KR20130099044A - ２，３디아미노프로피온산 유도체의 에난티오머 형태의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 라세미체 분할에 의해, 화학식 I(여기서, R1, R2 및 R3은 특허청구범위에서와 같이 정의된다)의 2,3-디아미노프로피온산 유도체의 에난티오머 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 라세미체의 이의 에난티오머로의 분리는, 에난티오머적으로 순수한 보조제의 첨가에 따른 부분입체 이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화에 의한 후속 분리를 통해 일어난다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 라세미체 분할에 의해 화학식 I의 2,3-디아미노프로피온산 유도체의 에난티오머 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
라세미체의 이의 에난티오머로의 분리는, 에난티오머적으로 순수한 보조제의 첨가에 따른 부분입체 이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화에 의한 후속 분리를 통해 일어난다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개 공보 제WO 01/30774 A1호, 제WO 2004/022553 A1호 및 미국 특허출원 공보 제US 2007/0142417 A1호에 기재된 바와 같이 IkB 키나제 억제제의 제조에 적합한 중간체이다.
에난티오머적으로 순수한 2,3-디아미노프로피온산 유도체가, IkB 키나제 억제제를 포함한 활성 약제학적 성분을 합성하기 위한 빌딩 블록(building block)으로서 사용된다는 것은 공지되어 있다(참조: 국제 공개 공보 제WO 2004/022553 A1호 및 미국 특허출원 공보 제US 2007/0142417 A1호). 이들 빌딩 블록은 지금까지 단 하나의 경우에 비대칭 합성을 통해 제조될 수 있었기 때문에, 에난티오머적으로 순수한 화합물은 통상 키랄 고정상에서의 라세미체의 번거로운 크로마토그래피 분리를 통해 수득된다. 이러한 크로마토그래피 방법은 장치 및 시간의 관점에서 매우 고가이고, 소량으로 제한되며, 막대한 양의 용매를 사용한다. 또한, 키랄 고정상은 매우 고가이다. 따라서, 원하는 에난티오머에 대한 이러한 접근 경로는 산업적 생산에 관하여 매우 비실용적이다.
상기에 언급된 불리한 점을 갖지 않는, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 기술적 방법을 찾는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 이르러, 에난티오머적으로 순수한 보조제의 첨가에 따른 부분입체 이성질체 염의 형성을 통한 라세미체의 화학식 I의 에난티오머로의 분리가 하기에 정의된 화학식 II의 화합물의 경우에도 또한 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 이로써, 화학식 I의 화합물의 제조는, 수행하는 것이 기술적으로 간단한 방식으로 고수율 및 고 에난티오머 순도로 시간-절약적 및 비용-절약적인 방식으로 달성된다. 이것은 또한 문제가 없는 스케일-업(scale-up)을 허용한다.
따라서, 본 발명은
a) 화학식 II의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계; 및
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 II]
상기 화학식 I 및 화학식 II에서,
R1은 수소 원자, F, Cl, I, Br, (C1-C4)-알킬 또는 -CN이고;
R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고;
R3은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다.
한 실시형태에서, 본 발명은
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환된다)이고;
R3이 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3인 화학식 I의 화합물의 수득 방법으로서,
a) 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다)을 n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 계열로부터 선택된 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 (S)-1-페닐에틸아민, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-1-나프틸에틸아민, (S)-1-사이클로헥실에틸아민, (R)-1-사이클로헥실에틸아민, (S)-1-사이클로프로필에틸아민 및 (R)-1-사이클로프로필에틸아민으로 이루어진 계열로부터 선택된 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계; 및
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R1, 예를 들면, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서의 그룹 R1은 수소 원자, F 또는 Cl이며, 다른 실시형태에서, 이는 수소 원자 또는 F이며, 다른 실시형태에서, 이는 수소 원자이다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R2, 예를 들면, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서의 그룹 R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기이고, 여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되며, 다른 실시형태에서, 이는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택되고, 여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되며, 다른 실시형태에서 이는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬 및 할로겐으로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다. 다른 실시형태에서, R2는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 다른 실시형태에서, 이는 페닐 또는 피리디닐이며, 다른 실시형태에서, 이는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이며, 다른 실시형태에서, 이는 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 다른 실시형태에서, 이는 페닐이며, 다른 실시형태에서, 이는 피리디닐이며, 다른 실시형태에서, 이는 피리미디닐이며, 다른 실시형태에서, 이는 티아졸릴이고, 여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환되며, 다른 실시형태에서, 이들은 치환되지 않거나 불소에 의해 치환되며, 다른 실시형태에서, 이들은 치환되지 않는다. R2를 나타내는 피리디닐은 그룹 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일 중 어느 하나 이상일 수 있으며, R2를 나타내는 피리미디닐은 그룹 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일 중 어느 하나 이상일 수 있으며, R2를 나타내는 티아졸릴은 그룹 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일 중 어느 하나 이상일 수 있다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R3, 예를 들면, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서의 그룹 R3은 메틸, -O-C(CH3)3 또는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다)이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-C(CH3)3 또는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다)이며, 다른 실시형태에서, 이는 메틸이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-C(CH3)3, 즉, 3급-부톡시 그룹이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다), 즉, 벤질옥시 그룹이다.
본 발명은 화합물 및 방법의 정의와 하나 이상의 실시형태 및/또는 다른 특징 및/또는 본 명세서에 명시된 그룹 또는 특징의 구체적인 표시의 모든 조합에 관한 것이다.
용어 "(C1-C3)-알킬", "(C1-C4)-알킬" 및 "(C1-C5)-알킬"은, 탄소쇄가 직쇄상 또는 분지상이고, 각각 1, 2 또는 3개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 펜틸이다.
용어 "-CH(R7)-"은 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌 또는 펜틸렌과 같은 직쇄상 또는 분지상 탄화수소 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. 잔기 "-CH(R7)-아릴"(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 페닐이다)의 한 예는 잔기 벤질이다.
R1이 수소 원자(H)인 경우, 이는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 및 그룹 R1을 갖는 하기에 정의된 다른 화합물에서의 페닐 잔기가 치환되지 않은 페닐 잔기임을 의미한다. R1이 수소 원자가 아닌 다른 의미, 예를 들면, F, Cl, I 또는 Br을 갖는 경우, 이는 R1을 갖는 페닐 잔기에서, 수소 원자가 각각의 그룹 또는 원자로 대체되었음을 의미하며, 즉, 상기 페닐 잔기는 치환체로서 각각의 그룹 또는 원자를 갖는 치환된 페닐 잔기임을 의미한다. 이러한 치환체는 2-위치, 3-위치 및 4-위치를 포함한 페닐 잔기의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 치환체는 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있으며, 하나 이상의 치환체가 그룹에 존재하는 경우 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다는 것은, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 하기에 정의된 다른 화합물에서의 모든 그룹, 예를 들면, R2를 나타내는 헤테로아릴 잔기 및 아릴 잔기에 일반적으로 적용된다.
용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 요오드(I) 및 브롬(Br)을 의미하는 것으로 이해된다. 한 실시형태에서, 할로겐은 F 또는 Cl이며, 다른 실시형태에서, 이는 F이다.
화학식 I 및 하기에 정의된 다른 화합물의 화학식에서 탄소 원자 바로 옆의 별표(*)는 각각의 화합물이 R-에난티오머 또는 S-에난티오머 중 어느 하나로서의 개별 에난티오머로서 존재함을 의미하며, 여기서, 용어 "개별 에난티오머로서 존재하는"은 상기 화합물이 반대 에난티오머의 존재에 관하여 실질적으로 순수한 에난티오머로서 존재함을 의미하는 것으로 이해된다. 한 실시형태에서, 본 발명에 따른 이러한 실질적으로 순수한 에난티오머의 ee 값, 즉, 에난티오머 과잉률(enantiomeric excess)(단위: %)은 90% 초과이며, 다른 실시형태에서는 95% 초과이며, 다른 실시형태에서는 98% 초과이며, 다른 실시형태에서는 99% 초과이고, 여기서, 본 발명에 따라 수득된 구체적인 샘플의 ee 값(이는 샘플의 추가 사용을 위해 요구되고, 사용된 조건 하에서 수득 가능하다)은 물론 구체적인 경우의 특이성에 따라 달라진다.
용어 "에난티오머적으로 순수한 보조제"는 화학식 I 및 화학식 II의 카복시산과 함께 부분입체 이성질체 염을 형성할 수 있는, 적어도 하나의 키랄성 중심을 갖는 에난티오머적으로 순수한 아민 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 한 실시형태에서, 하나의 키랄성 중심을 갖는 이러한 보조제가 사용된다. 다른 실시형태에서, 이러한 보조제는 키랄 1-아릴-에틸아민, 1-사이클로알킬-에틸아민, 1-아릴-프로필아민 및 1-사이클로알킬-프로필아민의 물질 부류로부터의 화합물이고, 여기서, 아릴은, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸(1-나프틸 및 2-나프틸을 포함)이고, 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, 사이클로알킬은, 예를 들면, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 한 실시형태에서, 에난티오머적으로 순수한 보조제는 (S)-1-페닐에틸아민, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-1-페닐프로필아민, (R)-1-페닐프로필아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-1-나프틸에틸아민, (S)-1-사이클로헥실에틸아민, (R)-1-사이클로헥실에틸아민, (S)-1-사이클로프로필에틸아민 및 (R)-1-사이클로프로필에틸아민으로 이루어진 계열로부터 선택되며, 다른 실시형태에서는, (S)-1-페닐에틸아민 및 (R)-1-페닐에틸아민으로 이루어진 계열로부터 선택되며, 다른 실시형태에서, 이는 (S)-1-페닐에틸아민이다. 사용된 에난티오머적으로 순수한 보조제의 화학적 순도는 95% 초과이어야 하고, 에난티오머 과잉률은 90% 초과이어야 한다. 특정 경우에 사용되는 보조제의 키랄성은 화학식 I의 화합물의 원하는 키랄성 및 상기 경우의 특이성에 따라 좌우된다.
용어 "분별 결정화"는 결정을 분리하기 위하여 물질들의 용해도 차이를 이용하는 분리 방법을 의미하는 것으로 이해된다. 결정화는, 예를 들면, 농도 변화, 온도 변화 또는 시드 결정(seed crystal)의 사용과 같은 다른 촉발인자에 의해 야기될 수 있다.
분별 결정화 방법에 관해서, 화학식 II의 라세미 화합물은 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 에스테르(예: n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트) 및 에테르(예: 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디에틸 에테르)이다. 한 실시형태에서, n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디이소프로필 에테르 및 메틸 3급-부틸 에테르로 이루어진 계열로부터 선택된 용매, 다른 실시형태에서는, n-부틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 계열로부터 선택된 용매가 사용된다. 이어서, 이 용액 또는 현탁액에 에난티오머적으로 순수한 보조제를 교반하면서 첨가하고, 예를 들면, (S)-1-페닐에틸아민, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-1-나프틸에틸아민, (S)-1-사이클로헥실에틸아민, (R)-1-사이클로헥실에틸아민, (S)-1-사이클로프로필에틸아민, (R)-1-사이클로프로필에틸아민, 특히 (S)-1-페닐에틸아민 또는 (R)-1-페닐에틸아민이다. 또한, 화학식 II의 화합물과 에난티오머적으로 순수한 보조제가 도입되는 순서는 역전될 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 보조제에 대한 화학식 II의 화합물의 몰비는 유리하게는 약 0.5 내지 약 1.1이다. 한 실시형태에서, 에난티오머적으로 순수한 보조제에 대한 화학식 II의 화합물의 몰비는 약 0.9 내지 약 1.1이며, 다른 실시형태에서는 약 0.9 내지 약 1.0이며, 다른 실시형태에서는 약 1.0 내지 약 1.1이다.
화학식 II의 화합물과 에난티오머적으로 순수한 보조제의 혼합 작업은 통상 약 20℃ 내지 사용된 용매 또는 용매 혼합물의 비점까지의 온도에서, 바람직하게는 비점까지 승온으로, 예를 들면, 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 또는 약 40℃ 내지 비점까지의 온도에서 수행된다. 혼합은 통상 특정 기간에 걸쳐, 예를 들면, 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 일어난다. 화학식 II의 화합물과 보조제의 완전한 반응을 확보하기 위하여, 혼합물은 통상 잠시 동안 온도에서 유지된다.
분별 결정화는 화학식 II의 화합물 및 에난티오머적으로 순수한 보조제를 포함하는 가열된 혼합물을 냉각시킴으로써, 및/또는 용매의 부분 증발에 의해, 및/또는 추가의 용매를 첨가함으로써, 및/또는 시드 결정을 첨가함으로써 개시될 수 있다. 냉각은 화학식 I의 화합물 및 에난티오머적으로 순수한 보조제로 구성된 염을 포함하는 결정이 침전될 때까지 서서히 수행되는 것이 바람직하다. 결정화의 완료를 위하여, 혼합물은 통상 약 0℃ 내지 약 30℃의 최종 온도로, 특히 약 5℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각된다. 화학식 I의 화합물 및 에난티오머적으로 순수한 보조제로 구성된 염을 포함하는 결정이 분리되고 적합한 용매로 세척된다. 분리는, 예를 들면, 여과 또는 원심분리에 의해 일어날 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 에스테르(예: n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트) 또는 에테르(예: 디이소프로필 에테르 또는 메틸 3급-부틸 에테르)이다. 필요에 따라, 생성된 결정은, 예를 들면, 감압 하에 또는 대기압에서 승온에서, 예를 들면, 약 60℃에서 건조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 에난티오머적으로 순수한 보조제로 구성된 염을 포함하는 결정이 분리되고 나서 남아 있는 모액(mother liquor)은, 용액 중에 남아 있는, 화학식 I의 화합물의 원하지 않는 반대 에난티오머 및 에난티오머적으로 순수한 보조제로 구성된 염을 포함한다. 후처리(work-up) 및 에난티오머적으로 순수한 보조제로부터의 화학식 I의 화합물의 분리 후에, 원하지 않는 에난티오머는 임의로, 예를 들면, 동일계내에서(in situ) 형성된 무수물 또는 활성 에스테르의 염기-유도 라세미화를 통해 라세미화되고, 상기 언급된 방법에 따라 추가의 라세미체 분할을 행할 수 있고, 즉, 원하지 않는 에난티오머는 재순환될 수 있다.
분리된 결정으로부터의 원하는 화학식 I의 화합물(결정 내에서, 이는 에난티오머적으로 순수한 보조제와의 염의 형태로 존재한다)의 단리는 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 및 에난티오머적으로 순수한 보조제로 구성된 염을 포함하는 결정은 적합한 용매 중에 현탁 또는 용해될 수 있으며, 이 현탁액 또는 용액은, 예를 들면, 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서(예: 실온에서) 적합한 산(예: 황산)과 혼합될 수 있다. 이어서, 보조제가 용해되거나, 용액 중에 남아 있게 되고, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 침전되고 고체 형태로 분리될 수 있거나, 아니면 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 알코올(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올) 또는 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트), 또는 물과 알코올의 혼합물을 포함한 용매들의 혼합물이다. 화학식 I의 화합물 및 에난티오머적으로 순수한 보조제로 구성된 염을 수득하기 위한 절차에 관하여 상기에 제공된 설명은 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 절차에도 상응하여 적용된다.
또한, 본 발명은
a) 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다)을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계;
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
d) 생성된 화학식 I의 화합물을, 암모니아 또는 화학식 H2N-R6 또는 HN(R6)2의 아민(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)을 사용하여, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염의 수득 방법에 관한 것이다.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R5는 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)이다.
한 실시형태에서, 본 발명은
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소로 치환된다)이고;
R3이 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3이고;
R5가 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염의 수득 방법으로서,
a) 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다)을 n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 계열로부터 선택된 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 (S)-1-페닐에틸아민, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-1-나프틸에틸아민, (S)-1-사이클로헥실에틸아민, (R)-1-사이클로헥실에틸아민, (S)-1-사이클로프로필에틸아민 및 (R)-1-사이클로프로필에틸아민으로 이루어진 계열로부터 선택된 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계;
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
d) 생성된 화학식 I의 화합물을, 암모니아 또는 화학식 H2N-R6 또는 HN(R6)2의 아민(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)을 사용하여, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R5, 예를 들면, 화학식 IV의 화합물에서의 그룹 R5는 -NH2 또는 -N(H)-R6이며, 다른 실시형태에서, 이는 -NH2이다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R6, 예를 들면, 화학식 IV의 화합물에서의 그룹 R6은 (C1-C4)-알킬이며, 다른 실시형태에서, 이는 메틸이다.
상기에 제공된 설명, 예를 들면, 그룹 R1, R2 및 R3 또는 공정 단계 a), b) 및 c)에 관한 설명은 상기에 정의된 화학식 IV의 화합물 및 이의 제조 방법에도 상응하여 적용된다. 공정 단계 d)는, 예를 들면, 당업자에게 공지되고, 예를 들면, 문헌[참조: M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, Wiley-Interscience, New York, 2001]에 기재되어 있는, 카복실산으로부터 카복스아미드를 형성하기 위한 방법에 따라, 그리고 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 카복스아미드의 형성에 있어서, 카복실산은 -20℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서 불활성 용매(예: 에테르(예: 테트라하이드로푸란) 또는 아세토니트릴) 중에서 적합한 시약(예: 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 카보디이미드(예: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염))을 사용하여 활성화되고, 암모니아 또는 원하는 아민을 첨가함으로써 화학식 IV의 각각의 아미드로 전환된다.
또한, 본 발명은
a) 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다)을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계;
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계;
d) 생성된 화학식 I의 화합물을, 암모니아 또는 화학식 H2N-R6 또는 HN(R6)2의 아민(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)을 사용하여, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계; 및
e) 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 수득 방법에 관한 것이다.
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R5는 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)이다.
한 실시형태에서, 본 발명은
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환된다)이고;
R5가 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)인 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 수득 방법으로서,
a) 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다)을 n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 디에틸 에테르로 이루어진 계열로부터 선택된 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 (S)-1-페닐에틸아민, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-1-나프틸에틸아민, (S)-1-사이클로헥실에틸아민, (R)-1-사이클로헥실에틸아민, (S)-1-사이클로프로필에틸아민 및 (R)-1-사이클로프로필에틸아민으로 이루어진 계열로부터 선택된 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계;
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계;
d) 생성된 화학식 I의 화합물을, 암모니아 또는 화학식 H2N-R6 또는 HN(R6)2의 아민(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)을 사용하여, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계; 및
e) 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
상기에 제공된 설명, 예를 들면, 그룹 R1, R2, R3 및 R5 또는 공정 단계 a), b), c) 및 d)에 관한 설명은 상기에 정의된 화학식 III의 화합물 및 이의 제조 방법에도 상응하여 적용된다. 공정 단계 e)는, 예를 들면, 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, Wiley-lnterscience, New York, 2001; 또는 D. L. Flynn et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 2424; 또는 M. J. Burk et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 7054]에 기재되어 있는, 카복스아미드 및 카바메이트를 개열(cleavage)시켜 아민을 제공하기 위한 방법에 따라, 그리고 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 IV의 화합물에서 그룹 R3-C(O)-를 나타내는 3급-부톡시카보닐 그룹을 개열하여 화학식 III의 화합물을 제공하는 것은, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 적합한 용매(예: 염소화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 또는 물) 중에서 트리플루오로아세트산(TFA), 염산 또는 p-톨루엔설폰산에 의한 처리와 같은 표준 조건 하에서 수행될 수 있다.
공정 단계 d) 및 e)에서의, 염 형성이 가능한 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물(이들의 입체이성질체 형태 포함)의 염의 제조는 각각 그 자체가 공지된 표준 절차에 따라 수행될 수 있다. 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물이 산 그룹을 함유하는 경우, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 알코올레이트, 암모니아 또는 유기 염기(예: 아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타몰), 아미딘(예: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔) 또는 염기성 아미노산(예: 리신, 오르니틴 또는 아르기닌))와 같은 염기성 시약을 사용하여 안정한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 임의로 치환된 암모늄염 및 아미디늄염이 제조될 수 있다. 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물이 염기성 그룹을 함유하는 경우, 무기 산 및 유기 산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 글리세롤인산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산, 팔미트산 또는 트리플루오로아세트산)을 포함한 산성 시약을 사용하여 안정한 산 부가 염이 제조될 수 있다. 이러한 설명은 염 형성이 가능하고, 본 발명의 방법에 채용될 수 있거나, 이러한 방법에 의해 수득될 수 있거나, 염 형태 자체가 본 발명의 대상인, 본 발명에 따른 다른 화합물, 예를 들면, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIb의 화합물의 염에도 마찬가지로 적용된다.
이들 조건 하에서, 재결정화와 같은 반복된 추가의 농축 단계를 요구하지 않는 본 발명의 방법에 따른 화학식 I, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 제조시에 99% ee 초과의 에난티오머 순도가 달성된다.
화학식 II의 출발 화합물은 공지되어 있거나, 문헌에 기재된 절차에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 VI의 화합물(이는 문헌[참조: K. El Abdioui et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 425 또는 P.M.T. Ferreira et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1999, 3697]에 기재된 바와 유사하게 합성될 수 있다)을 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서, 바람직하게는 염기(예: 알칼리 금속 알콕사이드(예: 리튬 3급-부톡사이드) 또는 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산세슘))의 존재하에 적합한 용매(예: 에테르(예: 테트라하이드로푸란 또는 디이소프로필 에테르)) 중에서 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 제공할 수 있다.
생성된 화학식 IIa의 화합물은, 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도, 예를 들면, 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도, 또는 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물(예: 물 또는 에테르(예: 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 또는 물 및 에테르의 혼합물) 중에서 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 수산화루비듐(RbOH) 또는 수산화세슘(CsOH)), 예를 들면, 수산화나트륨으로 처리함으로써 화학식 IIb의 화합물[여기서, R4는 수소 원자 또는 알칼리 금속 이온(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 또는 세슘)이며, 즉, 그룹 R4-O-C(O)-는 카복실산 그룹 또는 이의 알칼리 금속염이다]로 전환될 수 있다. 반응 시간은 반응 혼합물의 조성 및 선택된 온도 범위에 따라 일반적으로 약 0.5시간 내지 약 8시간이다. 이어서, 생성된 화학식 IIb의 화합물을, 본 발명에 따라 제조된 모든 화합물의 단리에 적용된 바와 같은 표준 절차에 의해, 예를 들면, 임의로 산(예: 황산)의 첨가에 의한 수성 후처리(aqueous work-up), 및 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄)에 의한 추출, 또는 결정화에 의해 반응 혼합물로부터 단리한다.
화학식 VI, 화학식 V, 화학식 IIa 및 화학식 IIb의 화합물에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R4는 수소 원자 또는 알칼리 금속 이온이고;
R9는 (C1-C4)-알킬 또는 -CH(R8)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, R8은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이고;
R10 및 R11은
수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다.
화학식 IIa의 화합물의 화학식 IIb의 화합물로의 전환에 있어서, 2개의 상이한 보호 그룹, 즉, 카복실산 그룹을 보호하는, 질소 원자에서의 아실 그룹 R3-C(O)- 및 R10-C(O)- 중 하나와 에스테르 작용기 R9-O-C(O)-의 동시 개열이 놀랍게도, 선택적인 방법으로 그리고 부산물을 형성하지 않고 진행되므로, 화학식 IIb의 화합물을 고수율로 생성한다. 따라서, 이러한 신규한 고도로 선택적인 원-포트 반응(one-pot reaction)은 산업적 생산에 있어 최적으로 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 IIa의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 IIb의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
[화학식 IIb]
상기 화학식 IIb에서,
R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R4는 수소 원자 또는 알칼리 금속 이온이고;
R11은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되는 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다.
[화학식 IIa]
상기 화학식 IIa에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R9는 (C1-C4)-알킬 또는 -CH(R8)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, R8은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이고;
R10은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다.
상기에 제공된 설명, 예를 들면, 그룹 R1, R2 및 R3에 관한 설명은 화학식 IIb 및 화학식 IIa의 화합물 및 이들의 전환 방법에도 상응하여 적용된다. 구체적으로 화학식 IIa의 화합물의 화학식 IIb의 화합물로의 전환에 관한 설명은 이미 앞서 제공되어 있다.
한 실시형태에서, 본 발명은
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환된다)이고;
R4가 수소 원자이고;
R11이 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3인 화학식 IIb의 화합물의 수득 방법으로서,
R1 및 R2가 화학식 IIb의 화합물에서와 같이 정의되고;
R3 및 R10이 서로 독립적으로, 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3이고;
R9가 메틸 또는 에틸인 화학식 IIa의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R4, 예를 들면, 화학식 IIb의 화합물에서의 그룹 R4는 수소 원자 또는 나트륨 이온이며, 다른 실시형태에서, 이는 수소 원자이다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R9, 예를 들면, 화학식 IIa의 화합물에서의 그룹 R9는 (C1-C4)-알킬이며, 다른 실시형태에서, 이는 (C1-C3)-알킬이며, 다른 실시형태에서, 이는 메틸 또는 에틸이며, 다른 실시형태에서, 이는 메틸이다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R10, 예를 들면, 화학식 IIa의 화합물에서의 그룹 R10은 메틸, -O-C(CH3)3 또는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다)이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-C(CH3)3 또는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다)이며, 다른 실시형태에서, 이는 메틸이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-C(CH3)3이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다)이다.
한 실시형태에서, 상기 및 하기에 개략적으로 설명된 본 발명에 따른 화합물 및 방법에서의 그룹 R11, 예를 들면, 화학식 IIb의 화합물에서의 그룹 R11은 메틸, -O-C(CH3)3 또는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다)이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-C(CH3)3 또는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다)이며, 다른 실시형태에서, 이는 메틸이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-C(CH3)3이며, 다른 실시형태에서, 이는 -O-CH(R7)-아릴(여기서, R7은 수소 원자이고, 상기 아릴은 치환되지 않은 페닐이다)이다.
본 발명의 추가의 양상은 화학식 I, 화학식 III 및 화학식 IV 그 자체의 2,3-디아미노프로피온산 유도체 또는 2,3-디아미노프로판산 유도체이고, 또한 이들의 에난티오머들의 혼합물의 형태 및 이들의 염의 형태의 것들이기도 하며, 이들 형태는 마찬가지로 본 발명에 의해 제공된다. 용어 "에난티오머들의 혼합물"은 본 명세서에서 특히, 한 에난티오머가 이의 반대 에난티오머에 비하여 풍부하거나 실질적으로 순수한 형태로 존재하고, 예를 들면, 에난티오머 과잉률 ee가 한 실시형태에서는 90% 초과이거나, 다른 실시형태에서는 95% 초과이거나, 다른 실시형태에서는 98% 초과이거나, 다른 실시형태에서는 99% 초과인, 에난티오머들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명은 또한 신규한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 원자, F, Cl, I, Br, (C1-C4)-알킬 또는 -CN이고;
R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고;
R3은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이며;
단, 화학식 I의 화합물은 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-디페닐아미노-프로피온산, 즉, R1이 수소 원자이고, R2가 치환되지 않은 페닐이고, R3이 -CH(R7)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않은 페닐이고, R7은 수소 원자이다)이고, 키랄 탄소 원자가 S 배위를 갖는 화학식 I의 화합물이 아니다.
한 실시형태에서, 본 발명은
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환된다)이고;
R3이 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3인, 신규한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 출발 화합물인 신규한 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
R1은 수소 원자, F, Cl, I, Br, (C1-C4)-알킬 또는 -CN이고;
R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고;
R3은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다.
한 실시형태에서, 본 발명은
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환된다)이고;
R3이 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3인 신규한 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드(화학식 IIIa) 또는 이의 염, 및 (R)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드(화학식 IIIb) 또는 이의 염으로 이루어진 계열로부터 선택된 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 한 실시형태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염이며, 다른 실시형태에서, 이는 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 염이다.
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
본 발명은 추가로 신규한 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
R1은 수소 원자, F, Cl, I, Br, (C1-C4)-알킬 또는 -CN이고;
R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고;
R3은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이고;
R5는 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)이다.
한 실시형태에서, 본 발명은
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환된다)이고;
R3이 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3이고;
R5가 -NH2인, 신규한 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
이미 나타낸 바와 같이, 상기에 제공된 설명 및 상기에 정의된 실시형태, 예를 들면, 그룹 R1, R2, R3 및 R5에 관한 설명 및 실시형태는 화합물 그 자체로서 본 발명의 대상인 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물에도 상응하여 적용된다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개 공보 제WO 01/30774 A1호, 제WO 2004/022553 A1호 및 미국 특허출원 공보 제US 2007/0142417 A1호에 기재된 바와 같이 IkB 키나제 억제제의 제조를 위한 중간 화합물로서 적합하다.
본 발명은 실시예를 참고하여 하기에 더 상세하게 예시된다. 최종 생성물은 일반적으로 1H-NMR(달리 나타내지 않는 한, 400MHz, DMSO-d6 중에서), 질량 분석법 및 임의로 키랄 HPLC 분석에 의해 특성화된다. 온도 데이터는 섭씨도로 제공된다. RT는 실온(약 22℃ 내지 26℃)을 의미한다. 사용된 모든 약어는 설명되어 있거나 표준 규약에 상응한다.
실시예 1
2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산의 제조
단계 1
테트라하이드로푸란(170㎖) 중 2-아닐리노-피리미딘(71g, 415mmol; 문헌[참조: T. Matsukawa et al., Yakugaku Zasshi 1951, 71, 933]에 따라 제조됨) 및 리튬 3급-부톡사이드(14g, 175mmol)의 용액을 -5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 테트라하이드로푸란(70㎖) 중 메틸 2-[비스(3급-부톡시카보닐)]아미노-프로프-2-에노에이트(100g, 332mmol; 문헌[참조: K. El Abdioui et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 425]에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -5℃에서 추가로 4시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온한다.
단계 2
단계 1에서 수득된 반응 혼합물을 23% 수산화나트륨 용액(290g, 1.6mol)과 혼합하고 7시간 동안 환류 하에 가열한다. 테트라하이드로푸란을 증류 제거하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 메틸 3급-부틸 에테르(400㎖)로 추출한다. 수성 상을 이소프로판올(260㎖)로 희석시키고, pH 4에 도달할 때까지 2N 황산과 혼합한다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 크림색 고체로서 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산(82g, 69%)을 제공한다.
C18H22N4O4, M = 358.40 g/mol; MS (ESI): m/z = 359 ((M+1)+, 100%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.60 (bs, 1 H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3 H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.48-4.30 (m, 2 H), 4.12-4.01 (m, 1 H), 1.31 (s, 9 H) ppm; 융점: 165℃ (분해).
실시예 2
(S)-1-페닐에틸-암모늄 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로파노에이트의 제조
단계 1
n-부틸 아세테이트(1000㎖) 중 실시예 1에서와 같이 제조된 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산(120g, 335mmol)의 현탁액을 50℃에서 (S)-1-페닐에틸-아민(38.5g, 318mmol; 99.7% 화학적 순도, 99.3% ee(에난티오머 과잉률); BASF)과 혼합하고, 이 혼합물을 이 온도에서 추가 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시킨다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 크림색 결정질 조(crude) 생성물(83.9g)을 제공하고, 이를 단계 2에서 직접 사용한다.
단계 2
단계 1에서 수득된 조 생성물(83.9g)을 에틸 아세테이트(590㎖) 중에서 2시간 동안 환류 하에 가열하고, 이어서 5℃로 냉각시킨다. 이 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 무색 고체로서 (S)-1-페닐에틸-암모늄 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로파노에이트(72.1g, 45%, 99.5% de(부분입체 이성질체 과잉률(diastereomeric excess))를 제공한다
C26H33N5O4, M = 479.58 g/mol; 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ = 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.51-7.41 (m, 7 H), 7.39-7.30 (m, 3 H), 6.69 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9 H) ppm; 융점: 174℃.
실시예 3
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산의 제조
수성 이소프로판올(50% 농도(strength), 90㎖) 중 (S)-1-페닐에틸-암모늄 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로파노에이트(37.2g, 77.5mmol, 99.5% de)의 현탁액을 1N 황산(97㎖, 48.5mmol)과 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 무색 고체로서 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산(26.5g, 95%, 99.9% ee 초과)을 제공한다.
C18H22N4O4, M = 358.40 g/mol; MS (ESI): m/z = 359 ((M+1)+, 100%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.60 (bs, 1 H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.30-7.21 (m, 3 H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.48-4.30 (m, 2 H), 4.12-4.01 (m, 1 H), 1.31 (s, 9 H) ppm; HPLC (컬럼: Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, n-헵탄 + 0.1% TFA : 에탄올 + 0.1% TFA 95 : 5, 1 ㎖/분, 254 nm): 체류 시간 [분] = 19.1 (S), 21.4 (R).
실시예 4
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드의 제조
아세토니트릴(36㎖) 중 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산(11.9g, 33.2mmol, 99.9% ee 초과)의 현탁액을 -15℃에서 아세토니트릴(125㎖) 중 1,1'-카보닐디이미다졸(8.36g, 51.6mmol)의 용액과 혼합하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 암모니아(4.0g, 222mmol)를 도입하고, 이 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 2N 황산을 사용하여 pH 4.5로 조정한다. 아세토니트릴을 증류 제거하고, 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 무색 고체로서 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드(11.3g, 95%, 99.9% ee 초과)를 제공한다.
C18H23N5O3, M = 357.42 g/mol; MS (ESI): m/z = 358 ((M+1)+, 100%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m, 4 H), 7.17 (s, 1 H), 6.79 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 1.31 (s, 9 H) ppm; HPLC (컬럼: Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, n-헵탄 : 에탄올 80 : 20, 1 ㎖/분, 254 nm): 체류 시간 [분] = 7.2 (S), 9.2 (R); 융점: 157℃ (분해).
실시예 5
(S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드의 제조
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드(48.5g, 136mmol, 99.9% ee 초과)를 40℃에서 염산(16% 농도, 80㎖) 내로 분획으로 도입하고, 생성된 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 5℃로 냉각시킨 후, 농축된 수산화칼륨 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조정한다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 무색 고체로서 (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드(35.3g, 80% 수율, 79% 함량, 99.8% ee)를 제공하고, 이는 필요에 따라 추가로 반응시키거나 아니면 수용액으로부터 다시 결정화할 수 있다.
C13H15N5O, M = 257.29 g/mol; MS (ESI): m/z = 258 ((M+1)+, 100%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.50-7.39 (m, 5 H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.06 (bs, 1 H), 6.73 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 9.6 및 14.4 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 5.3 및 14.3 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 5.2 및 9.5 Hz, 1 H), 1.83 (bs, 2 H) ppm; HPLC (컬럼: Chiralpak AS, 250 x 4.6 mm, 에탄올 + 0.1% 디에틸아민 : 메탄올 + 0.1% 디에틸아민 50 : 50, 1 ㎖/분, 231 nm): 체류 시간 [분] = 4.5 (S), 6.8 (R); 융점: 139℃.
실시예 6
2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로판산
단계 1
디이소프로필 에테르(12㎖) 중 2-아닐리노-피리딘(3.40g, 20.0mmol) 및 탄산세슘(3.26g, 10.0mmol)의 현탁액을 메틸 2-[비스(3급-부톡시카보닐)]아미노-프로프-2-에노에이트(6.03g, 20.0mmol)와 혼합하고 23시간 동안 환류 하에 가열한다. 이 현탁액을 뜨거운 채로 여과하고, 수득된 용액을 감압 하에 증발시킨다.
단계 2
단계 1에서 수득된 조 생성물을 테트라하이드로푸란(30㎖) 중에 용해시키고, 32% 농도 수산화나트륨 용액(10㎖)과 혼합하고, 4시간 동안 환류 하에서 가열한다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수득된 용액을 물과 혼합한다. 테트라하이드로푸란을 증류 제거하고, 수용액을 메틸 3급-부틸 에테르로 추출한다. 수성 상을 이소프로판올(30㎖)로 희석하고, pH 4에 도달할 때까지 2N 황산과 혼합한다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 크림색 고체로서 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로판산(2.25g, 32%)을 제공한다.
C19H23N3O4, M = 357.41 g/mol; MS (ESI): m/z = 358 ((M+1)+, 100%); 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ = 8.17 (m, 1 H), 7.51-7.32 (m, 6 H), 6.73 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H) ppm; 융점 140℃ (분해).
실시예 7
메틸 2-[비스(3급-부톡시카보닐)]아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로파노에이트
실시예 6의 단계 1에서 수득된 반응 혼합물의 분취액을 디이소프로필 에테르로 희석하고, pH 5에 도달할 때까지 2N 황산과 혼합한다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 황색 고체로서 메틸 2-[비스(3급-부톡시카보닐)]아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로파노에이트를 제공한다.
C25H33N3O6, M = 471.56 g/mol; MS (ESI): m/z = 472 ((M+1)+, 100%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 3 H), 6.67 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J = 4.3 및 10.1 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 4.3 및 14.1 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 10.3 및 14.1 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.20 (s, 18 H) ppm; 융점 103℃.
실시예 8
(S)-1-페닐에틸-암모늄 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로파노에이트
단계 1
디이소프로필 에테르(50㎖) 중 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로판산(6.80g, 19.0mmol)의 현탁액을 60℃에서 디이소프로필 에테르(10㎖) 중 (S)-1-페닐에틸-아민(2.20g, 18.2mmol)의 용액과 혼합한다. 이 혼합물을 이 온도에서 추가 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시킨다. 침전된 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 크림색 결정질 조 생성물(3.50g)을 제공하고, 이를 단계 2에서 직접 사용한다.
단계 2
단계 1에서 수득된 조 생성물(3.50g)을 디이소프로필 에테르(70㎖) 중에서 1시간 동안 환류 하에 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시킨다. 이 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 무색 고체로서 (S)-1-페닐에틸-암모늄 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로파노에이트(2.40g, 28%, 99.5% de)를 제공한다.
C27H34N4O4, M = 478.6 g/mol; 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ = 8.10 (m, 1 H), 7.50-7.25 (m, 11 H), 6.65 (m, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H) ppm; 융점 131 ℃ 내지 136℃.
실시예 9
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로판산
수성 이소프로판올(50% 농도, 6㎖) 중 (S)-1-페닐에틸-암모늄 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로파노에이트(2.25g, 4.69mmol, 99.5% de)의 현탁액을 1N 황산(6㎖, 5.85mmol)과 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 고체를 흡입에 의해 여과하고 건조시켜, 무색 고체로서 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(페닐-피리딘-2-일아미노)-프로판산(1.35g, 81%, 99.9% ee 초과)을 제공한다.
C19H23N3O4, M = 357.41 g/mol; MS (ESI): m/z = 358 ((M+1)+, 100%); 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ = 8.17 (m, 1 H), 7.51-7.32 (m, 6 H), 6.73 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H) ppm; HPLC (컬럼: Chiralcel OD-H, 250x4.6 mm, n-헵탄 + 0.1% TFA: 에탄올 + 0.1% TFA 97 : 3, 1.2 ㎖/분, 240 nm): 체류 시간 [분] = 9.7 (S), 11.5 (R); 융점 144℃ (분해).
Claims (15)
- a) 화학식 II의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계; 및
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
[화학식 I]
[화학식 II]
상기 화학식 I 및 화학식 II에서,
R1은 수소 원자, F, Cl, I, Br, (C1-C4)-알킬 또는 -CN이고;
R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고;
R3은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다. - 제1항에 있어서, 사용되는 상기 에난티오머적으로 순수한 보조제가 (S)-1-페닐에틸아민, (R)-1-페닐에틸아민, (S)-1-페닐프로필아민, (R)-1-페닐프로필아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-1-나프틸에틸아민, (S)-1-사이클로헥실에틸아민, (R)-1-사이클로헥실에틸아민, (S)-1-사이클로프로필에틸아민 또는 (R)-1-사이클로프로필에틸아민인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용된 상기 유기 용매가 n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디이소프로필 에테르 또는 메틸 3급-부틸 에테르인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에난티오머적으로 순수한 보조제에 대한 상기 화학식 II의 화합물의 몰비가 0.5 내지 1.1인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환된다)이고;
R3이 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3인 화학식 I의 화합물이 수득되는, 방법. - a) 제1항에 따른 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 제1항에서와 같이 정의된다)을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 제1항에 따른 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계;
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
d) 생성된 화학식 I의 화합물을, 암모니아 또는 화학식 H2N-R6 또는 HN(R6)2의 아민(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)을 사용하여, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염의 수득 방법.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
R1, R2 및 R3은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R5는 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)이다. - 제6항에 있어서,
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소로 치환된다)이고;
R3이 페닐, 메틸 또는 -O-C(CH3)3이고;
R5가 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)인 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염이 수득되는, 방법. - a) 제1항에 따른 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 제1항에서와 같이 정의된다)을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 에난티오머적으로 순수한 보조제와 혼합하는 단계;
b) 분별 결정화에 의해 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 제1항에 따른 화학식 I의 화합물로 구성된 염을 분리하는 단계;
c) 에난티오머적으로 순수한 보조제 및 화학식 I의 화합물로 구성된 염으로부터 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계;
d) 생성된 화학식 I의 화합물을, 암모니아 또는 화학식 H2N-R6 또는 HN(R6)2의 아민(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)을 사용하여, 제7항에 따른 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계; 및
e) 생성된 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 수득 방법.
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
R1 및 R2는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R5는 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)이다. - 제8항에 있어서,
R1이 수소 원자, F, Cl, I 또는 Br이고;
R2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴(여기서, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 불소 또는 염소에 의해 치환된다)이고;
R5가 -NH2, -N(H)-R6 또는 -N(R6)2(여기서, R6은 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된다)인 화학식 III의 화합물 또는 이의 염이 수득되는, 방법. - 화학식 IIa의 화합물을 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 IIb의 화합물의 수득 방법.
[화학식 IIb]
상기 화학식 IIb에서,
R1 및 R2는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R4는 수소 원자 또는 알칼리 금속 이온이고;
R11은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다.
[화학식 IIa]
상기 화학식 IIa에서,
R1, R2 및 R3은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고;
R9는 (C1-C4)-알킬 또는 -CH(R8)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, R8은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이고;
R10은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다. - 제10항에 있어서, 사용된 상기 알칼리 금속 수산화물이 LiOH, NaOH, KOH, RbOH 또는 CsOH인, 방법.
- 화학식 I의 화합물.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 원자, F, Cl, I, Br, (C1-C4)-알킬 또는 -CN이고;
R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고;
R3은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3, 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이며;
단, 화학식 I의 화합물은 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-디페닐아미노-프로피온산이 아니다. - 화학식 II의 화합물.
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
R1은 수소 원자, F, Cl, I, Br, (C1-C4)-알킬 또는 -CN이고;
R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고;
R3은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
-O-C(CH3)3 또는
-O-CH(R7)-아릴(여기서, 상기 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택되고, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-CH3, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, R7은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬이다)이다. - (S)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드(화학식 IIIa) 또는 이의 염, 및 (R)-2-아미노-3-(페닐-피리미딘-2-일아미노)-프로판산 아미드(화학식 IIIb) 또는 이의 염으로 이루어진 계열로부터 선택된 화학식 III의 화합물.
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
- 화학식 IV의 화합물.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
R1은 수소 원자, F, Cl, I, Br, (C1-C4)-알킬 또는 -CN이고;
R2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥사이드, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 이소옥사졸론, 옥사디아졸리딘디온, 트리아졸, 3-하이드록시피롤-2,4-디온, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린 및 β-카볼린으로 이루어진 계열로부터 선택된 헤테로아릴 잔기(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬-, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포르밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐-, 아미노카보닐- 및 (C1-C4)-알콕시카보닐-로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고;
R3은 수소 원자, 또는
(C1-C4)-알킬, 또는
페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 계열로부터 선택된 아릴 잔기(여기서, 상기 아릴 잔기는 치환되지 않거나, -NO2, -O-(C1-C4)-알킬, F, Cl 및 Br로 이루어진 계열로부터 선택된 치환체에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
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