가하여 완료된다. 조 생성물(18) 128.24g(수율 90%)을 추가로 정제하지 않고 반응시켜 수득한다.
실험식 C9H17NO3; 분자량= 187.24; MS(M+H) 188.2.
1H NMR(DMSO-d6) 1.22(s, 3H), 2.80(s, 3H), 3.10(s, 9H), 5.39(d, J = 15Hz, 1H), 7.59(d, J=15Hz, 1H).
C.1.2.) [4-(1,1-디메톡시에틸)피리미딘-2-일]메틸아민(19)
나트륨 1.22g(53mmol)을 무수 에탄올 100㎖에 용해시킨다. 메틸구아니딘 하이드로클로라이드 5.8g(53mmol) 및 1-디메틸아미노-4,4-디메톡시펜트-1-엔-3-온(18) 10g(53mmol)을 상기 용액에 교반하면서 가하고, 전체를 4시간 동안 비점에서 가열한다. 반응을 종결시키기 위해, 에탄올을 증발시킨다. 수득한 생성물(19)을 추가의 정제 없이 후속적인 반응을 위해 사용한다. 수율 11.5g(58mmol, 정량적)
실험식 C9H15N3O2; 분자량= 197.24; MS(M+H) 198.2.
1H NMR(DMSO-d6) 1.45(s, 3H), 2.78(s, 3H), 3.10(s, 6H), 6.75(d, J = 3Hz, 1H), 7.0-7.1(s(b), 1H), 8.30(d, J = 3Hz, 1H).
C.1.3.) 2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산(20)
[4-(1,1-디메톡시에틸)피리미딘-2-일]메틸아민(19) 5g(25mmol) 및 4-하이드라지노벤조산 3.85g을 실온에서 교반하면서 50% 황산 150㎖에 가하고, 당해 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 가열시킨다. 반응에서 형성되는 메탄올을 증류하여 반응 용액으로부터 연속적으로 제거한다. 10℃까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 200㎖에 붓고, 진한 수산화나트륨 용액으로 pH를 약 5.5로 조절한다. 황산나트륨의 침전물 및 이러한 과정에서 형성되는 생성물 혼합물을 여과제거하고, 필터 잔사를 메탄올로 수회 추출한다. 합한 메탄올 추출물을 농축시키고, 생성물(20)을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올 9:1)로 정제한다. 수율: 0.76g(11%)
실험식 C14H13N402; 분자량= 268.28; MS(M+H) 269.1.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s, 3H), 6.90-7.10(s(b), 1H), 7.18(d, J = 3Hz, 1H), 7.4(s, 1H), 7.58(d, J=4.5Hz, 1H), 7.80(d, J=4.5Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.80(d, J = 4.5Hz, 1H), 8.38(d, J = 3Hz, 1H), 11.85(s, 1H), 12.40-12.60(s(b), 1H).
C.2.) 벤즈이미다졸 기원 물질 합성:
2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(25)
Figure 112005008411227-pct00010
C.2.1.) 4-디메틸아미노-1,1-디메톡시부트-3-엔-2-온(22)
메틸글리옥살 디메틸 아세탈(21) 300g(307㎖, 2.54mol)을 110℃에서 4시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(17) 303g(337㎖, 2.54mol)과 함께 교반한다. 반응 동안 형성된 메탄올(10)을 연속적으로 반응 용액으로부터 증류하여 제거한다. 반응 용액를 냉각시킨 후, 헵탄으로 추출하고, 용매를 증발시킨다. 추가의 정제없이 반응되는 조 생성물(22) 303g(수율 70%)을 수득한다.
실험식 C8H15NO3; 분자량= 173.21; MS(M+H) 174.1.
1H NMR(DMSO-d6) 2.10(s, 1H), 2.80(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.3(s, 3H), 4.42(s, 1H), 5.19(d(b), J = 12.8Hz, 1H), 7.60(d, J = 15Hz, 1H).
C.2.2.) (4-디메톡시메틸피리미딘-2-일)메틸아민(23)
나트륨 0.33g(14.4mmol)을 무수 에탄올 50㎖에 용해시킨다. 메틸구아니딘 하이드로클로라이드 1.57g(14.4mmol) 및 4-디메틸아미노-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온(22) 2.48g(14.4mmol)을 상기 용액에 교반하면서 가하고, 전체를 3시간 동안 비점에서 가열한다. 당해 반응을 에탄올을 증발시켜 종결시킨다. 수득한 생성물(23)을 추가의 정제없이 사용한다. 수율 2.6g(정량적).
실험식 C8H13N302; 분자량= 183.21; MS(M+H) 184.1.
1H NMR(DMSO-d6) 2.78(s, 6H), 3.10(s, 3H), 5.02(s, 1H), 6.62(d, J = 3Hz, 1H), 8.30(d, J=3Hz, 1H).
C.2.3.) 2-메틸아미노피리미딘-4-카브알데히드(24)
(4-디메톡시메틸피리미딘-2-일)메틸아민(23) 10g(54mmol)을 2N 황산 54㎖에 용해시키고, 당해 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열시킨다. 반응물을 냉각시킨 후, 반응 용액의 pH를 신중하게 고체 Na2CO3을 사용하여 약 9가 되게 하고, 에탄올로 3회 추출한다. 합한 건조된 추출물을 용매를 증발시킨 후 60% 수율 (4.47g)로 표제 알데히드(24)를 수득한다.
실험식 C6H7N3O; 분자량= 137.12; MS(M+H) 138.2.
1H NMR(DMSO-d6) 2.60-2.80(s(b), 3H), 6.95(d, J = 3Hz, 1H), 7.40-7.60(s(b), 1H), 8.55(d, J = 3Hz, 1H).
C.2.4.) 2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(25)
메틸아미노피리미딘-4-카브알데히드(24) 4.3g(31.3mmol) 및 3,4-디아미노벤조산 4.8g(31.1mmol)을 150℃에서 2시간 동안 니트로벤젠 300㎖ 중에서 가열한다. 당해 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 벤즈이미다졸의 침전물을 니트로벤젠으로부터 여과하여 분리제거하고, 생성물(25)을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올 4:1)로 정제한다. 수율: 2.66g(32%)
실험식 C13H11N5O2; 분자량= 269.28; MS(M+H) 270.2.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s, 3H), 7.50(d, J = 3Hz, 1H), 7.75(d, J = 4.5Hz, 1H), 7.90(d, J = 4.5Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.55(d, J = 3Hz, 1H), 8.70-9.05(s(b), 1H).
D.) 인돌 최종 생성물
D.1.) N-[(S)-2-디페닐아미노-1-(5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]옥사디아졸- 2-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(28)
Figure 112005008411227-pct00011
D.1.1.) 메틸 3-디페닐아미노-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]-(S)-아미노}프로피오네이트(26)
2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산(20) 5.0g(18.64mmol)을 DMF 1.2ℓ에 용해시키고, TOTU 7.9g(24.08mmol) 및 에틸디이소프로필아민 7.9㎖(46.45mmol)를 연속적으로 가한다. 메틸(S)-2-아미노-3-디페닐아미노프로피오네이트(11) 0.73g(3.28mmol)을 가한 후, 당해 용액을 5℃에서 20분 동안 교반한다. 당해 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시키고, 잔사를 n-부탄올에 용해시키고, 이어서, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 추출하여 부산물을 분리제거한다. 유기 상을 MgSO4으로 건조시키고, 농축시키고, 표제 화합물(26)의 메틸 에스테르를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 19:1)로 분리시킨다. 수율: 4.3g(98%)
실험식 C30H28N6O3; 분자량= 520.22; MS(M+H) 521.3.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s(b), 3H), 3.60(s, 3H), 4.19-4.58(m, 2H), 4.85(q, 1H), 6.90-7.10(m, 7H), 7.18(d, J = 3Hz, 1H), 7.25-7.40(m, 5H), 7.50(d, J=4.5Hz, 1H), 7.65(d, J=4.5Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.35(d, J=3Hz, 1H), 8.70(d, J = 3.75Hz, 1H), 11.85(s, 1H).
D.1.2.) N-((S)-2-디페닐아미노-1-하이드라지노카보닐에틸)-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(27)
하이드라진 하이드레이트 0.48g(9.95mmol)를 가한 후, 메틸 3-디페닐아미노-2-{[2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]-(S)-아미노}프로피오네이트(26) 1.0g(1.92mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 당해 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 생성물의 침전물(0.3g)을 모액으로부터 여과하여 분리제거한다. 추가의 하이드라존(27)(0.1g)을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 19:1)에 의해 농축된 모액으로부터 분리한다. 수율: 0.4g(40%)
실험식 C29H28N8O2; 분자량= 520.6; MS(M+H) 521.4.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s(b), 3H), 4.02-4.58(m, 2H), 4.4(s, 2H), 4.85(q, 1H), 6.90-7.10(m, 7H), 7.18(d, J = 3Hz, 1H), 7.20-7.45(m, 5H), 7.50(d, J = 4.5Hz, 1H), 7.62(d, J = 4.5Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.25(d, J = 3Hz, 1H), 8.35(s(b), 1H), 9.30(s, 1H), 11.70(s, 1H).
D.1.3.) N-[(S)-2-디페닐아미노-1-(5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(28)
N-((S)-2-디페닐아미노-1-하이드라지노카보닐에틸)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(27) 200mg(0.384mmol)을 염화메틸렌 20㎖ 중에 현탁시키고, 톨루엔 중 포스겐 20% 용액(0.398mmol)을 0℃에서 교반하면서 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 추가로 15시간 동안 교반하고, 용매를 증발시킨다. 이어서, 옥사디아졸론(28)을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 9:1)로 분리시킨다. 수율: 160mg(76%)
실험식 C30H26N8O3; 분자량= 546.6; MS(M+H) 547.3.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s(b), 3H), 4.02-4.58(m, 2H), 4.85(q, 1H), 6.90-7.10(m, 7H), 7.15(d, J = 3Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 6H), 7.52(d, J = 4.5Hz, 1H), 7.68(d, J=4.5Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.92(d, J=3Hz, 1H), 11.78(s, 1H), 12.15-12.40(s(b), 1H).
D.2.) N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실산(30)
Figure 112005008411227-pct00012
D.2.1.) 메틸 3-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}프로피오네이트(29)
화합물(14) 0.75g(1.53mmol)을 디옥산 10ℓ에 용해시키고, 당해 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 디옥산 중 4N HCl 10㎖를 가하고, 당해 혼합물을 2시간 내에 실온이 되도록 하고, 이어서, 후속적으로 12시간 동안 교반한다. 당해 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 DMF(용액 A) 10㎖에 용해시킨다. 산(20) 617mg을 DMF 20㎖에 용해시키고, 당해 용액을 0℃까지 냉각시킨다. HATU 1.05g 및 DIEA 1.6㎖를 가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, 용액 A를 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 정치시킨 다음, 후속적으로 4시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 NaHCO3 포화 용액 100㎖와 에틸 아세테이트 100㎖ 사이에 분배시킨다. 수성 상을 각각 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액 100㎖로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 1:3을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 에스테르(29) 560mg(68%)을 수득한다.
실험식 C29H26FN7O3; 분자량= 539.57; MS(M+H) 540.2.
D.2.2.) N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(30)
에스테르(29) 320mg(0.593mmol)을 0℃에서 암모니아 포화된 메탄올 50㎖에 용해시킨다. 당해 용액을 24시간 동안 교반한 다음 실온이 될 때까지 정치시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖로 침전시킨다. 고체를 흡입하여 여과제거하고, 50℃ 진공하에서 건조시킨다. 아미드(30) 270mg(87%)을 수득한다.
실험식 C28H25FN8O2; 분자량= 524.56; MS(M+H) 525.2.
1H NMR(DMSO-d6) 2.45(s, 3H), 4.10(d, 1H), 4.52-4.66(m, 2H), 6.26(d, 1H), 6.77(t, 1H), 7.02(bs, 1H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.22-7.32(m, 5H), 7.38-7.46(m, 1H), 7.47-7.58(m, 3H), 7.92(s, 1H), 8.27-8.36(M, 2H), 8.59(d, 1H), 11.70(s, 1H).
D.3.) N-[(S)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(페닐피리딘-2-일아미노)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(33)
Figure 112005008411227-pct00013
D.3.1.) 메틸(3-(N-페닐-N-2-피리딜)아미노)-2-(디-3급-부틸옥시카보닐)-아미노프로피오네이트(31)
아크릴레이트(13) 4.96g(16.5mmol)을 2-아닐리노피리딘 5.6g(32.9mmol) 및 탄산세슘 32.16g(98.7mmol)과 혼합한다. 아세토니트릴 50㎖를 가하고, 당해 혼합물을 45℃에서 2일 동안 교반한다. 고체를 흡입하여 규조토를 통해 여과제거하고, 각각 아세토니트릴 100㎖로 3회 세척한다. 합한 유기 상을 증발시키고, 잔사를 헵탄/디에틸 에테르 1:1를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 에스테르(31) 5.66g(73%)을 수득한다.
실험식 C25H33N306; 분자량= 471.56; MS(M+H) 472.2.
D.3.2.) 에난티오머를 B.2.1.)하에 기재된 방법으로 분리한다.
D.3.3.) 메틸 2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]-아미노}-3-(페닐피리딘-2-일아미노)프로피오네이트(32)
S 에난티오머(31) 2.9g을 디옥산 30㎖에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 당해 혼합물을 실온까지 방치시킨 후, 디옥산 중 4N HCl 30㎖를 가한 다음, 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 DMF (용액 A) 30㎖에 용해시킨다. 산(20) 2.47g(9.2mmol)을 DMF 50㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. HATU 4.21g 및 DIEA 6.4㎖를 가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 실온까지 정치시키고, 용액 A를 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 NaHCO3 포화 용액 300㎖와 에틸 아세테이트 300㎖에 분배시킨다. 수성 상을 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액 400㎖로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 1:3을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 에스테르(32) 1.78g(55%)을 수득한다.
실험식 C29H27N703; 분자량= 521.58; MS(M+H) 522.2.
D.3.4.) N-[(S)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(페닐피리딘-2-일아미노)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(33)
에스테르(32) 1.78g(3.4mmol)을 MeOH 30㎖에 용해시킨다. 하이드라진 하이드레이트 0.83㎖를 가하고, 당해 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후에, 추가의 하이드라진 하이드레이트 1.6㎖를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 80㎖에 용해시킨다. 톨루엔 중 포스겐 20% 용액을 가하고, 당해 혼합물을 3일 동안 교반한다. 이후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 물 80㎖와 에틸 아세테이트 80㎖ 사이에 분배시킨다. 이러한 과정을 수행한 경우, 고체를 침전시키고, 이를 흡입하여 여과제거한다. 유기 상을 증발시키고, 잔사를 고체와 합하고, 헵탄/에틸 아세테이트 1:5를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제한다. 옥사디아졸론(33) 390mg(21%)을 수득한다.
실험식 C29H25N9O3; 분자량= 547.58; MS(M+H) 548.2.
1H NMR(DMSO-d6) 2.96(s, 3H), 4.30(dd, 1H), 4.67(dd, 1H), 5.40(dd, 1H), 6.32(d, 1H), 6.70-6.75(m, 1H), 6.98(bs, 1H), 7.16(d, 1H), 7.22-7.33(m, 4H), 7.38-7.46(m, 3H), 7.52(d, 1H), 7.63(d, 1H), 8.08(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.31-8.35(m, 1H), 9.00(d, 1H), 11.72(s, 1H), 12.15(s, 1H).
D.4.) N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}2-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(35)
Figure 112005008411227-pct00014
D.4.1.) 메틸 3-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]-2-{[2-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노)프로피오네이트(34)
D.2.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 메틸 에스테르(34) 370mg(46%)을 화합물(14) 750mg으로부터 수득한다.
실험식 C28H24FN7O3; 분자량= 525.55; MS(M+H) 526.2.
D.4.2.) N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(35)
D.2.2.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아미드(35) 95mg(65%)을 화합물(34) 150mg으로부터 수득한다.
실험식 C27H23FN8O2; 분자량= 510.54; MS(M+H) 511.2.
1H NMR(DMSO-d6) 4.08-4.17(m, 1H), 4.54-4.65(m, 2H), 6.29(d, 1H), 6.54(s, 2H), 6.74-6.80(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.22-7.31(m, 4H), 7.38-7.56(m, 6H), 7.92(s, 1H), 8.29-8.35(m, 2H), 8.74(d, 1H), 11.80(s, 1H).
D.5.) N-[2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]-1-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(36)
Figure 112005008411227-pct00015
아미드(35) 130mg(0.25mmol)을 DMF 10㎖에 용해시킨다. DMF 디메틸 아세탈 40㎕를 가하고, 당해 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 아세트산 3.5㎖에 용해시킨다. 하이드라진 하이드레이트 27㎕를 가한 후, 당해 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC를 통해 정제한다. 트리아졸(36) 84mg(50%)을 수득한다.
실험식 C29H25FN10O; 분자량= 548.59; MS(M+H) 549.2.
1H NMR(DMSO-d6) 3.04(s, 3H), 4.36-4.43(m, 1H), 4.49-4.5g(m, 1H), 5.60-5.67(m, 1H), 6.50(d, 1H), 6.78(t, 1H), 7.17-7.37(m, 7H), 7.45-7.65(m, 4H), 8.02(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.35(d, 1H), 8.39(d, 1H), 11.85(s, 1H).
D.6.) N-[1-카바모일-2-(페닐티아졸-2-일아미노)에틸]-S-2-(2-메틸-아미노피 리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(42)
Figure 112005008411227-pct00016
D.6.1.) 페닐티아졸-2-일아민(39)
페닐티오우레아(37) 10g(65.7mmol)을 아세트산 100㎖에 용해시킨다. 아세탈(38) 9.9㎖를 가하고, 당해 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 1N NaOH 300㎖와 에틸 아세테이트 300㎖ 사이에 분배시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트 100㎖로 각각 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 디이소프로필 에테르 50㎖로부터 침전시킨다. 고체를 흡입하여 여과제거하고, 50℃ 진공하에서 건조시켜 아닐린(39) 2.5g을 수득한다. 디이소프로필 에테르 모액을 증발시키고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 2:1를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 추가로 화합물(39) 3.5g을 수득한다. 수율: 6.0g(52%).
실험식 C9H8N2S; 분자량= 176.24; MS(M+H) 177.1.
D.6.2.) 메틸(3-(N-페닐-N-2-티아졸릴)아미노)-2-(디-3급-부틸옥시-카보닐)아미노프로피오네이트(40)
D.3.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 에스테르(40) 4.5g(75%)을 아크릴레이트(13) 3.8g(12.5mmol), 아닐린(39) 2.2g(12.5mmol) 및 탄산세슘 20g으로부터 수득한다.
실험식 C23H31N3O6S; 분자량= 477.58; MS(M+H) 478.2.
D.6.3.) 에난티오머를 B.2.1.)하에 기재된 바와 같이 분리한다.
D.6.4.) 메틸 S-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]-아미노}-3-(페닐티아졸-2-일아미노)프로피오네이트(41)
D.3.3.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 화합물(41) 640mg(55%)을 에스테르(40) 1.07g(2.2mmol) 및 산(20) 901mg(3.3mmol)으로부터 수득한다.
실험식 C27H25N7O3S; 분자량= 527.61; MS(M+H) 528.1.
D.6.4.) N-[1-카바모일-2-(페닐티아졸-2-일아미노)에틸]-S-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(42)
D.2.2.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아미드(42) 340mg(70%)을 화합물(41) 500mg(0.95mmol)으로부터 수득한다.
실험식 C26H24N8O2S; 분자량= 512.60; MS(M+H) 513.3.
1H NMR(DMSO-d6) 2.97(s, 3H), 4.23-4.30(M, 1H), 4.39-4.48(M, 1H), 4.71-4.78(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.28-7.35(m, 3H), 7.37-7.60(m, 7H), 7.98(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.62(d, 1H), 11.70(s, 1H).
D.7.) N-[1-메톡시카바모일-2-(페닐피리딘-2-일아미노)에틸]-S-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(43)
Figure 112005008411227-pct00017
O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 80mg(0.95mmol)을 THF 10㎖에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 이어서, 2M THF 중 이소프로필 마그네슘 클로라이드 0.95㎖(1.9mmol) 용액을 적가한다. 당해 혼합물을 1시간 내에 -20℃에서 정치시킨다. 이어서, THF 3㎖ 중 에스테르(32) 100mg(0.19mmol)의 용액을 적가한다. 당해 혼합물을 실온까지 4시간 내에 정치하고, 물 5㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. THF를 진공하에서 제거하고, 잔사를 염화암모늄 포화 용액 20㎖와 에틸 아세테이트 20㎖ 사이에 분배시킨다. 수성 상을 각각 에틸 아세테이트 20㎖로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 분취용 HPLC를 통해 정제한다. 메틸 하이드록사메이트(43) 60mg(61%)을 수득한다.
실험식 C29H28N8O3; 분자량= 536.60; MS(M+H) 537.2.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s, 3H), 3.52(s, 3H), 4.09-4.18(m, 1H), 5.51-4.62(m, 2H), 6.33(d, 1H), 6.78(t, 1H), 7.00(bs, 1H), 7.18(d, 1H), 7.25-7.33(m, 4H), 7.49-7.61(m, 5H), 7.98(s, 1H), 8.29-8.36(m, 2H), 8.79(d, 1H), 11.31(s, 1H), 11.75(s, 1H).
D.8.) N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(45)
Figure 112005008411227-pct00018
D.8.1.) 메틸 3-[(페닐)피리딘-2-일아미노]-2-{[2-(2-아미노피리미딘-4-일)- 1H-인돌-5-카보닐]아미노}프로피오네이트(44)
B.1.4.) 및 D.1.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 메틸 에스테르(44) 816mg(80%)을 rac-10 540mg으로부터 수득한다.
실험식 C29H26N603; 분자량= 506.56; MS(M+H) 507.37.
D.8.2.) N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(45)
D.2.2.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아미드(45) 162mg(67%)을 화합물(44) 150mg으로부터 수득한다.
실험식 C28H25N7O2; 분자량= 491.56; MS(M+H) 492.32.
1H NMR(DMSO-d6) 3.18(s(b), 3H), 4.05 -4.13(m, 2H), 4.85(q, 1H), 6.58(s(b), 2H), 6.88-7.59(m, 19H), 7.98(s, 1H), 8.25(d, J = 3Hz, 1H), 8.35(d, J = 2Hz, 1H), 11.78(s, 1H).
D.9.) N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리미딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(47)
Figure 112005008411227-pct00019
D.9.1.) 메틸 3-[(페닐)피리미딜-2-일아미노]-2-{[2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노)프로피오네이트(46)
D.2.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 메틸 에스테르(46) 1.75mg(67%)을 화합물(15) 2.36g으로부터 수득한다.
실험식 C28H26N8O3; 분자량= 522.57; MS(M+H) 523.3.
D.9.2.) N-{1-카바모일-2[(페닐)피리미딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(47)
D.2.2.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아미드(47) 440mg(65%)을 화합물(46) 700mg으로부터 수득한다.
실험식 C27H25N9O2; 분자량= 507.21; MS(M+H) 508.4.
1H NMR(DMSO-d6) 3.0(s(b), 3H), 4.20-4.32(m, 1H), 4.45-4.59(m, 2H), 4.75-4.90(m, 1H), 6.75(m, 1H), 7.10-7.60(m, 12H), 7.95(s, 1H), 8.35-8.45(m, 4H), 11.85(s(b), 1H).
D.10.) N-[1-(2-하이드록시에틸카바모일)-2-(페닐피리미딘-2-일아미노)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(49)
Figure 112005008411227-pct00020
D.10.1.) 2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-(페닐피리미딘-2-일아미노)프로피온산(48)
메틸 에스테르(46) 4.0g을 메탄올 400㎖에 용해시킨다. 2N NaOH 수용액 40㎖를 가하고, 전체를 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고, pH를 NaH2PO4 포화 용액을 사용하여 약 5로 조절한다. 수득한 침전물을 여과제거한다. 산(48) 1.3g(수율 93%)을 수득한다.
실험식 C29H26N603; 분자량= 506.21; MS(M+H) 507.3.
D.10.2.) N-[1-(2-하이드록시에틸카바모일)-2-(페닐피리미딘-2-일아미노)-에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(49)
산(48) 200mg을 무수 DMF 2㎖에 용해시킨다. HOAt 94mg 및 DIEA 158㎕를 가한다. 이어서, 에탄올아민 56㎕를 적가하고, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, EDC 195mg을 가한다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 당해 용매를 증발시킨고, 조 생성물을 MPLC (용리액: DCM:MeOH = 9:1)로 정제한다. 수율: 표제 아미드(49) 108mg(50%).
실험식 C31H31N8O2; 분자량= 549.64; MS(M+H) 550.4.
1H NMR(DMSO-d6) 1.2(t, 2H), 3.0(s(b), 3H), 3.35(t, 1H), 4.00-4.32(m, 2H), 4.80-4.99(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.00-7.65(m, 7H), 7.90(m, 1H), -8.35-8.40(m, 1H), 11.90(s(b), 1H).
D.11.) (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]-아미노}-3-[페닐-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아미노]프로피온산(54)
Figure 112005008411227-pct00021
D.11.1.) 페닐-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아민(51)
A.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아닐린(51) 5.1g(78%)을 아닐린(4) 5.1g 및 클로로피리미딘(50) 5g으로부터 수득한다.
실험식 C11H8F3N3; 분자량= 239.20; MS(M+H) 240.1.
D.11.2.) 메틸(3-(N-페닐-N-4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-디-3급-부틸옥시카보닐)아미노프로피오네이트(52)
D.3.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 에스테르(52) 3.9g(86%)을 아크릴레이트(13) 2.5g(8.4mmol), 아닐린(51) 3g(12.5mmol) 및 탄산세슘 16g(50mmol)으로부터 수득한다.
실험식 C25H31F3N4O6; 분자량= 540.54; MS(M+H) 541.2.
D.11.3.) 에난티오머를 B.2.1.)하에 기재된 바와 같이 분리한다.
D.11.4.) 메틸 S-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}-3-[페닐-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아미노]-프로피오네이트(53)
D.3.3.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 화합물(53) 467mg(58%)을 에스테르(52)의 S 에난티오머 743mg(1.375mmol) 및 산(20) 550mg(1.436mmol)으로부터 수득한다.
실험식 C29H25F3N8O3; 분자량= 590.57; MS(M+H) 591.7.
D.11.5.) (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]-아미노}-3-[페닐-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)아미노]프로피온산(54)
D.10.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 산(54) 38mg(40%)을 에스테르(53) 97mg(0.164mmol)으로부터 수득한다.
실험식 C28H23F3N8O3; 분자량= 576.54; MS(M+H) 577.7.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s, 3H), 4.27-4.34(m, 1H), 4.54-4.63(m, 1H), 4.83-4.92(m, 1H), 6.90(bs, 1H), 7.15(d, 2H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.27-7.36(m, 5H), 7.45-7.55(m, 2H), 7.96(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.41(bs, 1H), 8.66(d, 1H), 11.70(s, 1H).
D.12.) N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)-(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]-에틸}-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(61)
Figure 112005008411227-pct00022
D.12.1.) 펜타플루오로페닐 2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복실레이트(55)
산(20) 6.38g(23.78mmol)을 THF 100㎖에 현탁시킨다. 이어서, 펜타플루오로페놀 5.25g(28.54mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC*HCl) 5.47g(28.54mmol)을 가한다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 당해 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 잔사를 NaHCO3 포화 용액 300㎖와 에틸 아세테이트 300㎖ 사이에 분배시킨다. 당해 고체를 규조토를 통해 여과제거하고, 잔사를 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 세척한다. 당해 상을 분리하고, 수성 상을 각각 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 NaCl 포화 용액 200㎖로 세척한 다음, MgSO4으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 펜타플루오로페닐 에스테르(55) 4.7g(46%)을 수득한다.
실험식 C20H11F5N402; 분자량= 434.33; MS(M+H) 435.4.
D.12.2.) 2-클로로-5-메틸피리미딘(57)
2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(56) 10.0g(61.35mmol)을 THF 50㎖에 용해시킨다. 아연 12.93g(184mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 환류하에 가열한다. 이어서, THF 10㎖ 중 아세트산 3.51㎖(61.35mmol) 용액을 서서히 적가한다. 마지막까지 적가한 후, 당해 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류하에 가열시킨다. 추가의 THF 5㎖ 중 아세트산 1.5㎖를 적가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열시킨다. 이어서, 규조토를 통해 여과시키고 실온까지 냉각시키고, 이어서, THF 20㎖로 각각 2회 세척한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 클로로피리미딘(57) 4.7g(60%)을 수득한다.
실험식 C5H5ClN2; 분자량= 128.56; MS(M+H) 129.2.
D.12.3.) (4-플루오로페닐)-(5-메틸피리미딘-2-일)아민(58)
A.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아닐린(58) 1.8g(45%)을 2-클로로-5-메틸피리미딘(57) 2.5g(19.45mmol) 및 4-플루오로아닐린(1) 2.7g(24.31mmol)으로부터 수득한다.
실험식 C11H10FN3; 분자량= 203.22; MS(M+H) 204.2.
D.12.4.) 메틸(3-(N-4-플루오로페닐-N-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-디-3급-부틸옥시카보닐)아미노프로피오네이트(59)
D.3.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 에스테르(59) 2.88g(64%)을 아크릴레이트(10) 2.67g(8.86mmol), 아닐린(58) 1.8g(8.86mmol) 및 탄산세슘 8.66g(26.58mmol)으로부터 수득한다.
실험식 C25H33FN4O6; 분자량= 504.56; MS(M+H) 505.6.
D.12.5.) 메틸 3-[(4-플루오로페닐)-(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]아미노}프로피오네이트(60)
에스테르(59) 500mg(0.991mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 당해 용액을 0℃로 냉각시킨다. TEA 5㎖를 가한 다음, 1시간 동안 교반한 후 당해 혼합물을 실온까지 정치시킨다. 당해 용매를 진공하에서 제거시킨다. 화합물(55) 430mg(0.991mmol) 및 DIEA 1.38㎖(7.93mmol)를 가한 후 잔사를 DMF 10㎖에 용해시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 후 당해 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하에 정치시키고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트 1:3을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제한다. 화합물(60) 423mg(77%)을 수득한다.
실험식 C29H27FN8O3; 분자량= 554.59; MS(M+H) 555.2.
D.12.6.) N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)-(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]에틸)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(61)
D.2.2.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아미드(61) 250mg(99%)을 에스테르(60) 260mg(0.469mmol)으로부터 수득한다.
실험식 C28H26FN9O2; 분자량= 539.58; MS(M+H) 540.2.
1H NMR(DMSO-d6) 2.11(s, 3H), 2.95(s, 3H), 4.21(dd, 1H), 4.48(dd, 1H), 4.75-4.80(m, 1H), 7.01(bs, 1H), 7.10-7.16(m, 4H), 7.22-7.30(m, 3H), 7.43(s, 1H), 7.47-7.53(m, 2H), 7.91(s, 1H), 8.26(s, 2H), 8.29.8.34(m, 2H), 11.70(s, 1H).
F.) 벤즈이미다졸 최종 생성물
F.1.) N-((S)-1-카바모일-2-디페닐아미노에틸)-2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-카복스아미드(63)
Figure 112005008411227-pct00023
F.1.1.) 메틸 3-디페닐아미노-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐]-(S)-아미노}프로피오네이트(62)
2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(25) 2.6g(9.6mmol)을 DMF 300㎖에 용해시키고, TOTU 3.17g(9.6mmol) 및 에틸디이소프로필아민 1.6㎖(11.6mmol)를 연속적으로 가한다. 당해 혼합물을 5℃에서 20분 동안 교반한 다음, 메틸(S)-2-아미노-3-디페닐아미노프로피오네이트(11) 2.6g(9.6mmol)을 당해 용액에 가한다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 감압하에서 증발시키고, 메틸 에스테르(62)를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH = 9:1)를 통해 분리한다. 수율: 1.61g(32%)
실험식 C29H27N703; 분자량= 521.58; MS(M+H) 522.3.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s(b), 3H), 3.60(s, 3H), 4.19-4.40(m, 2H), 4.90(q, 1H), 6.90-7.10(m, 6H), 7.25-7.35(m, 6H), 7.40(d, J = 4.5Hz, 1H), 7.60-7.80(d(b), 1H), 8.05-8.25(d(b), 1H), 8.45(d, J = 3Hz, 1H), 8.90(s(b), 1H), 11.85(s(b), 1H).
F.1.2.) N-(S)-1-카바모일-2-디페닐아미노에틸)-2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(63)
(무수)메탄올 50㎖를 0℃에서 암모니아로 포화시킨다. 이어서, 메틸 3-디페닐아미노-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐]-(S)-아미노}-프로피오네이트(62) 0.5g(0.959mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매 및 과량의 암모니아를 증발시킨 후, 아미드(63)를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 19:1)를 통해 분리시킨다. 수율: 0.43g(89%)
실험식 C29H28N8O2; 분자량= 506.57; MS(M+H) 507.2.
1H NMR(DMSO-d6) 2.95(s(b), 3H), 4.02-4.35(m, 2H), 4.85(q, 1H), 6.80-7.10(m, 6H), 7.15-7.25(m, 5H), 7.40(d, J = 4.5Hz, 1H), 7.58(s(b), 1H), 7.68(s(b), 1H), 8.06-8.19(d(b), 1H), 8.40-8.58(m, 2H), 13.10(s, 1H).
F.2.) N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리미딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(65)
Figure 112005008411227-pct00024
F.2.1.) 메틸 3-[(페닐)피리미딘-2-일아미노]-2-{[2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐]아미노}프로피오네이트(64)
D 2.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 메틸 에스테르(64) 210mg(29%)을 화합물(15) 657mg으로부터 수득한다.
실험식 C27H25N9O3; 분자량= 523.56; MS(M+H) 524.2.
F.2.2.) N-{1-카마모일-2-[(페닐)피리미딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(65)
D.2.2.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아미드(65) 110mg(65%)을 화합물(64) 200mg으로부터 수득한다.
실험식 C26H24FN10O2; 분자량= 508.55; MS(M+H) 509.3.
1H NMR(DMSO-d6) 3.0(s(b), 3H), 4.20-4.32(m, 1H), 4.41-4.55(m, 2H), 4.80-4.90(m, 1H), 6.75(m, 1H), 7.10-7.50(m, 10H), 7.65(q, 2H), 8.10(s, 1H), -8.45(d, 2H), 8.50(d, 1H), 8.58(d, 1H), 12.95(s(b), 1H).
F.3.) N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(67)
Figure 112005008411227-pct00025
F.3.1.) 메틸 3-[(페닐)피리딜-2-일아미노]-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐]아미노}프로피오네이트(66)
D.2.1.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 메틸 에스테르(66) 0.85g(22%)을 화합물(31) 3.44g으로부터 수득한다.
실험식 C28H26N8O3; 분자량= 522.57; MS(M+H) 523.3.
F.3.2.) N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(67)
D.2.2.)하에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행하는 경우 아미드(67) 160mg(98%)을 화합물(66) 200mg으로부터 수득한다.
실험식 C27H25N9O2; 분자량= 507.56; MS(M+HCOO-) 552.3.
1H NMR(DMSO-d6) 3.0(s(b), 3H), 4.20-4.32(m, 1H), 4.41-4.55(m, 2H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.85(m, 1H), 7.20-7.75(m, 14H), 8.10(s, 1H),-8.20(d, 2H), 8.50(d, 1H), 8.88(d, 1H)
약리학적 실시예
IκB 키나제 ELISA:
IκB 키나제의 활성을, IκB 단백질의 세린 32에서 세린 36까지의 아미노산 서열을 포함하는 바이오티닐화 기질 펩타이드 및 IκB 펩타이드의 인산화 형태에만 결합하는 특정 폴리클로날 또는 모노클로날 항체[제조원; New England Biolabs, 미국 매사추세츠주 베벌리 소재, cat.: 9240]로 이루어진 ELISA를 사용하여 측정한다. 이러한 복합체를 항체 결합 (단백질 A 피복됨) 플레이트 상에 고정시키고, 바이오틴 결합 단백질 및 HRP (예를 들면, 스트렙타비딘-HRP)로 이루어진 접합체를 사용하여 검출한다. 활성은 기질 포스포펩타이드을 사용하여 작성된 표준 곡선을 참조하여 정량화한다.
방법:
키나제 복합체를 수득하기 위해, HeLa S3 세포 추출물 S100 10㎖를 50mM HEPES, pH 7.5 40㎖로 희석하고, 황산암모늄에 대해 40%가 되게 하고, 얼음에서 30분 동안 배양시킨다. 침전된 펠릿을 SEC 완충액 (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.5mM EDTA, 10mM 2-글리세로포스페이트) 5㎖에 용해시키고, 20000g에서 15분 동안 원심분리시키고, 0.22m 필터를 통해 여과시킨다. 당해 샘플을 320㎖ Superose-6 FPLC 칼럼[제조원: Amersham Pharmacia Biotech AB, 스웨덴 웁살라 소재]에 주입하고, SEC 완충액으로 평형을 유지하고, 4℃에서 유속 2㎖/min으로 작동시킨다. 670kDa 표준 분자량의 이동 시간에 위치한 당해 분획을 활성화를 위해 합한다. 활성화는 100nM MEKK1Δ, 250μM MgATP, 10mM MgCl2, 5mM 디티오트레이톨 (DTT), 10mM 2-글리세로포스페이트 및 2.5μM 마이크로시스틴-LR과 함께 37℃에서 45분 배양하여 성취한다. 활성화된 효소를 -80℃에 보관한다.
DMSO에 용해시킨 시험 물질 (2㎕)을 25℃에서 30분 동안 활성화된 효소 (50mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 5mM DTT, 10mM β-글리세로포스페이트, 2.5M 마이크로시스틴-LR의 반응 완충액 중 1:25로 희석됨) 43㎕를 사용하여 미리 배양시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 1시간 동안 배양시킨 후, 기질 펩타이드 (바이오틴-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200μM) 5㎕를 가하고, 당해 반응을 50mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 50mM EDTA, 항체 [1:200] 150㎕로 정지시킨다. 이어서, 정지된 반응 혼합물 100㎕ 또는 표준 포스포펩타이드 희석액 시리즈 (바이오틴-(CH2)6-DRHDS[P03]GLDSMKD-CONH2)를 단백질 플레이트 [제조원: Pierce Chemical Co., 미국 일리노이주 록퍼드 소재]를 2시간 동안 진탕하에서 배양시키고 이동시킨다. PBS를 사용하여 3단계로 세척한 후, 0.5g/㎖ 스트렙타비딘-HRP (horseradish peroxidase) (50mM HEPES/0.1% BSA 중에 희석됨) 100㎕를 30분 동안 가한다. PBS를 사용하여 5단계로 세척한 후, TMB 기질 [제조원: Kirkegaard & Perry Laboratories, 미국 메릴랜드 게이더스버그 소재] 100㎕를 가하고, 발색 현상을 0.18M 황산 100㎕를 가하여 정지시킨다. 흡광도를 450nm에서 측정한다. 표준 곡선을 4-파라미터 투여 효과 관계에 따라 선형 회귀법으로 작성한다. 이러한 표준 곡선을 효소 활성 또는 시험 물질에 의해 이의 억제를 정량하는데 사용한다.
N-[(S)-2-디페닐아미노-1-(5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드에 대한 IC50은 0.050μM이다.
N-[(S)-2-디페닐아미노-1-(5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드의 혈장 수준
하기에 화합물 28로 언급된 화합물 N-[(S)-2-디페닐아미노-1-(5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]옥사-디아졸-2-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드를 수컷 C57/BL6 마우스에 투여한다. 이를 위해, 각각의 경우, 마우스 체중 1kg당 화합물 28 약 24mg을 습식 분쇄하여 0.5% 하이드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 중 현탁액으로서 경구투여 한다 (식도를 통해). 혈액 샘플을 0.25; 0.5; 1; 2; 4; 6 및 8시간 후에 수집한다 (각각의 경우, 희생된 혈액을 2마리의 동물로부터 언급된 시간 시간에 수집한다). 혈액 샘플을 헤파린 혈장으로 전환시킨다. 혈장 샘플을 분석할 때까지 -20℃에서 보관한다.
분석:
혈장 샘플을 수집한다. 이어서, 분석하여 조절된 혈장 단백질을 아세토니트릴로 침전시킨다.
처리: 혈장 50㎕ + 내부 표준(5㎍/㎖) 20㎕ + 완충액(2mmol 암모니아 포메이트 용액, pH 2.6/아세토니트릴, 40:6O, v/v) 50㎕를 약 10초 동안 휠믹서 (Whirlmixer)에서 혼합한다. 이어서, 아세토니트릴 150㎕를 가하고, 전체를 다시 한번 약 10초 동안 혼합한다. 이어서, 당해 샘플을 원심분리한다 (Hettich, EBA 12, 약 12000회전/분). 상청액 (각각 약 200㎕)을 유리관으로 옮긴다. 상청액 70㎕를 주입한다.
각각의 상청액을 다음 방법에 따라 LC-MS/MS를 통해 화합물 28의 혈장 수준 함량을 측정하기 위해 사용한다:
HPLC 시스템: Agilent 1100
소프트웨어: 분석자
칼럼: 125 x 4mm Nucleosil 120 5 C18 (Machery & Nagel)
칼럼 길이: 125mm
검출: LC-MS/MS
MS 장치: PE-Sciox API 365 (삼중 사극자 질량 분광계)
소프트웨어: MacQuan 소프트웨어 (PE-Sciex)
검출 형태: MS/MS (MRM)
유속: 0.5㎖/min
주입 용적: 70㎕
내부 표준: 아세토니트릴 중 SK-7
이동상: 아세토니트릴/2mMol 암모니아 포메이트 용액, pH 2.6 (70:3O, v/v)
체류 시간(Rt):
내부 표준: 4.4분
화합물 28: 3.9분
당해 방법의 최저 검출 한계는 0.01㎍/㎖이다.
결과:
화합물 28의 혈장 수준은 최대 4.3㎍/㎖이다. 곡선 아래의 면적인 AUC로서 측정된 노출은 5.4㎍/㎖ x h이다.
단백질 티로신 키나제
밝혀진 IκB 키나제 억제제의 특이성에 대한 예로서, 이의 IC50 값을 키나제 효소 단백질 티로신 키나제의 경우에 측정한다.
단백질 티로신 키나제 활성을 제조자의 지시에 따라서 적합한 시험 키트 [제조원: Upstate Biotechnologie]를 사용하여 ATP 농도 50μM에서 측정한다. 제조자의 방법과의 차이점으로는, 포스포-셀룰로스 필터 대신에 적합한 소모 시스템과 함께 멀티스크린 플레이트 (Multi-Screenplate) [제조원: Millipore; phosphocellulose MS-PH, cat. MAPHNOB1O, or Durapore PVDF, cat. MADVNOB 50]를 사용한다. Poly (Glu, Tyr 4:1) (Sigma cat. P0275)을 시험 키트 기질로서 시험 농도 1㎎/㎖에서 사용한다. 이어서, 당해 플레이트를 웰락 마이크로베타 신틸레이션 계수기 (Wallac MicroBeta scintillation counter)로 측정한다. 각각 시험 물질 100μM을 사용한다.
당해 시험 물질을 두번 측정하여 시험한다. IC50 계산을 GraFit 3.0 소프트웨어 패키지를 사용하여 측정한다.
단백질 티로신 키나제 검정에서 N-[(S)-2-디페닐아미노-1-(5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]옥사디아졸-2-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드(화합물 28)에 대한 IC50은 82.5μM이다.
비교 시험:
화합물
Figure 112011091258405-pct00026
을 국제 특허공개공보 제01/30774호에 기재된 바와 같이 제조하고, 하기 비교 화합물로서 언급한다. 당해 비교 화합물을 수컷 NMRI 마우스로 투여한다. 이를 위해, 각각의 경우, 마우스 체중 1kg당 비교 화합물 약 50mg을 0.5% HEC 중 현탁액으로 경구투여한다 (식도를 통해). 혈액 샘플을 0.25; 0.5; 1; 2; 4; 6 및 8시간 후에 수집한다 (각각의 경우, 희생된 혈액을 2마리의 동물로부터 언급된 시간 시간에 수집한다). 당해 혈액 샘플을 헤파린 혈장으로 전환시킨다. 당해 혈장 샘플을 분석할 때까지 -20℃에서 보관한다.
분석: 당해 분석을 HPLC/UV을 사용하여 측정한다.
처리: 혈장 50㎕ + 내부 표준(5㎍/㎖) 20㎕ + 완충액(1% 포름산/아세토니트릴, 40:6O, v/v) 50㎕를 약 10초 동안 휠믹서에서 혼합한다. 이어서, 아세토니트릴 150㎕를 가하고, 전체를 다시 한번 약 10초 동안 혼합한다. 이어서, 당해 샘플을 원심분리한다 (Hettich, EBA 12, 약 12000회전/분). 상청액 (각각 약 200㎕)을 유리관으로 옮긴다. 상청액 100㎕를 주입한다.
각각의 상청액을 다음 방법에 따라 HPLC/UV를 통해 비교 화합물의 혈장 수준 함량을 측정하는데 사용한다.
HPLC 시스템: Gynkoteck P580 HPG pump + Gilson Abimed XL-231 Autosampler
소프트웨어: Mass-chrom
칼럼: 125 x 4mm Protosil 120 3 ODS AQ 3 [제조원: Bischoff]
칼럼 길이: 125mm
검출기: LC-MS/MS
MS 장치: PE-Sciex API 365 (삼중 4극자 질량 분광기)
소프트웨어: MacQuan 소프트웨어 (PE-Sciex)
검출 형태: MS/MS (MRM)
유속: 0.5㎖/min
주입 용량: 100㎕
내부 표준: 아세토니트릴 중 SK-7 (Aventis compound)
이동상: 아세토니트릴/2mMol 암모늄 포메이트 용액, pH 2.6 (70:30, v/v)
체류시간(Rt):
내부 표준: 4분
비교 화합물: 1.5분
0.01㎍/㎖에서, 최저 검출 한계는 화합물 28를 사용하는 예에서 LC-MS/MS를 사용하는 경우와 동일하다.
결과: 비교 화합물의 혈장 수준은 최대 1.5㎍/㎖에 불과하다. 곡선 아래의 면적인 AUC로서 측정한 노출은 1.7㎍/㎖ x h이다.
화합물 28을 사용하는 예와 비교하여, 비교 시험에서 최대 혈장 수준은 50mg/kg에서 비교 화합물을 화합물 28의 경우의 2배로 투여하더라도 약 60% 낮다. 비교 화합물에 대해 측정한 AUC 값도 동일한 결과를 나타낸다.
상기한 단백질 티로신 키나제 검정에서, 비교 화합물의 IC50은 46.35μM이다. 따라서, IC50은 화합물 28의 경우 보다 현저하게 우수하다.
IκB 키나제에 관한 특이성 향상은 IκB 키나제에 대한 단백질 티로신 키나제의 IC50 값의 비를 비교하는 경우 보다 명백해진다. 화합물 28의 경우, 이 비는 1650 (82.5/0.05)인 반면, 비교 화합물의 경우, 46.35 (46.35/1.0; 국제 특허공개공보 제01/30774호의 데이타에 따름)이다.
특이성 비는 및/또는 혈장 수준 및 다른 예의 노출을 유사한 방법으로 측정한다.
실시예 번호 분자식
중성 화합물		 분자량 IKK IC50
50μM		 특이성 비
28 C30H26N8O3 546.59 0.05 1650
30 C28H25FN8O2 524.56 0.05 >200
33 C29H25N9O3 547.58 0.012 >833
35 C27H23FN8O2 510.54 0.01 >1000
36 C29H25FN10O 548.59 0.005 >2000
42 C26H24N8O2S 512.60 0.009 >1110
43 C29H28N8O3 536.60 0.0008 >12500
45 C28H25N7O2 491.55 0.015 >665
47 C27H25N9O2 507.56 0.006 >1665
49 C31H31N7O3 549.63 0.035 >285
54 C28H23F3N8O3 576.54 0.003 >3330
61 C28H26FN9O2 539.58 0.006 >1650
63 C28H26N8O2 506.57 0.003 >1000
65 C26H24N10O2 508.55 0.004 >2500
67 C27H25N9O2 507.56 0.002 >5000
>: 초과함을 나타낸다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 형태 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112011091258405-pct00027
    상기 화학식 I에서,
    X는 N 원자 또는 CH이고,
    M은 N 원자이고,
    R1은 수소원자, F, Cl, I 또는 Br이고,
    R11은 수소원자이고,
    R2는
    1. 5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]-옥사디아졸 및 트리아졸로부터 선택되는 헤테로아릴 라디칼,
    2. -C(0)-OR5[여기서, R5는 수소원자 또는 -(C1-C4-알킬)이다], 또는
    3. -C(0)-N(R7)-R8[여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C4)-알킬-OH 또는 -O-(C1-C4)-알킬이다]이고,
    R3은 수소원자 또는 -(C1-C4-알킬)이고,
    R4는
    1. 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택되는 헤테로아릴 라디칼[여기서, 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 -(C1-C5)-알킬 또는 트리플루오로메틸로 1회, 2회 또는 3회 치환된다] 또는
    2. 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 N 원자 또는 CH이고,
    M은 N 원자이고,
    R1은 수소원자, F, Cl, I 또는 Br이고,
    R11은 수소원자이고,
    R2가
    1. 5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]-옥사디아졸 및 트리아졸로부터 선택되는 헤테로아릴 라디칼 또는
    2. -C(0)-N(R7)-R8[여기서, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C4)-알킬-OH 또는 -O-(C1-C4)-알킬이다]이고,
    R3이 수소원자, 메틸 또는 에틸이고,
    R4가
    1. 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택되는 헤테로아릴 라디칼[여기서, 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 -(C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸로 1회, 2회 또는 3회 치환된다] 또는
    2. 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    N-[(S)-2-디페닐아미노-1-(5-옥소-4,5-디하이드로[1,3,4]옥사디졸-2-일)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-[(S)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(페닐피리딘-2-일아미노)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-[2-[(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]-1-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-[1-카바모일-2-(페닐티아졸-2-일아미노)에틸]-(S)-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-[1-메톡시카바모일-2-(페닐피리딘-2-일아미노)에틸]-(S)-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리딘-2-일아미노]에틸}-2-(2-아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리미딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-[1-(2-하이드록시에틸카바모일)-2-(페닐피리미딘-2-일아미노)에틸]-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    (S)-2-{[2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카보닐]-아미노}-3-[페닐-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일}아미노]프로피온산,
    N-{1-카바모일-2-[(4-플루오로페닐)-(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]-에틸}-2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카복스아미드,
    N-((S)-1-카바모일-2-디페닐아미노에틸)-2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드,
    N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리미딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드 또는
    N-{1-카바모일-2-[(페닐)피리딜-2-일아미노]에틸}-2-(2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드인, 화학식 I의 화합물.
  4. a) 화학식 IV의 화합물을 염기 또는 용액 중 탈수제의 존재하에 화학식 III의 화합물의 산 클로라이드 또는 활성화 에스테르와 반응시키고 당해 생성물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,
    b) 상기 단계 a)에 의해 제조되고 화학적 구조로 인해 에난티오머 형태로 나타나는 화학식 I의 화합물을 순수한 에난티오머 산 또는 염기와의 염의 형성, 키랄성 정지 상에서의 크로마토그래피, 또는 키랄성의 순수한 에난티오머 화합물을 사용한 유도체화, 수득한 부분입체이성질체의 분리 및 키랄성 보조 그룹의 제거를 통해 순수한 에난티오머로 분리시키는 단계, 또는
    c) 상기 단계 a) 또는 b)에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우, 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112011091258405-pct00031
    화학식 IV
    Figure 112011091258405-pct00028
    상기 화학식 III 및 IV에서,
    R1, R2, R3, R4, R11, X 및 M은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고,
    D1은 -COOH이다.
  5. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이의 입체이성질체 형태의 유효량과, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 물질 및 첨가제를 포함하는, 운동 기구의 만성 질환, II형 당뇨병, 염증성 장질환, 관절 손상 후 연골 손실, 원반 또는 무릎뼈 손상 또는 인대 파열 후 비교적 장기간의 관절 고정, 악액질, 다발경화증, 두개뇌 손상, 크론병, 장궤양, 죽상동맥경화증, 협착, 궤양형성, 알츠하이머병, 암질환, 심근경색증, 통풍, 패혈증, 패혈 쇼크, 간염, 진균 또는 효모 감염, 수막염, 만성 염증성 폐질환, 급성 호흡곤란증후군, 급성 윤활막염, 결핵, 건선, 당뇨병 및 염증성 혈관질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제5항에 있어서, 상기 운동 기구의 만성 질환이 염증-, 면역- 또는 대사-매개된 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 류마티스 관절염 또는 퇴행성 관절 질환이고, 상기 만성 염증성 폐질환이 만성 기관지염 또는 천식인 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 퇴행성 관절 질환이 골관절증 또는 척추증인 약학 조성물.
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