JP6000248B2 - 2,3−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマ体の製造方法 - Google Patents
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Description
R1は、水素原子、F、Cl、I、Br、(C1−C4)−アルキル又は−CNであり;
R2は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、3−ヒドロキシピロール−2,4−ジオン、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり;ここで、ヘテロアリール残基は、無置換であるか、又は(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び(C1−C4)−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり;
ここでアリール残基は、無置換であるか、又は(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び(C1−C4)−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
R3は、水素原子であり;
又は(C1−C4)−アルキルであり;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は、無置換であるか、又は−NO2、−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl及びBrから選択される置換基で一回、二回又は三回互いに独立に置換され;
又は−O−C(CH3)3であり;
又は−O−CH(R7)−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び、無置換であるか、又は−NO2、−O−CH3、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及びここで、R7は、水素原子又は(C1−C4)−アルキルであり;
a)R1、R2及びR3が式Iの化合物の通りに定義され式IIの化合物を鏡像異性的に純粋な助剤と一緒に有機溶媒又は有機溶媒の混合物中に混合し;
c)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物より構成された塩から式Iの化合物を単離する;
ことを含む。
R1は、水素原子、F、Cl、I又はBrであり;
R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素又は塩素で置換され;
R3は、フェニル、メチル又は−O−C(CH3)3であり;
ここで:
a)R1、R2及びR3が式Iの化合物の通りに定義された式IIの化合物を酢酸n−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及びジエチルエーテルから成るシリーズから選択される有機溶媒又は有機溶媒の混合物に、(S)−1−フェニルエチルアミン、(R)−1−フェニルエチルアミン、(S)−1−ナフチルエチルアミン、(R)−1−ナフチルエチルアミン、(S)−1−シクロヘキシルエチルアミン、(R)−1−シクロヘキシルエチルアミン、(S)−1−シクロプロピルエチルアミン及び(R)−1−シクロプロピルエチルアミンから成るシリーズからエナンチオマ純粋な助剤と一緒に混合し;
b)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物より構成される塩を分別結晶により分離し;及び
c)式Iの化合物を鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物より構成された塩より単離すること;
を含む。
R5は、−NH2、−N(H)−R6又は−N(R6)2であり、ここで、R6は、(C1−C4)−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され;
ここで:
a)R1、R2及びR3が式Iの化合物の通りに定義された式IIの化合物を、有機溶媒又は有機溶媒と鏡像異性的に純粋な助剤との混合物中に混合し;
b)鏡像異性的に純粋な助剤と式Iの化合物より構成された塩を分別結晶により分離し;
c)鏡像異性的に純粋な助剤と式Iの化合物より構成された塩から式Iの化合物を単離し;及び
d)得られた式Iの化合物をアンモニア又は式H2N−R6若しくはHN(R6)2のアミンで、式IVの化合物又はその塩に変換し、ここでR6は、(C1−C4)−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択される;
を含む。
R1は、水素原子、F、Cl、I又はBrであり;
R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され;
R3は、フェニル、メチル又は−O−C(CH3)3であり;
R5は、−NH2、−N(H)−R6又は−N(R6)2であり、ここで、R6は、(C1−C4)−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され;
ここで、
a)R1、R2及びR3が式Iの化合物の通りに定義された式IIの化合物を、酢酸n−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及びジエチルエーテルから選択される有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、(S)−1−フェニルエチルアミン、(R)−1−フェニルエチルアミン、(S)−1−ナフチルエチルアミン、(R)−1−ナフチルエチルアミン、(S)−1−シクロヘキシルエチルアミン、(R)−1−シクロヘキシルエチルアミン、(S)−1−シクロプロピルエチルアミン及び(R)−1−シクロプロピルエチルアミンから成るシリーズから選択される鏡像異性的に純粋な助剤と混合し;
b)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物から構成された塩を分別結晶により分離し;
c)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物から構成された塩から式Iの化合物を単離し;及び
d)得られた式Iの化合物をアンモニア又は式H2N−R6若しくはHN(R6)2のアミンで、式IVの化合物又はその塩に変換し、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択される;を含む。
R5は、−NH2、−N(H)−R6又は−N(R6)2であり、ここで、R6は、(C1−C4)−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され;
ここで、
a)R1、R2及びR3が式Iの化合物の通りに定義された式IIの化合物を有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、鏡像異性的に純粋な助剤と混合し;
b)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物より構成された塩を分別結晶により分離し;
c)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物より構成された塩から式Iの化合物を単離し;
d)生成した式Iの化合物をアンモニア又は式H2N−R6若しくはHN(R6)2で、式IVの化合物又はその塩に変換し、ここで、R6は、(C1−C4)−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され;及び
e)生成した式IVの化合物又はその塩を生成した式IIIの化合物又はその塩に変換すること;
を含む。
R1は、水素原子、F、Cl、I又はBrであり;
R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され;
R5は、−NH2、−N(H)−R6又は−N(R6)2であり、ここで、R6は、(C1−C4)−アルキル又はアリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され;
ここで:
a)R1、R2及びR3が式Iの化合物の通りに定義された式IIの化合物を、酢酸n−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及びジエチルエーテルから成るシリーズから選択される有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、(S)−1−フェニルエチルアミン、(R)−1−フェニルエチルアミン、(S)−1−ナフチルエチルアミン、(R)−1−ナフチルエチルアミン、(S)−1−シクロヘキシルエチルアミン、(R)−1−シクロヘキシルエチルアミン、(S)−1−シクロプロピルエチルアミン及び(R)−1−シクロプロピルエチルアミンから成るシリーズから選択される鏡像異性的に純粋な助剤と混合し;
b)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物より構成された塩を分別結晶により分離し;
d)生成した式Iの化合物をアンモニア又は式H2N−R6若しくはHN(R6)2で、式IVの化合物又はその塩に変換し、ここで、R6は、(C1−C4)−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され;及び
e)生成した式IVの化合物又はその塩を式IIIの化合物又はその塩に変換すること;
を含む。
106, 425 又は、P.M.T. Ferreira et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3697に記載の方法と類似の方法で合成できる式VIの化合物は、式IIaの化合物を得るために、式Vのアミンと、テトラヒドロフランなどのエーテル又はジイソプロピルエーテルなどの好適な溶媒中、好ましくは、リチウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などの塩基の存在下で、約−10℃〜約30℃の温度で反応できる。
R1、R2及びR3は、式Iの化合物の通りに定義し;
R4は、水素原子又はアルカリ金属イオンであり;
R9は、(C1−C4)−アルキル又は−CH(R8)−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及びここで、R8は、水素原子又は (C1−C4)−アルキルであり;
R10及びR11は、互いに独立して、
水素原子であり;
又は(C1−C4)−アルキルであり;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は無置換であるか、又は互いに独立して、−NO2、−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され;
又は、−O−C(CH3)3;
又は、−O−CH(R7)−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び、無置換であるか、又は互いに独立に、−NO2、−O−CH3、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され、及びここで、R7は、水素原子又は(C1−C4)−アルキルである。式IIaの化合物の式IIbへの転換における、二つの異なった保護基の、即ち、窒素原子におけるアシル基R3−C(O)−及びR10−C(O)−の内の一つ及びカルボン酸基を保護するエステル機能R9OC(O)の同時開裂は、驚くべきことに、選択的手法で、副生成物の生成なしで進行し、その結果、式IIbの化合物を高収率で製造する。この新規で、高度に選択的なワンポット反応は、その結果、場合により工業生産に適する。
R1、R2及びR3は、式Iの化合物の通りに定義し;
R4は、水素原子又はアルカリ金属イオンであり;
R11は水素原子であり;
又は(C1−C4)−アルキルであり;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は無置換であるか、又は互いに独立して、−NO2、−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され;
又は、−O−C(CH3)3であり;
又は、−O−CH(R7)−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び、無置換でり、又は互いに独立に、−NO2、−O−CH3、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され、及びここで、R7は、水素原子又は(C1−C4)−アルキルであり;
R1、R2及びR3は、式Iの化合物の通りに定義し;
R9は、(C1−C4)−アルキル又は−CH(R8)−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及びここで、R8は水素原子又は(C1−C4)−アルキルであり;
R10は水素原子であり;、
又は(C1−C4)−アルキルであり;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は、無置換であるか、又は互いに独立に、−NO2、−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され;
又は−O−C(CH3)3であり;
又は−O−CH(R7)−アリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び、無置換であるか、又は互いに独立に、−NO2、−O−CH3、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され、及びここで、R7は、水素原子又は(C1−C4)−アルキルである。
ここで、
R1は、水素原子、F、Cl、I又はBrであり;
R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニ、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され;
R4は、水素原子であり;
R11は、フェニル、メチル又は−O−C(CH3)3であり;
ここで、式IIbの化合物を得るために、式IIaの化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させることを含み、
ここで、
R1及びR2は、式IIbの化合物の通りに定義され;
R3及びR10は、互いに独立して、フェニル、メチル又は−O−C(CH3)3であり;
R9は、メチル又はエチルである。
R1は、水素原子、F、Cl、I、Br、(C1−C4)−アルキル又は−CNであり;
R2は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、1,2,3,5−オキサチアジアゾール2−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、3−ヒドロキシピロール−2,4−ジオン、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり、ここでヘテロアリール残基は、無置換であるか、又は(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び(C1−C4)−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は無置換であるか、又は
(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び(C1−C4)−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
R3は水素原子であり;
又は、(C1−C4)−アルキルであり;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は無置換であるか、又は−NO2、−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択
される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
又は−O−C(CH3)3であり;
又は−O−CH(R7)−アリール、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び無置換であるか、又は−NO2、−O−CH3、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及びここで、R7は、水素原子又は(C1−C4)−アルキルであり;
但し、式Iの化合物は(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ジフェニルアミノ−プロピオン酸、即ち、R1が水素原子であり、R2が無置換フェニルであり、R3が−O−CH(R7)−アリールであり、ここでアリールは無置換フェニルであり、R7が水素原子であり、キラル炭素原子がS構成を有する式Iの化合物ではない。
ここで、
R1は、水素原子、F、Cl、I又はBrであり;
R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され;
R3は、フェニル、メチル又は−O−C(CH3)3である。
R1は、水素原子、F、Cl、I、Br、(C1−C4)−アルキル又は−CNであり;
R2は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、1,2,3,5−オキサチアジアゾール2−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、3−ヒドロキシピロール−2,4−ジオン、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり、ここでヘテロアリール残基は無置換であるか、又は(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び(C1−C4)−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は無置換であるか、又は(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び(C1−C4)−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択さ
れる置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
R3は、水素原子であり;
又は(C1−C4)−アルキルであり;
又はフェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は無置換であるか、又は、−NO2、−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
又は−O−C(CH3)3であり;
又は−O−CH(R7)−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び無置換であるか、又は−NO2、−O−CH3、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及びここで、R7は、水素原子又は(C1−C4)−アルキルである。
ここで、
R1は、水素原子、F、Cl、I又はBrであり;
R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され;
R3は、フェニル、メチル又は−O−C(CH3)3である。
R1は、水素原子、F、Cl、I、Br、(C1−C4)−アルキル又は−CNであり;
R2は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、1,2,3,5−オキサチアジアゾール2−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、3−ヒドロキシピロール−2,4−ジオン、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり、ここで、ヘテロアリール残基は、無置換であるか、又は(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び(C1−C4)−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
又はフェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は無置換であるか、又は(C1−C5)−アルキル、(C1−C5)−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び(C1−C4)−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
R3は、水素原子であり;
又は(C1−C4)−アルキルであり;
又は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は、無置換であるか、又は−NO2、−O−(C1−C4)−アルキル、F、Cl及びBrから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され;
又は、−O−C(CH3)3であり;
又は、−O−CH(R7)−アリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び無置換であるか、又は−NO2、−O−CH3、F、Cl及びBr成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及びここで、R7は、水素原子又は(C1−C4)−アルキルであり;
R5は、−NH2、−N(H)−R6又は−N(R6)2であり、ここで、R6は、(C1−C4)−アルキル又はアリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され;
ここで
R1は、水素原子、F、Cl、I又はBrであり;
R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され;
R3は、フェニル、メチル又は−O−C(CH3)3であり;
R5は、−NH2である。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸の製造
工程1:
2−アニリノ−ピリミジン(71g、415mmol;T. Matsukawa et al., Yakugaku Zasshi 1951, 71, 933に準拠して製造)及びリチウムtert−ブトキシド(14g、175mmol)のテトラヒドロフラン(170ml)溶液を−5℃に冷却した。この温度で、2−[ビス「(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ−プロパ−2−エン酸メチル(100g、332mmol;K. El Abdioui et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 425に準拠して製造)の テトラヒドロフラン (70 ml) 溶液を加え、混合物を、更に、−5℃で4時間撹拌し、その後、RTに暖めた。
工程2:
工程1で得られた反応混合物を、23%の水酸化ナトリウム溶液(290g、1.6mol)と混合し、そして還流下で7時間加熱した。テトラヒドロフランは蒸留して除去し、反応溶液をRTに冷却し、そしてメチルtert−ブチルエーテル(400ml)で抽出した。水相はイソプロパノール(260ml)で希釈し、そして、pH4に到達するまで2Nの硫酸を加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥して、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(82g、69%)をクリーム色の固体として得た。
C18H22N4O4,M=358.40g/mol;MS(ESI):m/z=359((M+1)+,100%);1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.60(bs,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),7.42−7.36(m,2H),7.30−7.21(m,3H),7.05(t,J=8.3Hz,1H),6.76(t,J=4.8Hz,1H),4.48−4.30(m,2H),4.12−4.01(m,1H),1.31(s,9H)ppm;融点:165℃(分解)。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(S)−1−フェニルエチル−アンモニウムの製造
工程1
実施例1の通りに製造した、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(120g、335 mmol)の酢酸n−ブチル(1000ml)中の懸濁液に、50℃で、(S)−1−フェニルエチル−アミン(38.5g,318mmol;99.7%:化学的純度;99.3%ee(エナンチオマ過剰率);BASF)を混合し、混合物は、この温度で、更に、2時間撹拌し、そしてその後、RTに冷却した。沈殿した固体を吸引ろ過し、そして乾燥してクリーム色の結晶性の粗生成物(83.9g)を得て、それは、直接、工程2において用いた。
工程2
工程1で得られた粗生成物(83.9g)を酢酸エチル(590ml)中で2時間還流下で加熱し、その後、5℃に冷却した。固体を吸引ろ過し、乾燥して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(S)−1−フェニルエチル−アンモニウム(72.1g;45%;99.5%de(ジアステレオマ過剰率))を無色の固体として得た。
C26H33N5O4,M=479.58g/mol;1H−NMR(400MHz,メタノール−d4):δ=8.31(d,J=5.0Hz,2H),7.51−7.41(m,7H),7.39−7.30(m,3H),6.69(m,1H),4.55(m,1H),4.43(m,1H),4.40(q,J=7.0Hz,1H),4.18(m,1H),1.60(d,J=7.0Hz,3H),1.31(s,9H)ppm;融点:174℃。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸の製造
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(S)−1−フェニルエチル−アンモニウム(37.2g、77.5mmol,99.5%:de)の水性イソプロパノール(50%強度、90ml)中の懸濁液を、1Nの硫酸(97ml、48.5mmol)と混合し、そしてRTで1時間撹拌した。固体を吸引ろ過して、乾燥し、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(26.5g、95%、>99.9%ee) を無色の固体として得た。
C18H22N4O4,M=358.40g/mol;MS(ESI):m/z=359((M+1)+,100%);1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=12.60(bs,1H),8.36(d,J=4.8Hz,2H),7.42−7.36(m,2H),7.30−7.21(m,3H),7.05(t,J=8.3Hz,1H),6.76(t,J=4.8Hz,1H),4.48−4.30(m,2H),4.12−4.01(m,1H),1.31(s,9H)ppm;HPLC(カラム:ChiralpakAD−H,250x4.6mm,n−ヘプタン+0.1%TFA:エタノール+0.1%TFA95:5,1ml/min,254nm):保持時間[min]=19.1(S),21.4(R)。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸アミドの製造
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(11.9g,33.2mmol,>99.9%ee)のアセトニトリル(36ml)中の懸濁液を、1,1′−カルボニルジイミダゾール(8.36g,51.6mmol)のアセトニトリル(125ml)溶液と−15℃で混合し、そして反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。その後、アンモニア(4.0g,222mmol)を導入し、混合物を、更に1時間撹拌し、そして、その後、2Nの硫酸を用いてpH4.5に調整した。アセトニトリルを蒸留して除去し、そして沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸アミド(11.3g、95%、>99.9% ee)を無色の固体として得た。
C18H23N5O3,M=357.42g/mol;MS(ESI):m/z=358((M+1)+,100%);1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=8.41(d,J=5.0Hz,2H),7.50−7.43(m,2H),7.35−7.28(m,4H),7.17(s,1H),6.79(t,J=5.0Hz,1H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),4.36(m,1H),4.23(m,1H),4.08(m,1H),1.31(s,9H)ppm;HPLC(カラム:ChiralpakAD−H,250x4.6mm,n−ヘプタン:エタノール80:20,1ml/min,254nm):保持時間[min]=7.2(S),9.2(R);融点:157℃(分解)。
(S)−2−アミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸アミドの製造
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸アミド(48.5g、136mmol、> 99.9%ee)を、40℃で、塩酸(16%強度、80ml)内に分割して導入し、そして得られた溶液を、この温度で1時間撹拌した。5℃に冷却した後、pHを、濃水酸化カリウム溶液を加えて10に調整した。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥して、(S)−2−アミノ−3−(フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン酸アミド(35.3g、80%収率、79%含量、99.8%ee)を無色の固体として得て、それは、更に、反応させるか、あるいは、希望通り、再度水溶液から結晶化した。
C13H15N5O,M=257.29g/mol;MS(ESI):m/z=258((M+1)+,100%);1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=8.37(d,J=4.8Hz,2H),7.50−7.39(m,5H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.06(bs,1H),6.73(t,J=4.8Hz,1H),4.30(dd,J=9.6及び14.4Hz,1H),3.92(dd,J=5.3及び14.3Hz,1H),3.43(dd,J=5.2及び9.5Hz,1H),1.83(bs,2H)ppm;HPLC(カラム:ChiralpakAS,250x4.6mm,エタノール+0.1%ジエチルアミン:メタノール+0.1%ジエチルアミン50:50,1ml/min,231nm):保持時間[min]=4.5(S),6.8(R);融点:139℃。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸
工程1
2−アニリノ−ピリジン(3.40g,20.0mmol)及び炭酸セシウム(3.26g、10.0mmol)のジイソプロピルエーテル(12ml)中の懸濁液を、2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ−プロパ−2−エン酸メチル(6.03g、20.0mmol)と混合し、そして還流下で23時間加熱した。懸濁液を熱ろ過し、そして得られた溶液を減圧下で蒸発させた。
工程2
工程1で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、32%強度の水酸化ナトリウム溶液(10ml)と混合し、4時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そして得られた溶液を水と混合した。テトラヒドロフランを蒸留して除去し、水溶液をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。水相をイソプロパノール(30ml)で希釈し、そしてpH4に到達するまで、2Nの硫酸と混合した。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥して、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(2.25g、32%)をクリーム色の固体として得た。
C19H23N3O4,M=357.41g/mol;MS(ESI):m/z=358((M+1)+,100%);1H−NMR(400MHz,メタノール−d4):δ=8.17(m,1H),7.51−7.32(m,6H),6.73(t,J=6.1Hz,1H),6.39(m,1H),4.41(m,2H),4.28(m,1H),1.39(s,9H)ppm;融点140℃(分解)。
2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸メチル
実施例6の工程1で得られた一定量の反応混合物を、ジイソプロピルエーテルで希釈し、そしてpH5に到達するまで、2Nの硫酸と混合し、乾燥して、2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)]アミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸メチルを黄色の固体として得た。
C25H33N3O6,M=471.56g/mol;MS(ESI):m/z=472((M+1)+,100%);1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=8.17(d,J=3.9Hz,1H),7.45(m,2H),7.38(m,1H),7.30−7.20(m,3H),6.67(t,J=6.2Hz,1H),6.26(d,J=8.6Hz,1H),5.71(dd,J=4.3及び10.1Hz,1H),4.67(dd,J=4.3及び14.1Hz,1H),4.17(dd,J=10.3及び14.1Hz,1H),3.67(s,3H),1.20(s,18H)ppm;融点103℃。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(S)−1−フェニルエチル−アンモニウム
工程1
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(6.80g、19.0mmol)のジイソプロピル エーテル(50ml)中の懸濁液を、60℃で、(S)−1−フェニルエチル−アミン(2.20g、18.2mmol)のジイソプロピルエーテル(10ml)溶液と混合した。混合物をこの温度で更に一時間撹拌し、その後、RTに冷却した。沈殿した固体を、吸引ろ過し、乾燥して、クリーム色の結晶性の粗生成物(3.50g)を得て、それは工程2で直接使用した。
工程2
工程1で得られた粗生成物(3.50g)は、ジイソプロピルエーテル(70ml)中、1時間還流下で加熱し、その後、RTに冷却した。固体を吸引ろ過し、乾燥して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(S)−1−フェニルエチル−アンモニウム(2.40g、28%、99.5%de)を無色の固体として得た。
C27H34N4O4,M=478.6g/mol;1H−NMR(400MHz,メタノール−d4):δ=8.10(m,1H),7.50−7.25(m,11H),6.65(m,1H),6.38(m,1H),4.61(m,1H),4.40(q,J=7.1Hz,1H),4.30(m,1H),4.05(m,1H),1.61(d,J=7.1Hz,3H),1.30(s,9H)ppm;融点131℃〜136℃。
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(S)−1−フェニルエチル−アンモニウム (2.25g、4.69mmol、99.5%de)の水性イソプロパノール(50%強度、6ml)中の懸濁液を、1Nの硫酸(6ml、5.85mmol)と混合し、そしてRTで2時間撹拌した。固体を吸引ろ過し、乾燥して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−プロパン酸(1.35g、81%、>99.9%ee)を無色の固体として得た。
C19H23N3O4,M=357.41g/mol;MS(ESI):m/z=358((M+1)+,100%);1H−NMR(400MHz,メタノール−d4):δ=8.17(m,1H),7.51−7.32(m,6H),6.73(t,J=6.1Hz,1H),6.39(m,1H),4.41(m,2H),4.28(m,1H),1.39(s,9H)ppm;HPLC(カラム:ChiralcelOD−H,250x4.6mm,n−ヘプタン+0.1%TFA:エタノール+0.1%TFA97:3,1.2ml/min,240nm):保持時間[min]=9.7(S),11.5(R);融点144℃(分解)。
Claims (10)
- 使用される鏡像異性的に純粋な助剤が、(S)−1−フェニルエチルアミン、(R)−1−フェニルエチルアミン、(S)−1−フェニルプロピルアミン、(R)−1−フェニルプロピルアミン、(S)−1−ナフチルエチルアミン、(R)−1−ナフチルエチルアミン、(S)−1−シクロヘキシルエチルアミン、(R)−1−シクロヘキシルエチルアミン、(S)−1−シクロプロピルエチルアミン又は(R)−1−シクロプロピルエチルアミンである、請求項1に記載の方法。
- 使用される有機溶媒が、酢酸n−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル又はメチルtert−ブチルエーテルである、請求項1又は2に記載の方法。
- 式IIの化合物の鏡像異性的に純粋な助剤に対するモル比が、0.5〜1.1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 式IV
R1、R2及びR3は、請求項1に記載の式Iの化合物の通り定義され;
R5は、−NH2 である]
の化合物又はその塩を得るための方法であって:
a)請求項1に記載の式II[ここでR1、R2及びR3は式Iの化合物の通り定義さ
れる]の化合物を、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で鏡像異性的に純粋な助剤と混合する工程;
b)鏡像異性的に純粋な助剤及び請求項1に記載の式Iの化合物より構成される塩を分別結晶により分離する工程;
c)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物より構成される塩から式Iの化合物を単離する工程;及び
d)生じた式Iの化合物を、アンモニアで、式IVの化合物又はその塩に変換する工程;
を含む、上記方法。 - 式III
R1及びR2は、請求項1に記載の式Iの化合物の通りに定義され;
R5は、−NH2 である]
の化合物又はその塩を得るための方法であって:
a)請求項1に記載の式II[ここでR1、R2及びR3は請求項1の通りに定義される]の化合物を、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で鏡像異性的に純粋な助剤と混合する工程;
b)鏡像異性的に純粋な助剤及び請求項1に記載の式Iの化合物より構成される塩を分別結晶により分離する工程;
c)鏡像異性的に純粋な助剤及び式Iの化合物より構成される塩から式Iの化合物を単離する工程;及び
d)生じた式Iの化合物を、アンモニアで、請求項5記載の式IVの化合物又はその塩に変換する工程;及び
e)生じた式IVの化合物又はその塩を式IIIの化合物又はその塩に変換する工程;を含む、上記方法。
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