TW201221504A

TW201221504A - Process for the preparation of enantiomeric forms of 2,3-diaminopropionic acid derivatives

Info

Publication number: TW201221504A
Application number: TW100128464A
Authority: TW
Inventors: Claus-Dieter Graf; Joerg Rieke-Zapp
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2010-08-12
Filing date: 2011-08-10
Publication date: 2012-06-01
Also published as: US20130211085A1; BR112013002985A2; JP6000248B2; PE20131326A1; CN103209961A; US8877926B2; CR20130059A; EP2603491B1; SG187791A1; AR082621A1; DOP2013000035A; WO2012019967A1; AU2011288533A1; MX2013001647A; CA2807979A1; US9434696B2; JP2013533296A; UY33552A; GT201300038A; CO6690757A2

Description

201221504 發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於本發明係關用於於經由外消旋離而製備式11 2 ’3 ~二胺基丙酸衍生物鏡像異構形式方法。〈

該外消旋㈣離Μ鏡像異構減、㈣加人鏡像異構性純的輔’形成非鏡像異構性鹽類、且隨後經由逐步結晶法而分離而進行。式！化合物是用於製備IkB激轉抑制劑之合適中間物，如敘述在例如w〇〇1/3〇774 Al、 WO 2004/022553 A1 及 US 2007/0142417 A1 者。【先前技術】已知鏡像異構性純的2,3-二胺基丙酸衍生物可以作為建造喪塊用於合成活性醫藥成份，包括IkB激酶抑制劑（參見 WO 2004/022553 A1 及 US 2007/0142417 A1)。因為這些建造嵌塊迄今只能經由不對稱性合成在分離的情形中生產，鏡像異構性純的化合物通常是在鏡像固定相上經由費時的層析分離而獲得。這些層析方法在設備及時間上是非常高成本，且限於少量，並使用大量的溶劑。而且，鏡像固定相非常昂貴。所要的鏡像異 4 201221504 構物之此通道，在工業生產上因此不是非常實際。本發明的一個目標是尋找一種沒有上述缺點的技術方法用於製備式I化合物。現經發現經由加入鏡像異構性純的輔劑而形成非鏡像異構性鹽類，在下面定義的式II化合物之情形中，也可以將外消旋物分離成式I之鏡像異構物。式I化合物之製備因此可以在節省時間及節省成本的方式下，在技術上簡單進行的方法中，在大量且高鏡像純度下進行。其還允許無問題地擴大產量規模。【發明内容】本發明因此係關於一種用於得到式I化合物之方法， .N-R2

9^ri 其中 R1 是氫原子、F、α、I、Br、（CVC4)-烷基或-CN ; R2是選自由下列組成的系列之雜芳基：吡咯、呋喃、β塞吩、咪吐、σ比唾、4 β坐、異4。圭、H塞唾、異u塞η坐、四〇坐、1,2,3,5-崎°塞二唾-2-氧化物、三唾酮、崎二。坐酮、異口号唾酮、4二嗤咬二酮、三嗤、3-經基°比σ各-2,4-二酮、 201221504 5-酮基·1，2,4-噻二唑、吡啶、吡畊、嘧啶、吲哚、異叫丨哚、吲唑、酞畊、喹啉、異喹啉、喹呤啉、喹唑啉、唓啉及β-咔琳，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-烷基、（C1-C5)-烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基-、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲酿基、乙酿基、氰基、經基幾基 -、胺基羰基·及(cl-c4)-烷氧基羰基-組成的系列之取代基取代一、二或三次；或選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯笨基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基之芳基系列，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由 (C1-C5)-院基、（cl-c5)-烧氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基_(Cl-C4)_烷基-、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基_、胺基Μ基-及(Cl-C4)-烧氧基幾基_組成的系列之取代基取代一、二或三次； R3是氫原子，或(C1-C4)-烷基，或選自由苯基、萘基、1-萘基、2_萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基组成的系列之芳基’其中遠方基疋未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-CKC1-C4)-烧基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或-〇-C(CH3)3 ’ 201221504 或-0-CH(R7)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-奈基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、-聯苯基、4_ 聯苯基、蒽基及苟基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-O-CH3、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 (C1-C4)-烷基；其包括 a)式II化合物， ^R1

其中R1、R2及R3是根據在式I化合物中的定義，在有機溶劑或有機溶劑的混合物中與鏡像異構性純的辅劑混合； b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離；及 c) 從鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物。在一個具體實施例中，本發明係關於一種用於得到式I化合物之方法，其中 R1是氫原子、F、α、I或Br ; R2是苯基、吼啶基、嘧啶基或噻唑基，其中苯基、 201221504 吡啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氯取代； R3是苯基、甲基或-0-C(CH3)3 ; 其包括 a) 將式II化合物，其中R1、R2及R3是根據在式I 化合物中的定義，在選自包括醋酸正丁酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、乙醚、曱基第三丁基醚及乙醚之有機溶劑或有機溶劑的混合物中，與選自包括（S)_l-苯基乙基胺、（R)-l·苯基乙基胺、（S)-卜奈基乙基胺、（R)-l-奈基乙基胺、（S)-l-環己基乙基胺、（R)-l-環己基乙基胺、 (S)-l-環丙基乙基胺及（R)-l-環丙基乙基胺之鏡像異構性純的輔劑混合； b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離；且 c) 從鏡像異構性純的辅劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物。在一個具體實施例中，在根據本發明上文及下文概述的方法及化合物中的R1基，例如在式I及II化合物中，是氫原子、F或C1，在另一個具體實施例中，其是氫原子或F，在另一個具體實施例中，其是氫原子。在一個具體實施例中，在根據本發明上文及下文概述的方法及化合物中的R2基，例如在式I及II化合物中，是選自由下列組成的系列之雜芳基：吡咯、呋喃、 σ塞吩、味α坐、。比π坐、α夸唾、異σ号π坐、VI塞π坐、異σ塞U坐、四〇坐、1，2,3,5-崎°塞二°坐-2-氧化物、三11坐酮、二°坐酮、 8 201221504 異呤唑酮、4二唑啶二酮、三唑、3-羥基吡咯-2,4-二酮、 5-酮基-1，2,4-噻二唑、°比咬、吡畊、嘧咬、吲哚、異吲哚、吲唑、酞畊、喹啉、異喹啉、喹哼啉、喹唑啉、哮啉及β-咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自包括(Cl-C5)_炫基、（C1-C5)-烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基-、亞甲二氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基 -、胺基羰基-及(cl_c4)-烷氧基羰基-之取代基取代一、二或三次；且在另一個具體實施例中是選自包括吡咯、 σ夫喃、嗟吩、°米坐、D比°坐、σ号嗤、異吟<»坐、嗟嗤、異嗟唑、四唑、1，2,3,5-嘮噻二唑-2-氧化物、三唑酮、σ号二唑酮、異呤唑酮、崎二唑啶二酮、三唑、3_羥基吡咯_2,4_ 一酮、5-嗣基-1，2,4-σ塞二嗤、η比Π定、π比U井、η密咬、π弓卜朵、異°引e朵、吲嗤、敵3井、啥琳、異啥琳、啥崎琳、啥唾喻、嗦啉及β-咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（(：卜(：5)-烷基、（C卜c5)_烷氧基及鹵基組成的系列之取代基取代一、二或三次，且在另一個具體實施例中是未經取代或彼此獨立地經選自由（Cl_C5)_烷基及函基=成的系列之取代基取代一、二或三次。在另一個具體實施例中，R2是笨基、吡啶基或嘧啶基，在另_ 個具體=施例中其是笨基或喊基，在另—個具體實施例中其是吡啶基、嘧啶基或噻唑基，在另一個具體實施 ^中其是吡啶基或嘧啶基，在另一個具體實施例中其是苯基，在另一個具體實施例中其是吡啶基，在另一個具 201221504 體實施例中其是嘧啶基，在另一個具體實施例中其是噻唑基，其中苯基、吼啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氯取代，且在另一個具體實施例中是未經取代或經氟取代，且在另一個具體實施例中是未經取代。代表R2之吼σ定基可以是任何一或多個的π比咬_2_基、吼咬 -3-基及吡啶-4·基，代表R2之嘧啶基可以是任何一或多個的嘧啶-2-基、嘧啶_4_基及嘧啶-5-基，且代表R2之噻唑基可以是任何一或多個的噻唑_2_基、噻唑_4-基及嗟嗤-5-基。在一個具體實施例中，在根據本發明上文及下文概述的方法及化合物中的R3基’例如在式I及II化合物中，是甲基、-0-C(CH3)3或-〇-CH(R7)-芳基，其中R7 是氫原子且芳基是未經取代的苯基，在另一個具體實施例中其是-0-C(CH3)3或-0-CH(R7)-芳基，其中R7是氫原子且芳基是未經取代的苯基，在另一個具體實施例中其是曱基’在另一個具體實施例中其是-〇-C(CH3)3，也就是第三丁氧基，在另一個具體實施例中其是 -0-CH(R7)-芳基，其中R7是氫原子且芳基是未經取代的苯基，也就是苄氧基。本發明係關於具有一或多個具體實施例及/或其他特徵及/或本文指出的基團或特徵之特定說明之化合物及方法之疋義之全部組合。「（C1-C3)-烷基」、「（C1-C4)-烷基」及「（C1-C5)-烷基」一詞係指直鏈或支鏈並分別含有1、2或3個碳 201221504 原子、或1、2、3或4個碳原子或1、2、3、4或5個碳原子的碳鏈之烴基。烷基之實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基及戊基。「-CH(R7)-」一詞係指直鏈或支鏈烴基例如亞甲基、亞乙基、亞異丙基、亞異丁基或亞戊基。其中R7 是氫原子且芳基是苯基的「-CH(R7)-芳基」之實例是苄基。如果R1是氫原子(H)，此係指在式I及[I化合物及下面定義帶有R1的其他化合物中的苯基是未經取代的苯基。如果R1具有氫原子之外的定義，例如F、Cl、I 或Br ’此係指在帶有R1的苯基中的氫原子經各基團或原子取代，也就是該苯基是帶有各基團或原子作為取代基之經取代的苯基。此取代基可以存在於苯基之任何位置，包括2-位置、3·位置及4-位置。其普遍適用於在式 I及II化合物及下面定義的其他化合物中的全部基團，例如代表R2之雜芳基及芳基，其取代基可以存在於任何位置，且如果在基團中存在一個以上的取代基時，該取代基可以是相同或不同。「鹵基」一詞係指氟(F)、氣(C1)、碘⑴及溴(Br)。在-個具體實施财，自基是F《α，在—個具施例中其是F。在式I及下面疋義的其他化合物式中的碳原子旁之星號係指該化合物是存在為個·鏡像異構物，不論是 R-鏡像異構物或S.鏡像異構物，其中「存在為個別的鏡 201221504 像異構物」一詞係指關於相反鏡像異構物之存在，該化合物是存在為實質上純的鏡像異構物。在一個具體實施例中，根據本發明之此實質上純的鏡像異構物之代值，也就是以百分比表示之鏡像過量’是> 90%，在另一個具體實施例中是> 95%，在另一個具體實施例中是> 98%，在另一個具體實施例中是> 99%，其中根據本發明所得的特疋實例之ee值’其係樣本的進一步用途所需且其可在使用的條件下獲得，取決於特定情形之特殊性而自然變化。「鏡像異構性純的輔劑」一詞係指含有至少一個鏡像中心其可以與式I及II的羧酸形成非鏡像異構性鹽之鏡像異構性純的胺化合物。在一個具體實施例中，是使用含有一個鏡像中心之此種輔劑。在另一個具體實施例中’此輔劑是選自鏡像1-芳基-乙基胺、環烧基乙基胺、1-芳基-丙基胺及1-環烷基-丙基胺之化合物，其中芳基是例如苯基或萘基包括1_萘基及2_萘基，且是未經取代或彼此獨立地經選自包烷基、（Ci_C5)_ 烷氧基及南基之取代基取代一、二或三次，且環烷基是例如環丙基或環己基。在一個具體實施例中，鏡像異構性純的輔劑是選自包括^^苯基乙基胺、㊉^丨苯基乙基胺、⑻-1-苯基丙基胺、（R)小苯基丙基胺、⑻]蔡基乙基胺、⑻萘基乙基胺、（s)-i·環己基乙基胺、己基乙基胺、（8)_丨_環丙基乙基胺及(R)_i•環丙基乙基胺，在另一個具體實施例中是選自包括(S)-l·苯 12 201221504 基乙基胺及(R)-l-苯基乙基胺，且在另一個具體實施例中其是(S)-l-苯基乙基胺。使用的鏡像異構性純的輔劑之化學純度必須> 95%且鏡像異構性過量> 90%。在特定情形中使用的輔劑之鏡像度是取決於該情形之特殊性及式I化合物之所要的鏡像度。「逐步結晶法」一詞係指一種分離方法其利用物質溶解度之差異性以便分離晶體。結晶作用可以經由濃度改變、溫度改變或其他觸發性例如使用種子晶體而成。對於逐步結晶法，外消旋性的式Π化合物可以懸浮或溶解在合適的溶劑或溶劑混合物中。合適的溶劑是例如酯類例如醋酸正丁酯、醋酸乙酯或醋酸異丙酯，及醚類例如二異丙醚、曱基第三丁基醚或乙醚。在一個具體實施例中，溶劑是選自包括醋酸正丁酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、乙醚及曱基第三丁基醚，在另一個具體實^ 例中是使用包括醋酸正丁酯及乙醚，或其混合物。然後在攪拌下將鏡像異構性純的輔劑添加至此溶液或懸浮液中，例如⑻小苯基乙基胺、⑻小苯基乙基胺、⑻七备基乙基胺、萘基乙基胺、⑻心環己基乙基胺、 (R)-i-環己基乙基胺、⑻]•環丙基乙基胺、（R)小環丙 ^乙基胺，特別是(s)-l-笨基乙基胺或(R)-l-笨基乙基胺。其中式II化合物及鏡像異構性純的輔劑之添加順二可以相反。式II化合物對鏡像異構性純的辅劑之莫例較且是k約0.5至約u。在一個具體實施例中，式 13 201221504 II化合物對鏡像異構性純的輔劑之莫耳比例是從約0.9 至約1.1，在另一個具體實施例是從約0.9至約1.0，在另一個具體實施例是從約1.0至約1.1。式II化合物與鏡像異構性純的輔劑之混合操作通常是在從約20°c至使用的溶劑或溶劑混合物之沸點之間進行，較宜在到達沸點之高溫下進行，例如在從約 20°C至約60°C的溫度，或在從約40°C至約60°C的溫度，或在從約40°C至沸點之溫度。混合通常進行一段時間，例如從約1小時至約5小時。為了確保式II化合物與輔劑完全反應，混合物通常在此溫度保持一段時間。逐步結晶可以經由冷卻加熱後的含有式II化合物及鏡像異構性純的輔劑之混合物、及/或部份蒸發溶劑、及/或加入其他溶劑、及/或加入種子晶體而引發。有利於緩慢進行冷卻直到式I化合物及鏡像異構性純的輔劑組成之鹽沈澱。為了完成結晶，混合物通常冷卻至最後溫度是約0°c至約30°C ’特別是約5°C至約20°C 之溫度。將含有式I化合物及鏡像異構性純的輔劑組成之鹽之晶體分離並用合適的溶劑清洗。分離可以經由例如過濾或離心進行。合適的溶劑是例如酯類例如醋酸正丁酯、醋酸乙酯或醋酸異丙酯，或醚類例如乙醚或曱基第三丁基醚。如果需要時，可以乾燥所得的晶體，例如在減壓或大氣壓力下，例如在約60°C之高溫。從其中將含有式I化合物與鏡像異構性純的輔劑所 14 201221504 之晶體分離後留下的母液，麵液巾留下含有 ^化合物與鏡像異構性純的輔劑所組成不要的相反鏡像之鹽。經處理並將式；[化合物從鏡像異構性純的輔劑为，可以隨意地將不要的鏡像異構物外消旋化，例菖每开y成的酐或活性g曰經由驗誘發的外消旋化，並根據上述方法進行進一步外消旋物解離，也就是可以回收不要的鏡像異構物。攸为难的晶體分離所要的式I化合物，其中其係與鏡像異構性純的輔劑存在為鹽的形式，可以根據從事此項技藝者已知的方法進行。例如，含有式〗化合物與鏡像異構性純的辅劑所組成的鹽之晶體可以在例如從約 10°c至約30°c之溫度例如室溫下，懸浮或溶解在合適的酸例如硫酸中。輔劑隨後溶解或殘留在溶液中，且式 I化合物通常沈殿並可經由標準方法獲得。合適的溶劑是例如醇類例如曱醇、乙醇及異丙醇，或酯類例如醋酸乙酉旨、醋酸異丙醋及醋酸正丁醋，或溶劑之混合物包括醇類與水之混合物。上面關於得到式I化合物與鏡像異構性純的輔劑所組成的鹽之方法所提供的說明，對應適用於得到式I化合物之方法。本發明也關於一種用於得到式IV化合物或其鹽之方法， 15

IV IV201221504

其中 R1、R2及R3是根據在式I化合物中的定義； R5 是-NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2，其中 R6 是 (C1-C4)-烷基或芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、 1_奈基、2 -蔡基、聯苯基、2 -聯苯基、3 -聯苯基、4 -聯苯基、蒽基及努.基組成的系列；其包括 a) 將式II化合物，其中ΪΠ、R2及R3是根據在式I 化合物中的定義，在有機溶劑或有機溶劑的混合物中與鏡像異構性純的輔劑混合； b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離；且 c) 從鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物；及 d) 用氨或式H2N-R6或HN(R6)2的胺，其中R6是 (C1-C4)-烷基或芳基，其中芳基是選自由苯基、萘基、 1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及苟基組成的系列，將所得的式I化合物轉化成式IV化合物或其鹽。 16 201221504 在一個具體實施例中，本發明係關於一種用於得到式IV化合物或其鹽之方法，其中 R1是氫原子、F、α、I或Br ; R2是苯基、π比咬基、α密σ定基或°塞β坐基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氯取代； R3是苯基、曱基或-0-C(CH3)3 ; R5 是-NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2，其中 R6 是 (q-ce-烷基或芳基，其中芳基是選自由苯基、萘基、奈基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列；其包括 a) 將式II化合物，其中R1、R2及R3是根據在式I 化合物中的定義，在選自由醋酸正丁酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、二異丙醚、曱基第三丁基醚及二乙醚組成的系列之有機溶劑或有機溶劑的混合物中，與選自由 (S)-l-苯基乙基胺、（R)-l-苯基乙基胺、（S)-l-秦基乙基胺、（R)-l-萘基乙基胺、（S)-l-環己基乙基胺、（R)-l-環己基乙基胺、（S)-l-環丙基乙基胺及(R)-l-環丙基乙基胺組成的系列之鏡像異構性純的輔劑混合； b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離； c) 從鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物；及 d) 用氨或式H2N-R6或HN(R6)2的胺，其中R6是 17 201221504 (C1-C4)-烷基或芳基’其中芳基是選自包括苯基萘基、 1-萘基、2-萘基、聯苯基、2_聯苯基、3·聯苯基、4_聯苯基、蒽基及芴基，將所得的式Ϊ化合物轉化成式IV 化合物或其鹽。在一個具體實施例中，在根據本發明上文及下文概述的方法及化合物中的R5基，例如在式iv化合物中，是-NH2或-N(H)-R6 ’在一個具體實施例中其是_Nh2。在一個具體實施例中，在根據本發明上文及下文概述的方法及化合物中的R6基，例如在式iv化合物中，是（C1-C4)-烷基，在一個具體實施例中其是甲基。上面提供的說明，例如關於Rl、R2及R3或方法步驟a)、b)及c)，對應地適用至式IV化合物及上面定義的其製備。方法步驟d)可以例如根據從事此項技藝者已知的用於形成甲醯胺的方法及反應條件從羧酸進行，且揭示在例如 M.B. Smith and J. March，March's Advanced Organic Chemistry, 5 th edition, Wiley-Interscience，NewYork，2001。通常，對於形成曱醯胺，是在惰性溶劑例如謎例如四氩吱喃或乙腈中，在從約-20°C直到溶劑的沸點之溫度，使用合適的試劑例如1，Γ-羰基二咪唑或碳化二亞胺例如N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽將羧酸活化，並經由加入氨或所要的胺而轉化成式IV之各醯胺。本發明也關於一種用於得到式III化合物或其鹽之方法， 201221504

M-R2

* III H2N^^fpR5 o 其中R1及R2是根據在式I化合物中的定義； R5 是-NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2，其中 R6 是 (Ci-CU·烷基或芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、 1_秦基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列；其包括 a) 將式II化合物，其中IU、R2及R3是根據在式I 化合物中的定義，在有機溶劑或有機溶劑的混合物中與鏡像異構性純的輔劑混合； b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的辅劑及式I化合物組成的鹽分離；且 c) 從鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物； d) 用氨或式H2N-R6或HN(R6)2的胺，其中R6是 (q-cw-烷基或芳基，其中芳基是選自由苯基、萘基、 1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列，將所得的式I化合物轉化成式IV化合物或其鹽；及 e) 將所得的式IV化合物或其鹽轉化成式III化合物 19 201221504 或其鹽。在一個具體實施例中，本發明係關於一種用於得到式III化合物或其鹽之方法，其中 R1是氫原子、F、C卜I或Br ; R2是苯基、吼啶基、嘧啶基或嘍峻基’其中苯基、 °比啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氣取代； R5 是·NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2 ’ 其中 R6 是 (C卜C4)-烷基或芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、 1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3_聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列；其包括 a) 將式II化合物，其中IU、R2及R3是根據在式j 化合物中的定義，在選自由醋酸正丁酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、二異丙醚、曱基第三丁基醚及二乙醚組成的系列之有機溶劑或有機溶劑的混合物中，與選自包括 (S)-l-笨基乙基胺、（R)-l-苯基乙基胺、萘基乙基胺、（R)-l-萘基乙基胺、（S)-l-環己基乙基胺、（尺)_卜環己基乙基胺、（S)-l-環丙基乙基胺及(R)_i_環丙基乙基胺之鏡像異構性純的辅劑混合； b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的辅劑及式I化合物組成的鹽分離； c) 從鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物； d) 用氨或式H2N-R6或HN(R6)2的胺，其中R6是 (Cl_C4)-烧基或芳基，其中芳基是選自由苯基、萘基、 20 201221504 1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯笨基、4_聯苯基、蒽基及芴基組成的系列，將所得的式I化合物轉化成式IV化合物或其鹽；及 e)將所得的式IV化合物或其鹽轉化成式in化合物或其鹽。上面提供的說明，例如關於Rl、R2及R3或方法步驟a)、b)、c)及d)，對應地適用至式III化合物及上面定義的其製備。方法步驟e)可以根據熟悉此項技藝者已知的方法及用於解離醯胺及胺基曱酸鹽而得到胺類之反應條件進行且揭示在例如M.B. Smith and J. March， March's Advanced Organic Chemistry, 5 th edition, Wiley-Interscience，New York，2001;或在 D. L. Flynn et al.，J. Org. Chem. 1983, 48, 2424 ;或在 M. J. Burk et al.， J. Org. Chem. 1997, 62, 7054。例如解離在式IV化合物中代表R3-C(0)-之第三丁氧羰基而得到式ΙΠ化合物可以在標準條件下進行例如在從約〇〇c至約5〇°c之溫度下，在合適的溶劑例如氣化烴類例如二氯曱烷或水中，用三氟醋酸(TFA)、氫氯酸或對甲苯磺酸處理。分別在方法步驟d)及e)中，製備式ΠΙ及IV化合物之鹽類’包括其立體異構物形式，可以根據本身已知的標準方法進行。如果式III及IV化合物含有酸性基團，可以使用鹼性試劑例如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽、氨或有機驗例如胺類例如三曱胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、脒類例如 21 201221504 1，8二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、或鹼性胺基酸例如賴胺酸、鳥胺酸或精胺酸製備安定的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及隨意經取代之銨鹽及脒鹽。如果式ΙΠ及IV化合物含有鹼性基團，可以使用酸性試劑包括無機酸及有機酸例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、苯磺酸> 對曱苯磺酸、4-溴苯磺酸、環己醯胺基磺酸、三氟甲基續酸、2-經基乙續酸、醋酸、草酸、酒石酸、破拍酸、甘油磷酸、乳酸、蘋果酸、己二酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、棕櫊酸或三氟醋酸製備安定的酸加成鹽。這些說明同樣適用至根據本發明其他化合物之鹽類，例如式I、II或lib化合物，其可以形成鹽，且其可以在本發明之方法中使用，或經由其獲得，或是本發明之主題，只是在其鹽類之形式。在這些條件下，不需要重複額外的增多步驟例如再結晶，根據本發明的方法製備式I、III及IV化合物可以得到> 99% ee的鏡像純度。式II之起始物質是已知或可以根據或類似於文獻中揭示的方法製備。例如式VI化合物，其可以類似於揭示在 K. El Abdioui et al.，Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106，425 或 P.M.T. Ferreira et al·，J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 1, 1999, 3697的方法製備，可以在從約-l〇°c至約 30°C的溫度下，在合適的溶劑例如醚或四氫呋喃或乙醚中，適宜在鹼例如鹼金屬醇鹽例如第三丁醇鋰或鹼金屬碳酸鹽例如碳酸铯存在下，與式V之胺類反應而得到式 22 201221504

Ila化合物。

所得的式Ila化合物，在從約0°C至約120°C的溫度，例如從約20。(：至約80°C，或從約20。(：至約60oC 的溫度，在合適的溶劑或溶劑混合物中例如水或醚例如四氫呋喃或二啐烷或水及醚之混合物中，經由使用鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化铷(Rb〇H)或氫氧化鉋(cs〇H) 處理’例如氫氧化鈉’可以轉化成式IIb化合物，其中 R4是氫原子或鹼金屬離子例如鋰、鈉、鉀、錄j或铯，也就是R4-0-C(0)-基團是羧酸基或其鹼金屬鹽。反應時間通常是從約G.5小時關8小時，取決於反應混合物之組成物及選擇的溫度。所得的式nb化合物隨後經由標準方法從反躲合物錄，仙至根據本發明製備的全部化合物之分離’例如經由水性處理，隨意地加入酸例如硫酸、及用合適的溶劑例如烷萃取、或結晶法。 β — 23 201221504

在式VI、V、Ila及lib化合物中， R1、R2及R3是根據式I化合物中的定義； R4是氫原子或鹼金屬離子； R9是(C卜C4)-烷基或-CH(R8)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1_萘基、2-萘基、聯苯基、2_聯苯基、3-聯苯基、‘聯苯基、蒽基及芴基組成的系列，且其中R8是氫原子或(Cl_C4)_烷基； R10及R11彼此獨立地是氫原子，或(C1-C4)-烷基，或選自由笨基、萘基、丨_萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4_聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之务基’其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-0-(C卜C4)-烷基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或-0-C(CH3)3，或-0-CH(R7)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、 24 201221504 4-聯苯基、蒽基及知基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由·Ν〇2、-〇-Ch3、F、Cl及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 (Ci-C4l· 烷基。同時解離兩種不同的保護基，也就是在氮原子的其中一個醯基R3-C(0)-& Rl0_c(〇)_與保護羧酸基團的酯官能基R9-0-C(0)-，在轉化式Ha化合物成為式丨比化合物時，tf異地在選擇方式下進行且沒有减副產物，並據此在南產罝下產生式IIb化合物。此新顆、高選擇性單銷反應據此最合適於工業生產。

本發明據此也關於得到式lib化合物之方法， R1及R2是根據在式j化合物中的定義； R4是氫原子或鹼金屬離子； R11是氫原子，或(C1-C4)-烷基，

成忽、卜奈I、2-奈基、聯苯基、 3-聯笨基、‘聯苯基、蒽基及芴基組成的系 2-聯苯基 25 201221504 列之芳基’其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-〇-(Ci-C4)-烷基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或-0-C(CH3)3，或-0-CH(R7)_芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、 4-聯苯基、蒽基及苟基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-0-CH3、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 (C1-C4)-烧基；其包括式Ila化合物，

其中 R1、R2及R3是根據在式I化合物中的定義； R9是(d-CU-烷基或-CH(R8)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2_^苯基、3-聯笨基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列且其中R8是氫原子或(d-q)-烷基； " R10是氫原子， 26 201221504 或(C1-C4)-烷基，或選自由苯基、蔡基、1-萘基、2-奈基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由·Ν〇2、-〇-(C卜C4)·烷基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或-0-C(CH3)3，或-0-CH(R7)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-奈基、2-萘基、聯苯基、2-聯笨基、3·聯笨基、 4 -聯笨基、蒽基及芴基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由-ν〇2、·〇χη3、F、C1及Br組成的列之取代基取代—、二或三:欠’且騎R ’或 (Ci-c4)n 與鹼金屬氫氧化物反應而得到式IIb化合物。上面提供的說明，例如關於R1、適用於式lib及Ila化合物及其轉 3 ’對應地

Ua化合物成為式nb化合物之去。關於轉化式供。、尺說明，已經在上文提在一個具體實施例中合物之方法，其中本發明係關於得到式lib化

Ri是氫原子、F、C1、I或. R2是笨基、吡啶基、嘧啶基吡啶基、嘧啶基及噻唑基是未缒取=土，其中苯基、 R4是氫原子；取代或經氟或氣取代； 27 201221504 R11是苯基、曱基或-〇-C(CH3)3 ; 其包括式Ila化合物，其中 R1及R2是根據在式lib化合物中的定義； R3及R10彼此獨立地是苯基、曱基或-0-C(CH3)3; R9是曱基或乙基；與驗金屬氫氧化物反應而得到式lib化合物。在一個具體實施例中，在上文及下文中概述根據本發明的化合物及方法中的R4基團，例如式lib化合物，是氳原子或鈉離子，在另一個具體實施例中其為氫原子。 .在一個具體實施例中，在上文及下文中概述根據本發明的化合物及方法中的R9基團，例如式Ila化合物，是(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中其為（(^<3)-烷基，在另一個具體實施例中其為曱基或乙基，在另一個具體實施例中其為曱基。在一個具體實施例中，在上文及下文中概述根據本發明的化合物及方法中的R10基團，例如式Ila化合物，是甲基、-〇-C(CH3)3或-〇_CH(R7)-芳基，其中R7 是氫原子且芳基是未經取代之苯基，在另一個具體實施例中其為-〇-C(CH3)3或-〇_CH(R7)-芳基，其中R7是氫原子且芳基是未經取代之苯基，在另一個具體實施例中其為曱基，在另一個具體實施例中其為-〇-C(CH3)3，在另一個具體實施例中其為-〇-CH(R7)-芳基，其中R7是氫原子且芳基是未經取代之苯基。 28 201221504 在一個具體實施例中，在上文及下文中概述根據本發明的化合物及方法中的R11基團，例如式lib化合物，是甲基、-〇-C(CH3)3或-〇_CH(R7)-芳基，其中R7 是氫原子且芳基是未經取代之苯基，在另一個具體實施例中其為-〇-C(CH3)3或-〇-CH(R7)-芳基，其中R7是氫原子且芳基是未經取代之苯基，在另一個具體實施例中其為甲基，在另一個具體實施例中其為-〇-C(CH3)3，在另一個具體實施例中其為_〇-CH(R7)_芳基，其中R7是氫原子且芳基是未經取代之苯基。本發明之另一個方面是式I、III及IV本身之2,3-二胺基丙酸衍生物或2,3-二胺基丙酸衍生物以及鏡像異構物之混合物形式，及其鹽類之形式，其同樣經由本發明提供。「鏡像異構物之混合物」一詞在此係指鏡像異構物之混合物其中一種鏡像的量大於其相反的鏡像，或存在實質上純的形式，且例如在一個具體實施例中的鏡像過量ee是>90%，或在另一個具體實施例中是 >95%，或在另一個具體實施例中是>98% ，或在另一個具體實施例中是> 99%。據此，本發明也關於式I之新穎化合物，

29 201221504 其中 R1是氫原子、F、C卜I'Brqd-CU-烧基或-CN ; R2是選自由下列組成的系列之雜芳基：吡咯、咬喃、噻吩、咪唑、吡唑、哼唑、異嘮唑、噻唑、異噻唑、四唑、1，2,3,5-呤噻二唑2-氧化物、三唑酮、呤二唑_、異σ号唾酮、哼二°坐咬二酮、三唾、3-經基η比0各_2,4-二酮、 5-酮基-1,2,4-11塞二°坐、°比°定、0比°井、哺σ定、α引π朵、異σ引哚、吲唑、酞畊、喹啉、異喹啉、喳呤咁、喹唑啉、唓琳及β-咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-烧基、（Cl_C5)_烧氧基、鹵基、石肖基、胺基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基-、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥基幾基 -、胺基幾基-及(C1-C4)-烧氧基幾基-組成的系列之取代基取代一、二或三次，或選自由苯基、萘基、1-萘基、2_萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、惠基及苟基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-烷基、（C1-C5)-烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基-(Ci-C4)_烷基-、亞曱二氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基-、胺基羰基-及(C1-C4)-烷氧基羰基-組成的系列之取代基取代一、二或三次； R3是氫原子，或(C1-C4)-烷基， 30 201221504 或選自由笨基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3·聯苯基、4_聯苯基、蒽基及祕組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-CHd-CA烧基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次， ’ 或-0-C(CH3)3，或-OCH(R7)-芳基，其中該芳基是選自由笨基、萘基、1-奈基，2-奈基、聯苯基、2_聯笨基、3-聯苯基、 4-聯苯基組成的系列、蒽基及芴基且是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-O-CH3、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 (Ci_C4)_ 烧基；先決條件是該式I化合物不是(s)_2-苄氧基羰基胺基-3-二苯基胺基-丙酸，也就是式j化合物其中R1是氫原子，R2是未經取代之苯基，R3是忑珥間-芳基其中該芳基是未經取代之苯基且R7是氫原子，且鏡像碳原子具有S組態。在一個具體實施例中，本發明係關於新穎的式I化合物，其中 R1是氫原子、F、Cl、I或Br ; R2是笨基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其中笨基、吼咬基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氯取代； R3是笨基、曱基或_〇_c(CH3)3。本發明之另一方面係關於新穎的式II化合物，其為 31 201221504

R1是氫原子、F、CbI、Br、（C卜C4)-烷基或-CN ; R2是選自由下列組成的系列之雜芳基：η比略、咬喃、β塞吩、味α坐、°比嗤、呤β坐、異崎β坐、嘆《坐、異嘆唾、四0坐、1，2,3,5-今°塞二唾2-氧化物、三'»坐明、11号二1：1坐嗣、異〇寻唾酮、崎二β坐π定二酮、三β坐、3-經基π比略_2,4_二酮、 5-酮基-1，2,4-噻二唑、吡啶、吡畊、嘧啶、吲哚、異吲 °朵、°引°坐、敵0井、唾琳、異啥琳、4 β等°林、喧°坐琳、*»幸啉及β-咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-烷基、（Cl-C5)-烷氧基、齒基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基-、亞曱二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基 -、胺基幾基-及(Cl-C4)_炫氧基叛基-組成的系列之取代基取代一、二或三次’ 或選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4_聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-烷基、（C卜C5)-烧氧基、鹵基、硝基、胺基、 32 201221504 三氟甲基、羥基、羥基-(Ci-C4)-烷基-、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基_、胺基羰基·及(C1-C4)-烷氧基羰基_組成的系列之取代基取代一、二或二次； R3是氫原子，或(Cl_C4)_院基，或選自由苯基、萘基、1_萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基’其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-CKC1-C4)-烧基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或_0-C(CH3)3，或-0-CH(R7)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、卜萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、 4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-O-CH3、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 (Ci-C4)_ 烧基。在一個具體實施例中，本發明係關於新穎的式π 化合物，其中 R1是氫原子、F、Cl、I或Br ; R2是苯基、吼啶基、嘧啶基或噻唑基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氯取代； R3疋苯基、曱基或-〇-C(CH3)3。 33 201221504 本發明逛關於選自包括（S)-2-胺基-3_(苯基-。密17定-2-基胺基)-丙酸醯胺（式Ilia)或其鹽類及(R)-2-胺基-3-(苯基-嘧啶-2-基胺基)-丙酸醯胺（式Illb)或其鹽類之式III 化合物。在一個具體實施例中，該式III化合物是式Ilia 化合物或其鹽類，且在另一個具體實施例中，該式III 化合物是式Illb化合物或其鹽類。

0 Illb 本發明還關於新穎的式IV化合物，

其中尺1是氫原子4、(：卜1、61'、（(：1-€4)-烷基或-〇^， R2是選自由下列組成的系列之雜芳基：吡咯、呋喃、°塞吩、味唾、α比嗤、0号β坐、異0勞嗤、嗟σ坐、異°塞α坐、四口坐、1，2,3,5-σ号嗟二唾2-氧化物、三唾酮、σ号二唾酮、異σ号唾酮、σ号二唾ϋ定二酮、三唾、3-經基吼σ各-2,4-二S同、 34 201221504 5-酮基-1，2,4·-塞二吐、°比咬、°比°井、喊咬、°引°朵、異0引哚、吲唑、酞畊、喹啉、異喹啉、喳噚啉、喹唑啉、唓啉及β_咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-炫基、（Cl_C5)-炫氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基-(cl_c4)_烧基-、亞曱二氧基、伸乙二氧基、曱酿基、乙酿基、乱基、經基幾基 -、胺基幾基及(Cl-C4)_烧氧基叛基-組成的糸列之取代基取代一、二或三次’ 或選自由苯基、萘基、I-蔡基、萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C卜C5)-烷基、（c卜c5)_烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基-(cpce-烷基-、亞甲二氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰基、經基隸基-、胺基羰基·及(C1-C4)-烷氧基羰基-組成的系列之取代基取代一、二或二次； R3是氫原子，或(C1-C4)-烷基，或選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之方基，其中5亥方基是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-〇-(c卜C4)-烧基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或·0·(^((ΙΉ3)3， 35 201221504 或-0-CH(R7)-芳基，其中該芳基是選自包括苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2_聯苯基、3_聯苯基、 4-聯苯基、蒽基及苟基且是未經取代或彼此獨立地經選自包括-N〇2 ' -O-CH3、F、C1及Br之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或(Cl_C4)_烷基； R5 是-NH2、-N(H)-R6 或 _n(R6)2，其中 R6 是 (C1-C4)-烷基或芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、 1-萘基、2-萘基、聯苯基、2_聯苯基、3_聯苯基、4_聯苯基、蒽基及芴基組成的系列。在一個具體實施例中，本發明係關於新穎的式IV 化合物，其中 R1是氫原子、F、Cl、I或Br ; R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其中苯基、。比啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氣取代； R3是苯基、曱基或-〇_c(CH3)3; R5 是-ΝΉ2 0 已經指出，上面提供的說明及上面定義的具體實施例’例如關於R1、R2、R3及R5基團，對應地適用至式I、II、III及IV化合物，其本身為本發明主題之化合 1式I II、ΙΠ及iv化合物合適作為中間化合物用於 IL備IkB激酶抑制劑例如揭示在w〇〇1/3〇774 a卜w〇 2_022553 A1 及 US 2007/0142417 A1。本發明經由參照實例而更詳細地說明於下文。最終產物通常經由h-NMR (400 MHz，在DMSO-d6中，除 36 201221504 非另外說明）、質譜儀及隨意地鏡像HPLC分析而鑑定。溫度數據是以攝氏溫度提供。RT係指室溫C約22 C至26°C)。使用的任何縮寫是解釋或對應至標準轉化。【實施方式】實例1 製備2-第三丁氧基羰基胺基_3·(苯基_嘧啶_2_基胺基)_ 丙酸步驟1 將2_苯胺基-嘧啶(71克，415毫莫耳；根據T.

Matsukawa et al.，YakUgaku Zasshi 1951，71，933 製備)及第二丁醇師4克，175毫莫耳)在四氫σ夫喃（170毫升) 中的溶液冷卻至_5〇c。在此溫度，加入2_[雙（第三丁氧基羰基)]胺基-丙-2-烯酸曱酯（1〇〇克，332毫莫耳；根據 K. El Abdioui et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 425製備)在四氫吱味(7〇冑升）中的溶液’將混合物在 -5°C再攪拌4小時後溫熱至室溫。步驟2 將步驟1所得的反應混合物與23%氫氧化鈉溶液 (290克，1.6莫耳）混合並在迴流下加熱7小時。將四氫呋喃蒸餾去除，使反應溶液冷卻至室溫並用甲基第三丁基醚(400毫升)萃取。將水層用異丙醇(26〇毫升)稀釋並與2N硫酸混合至pH 4。將沈澱的固體吸氣過濾並乾燥後得到2-第三丁氧基羰基胺基-3-(苯基-嘧啶_2_基胺基)-丙酸(82克，69%)之乳色固體。 37 201221504 CI8H22N4O4, Μ = 358.40 克/莫耳；MS (ESI): m/z = 359 ((M+l)+, 100%)； lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =12.60 (bs, 1 H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.30-7.21 (m, 3 H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.48-4.30 (m, 2 H), 4.12-4.01 (m, 1 H), 1.31 (s，9 H)ppm ;熔點：165°C (分解）。實例2 製備（S)-l-苯基乙基-銨（S)-2-第三丁氧基羰基胺基 -3-(苯基-喊咬-2-基胺基)-丙酸鹽步驟1 將根據實例1製備的2-第三丁氧基羰基胺基_3_(笨基-嘧啶-2-基胺基)-丙酸（120克，335毫莫耳)在醋酸正丁酯（1000毫升）中的懸浮液在50oC與(S)-l-苯基乙基· 胺(38.5克’ 318毫莫耳，99.7%化學純度，99.3% ee (鏡像異構性過1); BASF)混合，將混合物在此溫度再授拌 2小時後冷卻至室溫。將沈澱的固體吸氣過濾並乾燥後得到乳色結晶的粗產物(8 3.9克)其直接用在步驟2。步驟2 將步驟1所得的粗產物（83_9克)在醋酸乙酯（590毫升）中在迴流下加熱2小時後冷卻至5〇C。將固體吸氣過滤並乾燥後得到（S)-l-苯基乙基-録(s)-2-第三丁氧基幾基胺基_3-(苯基-嘧啶-2-基胺基)-丙酸(72.1克，45〇/〇、 9 9.5 % d e (非鏡像異構性過量))之無色固體。 C26H33N5〇4, Μ = 479.58 克/莫耳；1H_NMR (4〇〇 38 201221504 MHz，甲醇-d4): δ = 8.31 (d，卜 5.0 Hz，2 H)，7.51_7.41 (m，7 H)，7.39-7.30 (m，3 H)，6.69 (m，1 H), 4.55 (m ! H) 4.43 (m，1 H)，4.40 (q，J = 7.0 Hz，1 H), 4.18 (m，i h) 1.60 (d，J = 7.0 Hz，3 H)，1.31 (s，9 H) ppm;炫點：1740c。實例3 製備（S)-2-第三丁氧基幾基胺基_3_(苯基定基胺基)-丙酸將（S)-l-苯基乙基-銨（S)-2-第三丁氧基羰基胺基 -3-(苯基密咬-2-基胺基)-丙酸鹽(37.2克，77.5毫莫耳， 99.5% de)在水性異丙醇(50%強度，90毫升）中的懸浮液與1N硫酸(97毫升，48.5毫莫耳）混合並在室溫攪拌 1小時。將固體吸氣過濾並乾燥後得到（S)-2-第三丁氧基夢炭基胺基-3-(苯基-癌咬-2-基胺基)-丙酸(26.5克，95%， > 99.9% ee)之無色固體。 CI8H22N4O4, Μ = 358.40 克/莫耳；MS (ESI): m/z = 359 ((M+l)+，100%); lH-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ =12.60 (bs, 1 H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.30-7.21 (m, 3 H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.48-4.30 (m, 2 H), 4.12-4.01 (m, 1 H), 1.31 (s，9 H) ppm; HPLC (管柱：Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 毫米，正庚烷+ 0.1% TFA :乙醇+ 0.1% TFA 95 : 5, 1 毫升/分鐘，254毫微米）:滞留時間[分鐘]=19.1 (S)，21.4 ⑻。實例4 39 201221504 製備（S)-2-第三丁氧基羰基胺基·3_(苯基嘧啶_2_基胺基)-丙酸醯胺將（S)-2_第三丁氧基羰基胺基_3·(苯基_嘧啶_2_基胺，)-丙酸(11.9克’ 33.2毫莫耳，> 99.9% ee)在乙腈(36 毫升）中的懸浮液在與1，1，_羰基二咪唑(8 36克， 51.6毫莫耳)在乙腈（125毫升）中的溶液混合並將反應混合物在此溫度攪拌2小時。然後加入氨氣(4 〇克，222 毫莫耳）’並將混合物再攪拌1小時後用硫酸調整至 PH 4.5。將乙腈蒸餾去除並將沈澱的固體吸氣過濾並乾燥後得到（S)-2-第三丁氧基羰基胺基_3_(苯基 -喷咬-2-基胺基)·丙酸醯胺（11.3克，95%，>99.9% ee)之無色固體。

Cl8H23N5O3, Μ = 357.42 克/莫耳；MS (ESI): m/z = 358 ((M+l)+, 100%)； lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ =8.41 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m，4 H)，7.17 (s，1 H)，6.79 (t，J = 5.0 Hz，1 H)，6.68 (d，J =9.0 Hz，1 H)，4.36 (m，1 H)，4.23 (m，1 H)，4.08 (m，1 H)， 1.31 (s，9 H) ppm; HPLC (管柱：Chiralpak AD-H，250 x 4.6毫米’正庚烷：乙醇80 :20,1毫升/分鐘，254毫微米）:滯留時間[分鐘]=7.2 (S), 9.2 (R);熔點：1570C (分解）。實例5 製備(S)-2-胺基-3-(苯基π密啶_2_基胺基)_丙酸醯胺將（S)-2-第三丁氧基羰基胺基_3_(苯基-嘧啶-2-基胺基)-丙酸醯胺(48.5克，136毫莫耳，> 99.9% ee)在40 201221504 °c逐份添加至氫氯酸(16%強度，8〇的溶液在此溫度攪拌i小時。冷卻二=斤仔 ^乳化鉀溶液將pH調整至1()。將·的固體吸氣過滤並乾燥後得到⑻_2_胺基_3_(笨基，^基胺基)·丙酸醯胺(35.3克，80%產量，79%含量，99 8%岣之無色固體，其可錢—步反應或需要時從水溶液再結晶。

Cl3H15N5〇, Μ = 257.29 克/莫耳；Ms (ESI): m/z = 258 ((M+l)+, 1〇〇〇/〇)； lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ =8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.50-7.39 (m, 5 H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.06 (bs, 1 H), 6.73 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.30 (dd，J - 9.6 及 14.4 Hz, 1 H)，3.92 (dd，J = 5.3 及 14.3 Hz， 1 H)，3.43 (dd，J = 5.2 及 9.5 Hz，1 H)，1.83 (bs，2 H) ppm; HPLC (管柱：ChiralpakAS，250x4.6 毫米，乙醇+0.1% 一乙胺.甲醇+ 0·1〇/〇二乙胺，5〇 : 5〇，1毫升/分鐘，231 宅微米）.邱*留時間[分鐘]=4.5 (S), 6.8 (R);溶點：i39〇C。實例6 2-第二丁氧基毅基胺基_3_(苯基_π比咬_2_基胺基)_丙酸步驟1 將2-苯胺基-吡啶（3.40克，20.0毫莫耳)及碳酸铯 (3.26克’ 10.0宅莫耳)在乙i|(i2毫升）中的懸浮液與 2-[雙（第二丁氧基‘基)]胺基-丙-2-稀酸甲酉旨（6·〇3克， 20.0毫莫耳)混合並在迴流下加熱23小時。將懸浮液趁熱過濾並將所得的溶液在減壓下蒸發。步驟2 201221504 將步驟1所得的粗產物溶解在四氫咬喃(3〇毫升) 中，與32%強度的氫氧化鈉溶液(1〇毫升)混合並在迴流下加熱4小時。將所得的懸浮液過濾，並將所得的溶液與水混合。將四氫呋喃蒸餾去除並將水溶液用甲基第三丁基醚萃取。將水層用異丙醇(30毫升)稀釋並與2N 硫酸混合至pH 4。將沈澱的固體吸氣過濾並乾燥後得到2-第三丁氧基羰基胺基-3-(苯基-吡啶-2-基胺基)-丙酸(2.25克，32%)之乳色固體。

Ci9H23N3〇4，M = 357.41 克/莫耳；MS(ESI):m/z =358 ((M+l)+，100%); lH-NMR (400 MHz，曱醇-d4): δ =8.17 (m, 1 Η), 7.51-7.32 (m, 6 Η), 6.73 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)ppm;熔點 140°C (分解）。實例7 2-[雙（第三丁氧基羰基)]胺基-3-(苯基-咐啶-2-基胺基)-丙酸曱S旨將實例6步驟1所得的等分試樣之反應混合物用乙醚稀釋並與2N硫酸混合至pH 5。將沈澱的固體吸氣過濾並乾燥後得到2-[雙（第三丁氧基羰基)]胺基_3-(苯基_ 吡啶-2-基胺基)-丙酸曱酯之黃色固體。 C25H33N3〇6，M = 471.56 克/莫耳；MS (ESI): m/z = 472 ((M+l)+ 100%)； lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 =8.17 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 3 H), 6.67 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 42 201221504 8.6 Hz，1 H)，5·71 (dd，J = 4.3 及 uu Hz，i H), 4 67 (仙，； =4.3 及 l4J Hz’ 1 H)，4.17 (dd，J = i0 3 及 14a Hz，i H) 3.67 (s，3 H)，1.20 (s，18 H) ppm;熔點 i〇3〇c。實例8 卜苯基乙基·銨(S)-2-第 σ比啶-2-基胺基)_丙酸鹽步驟1 二丁氧基羰基胺基-3-(苯基- 將2-二丁氧基羰基胺基_3_(苯基_吡啶·2_基胺基丙酸(6.80克’ 19.0毫莫耳)在乙鱗(s〇毫升）中的懸淨液在60。=與⑻-1·苯基乙基_胺(2.2〇克，18.2毫莫耳) 在匕酿(1B升）中⑽液混合。將混合物在此溫度再擾拌i小時後冷部至室溫。將沈㈣固體吸氣過渡並乾燥後得到乳色結晶的粗產物(3.50克）’其直接用在步驟2。少雜2 將梦雜1所得的粗產物(3.50克)在乙謎(7〇毫升）中在留下加熱1小時後冷卻至室溫。將固體吸氣過濾並乾燥後得到（S)-1·笨基乙基-銨(S)_2_第三丁氡基羰基胺基 -3-(笨基-°比°定基胺基)-丙酸鹽(2·4〇克，28。/。，99.5。/。de) 之無色固體。 C27H34N4O4, Μ = 478.6 克/莫耳；ih_nmr (4〇〇 MHz ’ 曱醇-d4): δ = 8.10 (m，1 H)，7.50-7.25 (m，11 H)， 6.65 (m，1 H)，6.38 (m，1 H)，4.61 (m，1 Ή)，4 4〇 (q，j = 7·1 Hz, 1 H)，4.30 (m，1 H)，4.05 (m，1 H)，L61 (d，J = 7.1 Hz，3 H)，1.30 (s，9 H) ppm;炫點 131°C 至 1360C。 43 201221504 實例9 (S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(苯基-吡啶-2-基胺基)-丙酸將（S)-l-苯基乙基銨（S)-2-第三丁氧基羰基胺基 -3-(苯基-σ比咬-2-基胺基)-丙酸鹽(2.25克，4.69毫莫耳， 99.5% de)在水性異丙醇(50%強度，6毫升）中的懸浮液與1N硫酸(6毫升，5.85毫莫耳)混合並在室溫攪拌 2小時。將固體吸氣過濾並乾燥後得到（S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3·(苯基-吡啶-2-基胺基）-丙酸（1.35克， 81%，> 99.9% ee)之無色固體。 C19H23N3O4, Μ = 357.41 克/莫耳；MS (ESI): m/z = 358 ((M+l)+ 100%); iH-NMR (400 MHz，曱醇-d4): δ = 8.17 (m, 1 H), 7.51-7.32 (m, 6 H), 6.73 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 4.41 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H) ppm; HPLC (管柱：Chiralcel OD-H，250 x 4.6 毫米，正庚烷+ 0.1% TFA :乙醇+ 0.1% TFA 97 : 3, 1.2 毫升/分鐘，240毫微米）:滯留時間[分鐘]=9.7 (S)，11.5 (R);熔點144°C (分解）。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 44

Claims

201221504 七、申請專利範圍： 1.一種用於得到式I化合物之方法，

其中 R1 是氫原子、F、Q、I、Br、（CVCO-烷基或-CN ; R2是選自由下列組成的系列之雜芳基：吡咯、呋喃、t!塞吩、ϋ米η坐、π比α坐、今Π坐、異崎唾、σ塞唾、異β塞唾、四唾、1,2,3,5-崎嘆二唾-2-氧化物、三嗤酮、η等二。坐酿J、異崎嗤酮、今二嗤α定二酮、三唾、3-經基η比咯-2,4-二酮、 5-酮基-1,2,4-σ塞二α坐、α比咬、。比啡、σ密咬、叫卜朵、異σ引 π朵、π引唾、酞π井、喧琳、異σ奎琳、啥$淋、σ奎唾你、嗓啉及β-咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-烷基、（C1-C5)-烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基·、亞曱二氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基 _、胺基幾基-及(C1-C4)-烧乳基幾基-組成的糸列之取代基取代一、二或三次；或選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自 45 201221504 由（C1-C5)-烷基、（C1-C5)-烷氧基、iS基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基-、亞曱二氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基-、胺基碳基及（Ci-C4)-院氧基Μ基-組成的糸列之取代基取代一、二或三次； R3是氫原子，或(C1-C4)-烷基，或選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自包括-N〇2、-〇_(Ci-C4)_烧基、F、C1及Br之取代基取代一、二或三次，或-0-C(CH3)3，或-0-CH(R7)_芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-奈基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、-聯苯基、4_ 聯苯基、蒽基及苟基組成之系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-O-CH3、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 (Ci_C4)_ 烧基，其包括 a)將式II化合物， 46 201221504

.N-R2 Ο Am^S/〇-h R3 ϊ 丫 Η 〇其中iU、R2及R3是根據在式I化合物中的定義，在有機溶劑或有機溶劑的混合物中與鏡像異構性純的輔劑混合； b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離；及 c) 從鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中使用的鏡像異構性純的輔劑是(S)-l-苯基乙基胺、（R)-l-苯基乙基胺、 (S)-l-笨基丙基胺、（R)-l-苯基丙基胺、（S)-l-秦.基乙基胺、（R)-l-萘基乙基胺、（S)-l-環己基乙基胺、（R)-l-環己基乙基胺、（S)-l-環丙基乙基胺或(R)-l-環丙基乙基胺。 3. 根據申請專利範圍第1至2項中一或多項之方法，其中使用的有機溶劑是醋酸正丁酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯、二異丙醚或曱基第三丁基醚。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中一或多項之方法，其中式II化合物對鏡像異構性純的輔劑之莫耳比例是從 0.5 至 1.1 。 47 201221504 5. 根據申請專利範圍第1至4項中一或多項之方法，其中得到式I化合物，其中 R1是氫原子、F、α、I或Br ; R2是苯基、β比σ定基、嘴σ定基或β塞β坐基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氯取代； R3是苯基、曱基或-0-C(CH3)3。 6. —種用於得到式IV化合物或其鹽之方法， φ- M-R2

* IV n^VR5 H S 其中 R1、R2及R3是根據在申請專利範圍第1項中的式 I化合物之定義； R5 是-NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2，其中 R6 是 (C1-C4)-烷基或芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、 1_奈基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成之系列；其包括 a)將根據申請專利範圍第1項之式II化合物，其中 iU、R2及R3是根據申請專利範圍第1項的定義，在有機溶劑或有機溶劑的混合物中與鏡像異構性純的輔劑混合； 48 201221504 b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的輔劑及根據申請專利範圍第1項的式I化合物組成的鹽分離； c) 從鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物；及 d) 用氨或式H2N-R6或HN(R6)2的胺，其中R6是 (CPC4)-烷基或芳基，其中芳基是選自由苯基、萘基、 1_奈基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及苟基組成之系列，將所得的式I化合物轉化成式IV化合物或其鹽。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中得到式IV化合物或其鹽，其中 R1是氫原子、F、C卜I或Br ; R2是苯基、β比β定基、σ密σ定基或°塞β坐基，其中苯基、吼啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氯取代； R3是苯基、曱基或-0-C(CH3)3 ; R5 是-NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2，其中 R6 是 (Ci-CW-烷基或芳基，其中芳基是選自由苯基、萘基、 1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列。 8. —種用於得到式III化合物或其鹽之方法， 49 201221504 0R1 .N-R2 * III H2N/fpR5 o 其中R1及R2是根據在申請專利範圍第1項中的式I化合物之定義； R5 是-NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2，其中 R6 是 (C1-C4)-烷基或芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、 1-奈基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列；其包括 a) 將根據申請專利範圍第1項之式II化合物，其中 JU、R2及R3是根據在申請專利範圍第1項中的定義，在有機溶劑或有機溶劑的混合物中與鏡像異構性純的輔劑混合； b) 經由逐步結晶法將鏡像異構性純的辅劑及根據申請專利範圍第1項之式I化合物組成的鹽分離； c) 從鏡像異構性純的輔劑及式I化合物組成的鹽分離式I化合物； d) 用氨或式H2N-R6或HN(R6)2的胺，其中R6是 (C1-C4)-烷基或芳基，其中芳基是選自由苯基、萘基、 1_奈基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及苟基組成的系列，將所得的式I化合物轉 50 201221504 化成根據申請專利範圍第7項之式IV化合物或其鹽；及 e)將所得的式IV化合物或其鹽轉化成式III化合物或其鹽。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中得到式III化合物或其鹽，其中 R1是氫原子、F、α、I或Br ; R2是苯基、扯啶基、嘧啶基或噻唑基，其中苯基、 °比啶基、嘧啶基及噻唑基是未經取代或經氟或氯取代； R5 是-NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2，其中 R6 是 (C卜C4)-烷基或芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、 1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列。 10. —種用於得到式lib化合物或其鹽之方法，

其中 R1及R2是根據在申請專利範圍第1項中的式I化合物之定義； R4是氫原子或驗金屬離子； 51 201221504 R11是氫原子，或(Ci-C4)-烷基，或選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-〇-(Ci-C4)-烷基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或-0-C(CH3)3，或-CM：H(R7)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、 4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-O-CH3、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 (Ci-C4)_ 烷基；其包括式Ila化合物， iVR1

其中 R1、R2及R3是根據在申請專利範圍第1項中的式 I化合物之定義； 52 201221504 R9是(Ci-C4)-烧基或-CH(R8)·芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列且其中8是氫原子或(C1-C4)-烷基； R10是氫原子，或(C卜C4)-院基，或選自由苯基、萘基、1-萘基、2_萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由-Ν〇2、·0-((Ι；ι-〇4)-烧基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或·〇-(：((：Η3)3，或-〇-CH(R7)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯笨基、2-聯苯基、3-聯苯基、 4_聯苯基、蒽基及场基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由_N〇2、-O-CH3、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 (C卜C4)-燒基；與鹼金屬氫氧化物反應而得到式lib化合物。 U.根據申請專利範圍第10項之方法，其中使用的鹼金屬氫氧化物是 LiOH、NaOH、KOH、RbOH 或 CsOH。 12.—種式I化合物， 53 201221504

尺1是氫原子、卜(：卜1、：81>、（(^-(：4)_烷基或-〇1; R2是選自由下列組成的系列之雜芳基：吡咯、呋喃、噻吩、唓唑、吡唑、呤唑、異嘮唑、噻唑、異噻唑、四0坐、1，2,3,5-崎°塞一β坐2-氧化物、三n坐酮、$二嗤酮、異α号唑酮、崎二唑啶二酮、三唑、3·羥基吡咯_2,4-二酮、 5-酮基-1，2,4-嘍二°坐、吼咬、吼畊、嘧啶、吲哚、異吲 η朵、π引σ坐、敵11井、啥嚇、異啥琳、π奎吗咐、喧· β坐琳、_ 啉及β-咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（Cl-C5)_烷基、（Cl_C5)_烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟甲基、經基、經基_(C1-C4)-烷基-、亞曱二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基 -、胺基羰基-及(cl_c4)-烧氧基羰基-組成的系列之取代基取代*~、二或二次’ 或選自由苯基、萘基、萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由(C卜C5)-燒基、（C卜C5)-烧氧基、齒基、麟基、胺基、三氟甲基、羥基、羥基-(C卜C4)-烷基-、亞甲二氧基、 54 201221504 伸乙一氧基、曱酸基、乙醯基、氰基、經基羰基_、胺基幾基-及(C1-C4)-烷氧基羰基-組成的系列之取代基取代一、二或三次； R3是氫原子，或(Ci-CW-烷基，驭選自由苯基、萘基 '·、Λ Α不巫，。常丞、聯本巷、 2:聯苯基、3··基、4·聯苯基、《基及祕組成的系 21基’其巾料基是未峰代或彼_ 由-N〇2、-CMC卜c4)_烧基曰取代基取代-、二或三次，C1及①組成的系列之或-〇-C(CH3)3，或-〇-CH(R7)-芳基，1中基、1-萘基、2·萘基、聯苯^^基疋選自由苯基、萘心聯苯基、_基=2顧、3_聯苯基、獨立地經選自包括^ 且是未經取代或彼此基取代-、二或三次，2且二^ 烷基；、R7疋虱原子或((：卜(：4)· 化合物不是⑻-2-节氧基羰基胺先決條件是該式I 基-3-一本基胺基-丙酸。 13·^ —種式II化合物， 55 201221504

其中 R1是氫原子、 R2是選自由下列組成的糸列之雜芳基：°比略、。夫喃、噻吩、咪唑、吡唑、崎唑、異噚唑、噻唑、異噻唑、四0坐、1，2,3,5-崎嗔二°坐2-氧化物、三唾酮、呤二唾酮、異〇号β坐酮、g二0坐σ定一酮、二°坐、^基吼p各-2,4-二酮、 5-酮基-1，2,4-噻二唑、吡啶、吡畊、嘧啶、吲哚、異吲 °朵、°引°坐、酞°井、啥淋、異喧琳、σ奎喝°林、啥唾琳、4 啉及β-咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-炫基、（Cl-C5)-烧氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基-、亞甲二氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基 -、胺基幾基-及(C1-C4)-烧氧基幾基-組成的系列之取代基取代一、二或三次，或選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-烷基、（C1-C5)-烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟曱基、羥基、羥基-(Ci-C4)_烷基-、亞曱二氧基、 56 201221504 伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基_、胺基羰基-及(C1-C4)-烷氧基羰基_組成的系列之取代基取代一、二或三次； R3是氫原子，或(Cl_C4)_院基，或選自由苯基、萘基、^萘基、2_萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3_聯苯基、4_聯苯基、蒽基及縣組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-〇-(Cl-C4)_燒基、F、α及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或-0-C(CH3)3，或:0_CH(R7)-芳基’其中該芳基是選自由苯基、蔡基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2_聯苯基、3_聯苯基、 4 -聯苯基、S基及15基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由挪卜⑽出^^以成的系列之取代基取代且其中R7是氫原 (C1-C4)-烷基。 14.-種式m化合物’其係選自包括⑻_2_胺基_3·(笨基 +定-2_，胺基)·丙酸醯胺(式IIIa)或其鹽類，及叫2· 月女基3 (苯基t疋·2·基胺基)_丙酸酿胺(式刪或其鹽類0 57 201221504

η2ν"^Υ ο lllb 15.—種式IV化合物，

其中 R1是氫原子、F、C卜I、Br、（Ci-C4)-烷基或-CN， R2是選自由下列組成的系列之雜芳基：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、trf唑、異喝唑、噻唑、異噻唑、四°坐、1，2,3,5-°亏塞二唾2-氧化物、三嗤_、π号二β坐酮、異哼唑酮、咩二唑啶二酮、三唑、3_羥基吡咯_2,4_二醐、 5-嗣基-1，2,4-嗟二β坐、β比咬、σ比α井、嘴咬、叫丨π朵、異0引哚、吲唑、酞畊、喹啉、異喹啉、喳呤咁、喹唑啉、唓啉及β-咔啉，其中該雜芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C卜C5)-烧基、（c卜C5)-烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基-、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥基羰基 58 201221504 _、胺基羰基-及(Cl-C4)_烧氧基羰基-組成的系列之取代基取代一、二或三次’ 或選自由苯基、萘基、1_萘基、萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基，其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由（C1-C5)-烷基、（ChC5)_烷氧基、鹵基、硝基、胺基、三氟甲基、羧基、羥基_(C1_C4)_烧基·、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、經基幾基·、胺基羰基-及(C1-C4)-烷氧基羰基-組成的系列之取代基取代一、二或三次， R3是氫原子’ 或(Ci_C4)_烧基’ 或選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、 2-聯苯基、3-聯笨基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列之芳基’其中該芳基是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-〇-(Ci-C4)-院基、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，或-0-C(CH3)3，或-0-CH(R7)-芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2_聯苯基、3-聯苯基、 4-聯笨基、蒽基及努基組成的系列且是未經取代或彼此獨立地經選自由-N〇2、-0-CH3、F、C1及Br組成的系列之取代基取代一、二或三次，且其中R7是氫原子或 β卜c4)_烧基； 59 201221504 R5 是-NH2、-N(H)-R6 或-N(R6)2,，其中 R6 是 (Ci-C4)-烷基或芳基，其中該芳基是選自由苯基、萘基、 1-蔡基、2-奈基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、蒽基及芴基組成的系列。 201221504 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：。人 3 R