CN104812749A - 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于式(I)的吲哚羧酰胺衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6是如说明书中所定义，其制备及其作为医药活性化合物的用途。

Description

作为P2X7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
本发明是关于式(I)的吲哚羧酰胺衍生物及其作为医药剂的用途。本发明亦是关于相关方面，其包括制备这些化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及其尤其作为P2X7受体拮抗剂的用途。
P2X7受体(P2RX7)属于由细胞外核苷酸、具体而言三磷酸腺苷(ATP)活化的P2X离子型受体家族。P2RX7与其他P2X家族成员的区别之处在于其活化需要高ATP浓度(mM范围)及其在长期或重复刺激时形成大孔的能力(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.等人,Science 1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.等人,J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存于许多细胞类型上，尤其已知参与发炎及免疫过程者。这在周边及CNS二者内表现为，已显示单核球及小神经胶质细胞的脂多糖S(LPS)致敏、之后ATP刺激经由P2RX7介导的机制引起IL1β及其他家族成员(包括IL18)的局部释放及处理。实际上，无P2X7受体的小鼠在LPS致敏及ATP刺激后不能释放IL1β，从而提供其在此途径中的作用的其他证据(Solle,M.、Labasi,J.等人,J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。另外，自单核球、巨噬细胞及淋巴球脱落的L-选择蛋白、肥大细胞中的脱粒及淋巴球中的细胞凋亡皆与P2RX7刺激相关。P2RX7亦在上皮及内皮细胞上表现(Ferrari,D.、Chiozzi,P.等人,Neuropharmacology 1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.、Chen,J.R.等人,Ciba Found Symp.1996,198,149-60及160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。P2RX7除在周边中的作用外，其亦可经由其活化突触后及/或突触前中心及周边神经元及神经胶质在CNS内具有重要神经传递功能(Deuchars,S.A.、Atkinson,L.等人,J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.、Kofalvi,A.等人,J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。使用原位杂交出现的最近数据证实P2X7受体mRNA在整个大鼠脑中广泛分布。特定而言，在高P2X7mRNA表现的区域中，注意梨状皮质、海马、脑桥核及脊髓前角(Yu,Y.、Ugawa,S.等人,Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此，存在在多种疾病状态的治疗中使用P2X7离子通道阻断剂的治疗理论。这些疾病包括(但不限于)与中枢神经系统相关的疾病(例如中风或损伤)及与神经变性及神经发炎相关的疾病，例如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、除脑膜炎以外的急性脊髓损伤、睡眠障碍、情感及焦虑病症以及慢性及神经性及发炎性疼痛。此外，周边发炎病症及自体免疫疾病(包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、休克、支气管炎、肾小球肾炎、肠易激疾病、皮肤损伤、肺气肿、2B型肢带型营养不良(Limb girdle dystrophy type 2B)、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病综合征、动脉粥样硬化、烧伤损伤、脊髓损伤、骨肥厚骨炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、恶性细胞生长及转移、成肌细胞白血病、糖尿病、创伤、脑膜炎、骨质疏松、烧伤损伤、局部缺血心脏病及静脉曲张及创伤)是已表明与P2X7信道有关的所有实例。另外，最近报导表明P2RX7与慢性反应性及神经性疼痛之间存在联系(Chessell,I.P.、Hatcher,J.P.等人,Pain,2005,114(3),386-96)。总的，这些发现指示P2X7受体在神经元突触传递过程中的作用及因此P2X7拮抗剂作为新颖治疗工具用于治疗神经性疼痛的潜在作用。
鉴于上述观察，明显需要可有效地用于治疗神经性疼痛、慢性发炎性疼痛、发炎及神经变性病况的P2X7拮抗剂。
不同吲哚羧酰胺衍生物亦是P2X7受体拮抗剂，其已公开于WO2009/023623、WO 2009/108551及WO 2009/118175中。喹啉及异喹啉衍生物亦是P2X7受体拮抗剂，其已公开于WO2009/132000中。
下文提供本发明的各个实施例：1)本发明是关于式(I)的吲哚羧酰胺衍生物，
      
其中
R1代表杂芳基或芳基基团，这些基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、羟基、卤素及苯氧基；
R2代表
·杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基及卤素；
·杂环基氧基；
·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经卤素单取代或二取代；
·(C3-C6)环烷基氧基；
·N-(C3-C6)环烷基-氨基；
·N-(C3-C6)环烷基甲基-氨基；
·(C3-C6)烷基；
·(C2-C6)烷氧基；
·N-(C1-C4)烷基氨基；
·N,N-二-[(C1-C4)烷基]-氨基；或
·N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-氨基；
R3代表氢或卤素；
R4代表氢、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、羟基-(C1-C4)烷基、羟基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基；
R5代表氢或(C1-C4)烷基；且
R6代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体异构或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。除非另外指明，否则双键处的取代基可以(Z)-或(E)-构型存在。因此，式(I)化合物可以立体异构物的混合物或优选以纯立体异构物形式存在。可以本领域技术人员所公知的方式分离立体异构物的混合物。
定义：
以下段落提供本发明化合物的各化学部分的定义，且除非另有清晰陈述的定义提供更广或更窄的定义，否则，意在整个说明书及申请专利范围中统一应用。
术语“烷基”单独或组合使用是指含有1至6个碳原子的直链或具支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)是指如上文所定义含有x个至y个碳原子的烷基。举例而言，(C1-C4)烷基含有1至4个碳原子。(C1-C4)烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。(C3-C6)烷基含有3至6个碳原子。(C3-C6)烷基的代表性实例包括正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3-甲基-丁-2-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基-戊-2-基、3-甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2-甲基-戊-3-基、3-甲基-戊-3-基、2,3-二甲基-丁-2-基及3,3-二甲基-丁-2-基。
术语“烷氧基”单独或组合使用是指烷基如上文所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自是整数)是指如上文所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4个碳原子。(C1-C4)烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。(C2-C6)烷氧基含有2至6个碳原子。(C2-C6)烷氧基的代表性实例包括乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、2-甲基-丁-1-基氧基、3-甲基-丁-1-基氧基、2-甲基-丁-2-基氧基、3-甲基-丁-2-基氧基、己-1-基氧基、己-2-基氧基、己-3-基氧基、2-甲基-戊-2-基氧基、3-甲基-戊-2-基氧基、4-甲基-戊-2-基氧基、2-甲基-戊-3-基氧基、3-甲基-戊-3-基氧基、2,3-二甲基-丁-2-基氧基及3,3-二甲基-丁-2-基氧基。
术语“羟基-(C1-C4)烷基”单独或组合使用是指如上文所定义含有1至4个碳原子的烷基，其中一个氢原子经羟基置换。这些基团的实例是羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基、2-羟基-丙-2-基、1-羟基-丁-1-基、2-羟基-丁-1-基、3-羟基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、1-羟基-丁-2-基、2-羟基-丁-2-基、3-羟基-丁-2-基、4-羟基-丁-2-基、1-羟基-2-甲基-丙-1-基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基。
术语“羟基-(C2-C4)烷氧基”单独或组合使用是指如上文所定义含有2至4个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子经羟基置换。这些基团的实例是2-羟基-乙氧基、2-羟基-丙-1-基氧基、3-羟基-丙-1-基氧基、1-羟基-丙-2-基氧基、2-羟基-丁-1-基氧基、3-羟基-丁-1-基氧基、4-羟基-丁-1-基氧基、1-羟基-丁-2-基氧基、3-羟基-丁-2-基氧基、4-羟基-丁-2-基氧基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基氧基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基氧基及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基氧基。
术语“(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基”单独或组合使用是指如上文所定义含有1至4个碳原子的烷基，其中一个氢原子经如上文所定义的(C1-C2)烷氧基置换。这些基团的实例是甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-甲基、乙氧基-乙基、乙氧基-丙基及乙氧基-丁基。
术语“(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基”单独或组合使用是指如上文所定义含有2至4个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子经如上文所定义的(C1-C4)烷氧基置换。这些基团的优选实例是2-叔丁氧基-乙氧基。
术语“(C1-C4)烷基羰基”单独或组合使用是指(C1-C4)烷基-C(O)-基团，其中(C1-C4)烷基是如上文所定义，其经由羰基-C原子附接至分子的剩余部分。(C1-C4)烷基-羰基的代表性实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基及叔丁基羰基。
术语“(C1-C4)烷氧基羰基”单独或组合使用是指(C1-C4)烷基-O-C(O)-基团，其中(C1-C4)烷基是如上文所定义，其经由羧基-C原子附接至分子的剩余部分。(C1-C4)烷氧基-羰基的代表性实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基及叔丁氧基羰基。
术语“(C1-C4)烷基磺酰基”单独或组合使用是指(C1-C4)烷基-S(O)2-基团，其中(C1-C4)烷基是如上文所定义，其经由磺酰基-S原子附接至分子的剩余部分。(C1-C4)烷基-磺酰基的代表性实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。
术语“N-(C1-C4)烷基氨基”单独或组合使用是指氨基(-NH2)，其中一个氢原子经如上文所定义(C1-C4)烷基置换。N-(C1-C4)烷基氨基的代表性实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基及叔丁基氨基。
术语“N,N-二-[(C1-C4)烷基]-氨基”单独或组合使用是指氨基(-NH2)，其中两个氢原子经如上文所定义(C1-C4)烷基置换，其中两个烷基相同或不同。N,N-二-[(C1-C4)烷基]-氨基的代表性实例包括二甲基氨基、甲基-乙基氨基、甲基-正丙基氨基、甲基-异丙基氨基、甲基-正丁基氨基、甲基-异丁基氨基、甲基-仲丁基氨基、甲基-叔丁基氨基、二乙基氨基、乙基-正丙基氨基、乙基-异丙基氨基、乙基-正丁基氨基、乙基-异丁基氨基、乙基-仲丁基氨基及乙基-叔丁基氨基。
术语“N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-氨基”单独或组合使用是指氨基(-NH2)，其中一个氢原子经如上文所定义的(C1-C4)烷基置换且另一氢原子经芳基甲基置换，其中术语芳基是指苯基或萘基。N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-氨基的代表性实例包括苄基-甲基氨基、苄基-乙基氨基、苄基-正丙基氨基、苄基-异丙基氨基、苄基-正丁基氨基、苄基-异丁基氨基、苄基-仲丁基氨基、苄基-叔丁基氨基、萘基甲基-甲基氨基、萘基甲基-乙基氨基、萘基甲基-正丙基氨基、萘基甲基-异丙基氨基、萘基甲基-正丁基氨基、萘基甲基-异丁基氨基、萘基甲基-仲丁基氨基及萘基甲基-叔丁基氨基。
术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各自是整数)是指如上文所定义含有x至y个碳原子的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子经氟置换。举例而言，(C1-C3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子经氟置换。类似地，(C1-C2)氟烷基含有1或2个碳原子，其中1至5个氢原子经氟置换。这些基团的代表性实例是二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟-乙基及2,2,2-三氟乙基。
术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x及y各自是整数)是指如上文所定义含有x至y个碳原子的烷氧基，其中一或多个(且可能所有)氢原子经氟置换。举例而言，(C1-C3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子经氟置换。这些基团的代表性实例是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
术语“(C3-C6)环烷基”单独或组合使用是指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
术语“(C3-C6)环烷基氧基”单独或组合使用是指(C3-C6)环烷基-O-基团，其中(C3-C6)环烷基是如上文所定义。(C3-C6)环烷基氧基的实例是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基及环己基氧基。
术语“N-(C3-C6)环烷基-氨基”单独或组合使用是指氨基(-NH2)，其中一个氢原子经如上文所定义(C3-C6)环烷基置换。N-(C3-C6)环烷基-氨基的代表性实例包括环丙基-氨基、环丁基-氨基、环戊基-氨基及环己基-氨基。
术语“N-(C3-C6)环烷基甲基-氨基”单独或组合使用是指氨基(-NH2)，其中一个氢原子经(C3-C6)环烷基甲基置换，其中(C3-C6)环烷基是如上文所定义。N-(C3-C6)环烷基甲基-氨基的代表性实例包括环丙基甲基-氨基、环丁基甲基-氨基、环戊基甲基-氨基及环己基甲基-氨基。
术语卤素意指氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”单独或组合使用意指苯基或萘基。芳基未经取代或如明确定义经取代。未经取代或经取代的芳基的实例是2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2,4-二氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基及4-苯氧基-苯基。
术语“杂芳基”单独或组合使用意指含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5-至10元单环或二环芳族环。这些杂芳基的实例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。杂芳基未经取代或如明确定义经取代。未经取代或经取代的杂芳基的实例是3,5-二甲基-异噁唑基(尤其3,5-二甲基-异噁唑-4-基)、噻唑基(尤其噻唑-5-基)、异噻唑基(尤其异噻唑-5-基)、1-甲基-吡唑基(尤其1-甲基-吡唑-4-基)、吡啶基(尤其吡啶-3-基)、5-氟-吡啶基(尤其5-氟-吡啶-2-基)、6-氯-吡啶基(尤其6-氯-吡啶-3-基)、6-甲基-吡啶基(尤其6-甲基-吡啶-3-基)、6-甲氧基-吡啶基(尤其6-甲氧基-吡啶-3-基)、6-三氟甲基-吡啶基(尤其6-三氟甲基-吡啶-3-基)、2-羟基-吡啶基(尤其2-羟基-吡啶-4-基)、嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其2-甲基-嘧啶-5-基)、2-环丙基-嘧啶基(尤其2-环丙基-嘧啶-5-基)、2-三氟甲基-嘧啶基(尤其2-三氟甲基-嘧啶-5-基)、哒嗪基(尤其哒嗪-3-基)及5-甲基-吡嗪基(尤其5-甲基-吡嗪-2-基)。
术语“5-或6元单环杂芳基”单独或组合使用意指含有一个氮原子及任选地一个选自氧、氮及硫的额外杂原子的5-或6元单环芳族环。这些杂芳基的实例是噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及吡嗪基。杂芳基未经取代或如明确定义经取代。这些未经取代或经取代的杂芳基的实例是3,5-二甲基-异噁唑基(尤其3,5-二甲基-异噁唑-4-基)、噻唑基(尤其噻唑-5-基)、异噻唑基(尤其异噻唑-5-基)、1-甲基-吡唑基(尤其1-甲基-吡唑-4-基)、吡啶基(尤其吡啶-3-基)、5-氟-吡啶基(尤其5-氟-吡啶-2-基)、6-氯-吡啶基(尤其6-氯-吡啶-3-基)、6-甲基-吡啶基(尤其6-甲基-吡啶-3-基)、6-甲氧基-吡啶基(尤其6-甲氧基-吡啶-3-基)、6-三氟甲基-吡啶基(尤其6-三氟甲基-吡啶-3-基)、2-羟基-吡啶基(尤其2-羟基-吡啶-4-基)、嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其2-甲基-嘧啶-5-基)、2-环丙基-嘧啶基(尤其2-环丙基-嘧啶-5-基)、2-三氟甲基-嘧啶基(尤其2-三氟甲基-嘧啶-5-基)、哒嗪基(尤其哒嗪-3-基)及5-甲基-吡嗪基(尤其5-甲基-吡嗪-2-基)。
术语“杂环基”单独或组合使用是指含有一个选自氮、氧及硫的杂原子及视情况一个额外氮原子的4至8个环成员的饱和单环或二环部分。杂环基的硫原子可呈氧化形式，亦即，作为亚砜或磺酰基。这些杂环基的实例是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-侧氧基-硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基及2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基。杂环基未经取代或如明确定义经取代。这些未经取代或经取代的杂环基的实例是氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、3,3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、3,3-二氟-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙酰基-哌啶-4-基、1-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、4-(叔丁氧基-羰基)-哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-4-基、2,6-二甲基-吗啉-4-基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚-1-基、1,4-氧氮杂环庚-4-基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基及2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基。
术语“杂环基氧基”单独或组合使用是指杂环基-O-基团，其中杂环基是如上文所定义。该杂环基的实例是四氢吡喃氧基(尤其四氢吡喃-4-氧基)。
下文提供本发明的其他实施例：
1P)本发明的又一实施例是关于实施例1)的化合物，其中
R1代表杂芳基或芳基基团，这些基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、羟基、卤素及苯氧基；
R2代表
·杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基及卤素；
·杂环基氧基；
·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经卤素单取代或二取代；
·(C3-C6)环烷基氧基；
·N-(C3-C6)环烷基-氨基；
·N-(C3-C6)环烷基甲基-氨基；
·(C3-C6)烷基；
·(C2-C6)烷氧基；
·N-(C1-C4)烷基氨基；
·N,N-二-[(C1-C4)烷基]-氨基；或
·N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-氨基；
R3代表氢或卤素；
R4代表氢、(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
R5代表氢或(C1-C4)烷基；且
R6代表氯或甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
2)本发明的又一实施例是关于实施例1)或1P)中任一者的化合物，其中
R1代表5-或6元单环杂芳基或苯基，这些基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：甲基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氟、氯及苯氧基；
R2代表
·杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自甲基、甲基羰基、叔丁氧基-羰基、甲基磺酰基及氟；
·四氢吡喃-4-氧基；
·环己基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
·环戊基氧基；环己基氧基；
·环戊基-氨基；
·环戊基甲基-氨基；
·异丁基；戊-3-基；
·乙氧基；戊-3-基氧基；
·异丁基氨基；
·二甲基氨基；二乙基氨基；甲基-异丁基氨基；或
·N-苄基-N-甲基-氨基；
R3代表氢或氯；
R4代表氢、甲基、异丁基或3-甲氧基-丙-1-基；
R5代表氢或甲基；且
R6代表氯或甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
3)本发明的又一实施例是关于实施例1)或1P)中任一者的化合物，其中
R1代表杂芳基或芳基，这些基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及卤素；
R2代表
·杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自(C1-C4)烷基及卤素；
·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
·环戊基氧基；
·(C3-C6)烷基；或
·戊-3-基氧基；
R3代表氢；
R4代表氢、(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
R5代表氢；且
R6代表氯或甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
4)本发明的又一实施例是关于实施例1)或1P)中任一者的化合物，其中
R1代表5-或6元单环杂芳基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及卤素；
R2代表
·杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自甲基及氟；或
·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
R3代表氢；
R4代表氢或(C1-C4)烷基；
R5代表氢；且
R6代表氯或甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
5)本发明的又一实施例是关于实施例1)或1P)中任一者的化合物，其中
R1代表嘧啶基或吡啶基，其未经取代或经甲基、环丙基、甲氧基、三氟甲基或氯单取代；
R2代表杂环基，其中杂环基是选自3,3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、3,3-二氟-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、吗啉-4-基、氮杂环庚-1-基、1,4-氧氮杂环庚-4-基及6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基；
R3代表氢；
R4代表氢或甲基；
R5代表氢；且
R6代表氯或甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
6)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)或4)中任一者的化合物，其中术语“(C1-C4)烷基”意指甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
7)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)或6)中任一者的化合物，其中术语“(C3-C6)烷基”意指异丁基或戊-3-基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
8)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、4)、6)或7)中任一者的化合物，其中术语“(C1-C4)烷氧基”意指甲氧基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
9)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、4)或6)至8)中任一者的化合物，其中术语“(C3-C6)环烷基”若代表杂芳基或芳基的取代基，则意指环丙基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
10)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、4)或6)至9)中任一者的化合物，其中术语“(C3-C6)环烷基”若代表R2，则意指环己基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
11)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、4)或6)至10)中任一者的化合物，其中术语“(C1-C3)氟烷基”及“(C1-C2)氟烷基”(若存在)意指三氟甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
12)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)或6)至11)中任一者的化合物，其中术语“(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基”意指3-甲氧基-丙-1-基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
13)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、4)或6)至12)中任一者的化合物，其中术语“卤素”意指氟或氯；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
14)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、4)或6)至12)中任一者的化合物，其中术语“卤素”意指氟；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
15)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)或6)至14)中任一者的化合物，其中术语“杂芳基”意指“5-或6元单环杂芳基”；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
16)本发明的又一实施例是关于实施例1)至4)或6)至14)中任一者的化合物，其中术语“杂芳基”或术语“5-或6元单环杂芳基”意指噻唑基、异噻唑基、吡啶基或嘧啶基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
17)本发明的又一实施例是关于实施例1)至4)或6)至14)的化合物，其中术语“杂芳基”或术语“5-或6元单环杂芳基”意指吡啶基或嘧啶基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
18)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)或6)至17)中任一者的化合物，其中术语“芳基”意指苯基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
19)本发明的又一实施例是关于实施例1)至4)或6)至18)的化合物，其中术语“杂环基”意指吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基或6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
20)本发明的又一实施例是关于实施例1)至4)或6)至18)中任一者的化合物，其中术语“杂环基”意指哌啶-1-基、吗啉-4-基、氮杂环庚-1-基、1,4-氧氮杂环庚-4-基或6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
21)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、6)至14)、16)、17)、19)或20)中任一者的化合物，其中
R1代表5-或6元单环杂芳基或苯基，这些基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
22)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、4)、6)至14)、16)、17)、19)或20)中任一者的化合物，其中
R1代表5-或6元单环杂芳基，其未经取代或经(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素单取代；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
23)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、6)至14)、19)或20)中任一者的化合物，其中
R1代表苯基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及卤素；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
24)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、6)或8)至23)中任一者的化合物，其中
R2代表
·杂环基，其未经取代或经氟单取代或二取代；或
·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
25)本发明的又一实施例是关于实施例1)至4)、6)、8)、9)或11)至23)中任一者的化合物，其中
R2代表杂环基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
26)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、6)至18)或21)至23)中任一者的化合物，其中
R2代表(C3-C6)烷基；或(C3-C6)环烷基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
27)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、6)、8)至18)或21)至23)中任一者的化合物，其中
R2代表(C3-C6)环烷基氧基或(C2-C6)烷氧基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
28)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、2)或6)至27)中任一者的化合物，其中
R3代表氢；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
29)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)、6)至11)或13)至28)中任一者的化合物，其中
R4代表氢或(C1-C4)烷基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
30)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、3)或6)至28)中任一者的化合物，其中
R4代表(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
31)本发明的又一实施例是关于实施例1)、1P)、2)或6)至30)中任一者的化合物，其中
R5代表氢；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
32)本发明的又一实施例是关于实施例1)至31)中任一者的化合物，其中
R6代表氯；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
33)本发明的又一实施例是关于实施例1)至31)中任一者的化合物，其中
R6代表甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
34)本发明的又一实施例是关于实施例1)至33)中任一者的化合物，其中立体异构中心的绝对构型绘示于式(ISt1)中
      
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
35)本发明的又一实施例是关于实施例1)至33)中任一者的化合物，其中立体异构中心的绝对构型绘示于式(ISt2)中
      
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
36)如实施例1)中所定义的优选式(I)化合物是选自由以下组成的群：
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-二甲基氨基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-氮杂环丁-1-基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-二乙基氨基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-{2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-1-吡啶-3-基-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-嘧啶-5-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-嘧啶-5-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-哌啶-1-基-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氟-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(反式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-哌啶-1-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,4-二氟-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-对甲苯基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-环戊基氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-对甲苯基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-苯氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-异噻唑-5-基-2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-噻唑-5-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-噻唑-5-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-环己基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-4-甲基-戊基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-乙氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-环己基氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙基-丙氧基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-哒嗪-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-羟基吡啶-4-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
1-[2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-哌啶-4-甲酸叔丁基酯；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-氮杂环庚-1-基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-[1,4]氧氮杂环庚-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-环戊基氨基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(环戊基甲基-氨基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-异丁基氨基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(异丁基-甲基-氨基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(苄基-甲基-氨基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(3-乙基-2-嘧啶-5-基-戊基)-酰胺；
4-[2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-哒嗪-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(2-羟基吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-环己基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-3-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；及
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
或这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)；
应了解，对于上文所列举化合物中的任一者，立体异构中心(其并非经特别指定)可呈绝对(R)-或绝对(S)-构型；尤其，附接至R1及R2的碳原子处的立体异构中心可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型。举例而言，列举为4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺的化合物可为4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺、4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺或其任何混合物。
应了解，在本说明书中，词组“实施例1)至X)中的任一者”(其中“X”代表介于2与36之间的整数)是指介于1)与X)之间的所有实施例，另一选择为，包括实施例1P)作为替代实施例之一；例如，词组“实施例1)至4)中的任一者”意指“实施例1)或1P)或2)或3)或4)中的任一者”。
37)本发明的又一实施例是关于实施例1)、34)或35)中的任一者的化合物，其亦是式(IAr)化合物
      
其中
A代表N或CH；
B代表N或CH；
R2代表杂环基，其未经取代或经氟单取代或二取代，其中杂环基是选自吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基及6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基；或
R2代表环己基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
R4代表氢、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C2-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
R6代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；且
R7代表氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C3)氟烷基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
38)本发明的又一实施例是关于实施例37)的化合物，其中
A代表N或CH；
B代表N或CH；
R2代表杂环基，其未经取代或经氟单取代或二取代，其中杂环基是选自吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基及6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基；或
R2代表环己基，其未经取代或经氟二取代；
R4代表氢、氯、甲基、乙基、正丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、2-羟基-乙氧基或3-甲氧基-丙-1-基；
R6代表氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基；且
R7代表氢、氟、氯、甲基、环丙基、甲氧基或三氟甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
39)本发明的又一实施例是关于实施例37)的化合物，其中
A及B代表N且R7代表氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C3)氟烷基；或
A代表N，B代表CH且R7代表氢、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C3)氟烷基；或
A及B代表CH且R7代表氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C3)氟烷基；
R2代表吡咯烷基，其未经取代或经氟二取代；哌啶基，其未经取代或经氟单取代或二取代；四氢吡喃基；吗啉基；氮杂环庚基；1,4-氧氮杂环庚基；6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基；或环己基，其未经取代或经氟二取代；
R4代表氢、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C2-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；且
R6代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
40)本发明的又一实施例是关于实施例37)的化合物，其中
A及B代表N且R7代表氢、甲基、环丙基或三氟甲基；或
A代表N，B代表CH且R7代表氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；或
A及B代表CH且R7代表氟或氯；
R2代表3,3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、3,3-二氟-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-4-基、氮杂环庚-1-基、1,4-氧氮杂环庚-4-基或6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基；
R4代表氢、氯、甲基、乙基、正丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、2-羟基-乙氧基或3-甲氧基-丙-1-基；
R6代表氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
41)本发明的又一实施例是关于实施例37)至40)中任一者的化合物，其中
A及B代表N；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
42)本发明的又一实施例是关于实施例37)至41)中任一者的化合物，其中
R2代表哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、3,3-二氟-哌啶-1-基或4,4-二氟-哌啶-1-基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
43)本发明的又一实施例是关于实施例37)至41)中任一者的化合物，其中
R2代表吗啉-4-基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
44)本发明的又一实施例是关于实施例37)至39)或41)中任一者的化合物，其中
R2代表4,4-二氟-环己基；
以及这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。
45)如实施例1)中定义的优选的式(I)化合物是选自由以下组成的群：
4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；及
4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
或这些化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)；
应了解，对于上文所列举化合物中的任一者，立体异构中心(其并非经特别指定)可呈绝对(R)-或绝对(S)-构型；尤其，附接至R1及R2的碳原子处的立体异构中心可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型。举例而言，列举为4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺的化合物可为4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺、4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺或其任何混合物。
应充分了解，本发明是关于如下的化合物：实施例1)；或由依赖于实施例1的实施例的特征限制的实施例1)；或由依赖于呈“依赖于实施例2)的实施例3)(该实施例2)依赖于实施例1))”形式的实施例的级联的特征限制的实施例1)。在实施例依赖于一个以上其他实施例的情形下，应了解，具体公开每一组合。同样，在实施例依赖于一个以上其他实施例且一或多个该其他实施例自身依赖于一或多个其他实施例的情形下，应了解，若关于给定依赖性及多种依赖性可获得，则具体公开每一组合。尤其，自依赖于彼此的三个以上实施例的级联产生的实施例可在给定依赖性及多种依赖性的惯例下理解且因此意图具体公开。可能是基于如上文所公开实施例1)至45)的依赖性且因此意图且同时以个别形式公开的实施例的代表性实例是：
1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、4+1P+1、5+1P+1、6+1P+1、Y10、Y9、Y8、Y7、7+Y10、7+Y9、Y6、Y5、8+Y10、8+Y9、8+Y8、8+Y7、8+7+Y10、8+7+Y9、Y4、Y3、9+Y10、9+Y9、9+Y6、9+Y5、9+8+Y10、9+8+Y9、9+8+Y8、9+8+Y7、9+8+7+Y10、9+8+7+Y9、10+3+1P+1、10+6+1P+1、10+Y10、10+Y9、10+Y4、10+Y3、10+9+Y10、10+9+Y9、10+9+Y6、10+9+Y5、10+9+8+Y10、10+9+8+Y9、10+9+8+Y8、10+9+8+Y7、10+9+8+7+Y10、10+9+8+7+Y9、11+3+1P+1、11+6+1P+1、11+Y10、11+Y9、11+10+3+1P+1、11+10+6+1P+1、11+10+Y10、11+10+Y9、Y2+3+1P+1、Y2+6+1P+1、Y2+Y10、Y2+Y9、Y2+Y6、Y2+Y5、Y2+8+Y10、Y2+8+Y9、Y2+8+Y8、Y2+8+Y7、Y2+8+7+Y10、Y2+8+7+Y9、12+3+1P+1、12+6+1P+1、12+Y10、12+Y9、12+Y6、12+Y5、12+8+Y10、12+8+Y9、12+8+Y8、12+8+Y7、12+8+7+Y10、12+8+7+Y9、12+11+3+1P+1、12+11+6+1P+1、12+11+Y10、12+11+Y9、Y1+3+1P+1、Y1+6+1P+1、Y1+Y10、Y1+Y9、Y1+Y4、Y1+Y3、Y1+9+Y10、Y1+9+Y9、Y1+9+Y6、Y1+9+Y5、Y1+9+8+Y10、Y1+9+8+Y9、Y1+9+8+Y8、Y1+9+8+Y7、Y1+9+8+7+Y10、Y1+9+8+7+Y9、13+3+1P+1、13+6+1P+1、13+Y10、13+Y9、13+11+3+1P+1、13+11+6+1P+1、13+11+Y10、13+11+Y9、13+11+10+3+1P+1、13+11+10+6+1P+1、13+11+10+Y10、13+11+10+Y9、13+Y2+3+1P+1、13+Y2+6+1P+1、13+Y2+Y10、13+Y2+Y9、13+Y2+Y6、13+Y2+Y5、13+Y2+8+Y10、13+Y2+8+Y9、13+Y2+8+Y8、13+Y2+8+Y7、13+Y2+8+7+Y10、13+Y2+8+7+Y9、13+12+3+1P+1、13+12+6+1P+1、13+12+Y10、13+12+Y9、13+12+Y6、13+12+Y5、13+12+8+Y10、13+12+8+Y9、13+12+8+Y8、13+12+8+Y7、13+12+8+7+Y10、13+12+8+7+Y9、13+12+11+3+1P+1、13+12+11+6+1P+1、13+12+11+Y10、13+12+11+Y9、13+Y1+3+1P+1、13+Y1+6+1P+1、13+Y1+Y10、13+Y1+Y9、13+Y1+Y4、13+Y1+Y3、13+Y1+9+Y10、13+Y1+9+Y9、13+Y1+9+Y6、13+Y1+9+Y5、13+Y1+9+8+Y10、13+Y1+9+8+Y9、13+Y1+9+8+Y8、13+Y1+9+8+Y7、13+Y1+9+8+7+Y10、13+Y1+9+8+7+Y9、14+3+1P+1、14+6+1P+1、14+Y10、14+Y9、14+12+3+1P+1、14+12+6+1P+1、14+12+Y10、14+12+Y9、14+12+Y6、14+12+Y5、14+12+8+Y10、14+12+8+Y9、14+12+8+Y8、14+12+8+Y7、14+12+8+7+Y10、14+12+8+7+Y9、14+12+11+3+1P+1、14+12+11+6+1P+1、14+12+11+Y10、14+12+11+Y9、14+Y1+3+1P+1、14+Y1+6+1P+1、14+Y1+Y10、14+Y1+Y9、14+Y1+Y4、14+Y1+Y3、14+Y1+9+Y10、14+Y1+9+Y9、14+Y1+9+Y6、14+Y1+9+Y5、14+Y1+9+8+Y10、14+Y1+9+8+Y9、14+Y1+9+8+Y8、14+Y1+9+8+Y7、14+Y1+9+8+7+Y10、14+Y1+9+8+7+Y9、15+13+3+1P+1、15+13+6+1P+1、15+13+Y10、15+13+Y9、15+13+11+3+1P+1、15+13+11+6+1P+1、15+13+11+Y10、15+13+11+Y9、15+13+11+10+3+1P+1、15+13+11+10+6+1P+1、15+13+11+10+Y10、15+13+11+10+Y9、15+13+Y2+3+1P+1、15+13+Y2+6+1P+1、15+13+Y2+Y10、15+13+Y2+Y9、15+13+Y2+Y6、15+13+Y2+Y5、15+13+Y2+8+Y10、15+13+Y2+8+Y9、15+13+Y2+8+Y8、15+13+Y2+8+Y7、15+13+Y2+8+7+Y10、15+13+Y2+8+7+Y9、Z8+3+1P+1、Z8+6+1P+1、Z8+Y10、Z8+Y9、Z8+Y6、Z8+Y5、Z8+8+Y10、Z8+8+Y9、Z8+8+Y8、Z8+8+Y7、Z8+8+7+Y10、Z8+8+7+Y9、Z8+11+3+1P+1、Z8+11+6+1P+1、Z8+11+Y10、Z8+11+Y9、15+13+Y1+3+1P+1、15+13+Y1+6+1P+1、15+13+Y1+Y10、15+13+Y1+Y9、15+13+Y1+Y4、15+13+Y1+Y3、15+13+Y1+9+Y10、15+13+Y1+9+Y9、15+13+Y1+9+Y6、15+13+Y1+9+Y5、15+13+Y1+9+8+Y10、15+13+Y1+9+8+Y9、15+13+Y1+9+8+Y8、15+13+Y1+9+8+Y7、15+13+Y1+9+8+7+Y10、15+13+Y1+9+8+7+Y9、16+13+3+1P+1、16+13+6+1P+1、16+13+Y10、16+13+Y9、16+13+11+3+1P+1、16+13+11+6+1P+1、16+13+11+Y10、16+13+11+Y9、16+13+11+10+3+1P+1、16+13+11+10+6+1P+1、16+13+11+10+Y10、16+13+11+10+Y9、16+13+Y2+3+1P+1、16+13+Y2+6+1P+1、16+13+Y2+Y10、16+13+Y2+Y9、16+13+Y2+Y6、16+13+Y2+Y5、16+13+Y2+8+Y10、16+13+Y2+8+Y9、16+13+Y2+8+Y8、16+13+Y2+8+Y7、16+13+Y2+8+7+Y10、16+13+Y2+8+7+Y9、16+13+12+3+1P+1、16+13+12+6+1P+1、16+13+12+Y10、16+13+12+Y9、16+13+12+Y6、16+13+12+Y5、16+13+12+8+Y10、16+13+12+8+Y9、16+13+12+8+Y8、16+13+12+8+Y7、16+13+12+8+7+Y10、16+13+12+8+7+Y9、16+13+12+11+3+1P+1、16+13+12+11+6+1P+1、16+13+12+11+Y10、16+13+12+11+Y9、16+13+Y1+3+1P+1、16+13+Y1+6+1P+1、16+13+Y1+Y10、16+13+Y1+Y9、16+13+Y1+Y4、16+13+Y1+Y3、16+13+Y1+9+Y10、16+13+Y1+9+Y9、16+13+Y1+9+Y6、16+13+Y1+9+Y5、16+13+Y1+9+8+Y10、16+13+Y1+9+8+Y9、16+13+Y1+9+8+Y8、16+13+Y1+9+8+Y7、16+13+Y1+9+8+7+Y10、16+13+Y1+9+8+7+Y9、17+13+3+1P+1、17+13+6+1P+1、17+13+Y10、17+13+Y9、Z7+3+1P+1、Z7+6+1P+1、Z7+Y10、Z7+Y9、Z7+10+3+1P+1、Z7+10+6+1P+1、Z7+10+Y10、Z7+10+Y9、17+13+Y2+3+1P+1、17+13+Y2+6+1P+1、17+13+Y2+Y10、17+13+Y2+Y9、17+13+Y2+Y6、17+13+Y2+Y5、17+13+Y2+8+Y10、17+13+Y2+8+Y9、17+13+Y2+8+Y8、17+13+Y2+8+Y7、17+13+Y2+8+7+Y10、17+13+Y2+8+7+Y9、Z6+3+1P+1、Z6+6+1P+1、Z6+Y10、Z6+Y9、Z6+Y6、Z6+Y5、Z6+8+Y10、Z6+8+Y9、Z6+8+Y8、Z6+8+Y7、Z6+8+7+Y10、Z6+8+7+Y9、Z6+11+3+1P+1、Z6+11+6+1P+1、Z6+11+Y10、Z6+11+Y9、17+13+Y1+3+1P+1、17+13+Y1+6+1P+1、17+13+Y1+Y10、17+13+Y1+Y9、17+13+Y1+Y4、17+13+Y1+Y3、17+13+Y1+9+Y10、17+13+Y1+9+Y9、17+13+Y1+9+Y6、17+13+Y1+9+Y5、17+13+Y1+9+8+Y10、17+13+Y1+9+8+Y9、17+13+Y1+9+8+Y8、17+13+Y1+9+8+Y7、17+13+Y1+9+8+7+Y10、17+13+Y1+9+8+7+Y9、Z5+3+1P+1、Z5+6+1P+1、Z5+Y10、Z5+Y9、Z5+11+3+1P+1、Z5+11+6+1P+1、Z5+11+Y10、Z5+11+Y9、Z5+11+10+3+1P+1、Z5+11+10+6+1P+1、Z5+11+10+Y10、Z5+11+10+Y9、Z5+Y2+3+1P+1、Z5+Y2+6+1P+1、Z5+Y2+Y10、Z5+Y2+Y9、Z5+Y2+Y6、Z5+Y2+Y5、Z5+Y2+8+Y10、Z5+Y2+8+Y9、Z5+Y2+8+Y8、Z5+Y2+8+Y7、Z5+Y2+8+7+Y10、Z5+Y2+8+7+Y9、Z5+12+3+1P+1、Z5+12+6+1P+1、Z5+12+Y10、Z5+12+Y9、Z5+12+Y6、Z5+12+Y5、Z5+12+8+Y10、Z5+12+8+Y9、Z5+12+8+Y8、Z5+12+8+Y7、Z5+12+8+7+Y10、Z5+12+8+7+Y9、Z5+12+11+3+1P+1、Z5+12+11+6+1P+1、Z5+12+11+Y10、Z5+12+11+Y9、Z5+Y1+3+1P+1、Z5+Y1+6+1P+1、Z5+Y1+Y10、Z5+Y1+Y9、Z5+Y1+Y4、Z5+Y1+Y3、Z5+Y1+9+Y10、Z5+Y1+9+Y9、Z5+Y1+9+Y6、Z5+Y1+9+Y5、Z5+Y1+9+8+Y10、Z5+Y1+9+8+Y9、Z5+Y1+9+8+Y8、Z5+Y1+9+8+Y7、Z5+Y1+9+8+7+Y10、Z5+Y1+9+8+7+Y9、18+17+13+3+1P+1、18+17+13+6+1P+1、18+17+13+Y10、18+17+13+Y9、18+Z7+3+1P+1、18+Z7+6+1P+1、18+Z7+Y10、18+Z7+Y9、18+Z7+10+3+1P+1、18+Z7+10+6+1P+1、18+Z7+10+Y10、18+Z7+10+Y9、18+17+13+Y2+3+1P+1、18+17+13+Y2+6+1P+1、18+17+13+Y2+Y10、18+17+13+Y2+Y9、18+17+13+Y2+Y6、18+17+13+Y2+Y5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25+Z4+11+3+1P+1、32+25+Z4+11+6+1P+1、32+25+Z4+11+Y10、32+25+Z4+11+Y9、32+25+Z4+11+10+3+1P+1、32+25+Z4+11+10+6+1P+1、32+25+Z4+11+10+Y10、32+25+Z4+11+10+Y9、32+25+Z4+Y2+3+1P+1、32+25+Z4+Y2+6+1P+1、32+25+Z4+Y2+Y10、32+25+Z4+Y2+Y9、32+25+Z4+Y2+Y6、32+25+Z4+Y2+Y5、32+25+Z4+Y2+8+Y10、32+25+Z4+Y2+8+Y9、32+25+Z4+Y2+8+Y8、32+25+Z4+Y2+8+Y7、32+25+Z4+Y2+8+7+Y10、32+25+Z4+Y2+8+7+Y9、32+25+Z4+12+3+1P+1、32+25+Z4+12+6+1P+1、32+25+Z4+12+Y10、32+25+Z4+12+Y9、32+25+Z4+12+Y6、32+25+Z4+12+Y5、32+25+Z4+12+8+Y10、32+25+Z4+12+8+Y9、32+25+Z4+12+8+Y8、32+25+Z4+12+8+Y7、32+25+Z4+12+8+7+Y10、32+25+Z4+12+8+7+Y9、32+25+Z4+12+11+3+1P+1、32+25+Z4+12+11+6+1P+1、32+25+Z4+12+11+Y10、32+25+Z4+12+11+Y9、32+25+Z4+Y1+3+1P+1、32+25+Z4+Y1+6+1P+1、32+25+Z4+Y1+Y10、32+25+Z4+Y1+Y9、32+25+Z4+Y1+Y4、32+25+Z4+Y1+Y3、32+25+Z4+Y1+9+Y10、32+25+Z4+Y1+9+Y9、32+25+Z4+Y1+9+Y6、32+25+Z4+Y1+9+Y5、32+25+Z4+Y1+9+8+Y10、32+25+Z4+Y1+9+8+Y9、32+25+Z4+Y1+9+8+Y8、32+25+Z4+Y1+9+8+Y7、32+25+Z4+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z4+Y1+9+8+7+Y9、32+25+Z3+3+1P+1、32+25+Z3+6+1P+1、32+25+Z3+Y10、32+25+Z3+Y9、32+25+Z3+11+3+1P+1、32+25+Z3+11+6+1P+1、32+25+Z3+11+Y10、32+25+Z3+11+Y9、32+25+Z3+11+10+3+1P+1、32+25+Z3+11+10+6+1P+1、32+25+Z3+11+10+Y10、32+25+Z3+11+10+Y9、32+25+Z3+Y2+3+1P+1、32+25+Z3+Y2+6+1P+1、32+25+Z3+Y2+Y10、32+25+Z3+Y2+Y9、32+25+Z3+Y2+Y6、32+25+Z3+Y2+Y5、32+25+Z3+Y2+8+Y10、32+25+Z3+Y2+8+Y9、32+25+Z3+Y2+8+Y8、32+25+Z3+Y2+8+Y7、32+25+Z3+Y2+8+7+Y10、32+25+Z3+Y2+8+7+Y9、32+25+Z3+12+3+1P+1、32+25+Z3+12+6+1P+1、32+25+Z3+12+Y10、32+25+Z3+12+Y9、32+25+Z3+12+Y6、32+25+Z3+12+Y5、32+25+Z3+12+8+Y10、32+25+Z3+12+8+Y9、32+25+Z3+12+8+Y8、32+25+Z3+12+8+Y7、32+25+Z3+12+8+7+Y10、32+25+Z3+12+8+7+Y9、32+25+Z3+12+11+3+1P+1、32+25+Z3+12+11+6+1P+1、32+25+Z3+12+11+Y10、32+25+Z3+12+11+Y9、32+25+Z3+Y1+3+1P+1、32+25+Z3+Y1+6+1P+1、32+25+Z3+Y1+Y10、32+25+Z3+Y1+Y9、32+25+Z3+Y1+Y4、32+25+Z3+Y1+Y3、32+25+Z3+Y1+9+Y10、32+25+Z3+Y1+9+Y9、32+25+Z3+Y1+9+Y6、32+25+Z3+Y1+9+Y5、32+25+Z3+Y1+9+8+Y10、32+25+Z3+Y1+9+8+Y9、32+25+Z3+Y1+9+8+Y8、32+25+Z3+Y1+9+8+Y7、32+25+Z3+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z3+Y1+9+8+7+Y9、32+25+Z2+3+1P+1、32+25+Z2+6+1P+1、32+25+Z2+Y10、32+25+Z2+Y9、32+25+Z2+11+3+1P+1、32+25+Z2+11+6+1P+1、32+25+Z2+11+Y10、32+25+Z2+11+Y9、32+25+Z2+11+10+3+1P+1、32+25+Z2+11+10+6+1P+1、32+25+Z2+11+10+Y10、32+25+Z2+11+10+Y9、32+25+Z2+Y2+3+1P+1、32+25+Z2+Y2+6+1P+1、32+25+Z2+Y2+Y10、32+25+Z2+Y2+Y9、32+25+Z2+Y2+Y6、32+25+Z2+Y2+Y5、32+25+Z2+Y2+8+Y10、32+25+Z2+Y2+8+Y9、32+25+Z2+Y2+8+Y8、32+25+Z2+Y2+8+Y7、32+25+Z2+Y2+8+7+Y10、32+25+Z2+Y2+8+7+Y9、32+25+Z2+12+3+1P+1、32+25+Z2+12+6+1P+1、32+25+Z2+12+Y10、32+25+Z2+12+Y9、32+25+Z2+12+Y6、32+25+Z2+12+Y5、32+25+Z2+12+8+Y10、32+25+Z2+12+8+Y9、32+25+Z2+12+8+Y8、32+25+Z2+12+8+Y7、32+25+Z2+12+8+7+Y10、32+25+Z2+12+8+7+Y9、32+25+Z2+12+11+3+1P+1、32+25+Z2+12+11+6+1P+1、32+25+Z2+12+11+Y10、32+25+Z2+12+11+Y9、32+25+Z2+Y1+3+1P+1、32+25+Z2+Y1+6+1P+1、32+25+Z2+Y1+Y10、32+25+Z2+Y1+Y9、32+25+Z2+Y1+Y4、32+25+Z2+Y1+Y3、32+25+Z2+Y1+9+Y10、32+25+Z2+Y1+9+Y9、32+25+Z2+Y1+9+Y6、32+25+Z2+Y1+9+Y5、32+25+Z2+Y1+9+8+Y10、32+25+Z2+Y1+9+8+Y9、32+25+Z2+Y1+9+8+Y8、32+25+Z2+Y1+9+8+Y7、32+25+Z2+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z2+Y1+9+8+7+Y9、32+25+Z1+3+1P+1、32+25+Z1+6+1P+1、32+25+Z1+Y10、32+25+Z1+Y9、32+25+Z1+11+3+1P+1、32+25+Z1+11+6+1P+1、32+25+Z1+11+Y10、32+25+Z1+11+Y9、32+25+Z1+11+10+3+1P+1、32+25+Z1+11+10+6+1P+1、32+25+Z1+11+10+Y10、32+25+Z1+11+10+Y9、32+25+Z1+Y2+3+1P+1、32+25+Z1+Y2+6+1P+1、32+25+Z1+Y2+Y10、32+25+Z1+Y2+Y9、32+25+Z1+Y2+Y6、32+25+Z1+Y2+Y5、32+25+Z1+Y2+8+Y10、32+25+Z1+Y2+8+Y9、32+25+Z1+Y2+8+Y8、32+25+Z1+Y2+8+Y7、32+25+Z1+Y2+8+7+Y10、32+25+Z1+Y2+8+7+Y9、32+25+Z1+12+3+1P+1、32+25+Z1+12+6+1P+1、32+25+Z1+12+Y10、32+25+Z1+12+Y9、32+25+Z1+12+Y6、32+25+Z1+12+Y5、32+25+Z1+12+8+Y10、32+25+Z1+12+8+Y9、32+25+Z1+12+8+Y8、32+25+Z1+12+8+Y7、32+25+Z1+12+8+7+Y10、32+25+Z1+12+8+7+Y9、32+25+Z1+12+11+3+1P+1、32+25+Z1+12+11+6+1P+1、32+25+Z1+12+11+Y10、32+25+Z1+12+11+Y9、32+25+Z1+Y1+3+1P+1、32+25+Z1+Y1+6+1P+1、32+25+Z1+Y1+Y10、32+25+Z1+Y1+Y9、32+25+Z1+Y1+Y4、32+25+Z1+Y1+Y3、32+25+Z1+Y1+9+Y10、32+25+Z1+Y1+9+Y9、32+25+Z1+Y1+9+Y6、32+25+Z1+Y1+9+Y5、32+25+Z1+Y1+9+8+Y10、32+25+Z1+Y1+9+8+Y9、32+25+Z1+Y1+9+8+Y8、32+25+Z1+Y1+9+8+Y7、32+25+Z1+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z1+Y1+9+8+7+Y9、33+5+1P+1、34+5+1P+1、35+5+1P+1、36+1P+1、37+1、37+34+1、37+35+1、38+37+1、38+37+34+1、38+37+35+1、39+37+1、39+37+34+1、39+37+35+1、40+37+1、40+37+34+1、40+37+35+1、41+37+1、41+37+34+1、41+37+35+1、41+38+37+1、41+38+37+34+1、41+38+37+35+1、41+39+37+1、41+39+37+34+1、41+39+37+35+1、41+40+37+1、41+40+37+34+1、41+40+37+35+1、42+37+1、42+37+34+1、42+37+35+1、42+38+37+1、42+38+37+34+1、42+38+37+35+1、42+39+37+1、42+39+37+34+1、42+39+37+35+1、42+40+37+1、42+40+37+34+1、42+40+37+35+1、42+41+37+1、42+41+37+34+1、42+41+37+35+1、42+41+38+37+1、42+41+38+37+34+1、42+41+38+37+35+1、42+41+39+37+1、42+41+39+37+34+1、42+41+39+37+35+1、42+41+40+37+1、42+41+40+37+34+1、42+41+40+37+35+1、43+37+1、43+37+34+1、43+37+35+1、43+38+37+1、43+38+37+34+1、43+38+37+35+1、43+39+37+1、43+39+37+34+1、43+39+37+35+1、43+40+37+1、43+40+37+34+1、43+40+37+35+1、43+41+37+1、43+41+37+34+1、43+41+37+35+1、43+41+38+37+1、43+41+38+37+34+1、43+41+38+37+35+1、43+41+39+37+1、43+41+39+37+34+1、43+41+39+37+35+1、43+41+40+37+1、43+41+40+37+34+1、43+41+40+37+35+1、44+37+1、44+37+34+1、44+37+35+1、44+38+37+1、44+38+37+34+1、44+38+37+35+1、44+39+37+1、44+39+37+34+1、44+39+37+35+1、44+41+37+1、44+41+37+34+1、44+41+37+35+1、44+41+38+37+1、44+41+38+37+34+1、44+41+38+37+35+1、44+41+39+37+1、44+41+39+37+34+1、44+41+39+37+35+1、45+1；
其中使用以下缩写：Y1意指12+11+10；Y2意指11+10+9；Y3意指9+6+1P+1；Y4意指9+3+1P+1；Y5意指8+6+1P+1；Y6意指8+3+1P+1；Y7意指7+6+1P+1；Y8意指7+3+1P+1；Y9意指6+4+1P+1；Y10意指6+3+1P+1；Z1意指19+18+17+13；Z2意指19+18+15+13；Z3意指19+17+13；Z4意指19+15+13；Z5意指18+15+13；Z6意指17+13+12；Z7意指17+13+11；Z8意指15+13+12；且
其中上述列表不应理解为是对基于如上文所公开实施例1)至45)的依赖性也可行且也意指包括在内的其他实施例加以限制。在上述列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖性。不同的单个实施例由逗号分开。换言之，例如，“6+3+1P+1”是指依赖于实施例3)(实施例3)依赖于实施例1P)，实施例1P)依赖于实施例1)的实施例6)，即实施例“6+3+1P+1”对应于进一步受实施例1P)、3)及6)的特征限制的实施例1)。
本发明亦包括经同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，这些化合物与式(I)化合物相同，只是一或多个原子各自由具有相同原子数但具有与在自然界中通常发现的原子量不同的原子量的原子置换。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐是属于本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可导致较高代谢稳定性，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性得以改良。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)化合物完全未经经同位素标记。可以与下文所述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式(I)化合物。
术语“医药上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸及/或碱加成盐，文献：例如，“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
在化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类是以复数形式使用时，此也意指单一化合物、盐或诸如此类。
实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适用作药剂。具体而言，式(I)化合物调节P2X7受体，亦即，其用作P2X7受体拮抗剂，且用于预防或治疗与P2X7受体活化相关的疾病，例如疼痛；神经变性及神经发炎疾病；骨及关节疾病；气道阻塞性疾病；心血管疾病；眼部疾病；皮肤疾病；腹部及胃肠道疾病；生殖泌尿疾病；癌症；其他自体免疫及过敏性病症；及其他具有发炎或免疫要素的病症。
具体而言，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗疼痛。疼痛是指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及应力相关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热相关的疼痛；肌肉骨骼疼痛；下背部及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经性疼痛；内脏疼痛；与流感或其他病毒感染相关的疼痛；与癌症及肿瘤入侵相关的疼痛；关节及骨疼痛；不典型面痛；与偏头痛、牙痛及痛经相关的疼痛；头痛，包括焦虑性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血相关的疼痛；与功能性肠紊乱相关的疼痛；交感神经持续性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法相关的疼痛；及手术后疼痛。
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特性下背部疼痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、HIV有关的神经病变、疱疹后神经痛及因物理创伤、截肢、幻肢综合征、脊椎手术、癌症、毒素或慢性发炎病况产生的疼痛。另外，神经性疼痛病况包括与以下相关的疼痛：正常非疼痛感觉，例如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝)；对触摸的敏感性增加(感觉过敏)；无害刺激后疼痛感觉(动态、静态、热或冷异常性疼痛)；对有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械痛觉过敏)；移除刺激后继续疼痛感觉(痛觉过度)或选择感觉途径缺乏或缺陷(痛觉感退)。
慢性关节疼痛病况尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及幼年型关节炎。
与功能性肠紊乱相关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛及肠易激综合征。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗神经变性及神经发炎疾病。神经变性及神经发炎性疾病包括阿兹海默氏病及其他痴呆症，包括但不限于罗伊茨费尔特-雅各布布病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)及新变化罗伊茨费尔特-雅各布布病(nvCJD)；肌萎缩性侧索硬化、类淀粉变性；多发性硬化及其他脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化及血管炎；颞肌动脉炎；重症肌无力；亨廷顿氏病；路易氏体痴呆(Lewy Body dementia)；及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗骨及关节疾病。骨及关节疾病包括关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病；椎间盘变性；颞下颌关节变性；骨重建疾病，例如骨质疏松、佩吉特病(Paget'sdisease)或骨坏死；多软骨病；硬皮病；混合型结缔组织病；脊椎关节病；牙周病，例如牙周炎；与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，其为(例如)先天性髋发育不良的原发性及继发性疾病二者；颈部及腰部脊柱炎；斯蒂尔病(Still's disease)；血清阴性脊椎关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎及未分化型脊椎关节病；脓毒性关节炎及其他感染有关的关节病及骨病症，例如结核病，包括波特氏病(Potts'disease)及蓬赛综合征(Poncet's syndrome)；急性及慢性结晶诱导的滑膜炎，包括尿酸盐痛风、焦磷酸钙沉积病、及钙磷灰石有关的腱炎、滑囊炎及滑液炎；贝切特氏病(Behcet's disease)；原发性及继发性薛格连氏综合征(Sjogren's syndrome)；全身性硬化症及限制性硬皮症；全身性红斑狼疮、混合型结缔组织病及未分化结缔组织病；发炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括任何关节分布的特发性发炎性关节炎及相关综合征及风湿热及其全身性并发症；血管炎症，包括巨细胞动脉炎、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、丘斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜下型多动脉炎及与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白及副蛋白相关的血管炎症；家族性地中海热、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)、及家族性爱尔兰热、菊池病(Kikuchi disease)；及药物诱导的关节痛、腱炎及肌病，包括营养不良及其他发炎性肌病。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗气道阻塞性疾病。气道阻塞性疾病包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘及外因性哮喘、运动诱导的哮喘、药物诱导的哮喘(包括阿司匹林(aspirin)及NSAID诱导的哮喘)及尘埃诱导的哮喘，其为间歇性及持续性且具有所有严重度，及其他气道高反应性诱因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性及嗜伊红球支气管炎；肺气肿；支气管扩张症；囊性纤维化；结节病；农民肺及有关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗法及慢性感染(包括结核病及曲霉菌病及其他真菌感染)并发的纤维化；肺移植并发症；肺脉管系统的脉管炎性及血栓性病症及肺动脉高压；镇咳活性，包括与发炎及气道分泌性病况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽的治疗；急性及慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管舒缩性鼻炎；全年性及季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)；鼻息肉病；及急性病毒感染，包括普通感冒、及因呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)及腺病毒诱发的感染。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗心血管疾病。心血管疾病包括动脉粥样硬化，其影响冠状动脉循环及周边循环；心包炎；心肌炎、发炎性及自体免疫性心肌病，包括心脏结节病；局部缺血再灌注损伤；心内膜炎、瓣膜炎及主动脉炎，包括传染性发炎(例如梅毒)；血管炎病；及近端静脉及周边静脉病症，包括静脉炎及血栓形成，包括深静脉血栓形成及静脉曲张并发症。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗眼部疾病。眼部疾病包括眼睑炎；结膜炎，包括常年性及春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自体免疫变性病症或发炎病症；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；及眼部感染，包括病毒、真菌及细菌感染。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗皮肤疾病。皮肤疾病包括牛皮癣、皮肤烧伤、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物光照性皮炎及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤类肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松懈、荨麻疹、血管性水肿、血管炎病、中毒性红斑、皮肤嗜伊红球增多症、斑秃、男性型秃发、斯威特综合征(Sweet's syndrome)、韦伯-克里斯迁综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形红斑；感染性及非感染性蜂窝织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌及其他发育不良性病损；药物诱导的病症，包括固定性药疹。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗腹部及胃肠道疾病。腹部及胃肠道疾病包括肝炎，包括自体免疫性肝炎、酒精性肝炎及病毒性肝炎；肝纤维化及肝硬化；胆囊炎；急性及慢性胰腺炎二者；非发炎性腹泻；舌炎、牙龈炎、牙周炎；食道炎，包括逆流；嗜伊红球胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛痒；腹腔病、肠易激疾病/综合征及食物有关的过敏症，其可产生远离肠的效应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；同种异体移植排斥，包括(例如)移植肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜后或输血后的急性及慢性排斥；及慢性移植物抗宿主病；
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗生殖泌尿疾病。生殖泌尿疾病包括肾炎，包括间质性肾炎及肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性及慢性(间质性)膀胱炎及杭纳溃疡(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎及输卵管炎；外阴阴道炎；佩罗尼氏病(Peyronie's disease)；及勃起功能障碍(男性及女性)。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗癌症。癌症的治疗包括脑瘤、前列腺、肺、乳、卵巢、肠及结肠、胃、胰脏、皮肤及骨髓(包括白血病)及淋巴组织增殖系统(例如何杰金氏(Hodgkin's)及非何杰金氏淋巴瘤)的治疗；包括预防及治疗转移性疾病及肿瘤复发及副肿瘤综合征。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗其他自体免疫及过敏性病症。其他自体免疫及过敏性病症包括桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves'disease)、艾迪生病(Addison's disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜伊红球筋膜炎、高IgE综合征及抗磷脂综合征。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗其他具有发炎或免疫要素的病症。其他具有发炎或免疫要素的病症包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)及副肿瘤综合征。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗心境障碍、抑郁症、睡眠障碍及焦虑症。
此外，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗损伤诱导的创伤及脊髓损伤。
实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐尤其适于预防或治疗选自以下疾病及病症的群之一者、若干或全部的疾病：
1)疼痛，其中疼痛是指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及应力相关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热相关的疼痛；肌肉骨骼疼痛；下背部及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经性疼痛；内脏疼痛；与流感或其他病毒感染相关的疼痛；与癌症及肿瘤入侵相关的疼痛；关节及骨疼痛；不典型面痛；与偏头痛、牙痛及痛经相关的疼痛；头痛，包括焦虑性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血相关的疼痛；与功能性肠紊乱相关的疼痛；交感神经持续性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法相关的疼痛；及手术后疼痛；
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特性下背部疼痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、HIV有关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛及自物理创伤、截肢、幻肢综合征、脊椎手术、癌症、毒素或慢性发炎病况产生的疼痛。另外，神经性疼痛病况包括与以下相关的疼痛：正常非疼痛感觉，例如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝)；对触摸的敏感性增加(感觉过敏)；无害刺激后疼痛感觉(动态、静态、热或冷异常性疼痛)；对有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械痛觉过敏)；移除刺激后继续疼痛感觉(痛觉过度)或选择感觉途径缺乏或缺陷(痛觉感退)；
慢性关节疼痛病况尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及幼年型关节炎；
与功能性肠紊乱相关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛及肠易激综合征；
2)神经变性及神经发炎性疾病，例如阿兹海默氏病及其他痴呆症，包括但不限于罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)及新变化罗伊茨费尔特-雅各布病(nvCJD)；类淀粉变性；肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化及其他脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化及血管炎；颞肌动脉炎；重症肌无力；亨廷顿氏病；路易氏体痴呆；及帕金森氏病；
3)骨及关节疾病，例如关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病；椎间盘变性；颞下颌关节变性；骨重建疾病，例如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死；多软骨病；硬皮病；混合型结缔组织病；脊椎关节病；牙周病，例如牙周炎；贝切特氏病；原发性及继发性薛格连氏综合征；全身性硬化症及限制性硬皮症；全身性红斑狼疮、混合型结缔组织病及未分化结缔组织病；发炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括任何关节分布的特发性发炎性关节炎及相关综合征及风湿热及其全身性并发症；血管炎症，包括巨细胞动脉炎、高安动脉炎、丘斯综合征、结节性多动脉炎、显微镜下型多动脉炎及与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白及副蛋白相关的血管炎症；穆-韦二氏综合征及家族性地中海热、菊池病；及药物诱导的关节痛、腱炎及肌病；
4)气道阻塞性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊性纤维化；肺气肿；结节病；农民肺及有关疾病；肺纤维化，包括肺结核并发的纤维化；及与发炎及气道分泌性病况相关的慢性咳嗽；
5)心血管疾病，例如发炎及自体免疫性心肌病；
6)眼部疾病，例如影响视网膜的变性或发炎病症；
7)皮肤疾病，例如牛皮癣、皮肤烧伤、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮肤病；及盘状红斑狼疮；
8)腹部及胃肠道疾病，例如肝纤维化及肝硬化；胆囊炎；急性及慢性胰腺炎二者；克罗恩氏病；结肠炎，包括溃疡性结肠炎；及肠易激疾病/综合征；
9)生殖泌尿疾病，例如肾炎，包括间质性肾炎及肾小球肾炎；肾病综合征；及膀胱炎，包括急性及慢性(间质性)膀胱炎；及
10)其他自体免疫及过敏性病症，例如桥本甲状腺炎、格雷夫氏病、艾迪生病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜伊红球筋膜炎、高IgE综合征及抗磷脂综合征。
最优选地，实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗选自以下疾病及病症的群之一者、若干或全部的疾病：
1)疼痛，其中疼痛是指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤及应力相关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热相关的疼痛；肌肉骨骼疼痛(优选)；下背部及颈部疼痛；发炎性疼痛；神经性疼痛(优选)；内脏疼痛；与流感或其他病毒感染相关的疼痛；与癌症及肿瘤入侵相关的疼痛；关节及骨疼痛；不典型面痛；与偏头痛、牙痛及痛经相关的疼痛；头痛，包括焦虑性头痛及丛集性头痛；与心肌缺血相关的疼痛；与功能性肠紊乱相关的疼痛；交感神经持续性疼痛；肌炎；与癌症化学疗法相关的疼痛；及手术后疼痛；
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特性下背部疼痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、HIV有关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛及自物理创伤、截肢、幻肢综合征、脊椎手术、癌症、毒素或慢性发炎病况产生的疼痛。另外，神经性疼痛病况包括与以下相关的疼痛：正常非疼痛感觉，例如“发麻”(感觉异常及感觉迟钝)；对触摸的敏感性增加(感觉过敏)；无害刺激后疼痛感觉(动态、静态、热或冷异常性疼痛)；对有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械痛觉过敏)；移除刺激后继续疼痛感觉(痛觉过度)或选择感觉途径缺乏或缺陷(痛觉感退)；
慢性关节疼痛病况尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎及幼年型关节炎；
与功能性肠紊乱相关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛及肠易激综合征；
2)类风湿性关节炎及骨关节炎；
3)慢性阻塞性肺病(COPD)；及
4)克罗恩氏病。
本发明亦是关于实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物的用途，其用于制备用以治疗及/或预防上文所提及疾病的医药组合物。
本发明亦是关于实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物的医药上可接受的盐及医药组合物及调配物。
本发明的医药组合物含有至少一种作为活性剂的实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物(或其医药上可接受的盐)及视情况载剂及/或稀释剂及/或佐剂。
实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如以医药组合物形式用于经肠(例如尤其经口)或非经肠给药(包括局部施加或吸入)。
医药组合物的制造可以本领域技术人员熟悉的方式实现(例如，参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由LippincottWilliams及Wilkins公布])通过使所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐、视情况与其他治疗上有价值的物质的组合、与适宜非毒性、惰性、治疗兼容的固体或液体载剂物质及(若需要)常用医药佐剂一起成为盖仑氏(galenical)给药形式。
本发明亦是关于预防或治疗本文中所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的实施例1)至45)中任一者的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。
若适当且方便，则对式(I)、(IAr)、(ISt1)或(ISt2)化合物的任何提及在本文中皆应理解为亦提及这些化合物的盐(且尤其是医药上可接受的盐)。适于式(I)化合物的优选者当然适于(经适当地变通)式(IAr)、式(ISt1)及式(ISt2)化合物以及式(I)化合物、式(IAr)、式(ISt1)及式(ISt2)的盐及医药上可接受的盐。同样适于作为药剂的这些化合物、含有这些化合物作为活性组份的医药组合物或这些化合物用于制造用以治疗本发明的疾病的药剂的用途。
除非使用时涉及温度，否则置于数值“X”之前的术语“约”(或另一选择为“大约”)在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且优选是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的特定情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”(或另一选择为“大约”)在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且优选是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。另外，本文所用术语“室温”(RT)是指约25℃的温度。只要词语“介于”用于阐述数字范围，则应了解，所指示范围的终点明确包括于该范围内。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
式(I)化合物可通过下文所给出的方法、通过实例中所给出的方法或通过类似方法来制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
若未另外指明，则通用基团R1、R2、R3、R4、R5及R6是如针对式(I)所定义。所用其他缩写定义于实验章节中。
在一些情形下，通用基团R1、R2、R3、R4、R5及R6可能与下文方案中所阐释的总成(assembly)不兼容且因此将需要使用保护基团(PG)、保护基团的使用为业内所熟知(例如，参见“Protective Groupsin Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，假定这些保护基团视需要在适当位置。
式(I)化合物的制备
式(I)化合物可通过使用标准酰胺偶合试剂(例如TBTU、EDC.HCl/HOBt、HATU或PyBOP)在适宜碱(例如DIPEA或Et3N)存在下且在适宜溶剂(例如DCM、THF或DMF)中、优选在介于RT与45℃之间的温度下使式II的甲酸与式III的胺反应来制备(方案1)。
式(I)化合物(其中R4代表-CH(OH)Me)可通过使用适宜还原剂(例如NaBH4)在适宜溶剂(例如MeOH)中于约RT的温度下还原式(I)化合物(其中R4代表乙酰基)来制备。其他一级或二级醇可类似地制备。
式(I)化合物(其中R4代表-C(OH)Me2)可自式(I)化合物(其中R4代表乙酰基)通过在适宜溶剂(例如THF)存在下于介于-10℃与RT之间的温度下添加甲基卤化镁溶液来制备。其他三级醇可类似地制备。
式(I)化合物(其中R4代表羟基-(C2-C4)烷氧基)可自式(I)化合物(其中R4代表叔丁基氧基-(C2-C4)烷氧基)通过用适宜酸(例如TFA)在适宜溶剂(例如DCM)中于约RT的温度下处理来制备。
      
方案1：式(I)化合物的一般合成
式Ia化合物(其中Y代表N或CH)(方案2)可如方案1中先前阐述制备。
式Ib化合物(其中Y代表N或CH)(方案2)可通过经由在适宜溶剂(例如二噁烷、EtOAc或DCM)存在下于约RT的温度下用适宜酸(例如HCl或TFA)处理使式Ia化合物中的Boc保护基团裂解来制备。
式Ic化合物(其中Y代表N或CH且其中R10代表(C1-C4)烷基)(方案2)可通过在适宜还原剂(例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4)存在下在适宜溶剂(例如二氯乙烷)或溶剂混合物(例如DCM/MeOH/AcOH)中于约RT的温度下用适宜醛或酮使式Ib的胺还原性烷基化来制备。
式Id化合物(其中Y代表N或CH且其中R10代表(C1-C4)烷基)(方案2)可通过在适宜碱(例如Et3N或DIPEA)存在下且在适宜溶剂(例如DCM或THF)中于介于0℃与50℃之间的温度下用适宜酰氯或酸酐处理使式Ib的胺酰化来制备。
式Ie化合物(其中Y代表N或CH且其中R10代表(C1-C4)烷基)(方案2)可通过在适宜碱(例如Et3N或DIPEA)存在下且在适宜溶剂(例如DCM或THF)中于介于0℃与50℃之间的温度下用适宜氯甲酸烷基酯处理使式Ib的胺烷氧基羰基化来制备。
式If化合物(其中Y代表N或CH且其中R10代表(C1-C4)烷基)(方案2)可通过在适宜碱(例如Et3N或DIPEA)存在下且在适宜溶剂(例如DCM或THF)中于介于0℃与50℃之间的温度下用适宜烷基磺酰氯处理使式Ib的胺磺化来制备。
      
方案2：式I化合物的合成，其中R2代表杂环基(Y代表N或CH且R10代表(C1-C4)烷基)
式IIa的吲哚羧酸可根据方案3中给出的合成途径制备。
式XII的区域异构物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)以及不同量的区域异构物XI(方案3)可通过在催化剂(例如硫酸银)存在下且在适宜溶剂(例如EtOH)中于约RT的温度下使用约1.05当量的适宜碘化试剂(例如碘)使式XIV的苯胺(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)碘化来制备。两种区域异构物的分离可通过标准CC达成。
式IX化合物(其中R4代表氢且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过以下方式制备：在适宜钯催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))存在下、在适宜铜催化剂(例如碘化铜)存在下、在配体(例如三苯基膦)存在下、在适宜碱(例如Et3N)存在下使式XI的碘化物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)与三甲基硅基乙炔进行Sonogashira型交叉偶合并在适宜溶剂(例如甲苯)中于介于50℃与100℃之间的温度下加热。
或者，式IX化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可自式VII的碘化物(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)使用Sonogashira交叉偶合条件(例如上文所阐述的那些)制备。式VII化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过以下方式制备：遵循标准碘化条件(例如先前针对式XI及XII化合物的合成所述的那些)使式VIII的苯胺(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)碘化。式VIII化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过以下方式制备：在适宜钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2.DCM(或双(三苯基膦)二氯化钯(II))存在下及在额外碱(例如分别K3PO4)存在下使式XII的碘化物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)与R4ZnX型的有机锌试剂(或分别R4B(OH)2型的硼酸)(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且X代表氯、溴或(C1-C4)烷基)进行Negishi(或分别Suzuki)型交叉偶合并在适宜溶剂(例如二噁烷(或分别甲苯/水20/1的混合物))中于介于50℃与100℃之间的温度(或分别大约110℃)下加热。
或者，式VIII化合物(方案3)(其中R4代表(C3-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C3-C4)烷基且Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过以下方式制备：在适宜钯催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))存在下、在适宜铜催化剂(例如碘化铜)存在下、在适宜碱(例如Et3N)存在下使式XII的碘化物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)与(C1-C2)烷基乙炔或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基乙炔进行Sonogashira型交叉偶合并在适宜溶剂(例如THF)中于介于RT与80℃之间的温度下加热。三键的后续还原可在氢化条件下在适宜催化剂(例如PtO2)及适宜溶剂(例如EtOH)存在下于约RT的温度下实施。或者，在使用(C1-C2)烷基乙炔作为试剂时，三键的后续水合可通过在适宜溶剂(例如甲苯)存在下于约80℃的温度下用(例如)对甲苯磺酸处理来实施且产生式VIII化合物(其中R4代表(C2-C4)烷基-羰基且Y代表甲氧基羰基或氰基)。
或者，式VIII化合物(其中R4代表(C1-C2)烷氧基-(C2-C4)烷基且Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过两步程序制备：(i)在适宜钯催化剂(例如Pd(OAc)2)、适宜配体(例如2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)及碱(例如KOH)存在下使式XII的碘化物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)与(C1-C2)烷氧基-乙烯基硼酸频哪醇酯或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基-乙烯基硼酸频哪醇酯试剂进行Suzuki型交叉偶合并在适宜溶剂(例如CH3CN)中于约70℃的温度下加热及(ii)在氢化条件(例如彼等上文所述者)下还原双键。或者，式VII化合物(其中R4代表乙酰基或乙基，且Y代表甲氧基羰基)(方案3)可通过以下方式区域选择性制备：遵循标准条件(例如先前针对式VIII化合物的合成所述的那些)使式XXXI的碘化物(其中Y代表甲氧基羰基)与三甲基硅基乙炔进行Sonogashira型交叉偶合。如先前针对式VIII化合物的合成所述的那些在氢化条件下后续还原三键，从而递送式VII化合物，其中R4代表乙基且Y代表甲氧基羰基。或者，三键的后续水合可通过在适宜溶剂(例如甲苯)存在下于约80℃的温度下用酸(例如对甲苯磺酸)处理来实施且提供式VII化合物，其中R4代表乙酰基且Y代表甲氧基羰基。式XXXI化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)可通过以下方式制备：遵循标准碘化条件(例如先前针对式XI及XII化合物的合成所述的那些)但使用约2.2当量碘化试剂使式XIV的苯胺(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)双-碘化。
式V化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过在适宜溶剂(例如MeOH)存在下于约RT的温度下用碱(例如碳酸钾)使式IX化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)原去硅基化(protodesilylation)来制备。
式IV化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过以下方式制备：在铑催化剂(例如氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体)及配体(例如叁(4-氟苯基)膦)存在下使式V的苯胺(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)进行铑催化的环异构化并在适宜溶剂(例如DMF)中于介于50℃与90℃之间的温度下加热。
或者，式IV化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过以下方式制备：使用适宜铜催化剂(例如碘化铜)使式IX的苯胺(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)进行铜催化的环异构化并在适宜溶剂(例如DMF)中于介于50℃与100℃之间的温度下加热。
或者，式IV化合物(其中R4代表氢且Y代表甲氧基羰基)(方案3)可通过以下方式制备：通过于约RT的温度下在适宜溶剂(例如EtOH)存在下用适宜催化剂(例如拉尼镍)处理使式XIII的甲基硫烷基吲哚同时去碘及去硫。
或者，式IV化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基且Y代表甲氧基羰基)(方案3)可通过以下方式制备：通过于约RT的温度下在适宜溶剂(例如EtOH)存在下用适宜催化剂(例如拉尼镍)处理使式VI的甲基硫烷基吲哚(其中R4代表(C1-C4)烷基)去硫。
式VI化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基)(方案3)可自式XIII化合物通过遵循标准条件(例如彼等先前针对式VIII化合物的合成所述者)进行Negishi型交叉偶合来制备。
式XIII化合物(方案3)可通过以下方式制备：通过用以下物质连续处理式XII的苯胺(其中Y代表甲氧基羰基)进行Gassman吲哚合成：(i)氯化试剂，例如N-氯琥珀酰亚胺或次氯酸叔丁基酯，(ii)甲基硫烷基保护的醛，例如甲基硫基乙醛二甲基缩醛，对于两个步骤在适宜溶剂(例如DCM)存在下于介于-50℃与-78℃之间的温度下，(iii)碱(例如Et3N)，在适宜溶剂(例如氯苯)存在下于介于80℃与120℃之间的温度下且最后利用(iv)酸(例如HCl)，在溶剂(例如二噁烷或Et2O)存在下于约RT的温度下。
或者，式IV化合物(其中R3代表氢，R6代表甲基(或分别乙基)且Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可通过以下方式制备：在适宜钯催化剂(例如[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))存在下、在适宜碱(例如K2CO3)存在下使式IV的氯化物(其中R3代表氢，R6代表氯且Y代表甲氧基羰基或氰基)与三甲基硼氧烃三聚物(trimethylboroxine)(或分别乙烯基硼酸频哪醇酯)进行Suzuki型交叉偶合并在适宜溶剂(例如二噁烷)中于约110℃的温度下加热。在使用乙烯基硼酸频哪醇酯作为试剂时，双键的后续还原是在氢化条件(例如上文所述的那些)下实施。
或者，式IV化合物(方案3)(其中R4代表羟基(或分别羟基-(C1-C4)烷基)且Y代表氰基)可自式IV的甲基醚(其中R4代表甲氧基(或分别甲氧基-(C1-C4)烷基)且Y代表氰基)通过在适宜溶剂(例如DCM)存在下于介于-78℃与55℃之间的温度下用BBr3处理来制备。通过在适宜碱(例如K2CO3)及适宜溶剂(例如DMF)存在下于介于0℃与80℃之间的温度下用(C1-C4)烷基卤或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷基卤处理进行式IV的酚(其中R4代表羟基且Y代表氰基)的可能的后续烷基化，从而提供式IV化合物(其中R4代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基且Y代表氰基)。
式IIa的羧酸衍生物(方案3)可通过以下方式制备：通过在水及适宜有机溶剂(例如MeOH、EtOH或THF)存在下于介于RT与60℃之间的温度下用适宜碱(例如LiOH、NaOH或KOH)标准处理使式IV的甲基酯(其中Y代表甲氧基羰基)水解。
或者，式IIa的羧酸衍生物(方案3)可通过以下方式制备：在水及任选地适宜的有机溶剂(例如2-丙醇)存在下于约150℃的温度下用适宜碱(例如KOH或NaOH)使式IV的腈(其中Y代表氰基)水解。
      
方案3：式II的甲酸中间体(其中R5代表氢)的合成
式IIb的吲哚羧酸可根据方案4中给出的合成途径来制备。
式XVII的肼(方案4)可通过以下方式制备：于约0℃的温度下在适宜溶剂(例如浓HCl及水)中用(例如)亚硝酸钠使式XII的苯胺重氮化及于介于0℃与RT之间的温度下在适宜溶剂(例如HCl及水)中用(例如)氯化锡(II)二水合物使重氮盐后续还原。
式XVIII的吲哚(方案4)可通过以下方式制备：于介于50℃与80℃之间的温度下在适宜酸(例如HCl)及适宜溶剂(例如EtOH)存在下使式XVII的肼衍生物与式R5COCH2SMe的酮(其中R5代表(C1-C4)烷基)进行Fisher吲哚反应。
式XVI化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-羰基)(方案4)可自式XVIII的碘化物通过遵循标准条件(例如先前针对式VIII化合物的合成所述的那些)的Sonogashira或Suzuki交叉偶合反应来制备。可能的后续还原或水合步骤可如先前针对化合物VIII的合成所述实施。
或者，式XVI化合物(方案4)可自式VIII的苯胺(其中Y代表甲氧基羰基)通过类似两步顺序(肼形成及Fisher吲哚合成)使用类似条件(例如先前针对式XVIII化合物自式XII化合物的合成所述的那些)制备。
式XV化合物(其中R4代表氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基)(方案4)可自式XVI化合物通过遵循标准条件(例如先前针对式IV化合物的合成所述的那些)去硫来制备。
或者，式XV化合物(其中R4代表氢)可自式XVIII化合物通过遵循标准条件(例如先前针对式IV化合物自式XIII化合物的合成所述的那些)同时去碘及去硫来制备。
式IIb的羧酸衍生物(方案4)可通过遵循标准条件(例如先前针对式IIa化合物的合成所述的那些)使式XV的甲基酯水解来制备。
      
方案4：式IIb的甲酸中间体(其中R5代表(C1-C4)烷基)的合成
式XIV的苯胺中间体若无市售，则可根据业内已知的程序制备。可能的合成途径概述于下文方案5中。
式XX的羧酸衍生物(其中R4代表氢、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且R6代表氟、氯或(C1-C2)氟烷基)可通过以下方式制备：于约100℃的温度下在水及溶剂(例如吡啶)存在下用适宜氧化试剂(例如KMnO4)氧化式XIX的甲苯衍生物(其中R4代表氢、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且R6代表氟、氯或(C1-C2)氟烷基)。式XIX的甲苯衍生物(其中R4代表(C1-C4)烷氧基)可通过以下方式制备：于约RT的温度下在适宜溶剂(例如DMF)存在下用适宜碱(例如Cs2CO3或K2CO3)及适宜烷基化试剂(例如(C1-C4)烷基碘化物或溴化物)处理式XIX的酚(其中R4代表羟基)。
或者，式XX的甲酸衍生物(其中R4代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)(方案5)可通过以下方式制备：通过在水及适宜有机溶剂(例如2-丙醇)存在下用适宜碱(例如KOH或NaOH)处理使式XXIII的腈(其中R4代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)水解。一级酰胺中间体的水解可能需要于约80℃的温度下在水及酸(例如硫酸)存在下用亚硝酸钠额外处理。式XXIII的腈(其中R4代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)(方案5)可通过以下方式制备：在适宜氰化试剂(例如氰化铜(I))存在下在适宜溶剂(例如CH3CN)中于介于0℃与80℃之间的温度下用适宜重氮化试剂(例如亚硝酸叔丁基酯)处理式XXII的苯胺(其中R4代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)。
或者，式XX的羧酸衍生物(其中R4代表(C1-C4)烷氧基)(方案5)可通过以下方式制备：于介于RT与110℃之间的温度下在碱(例如Cs2CO3)及适宜溶剂(例如DMF)存在下用(C1-C4)-醇亲核芳族取代式XX的氟化物(其中R4代表氟)。
式XXI的甲基酯(其中RN代表硝基)(方案5)可通过以下方式制备：于约RT的温度下在适宜溶剂(例如DMF)存在下用适宜碱(例如Cs2CO3或K2CO3)及适宜烷基化试剂(例如MeI)处理式XX的甲酸。
或者，式XXI化合物(其中RN代表乙酰基氨基且R6代表甲基或乙基)(方案5)可自式XXI的酚(其中RN代表乙酰基氨基且R6代表羟基)遵循两步程序制备：(i)于约RT的温度下在碱(例如Et3N)及适宜溶剂(例如DCM)存在下用三氟甲烷磺酸酐处理进行三氟甲磺酸酯形成及(ii)在适宜钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2.DCM)及碱(例如K3PO4)存在下与甲基-或乙基-硼酸进行后续Suzuki型交叉偶合并在适宜溶剂(例如THF)中于约65℃的温度下加热。
式XIV(其中Y代表甲氧基羰基)(或分别VIII，其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且Y代表甲氧基羰基)的苯胺(方案5)可通过以下方式制备：在适宜溶剂(例如DMF)存在下于约100℃的温度下利用适宜还原剂(例如氯化锡(II)二水合物)或在适宜溶剂(例如MeOH)存在下于约RT的温度下利用锌粉及甲酸铵还原式XXI的硝基苯衍生物(其中RN代表硝基且R4代表氢)(或XXI，其中相应地，RN代表硝基且R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)。
或者，式XIV的苯胺(其中Y代表甲氧基羰基(或VIII，其中相应地，R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且Y代表甲氧基羰基)(方案5)可通过以下方式制备：在MeOH存在下于约RT的温度下利用K2CO3使式XXI的乙酰基化苯胺(其中RN代表乙酰基氨基且R4代表氢(或分别XXI，其中RN代表乙酰基氨基且R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)甲醇分解。
或者，式XIV的苯胺(其中R3代表氢或氯且Y代表氰基(或VIII，其中相应地，R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氯，R3代表氢或氯且Y代表氰基)(方案5)可通过以下方式制备：在适宜钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)存在下用氰化锌使式XXXII的溴化物(其中R3代表氢或氯且R4代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氯)进行钯催化的氰化并在适宜溶剂(例如DMF)中于约110℃的温度下加热。
或者，式XIV的苯胺(其中Y代表甲氧基羰基)(或分别VIII，其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且Y代表甲氧基羰基)(方案5)可通过以下方式制备：通过标准程序如(例如)在MeOH存在下于约65℃的温度下用乙酰氯处理来使式XIV的苯胺(其中Y代表羟基羰基)(或分别VIII，其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且Y代表羟基羰基)酯化。
      
方案5：苯胺前体XIV及VIII的合成
式III的胺前体若无市售则可根据WO2009/132000中所述或下文方案6中概述的程序制备。
式XXV的氨基腈(其中NR11R12代表杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基及卤素；环烷基氨基；环烷基甲基氨基；N-(C1-C4)烷基氨基；N,N-二-[(C1-C4)烷基]-氨基或N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-氨基)(方案6)可通过以下方式制备：于介于0℃与80℃之间的温度下在适宜氰化试剂(例如TMSCN)及适宜路易斯酸(Lewis acid)催化剂(例如ZnI2)存在下在适宜溶剂混合物(例如Et2O/MeOH)中使式XXIV的醛与式R11R12NH的胺之间进行Strecker反应。式XXV的所得腈可通过于约RT的温度下在氢化条件下在适宜催化剂(例如拉尼镍)及适宜溶剂(例如甲醇氨)存在下还原转换成式IIIa的二胺(方案6)。
式XXVI的硝基烯烃(方案6)可通过遵循两步程序使式XXIV的醛与硝基甲烷之间进行Henry反应来制备：(i)于约0℃的温度下在适宜溶剂(例如tBuOH/THF)中用适宜碱(例如KOtBu)处理及(ii)于约RT的温度下在碱(例如DMAP)存在下及在适宜溶剂(例如DCM)中用适宜脱水试剂(例如乙酰基酐)处理分离的β-硝基醇中间体。
式XXVII的醚衍生物(其中OR11代表杂环基氧基；(C3-C6)环烷氧基或(C2-C6)烷氧基)(方案6)可通过以下方式制备：于介于0℃与RT之间的温度下在适宜碱(例如NaH)存在下在适宜溶剂(例如THF)中使式R11OH的醇Michael加成为式XXVI的硝基烯烃。
所得醚XXVII可通过于约RT的温度下在氢化条件下在适宜催化剂(例如二氧化铂)及适宜溶剂(例如EtOH)存在下还原硝基转化成式IIIb的氨基醚(方案6)。
式XXIX的腈(方案6)若无市售则可通过两步程序制备：(i)通过在适宜碱(例如KOtBu)、适宜钯催化剂(例如Pd(OAc)2)、适宜配体(例如dppf)存在下在适宜溶剂(例如二噁烷)中用式Br-R1的溴烯或溴杂芳烯处理使乙酸甲基氰基酯的芳基化或杂芳基化，如J.Org.Chem.,2008,73,4,1643-1645中所述，及(ii)通过于约140℃的温度下在适宜溶剂混合物(例如DMSO/水)中用适宜盐(例如LiCl)处理使分离的乙酸甲基芳基酯或乙酸杂芳基氰基酯中间体后续脱羧。
或者，式XXIX的腈若无市售则可根据J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6948-6951制备。
式XXX的氰基烯烃(方案6)(其中R11及R12与其附接的碳原子一起代表杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基及卤素；(C3-C6)环烷基，其未经取代或经卤素或(C3-C6)烷基单取代或二取代)可通过以下方式制备：通过于介于0℃与60℃之间的温度下在适宜溶剂(例如MeOH)中用适宜碱(例如KOH或NaOMe)处理使式XXIX的芳基-或杂芳基-乙腈与式R11COR12的醛或酮Knoevenagel缩合。
式IIIc的各个胺(方案6)可通过使用两步程序还原式XXX的氰基烯烃来制备：(i)在适宜催化剂(例如Pd/C)存在下氢化，之后(ii)在适宜催化剂(例如拉尼镍)存在下氢化，两个步骤皆是在适宜溶剂(例如甲醇氨)中于约RT的温度下实施。
或者，式IIIc的胺可通过以下方式制备：于约60℃的温度下在适宜还原剂(例如BH3THF复合物)存在下在适宜溶剂(例如THF)中还原式XXX的氰基烯烃。
      
方案6：式III的胺中间体的合成
实验部分
缩写(如本文及上文说明中所用)
Ac      乙酰基
anh.    无水
aq.     水性
ATP     三磷酸腺苷-5'
Boc     叔丁氧基羰基
tBu     叔丁基
CC      管柱层析
cDNA    互补脱氧核糖核酸
CNS     中枢神经系统
DCM     二氯甲烷
DEA     二乙胺
DIPEA   二异丙基乙基胺
DMAP    4-(二甲基氨基)吡啶
DMEM    杜贝克氏改良鹰氏培养基(dulbecco's modified eagle'smedium)
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
DNA     脱氧核糖核酸
dppf    1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
eq      当量
Et      乙基
FCS     胎牛血清
FLIPR   荧光成像平板读数器
h       小时
HATU    六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐
Hept    庚烷
HOBT    1-羟基苯并三唑水合物
HV      高真空
LC-MS   液相层析-质谱
M       摩尔浓度
Me      甲基
min     分钟
MS      质谱法
NCS     N-氯琥珀酰亚胺
NMR     核磁共振
ON      过夜
PBS     磷酸盐缓冲盐水
PEPPSITM-IPr  [1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
PG      保护基团
Ph      苯基
PyBOP   六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-叁-吡咯烷基-鏻盐
RNA     核糖核酸
RT      室温
Sat.    饱和
TBTU    四氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓盐
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TMS     三甲基硅基
tR      滞留时间
UV      紫外
Vis     可见
A.所用表征方法
NMR：Brucker Avance 400，400MHz；化学位移是相对于所用溶剂以ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽，偶合常数是以Hz给出。
LC-MS(I)：Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS，具有Agilent1100二元帮浦及DAD。洗脱剂(酸性条件)：A：H2O+0.04％TFA；B：CH3CN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.5min；流速：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR是以min给出。
LC-MS(A)：管柱Zorbax SB-AQ，3.5μm，4.6×50mm
LC-MS(B)：管柱Waters XBridge C18,2.5μm，4.6×30mm
LC-MS(C)：管柱Waters Atlantis T3，5μm，4.6×30mm；
洗脱剂(碱性条件)：A：H2O+13mmol/L NH4OH；B：CH3CN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.5min；流速：4.5mL/min：
LC-MS(D)：管柱Waters XBridge C18，5μm，4.6×50mm。
LC-MS(D*)：管柱Zorbax Extend C18，5μm，4.6×50mm。
LC-MS(II)：Dionex Ultimate 3000，具有Thermo MSQ MS,HPG-3000帮浦及光电二极管数组检测器
洗脱剂(碱性条件)：A：H2O+0.05％NH4OH+2％CH3CN；B：CH3CN；梯度：5％B→95％B；运行时间：2.0min；流速：1.8mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR是以min给出。
LC-MS(E)：管柱Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm
LC-MS(F)：类似于E，只是运行时间是1.1min
洗脱剂(酸性条件)：A：H2O+0.05％HCOOH；B：CH3CN+0.05％HCOOH；梯度：5％B→95％B；运行时间：2.0min；流速：1.4mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR是以min给出。
LC-MS(G)：管柱Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm
B.所用纯化方法
制备型LC-MS(A)：流速：75mL/min.检测：UV/Vis及/或MS。
使用以下解释将关于纯化的额外信息概述于下表中：
XBridge：管柱Waters XBridge C18，10μm，30×75mm
Atlantis：管柱Waters Atlantis T3，10μm，30×75mm
酸性：洗脱剂：A＝H2O与0.5％HCOOH，B＝CH3CN
碱性洗脱剂:A＝H2O与0.125％NH4OH，B＝CH3CN
亲脂性梯度：在4min内30％B→95％B，随后在2min内95％B
正常梯度：在4min内20％B→95％B，随后在2min内95％B
极性梯度：在4min内10％B→95％B，随后在2min内95％B
极极性梯度：在3min内5％B→50％B，随后在1min内50％B→95％B且最后在2min内95％B
      
      
制备型LC-MS(B)：流速：mL/min.检测：UV/Vis及/或MS.
XBridge：管柱Waters XBridge C18 OBDTM，5μm,19×50mm
酸性：洗脱剂：A＝H2O与0.1％HCOOH，B＝CH3CN与0.1％HCOOH
碱性：洗脱剂：A＝H2O与0.1％NH4OH，B＝CH3CN与0.1％NH4OH
正常梯度：在0.2min内25％B，在0.1min内25％→35％B，在2.9min内35％→65％B，在0.1min内65％→95％B且最后在1min内95％B
极性梯度：在0.2min内10％B，在0.1min内10％→20％B，在2.9min内20％→50％B，在0.1min内50％→95％B且最后在1min内95％B
极极性梯度：在0.3min内5％B，在2.9min内5％→35％B，在0.1min内35％→95％B且最后在1min内95％B。
      
使用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或使用来自Biotage的预填充管柱(SNAP KP-SILTM、SNAP KP-NHTM、IsoluteTM Silica II、IsoluteTMNH2或IsoluteTM C18)实施管柱层析(CC)。关于纯化的额外信息概述于下表中：
      
以下实例阐释本发明，但完全不限制其范畴。
前体及中间体的制备
A.甲酸的合成
A.1.4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.1.a.4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯苯甲酸(54.2mmol)存于MeOH(325mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(163mmol)并将混合物回流5小时。将其在真空中浓缩并分配在EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生灰棕色固体状标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.57min；[M+CH3CN+H]+:227.30
A.1.b.4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物
向4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(55.8mmol)存于EtOH(558mL)中的悬浮液中添加碘(58.6mmol)及硫酸银(55.8mmol)。将混合物搅拌15分钟，过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物分配在DCM与1M NaOH水溶液之间。将有机相用1M NaOH水溶液洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用89/11/1至81/19/1的Hept/EtOAc/MeOH纯化粗制物，从而产生橙红色固体状区域异构物的混合物。通过在Hept/EtOAc 75/25中重结晶在4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯中将混合物自59％富集为66％，通过过滤并蒸发母液分离固体4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯。
LC-MS(B):tR＝0.72min；[M+CH3CN+H]+:352.79
另外，分离粉色至橙色固体状纯4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯区域异构物。
LC-MS(B):tR＝0.75min；[M+CH3CN+H]+:352.80
A.1.c.4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
将前一步骤的4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物(13.3mmol)存于Et3N(110mL)及甲苯(110mL)中的溶液在氩下加热至60℃并用PPh3(1.33mmol)、CuI(1.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.66mmol)及三甲基硅基乙炔(19.9mmol)处理。将混合物于60℃下搅拌30分钟并于70℃下搅拌1小时，用10％NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用1/0至8/2的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生浅黄色固体状标题化合物(第二洗脱产物)。
LC-MS(B):tR＝0.93min；[M+CH3CN+H]+:322.70
另外，分离橙色固体状4-氨基-2-氯-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(第一洗脱产物)。
LC-MS(B):tR＝0.97min；[M+CH3CN+H]+:323.22
A.1.d.4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(8.81mmol)存于MeOH(8.81mL)中的溶液中添加K2CO3(9.69mmol)。将混合物搅拌15分钟并蒸发溶剂。将残余物分配在DCM与水之间。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(IsoluteTM Silica II，来自Biotage)使用DCM纯化粗制物，从而产生浅黄色固体状标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.66min；[M+H]+:210.04
A.1.e.4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氩下向4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯(5.57mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.28mmol)及三(4-氟苯基)膦(3.34mmol)的混合物中添加脱气DMF(28mL)。将混合物加热至85℃并保持50min，冷却至RT并分配在Et2O与水之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用1/0至0/1的Hept/DCM纯化粗制物，从而产生浅褐色固体状标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.69min；[M+H]+:210.14
A.1.f.4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(皂化I)
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(4mmol)存于MeOH(24mL)中的悬浮液中添加2M LiOH水溶液(4mL)。将混合物于65℃下搅拌5小时，随后于45℃下过夜。将其蒸发并分配在EtOAc与H2O之间。将水相用25％HCl溶液酸化并用DCM萃取3次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生米色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:196.06
A.2.4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.2.a.4-氯-7-碘-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(Gassman吲哚)
于-60℃下向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(6.21mmol)存于无水DCM(29mL)中的悬浮液中添加NCS(7.45mmol)并将混合物搅拌10分钟。于-60℃下添加(甲基硫基)乙醛二甲基缩醛(7.45mmol)存于无水DCM(5.8mL)中的溶液并搅拌混合物，使温度达到-30℃。于-30℃下添加Et3N(7.45mmol)存于无水DCM(5mL)中的溶液并搅拌混合物，使温度达到RT。将其在真空中浓缩，添加PhCl(17.4mL)及Et3N(20.5mmol)并将混合物加热至125℃并搅拌2小时。蒸发挥发物并将残余物吸收于Et2O(28.7mL)中并用二噁烷中的4M HCl溶液(11mL)处理30分钟。将其分配在EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间，将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用9/1至65/35的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.93min；[M+H]+:381.71
A.2.b.4-氯-7-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氩下向4-氯-7-碘-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.42mmol)存于二噁烷(1mL)中的溶液中添加THF中的2M甲基氯化锌溶液(1.04mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03mmol)存于二噁烷(0.5mL)中的溶液。将混合物于65℃下在密封小瓶中搅拌过夜，用EtOAc稀释并用Rochelle盐的饱和溶液及盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用DCM纯化粗制物，从而产生黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:270.11
A.2.c.4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氯-7-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.24mmol)存于EtOH(4.11mL)中的溶液中添加Actimet M拉尼镍(14mg)。将混合物于RT下搅拌2小时并经硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:224.16
A.2.d.4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(皂化II)
向4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.11mmol)存于MeOH(0.4mL)、THF(0.4mL)及H2O(0.4mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.44mmol)。将混合物于60℃下搅拌2小时。将其蒸发并分配在EtOAc与H2O之间。将水相用25％HCl溶液酸化并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生粉色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:209.98
A.3.4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.3.a.2-氯-4-肼基-5-碘苯甲酸甲酯
于0℃下向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(6.42mmol)存于37％HCl(4.40mL)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠(7.49mmol)存于水(2.15mL)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌15分钟并于0℃下逐滴添加氯化锡(II)二水合物(16mmol)存于水(1mL)及37％HCl(4.28mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟并利用连续添加的水、10％Na2CO3溶液及20％NaOH溶液淬灭。将其用DCM萃取3次，将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用95/5至62/38的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生灰棕色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+CH3CN+H]+:367.75
A.3.b.4-氯-7-碘-2-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向2-氯-4-肼基-5-碘苯甲酸甲酯(0.76mmol)存于EtOH中的1.25MHCl溶液(1.8mL)中的溶液中添加1-甲基硫基-2-丙酮(1.38mmol)。将混合物于65℃下搅拌2小时并过滤。将滤液在真空中浓缩并通过制备型LC-MS使用方法I纯化粗制物。
LC-MS(A):tR＝0.96min；[M+H]+:395.73
A.3.c.4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氯-7-碘-2-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸酯制备，只是将反应混合物于RT下搅拌48小时并需要进一步添加Actimet M拉尼镍直至完成反应为止。
LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:224.10
A.3.d.4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:210.04
A.4.4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.4.a.2,6-二氯-4-硝基苯甲酸
将1,3-二氯-2-甲基-5-硝基苯(4.85mmol)存于吡啶(5mL)及水(10mL)中的溶液加热至90℃并逐份添加KMnO4(29.1mmol)。将混合物回流2小时并于RT下搅拌过夜。将其加热至90℃，添加额外量的KMnO4(12.7mmol)并将其回流7小时。过滤混合物，将滤液用1M NaOH溶液碱化直至pH 12-13并用EtOAc洗涤。将水相用1M HCl溶液酸化直至pH1-2并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生橙色固体状粗制酸。
LC-MS(A):tR＝0.45min
LC-MS(D*):tR＝0.17min；[M-H]-:234.01
A.4.b.2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯
向2,6-二氯-4-硝基苯甲酸(1.63mmol)存于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.44mmol)。将悬浮液于RT下搅拌30分钟并添加MeI(1.63mmol)。将混合物搅拌2小时，用水淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相干燥并在真空中浓缩，从而产生黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:8.48(s,2H),3.99(s,3H)
A.4.c.4-氨基-2,6-二氯苯甲酸甲酯
向2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯(1.44mmol)存于DMF(2mL)中的溶液中添加氯化锡(II)二水合物(5.04mmol)。将混合物于100℃下在微波条件下搅拌40分钟并用水淬灭。将其用1M NaOH溶液碱化直至pH11-12并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-NHTM，来自Biotage)使用1/0至1/1的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:220.07
A.4.d.4-氨基-2,6-二氯-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2,6-二氯苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备，只是未进行纯化。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+CH3CN+H]+:386.57
A.4.e.4-氨基-2,6-二氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2,6-二氯-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:316.07
A.4.f.4-氨基-2,6-二氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2,6-二氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:243.91
A.4.g.4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2,6-二氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.84min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:11.79(s,1H),7.62(dd,J1＝2.9Hz,J2＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝0.9Hz,1H),6.58(m,1H),3.91(s,3H)
A.4.h.4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.68min
LC-MS(D*):tR＝0.15min；[M-H]-:228.06
A.5.4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.5.a.4-氨基-2-氯-5-异丁基苯甲酸甲酯
在氩下向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.36mmol)存于20/1甲苯/水(40mL)中的溶液中添加K3PO4(11.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.34mmol)及(2-甲基丙基)硼酸(6.72mmol)。将混合物于110℃下在密封小瓶中加热过夜，用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用1/0至0/1的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生黄色油状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+CH3CN+H]+:283.06
A.5.b.4-氨基-2-氯-3-碘-5-异丁基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2-氯-5-异丁基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.97min；[M+CH3CN+H]+:408.77
A.5.c.4-氨基-2-氯-5-异丁基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-碘-5-异丁基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:337.90
A.5.d.4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-异丁基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-异丁基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:266.07
A.5.e.4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-异丁基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:266.16
A.5.f.4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.82min,[M+H]+:252.06
A.6.4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.6.a.4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
在氩下向4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.51mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.18mmol)及CuI(0.18mmol)的混合物中依序添加THF(12mL)、Et3N(14mmol)及甲基炔丙基醚(14mmol)。将混合物于RT下搅拌1小时，用EtOAc稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩并通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用85/15至40/60的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生橙色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.82min,[M+H]+:253.99
A.6.b.4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(3.48mmol)存于EtOH(14mL)中的溶液中添加PtO2(0.35mmol)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将其经硅藻土过滤，用EtOH洗涤并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用1/0至8/2的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生黄色油状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.80min,[M+H]+:257.90
A.6.c.4-氨基-2-氯-3-碘-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:383.91
A.6.d.4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-碘-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:353.85
A.6.e.4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:281.83
A.6.f.4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:282.07
A.6.g.4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.72min,[M+H]+:268.07
A.7.4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.7.a 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
将4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.48mmol)、K2CO3(1.91mmol)及PEPPSITM-IPr(0.05mmol)放置于压力容器中并依序添加无水二噁烷(2mL)及三甲基硼氧烃三聚物(0.23mL)。在氩下密封管并于115℃下加热。17h后，将反应混合物冷却至RT，经硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤滤饼。将滤液在真空中浓缩并通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用96/4至50/50的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.78min,[M+H]+:190.10
A.7.b.4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备，只是将反应混合物于60℃下搅拌16小时。
LC-MS(A):tR＝0.64min
LC-MS(D*):tR＝0.15min,[M-H]-:173.91
A.8.4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.8.a.4-乙烯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用乙烯基硼酸频哪醇酯置换三甲基硼氧烃三聚物制备。
LC-MS(A):tR＝0.80min,[M+H]+:202.20
A.8.b.4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-乙烯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.21mmol)存于EtOH(2mL)中的溶液中添加二氧化铂(0.021mmol)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时，经硅藻土过滤并在真空中浓缩，从而产生粉红色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.83min,[M+H]+:204.18
A.8.c.4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.70min,[M+CH3CN+H]+:231.08
A.9.4-氯-7-乙酰基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.9.a.4-氨基-2-氯-3,5-二碘苯甲酸甲酯
在氩下向4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(10.8mmol)存于EtOH(100mL)中的悬浮液中添加碘(23.7mmol)及硫酸银(10.8mmol)。将混合物搅拌2小时，过滤并将滤液用10％硫代硫酸钠水溶液处理。在蒸发EtOH后，将残余物分配在EtOAc与1M NaOH水溶液之间。将有机相用1MNaOH水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC使用DCM纯化粗制物并将固体在CH3CN中研磨并过滤，从而产生灰棕色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.92min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:8.13(s,1H),6.02(s,2H),3.79(s,3H)
A.9.b.4-氨基-2-氯-3-碘-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
在氩下将4-氨基-2-氯-3,5-二碘苯甲酸甲酯(9.6mmol)存于Et3N(80mL)及甲苯(80mL)中的溶液用PPh3(0.96mmol)、CuI(4.80mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.48mmol)及三甲基硅基乙炔(10.1mmol)处理。将混合物于RT下搅拌2小时，用10％NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用100/0至85/15的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生浅橙色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:408.02
A.9.c.5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯
将4-氨基-2-氯-3-碘-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(4.39mmol)存于甲苯(20mL)中的溶液用4-甲苯磺酸单水合物(11mmol)处理。将混合物于80℃下搅拌3小时并倾倒至水中。将水相用32％NaOH水溶液碱化直至pH＝12-13并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用100/0至75/25的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生浅黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:8.37(s,1H),8.00(s br,2H),3.83(s,3H),2.63(s,3H)
A.9.d.5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:324.25
A.9.e.5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.84min；[M+H]+:251.99
A.9.f.7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用5-乙酰基-4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.83min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:11.96(s,1H),8.32(s,1H),7.56(dd,J1＝J2＝2.9Hz,1H),6.74(dd,J1＝2.1Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.92(s,3H),2.72(s,3H)
A.9.g.7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.69min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:13.25(s,1H),11.91(s,1H),8.34(s,1H),7.54(dd,J1＝J2＝2.9Hz,1H),6.72(dd,J1＝2.1Hz,J2＝3.1Hz,1H),2.72(s,3H)
A.10.7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.10.a.4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸制备。
LC-MS(A):tR＝0.77min,[M+H]+:220.04
A.10.b.4-氨基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备，只是仅分离5-碘区域异构物。
LC-MS(A):tR＝0.88min,[M+H]+:345.7
A.10.c.4-氨基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在氩下向4-氨基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(24.6mmol)存于二噁烷(49mL)中的溶液中添加甲基氯化锌存于THF中的2M溶液(61.6mmol)，之后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(1.72mmol)。将混合物于65℃下在密封小瓶中搅拌30分钟，用EtOAc稀释并过滤。将滤液用Rochelle盐的饱和溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SILTM，来自Biotage)使用DCM纯化粗制物，从而产生褐色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:234.01
A.10.d.4-氨基-3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备，只是将反应混合物于50℃下搅拌7小时。
LC-MS(A):tR＝0.88min,[M+H]+:400.78
A.10.e.4-氨基-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备，只是将反应混合物于70℃下搅拌3小时30分钟。
LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:330.09
A.10.f.4-氨基-3-乙炔基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:257.90
A.10.g.7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-3-乙炔基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:11.87(s,1H),7.68(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.65(m,1H),3.85(s,3H),2.58(s,3H)
A.10.h.7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备，只是将反应混合物于60℃下搅拌过夜。
LC-MS(A):tR＝0.73min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:13.07(s br,1H),11.79(s,1H),7.65(dd,J1＝J2＝2.7Hz,1H),7.21(s,1H),6.63(m,1H),2.57(s,3H)
A.11.4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.11.a.4-氨基-2,5-二甲基苄腈
将4-溴-2,5-二甲基苯胺(5mmol)、氰化锌(6mmol)及Pd(PPh3)4(0.1mmol)放置于压力容器中并添加无水DMF(3mL)。在氩下密封管并于110℃下加热。35小时后，将其用10％Na2CO3溶液淬灭并用EtOAc萃取三次。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用92/8至40/60的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.72min,[M+H]+:147.16
A.11.b.4-氨基-3-碘-2,5-二甲基苄腈
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2,5-二甲基苄腈置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+CH3CN+H]+:313.83
A.11.c.4-氨基-2,5-二甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苄腈
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-3-碘-2,5-二甲基苄腈置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:243.13
A.11.d.4-氨基-3-乙炔基-2,5-二甲基苄腈
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2,5-二甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苄腈置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+CH3CN+H]+:212.12
A.11.e.4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-3-乙炔基-2,5-二甲基苄腈置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+CH3CN+H]+:212.13
      1H NMR((CD3)2SO)δ:11.64(s br,1H),7.52(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.67(dd,J1＝2.9Hz,J2＝1.9Hz,1H),2.63(s,3H),2.47(s,3H)
A.11.f.4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸
向4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(0.19mmol)存于EtOH(1mL)中的溶液中添加4M KOH溶液(3.9mL)并将混合物于120℃下加热18小时。将其分配在水与EtOAc之间，将水相用25％HCl溶液酸化直至pH 1-2并用EtOAc萃取三次。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.68min；[M+H]+:190.18
A.12.4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.12.a.4-氨基-2-氯-5-乙炔基-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-碘-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.88min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:7.76(s,1H),6.17(s,2H),4.65(s,1H),3.78(s,3H)
A.12.b.4-氨基-2-氯-5-乙基-3-碘苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-氯-5-乙炔基-3-碘苯甲酸甲酯(0.99mmol)存于EtOH(4mL)中的溶液中添加二氧化铂(0.099mmol)。将混合物在氢气氛下搅拌1小时，经硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过CC使用DCM纯化粗制物，从而产生浅黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.90min,[M+H]+:339.83
A.12.c.4-氨基-2-氯-5-乙基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-乙基-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备，只是将反应物于80℃下搅拌30分钟。
LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:310.22
A.12.d.4-氨基-2-氯-5-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-乙基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:238.21
A.12.e.4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min,[M+H]+:238.05
A.12.f.4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.73min,[M+H]+:224.20
A.13.7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.13.a.4-乙酰氨基-5-氯-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯
于0℃下向4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(20.5mmol)存于DCM(100mL)中的溶液中添加Et3N(22.6mmol)及三氟甲烷磺酸酐(22.6mmol)。将混合物于RT下搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用100/0至65/35的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生浅黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.90min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:9.94(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),3.88(s,3H),2.23(s,3H)
A.13.b.4-乙酰氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
将4-乙酰氨基-5-氯-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(2.61mmol)、K3PO4(5.23mmol)、甲基硼酸(5.23mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.26mmol)存于THF(26mL)中的悬浮液在氩下于65℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取三次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用100/0至60/40的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.77min,[M+H]+:241.90
A.13.c.4-氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
向4-乙酰氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.25mmol)存于MeOH(14mL)中的溶液中添加K2CO3(2.48mmol)。将悬浮液于RT下搅拌3天，蒸发MeOH并将残余物分配在EtOAc与1M HCl溶液之间。将水相用EtOAc萃取两次并将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用100/0至80/20的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.81min,[M+H]+:200.12
A.13.d.4-氨基-5-氯-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备，只是将反应混合物于RT下搅拌1小时。
LC-MS(A):tR＝0.91min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:7.76(s,1H),6.02(s,2H),3.77(s,3H),2.65(s,3H)
A.13.e.4-氨基-5-氯-2-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-5-氯-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:296.14
A.13.f.4-氨基-5-氯-3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-5-氯-2-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:224.03
A.13.g.7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-5-氯-3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min,[M+H]+:223.46
A.13.h.7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.72min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:12.62(s,1H),11.77(s,1H),7.67(s,1H),7.49(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),6.78(dd,J1＝2.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),2.75(s,3H)
A.14.7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.14.a.5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苄腈
于RT下向CuCN(25.2mmol)存于CH3CN(32mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁基酯(19.8mmol)，之后于0℃下添加5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺(11mmol)存于CH3CN(5mL)中的悬浮液。将混合物于85℃下搅拌1小时，随后于RT下过夜，用10％Na2CO3溶液淬灭并用EtOAc萃取三次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用100/0至85/15的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生橙色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.82min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:8.00(s,1H),7.88(s,1H),3.95(s,3H),2.47(s,3H)
A.14.b.5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸
向5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苄腈(1.92mmol)存于2-丙醇(4.3mL)及水(4.3mL)中的悬浮液中添加KOH(9.6mmol)。将混合物于70℃下搅拌2小时，用水稀释并用EtOAc萃取三次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物溶解于水(1mL)及H2SO4(2.9mL)中并将混合物加热至80℃。逐滴添加亚硝酸钠(3.46mmol)并将反应混合物于80℃下搅拌45分钟。将其用水稀释并用EtOAc萃取三次。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生橙色固体状粗制标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.82min
LC-MS(D*):tR＝0.17min；[M-H]-:210.19
A.14.c.5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法，用5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸置换4-氨基-2-氯-苯甲酸制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:7.87(s,1H),7.64(s,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),2.46(s,3H)
A.14.d.4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
于RT下向5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.13mmol)存于MeOH(21mL)中的溶液中添加锌粉(21.3mmol)，之后于0℃下添加甲酸铵(21.3mmol)。将混合物于RT下搅拌1小时，经硅藻土过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物分配在EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC使用100/0至99/1的DCM/MeOH纯化粗制物，从而产生浅黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:196.15
A.14.e.4-氨基-3-碘-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备，只是将反应混合物于RT下搅拌1小时。
LC-MS(A):tR＝0.87min,[M+H]+:321.73
A.14.f.4-氨基-5-甲氧基-2-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-3-碘-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:292.21
A.14.g.4-氨基-3-乙炔基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-5-甲氧基-2-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:220.13
A.14.h.7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-3-乙炔基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:220.07
A.14.i.7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:206.15
A.15.4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.15.a.4-氨基-2-氯-5-甲氧基苄腈
此化合物是使用类似于4-氨基-2,5-二甲基苄腈的方法，用4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺置换4-溴-2,5-二甲基苯胺制备，只是将反应混合物于110℃下搅拌过夜。
LC-MS(A):tR＝0.76min,[M+H]+:183.19
A.15.b.4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苄腈
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2-氯-5-甲氧基苄腈置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备，只是将反应混合物于RT下搅拌45分钟。
LC-MS(A):tR＝0.86min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:7.33(s,1H),6.11(s,2H),3.85(s,3H)
A.15.c.4-氨基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苄腈
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苄腈置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:279.04
A.15.d.4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苄腈
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苄腈置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+CH3CN+H]+:248.23
A.15.e.4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苄腈置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.83min,[M+CH3CN+H]+:248.23
      1H NMR((CD3)2SO)δ:12.23(s,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(s,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),3.99(s,3H)
A.15.f.4-氯-7-羟基-1H-吲哚-5-甲腈
于-78℃下向4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(2.53mmol)存于DCM(106mL)中的溶液中逐滴添加BBr3存于DCM中的1M溶液(14.8mmol)。使混合物升温至RT并于45℃下搅拌15小时，随后于55℃下搅拌4小时30分钟。将其用MeOH(40mL)淬灭并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用100/0至90/10的EtOAc/MeOH纯化粗制物，从而产生浅褐色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.75min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:11.99(s,1H),10.69(s,1H),7.54(dd,J1＝J2＝2.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.57(m,1H)
A.15.g.4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈
于0℃下向4-氯-7-羟基-1H-吲哚-5-甲腈(1.31mmol)存于DMF(2.6mL)中的溶液中添加K2CO3(1.58mmol)及溴乙烷(1.44mmol)。将混合物于RT下搅拌过夜，用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(SNAP KP-SilTM，来自Biotage)使用100/0至50/50的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min,[M+CH3CN+H]+:262.10
A.15.h.4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈置换4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈制备。
LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:240.05
A.16.4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.16.a.4-氨基-2-氯-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-5-异丁基苯甲酸甲酯的方法，用1-丙基硼酸置换(2-甲基丙基)硼酸制备。
LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:228.15
A.16.b.4-氨基-2-氯-3-碘-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2-氯-5-丙基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:353.66
A.16.c.4-氨基-2-氯-5-丙基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-碘-5-丙基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:324.10
A.16.d.4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-丙基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:252.25
A.16.e.4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-丙基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.91min；[M+H]+:252.21
A.16.f.4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.78min,[M+H]+:238.19
A.17.7-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.17.a.7-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物是使用类似于4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈的方法，用2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷置换溴乙烷制备，只是将反应混合物于80℃下搅拌8小时。
LC-MS(A):tR＝0.94min,[M+CH3CN+H]+:334.12
A.17.b.7-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用7-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲腈置换4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈制备。
LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+CH3CN+H]+:353.16
      1H NMR((CD3)2SO)δ:12.86(s very br,1H),11.74(s,1H),7.43(dd,J1＝J2＝2.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.58(m,1H),4.26(m,2H),3.74(m,2H),1.18(s,9H)
A.18.4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.18.a.1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯
向4-氯-5-甲基-2-硝基酚(5.33mmol)及K2CO3(10.70mmol)存于DMF(11mL)中的悬浮液中添加碘甲烷(5.86mmol)并将混合物于RT下搅拌6小时。将其用半饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取三次。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(Isolute Flash Si II，来自Biotage)使用85/15至80/20的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.88min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:8.01(s,1H),7.44(s,1H),3.93(s,3H),2.42(s,3H)
A.18.b.2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(4.32mmol)存于H2O(207mL)中的悬浮液中添加KMnO4(17.30mmol)并将混合物回流3小时并过滤以移除固体。将滤液用40％NaHSO3溶液淬灭，用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2并用EtOAc萃取三次。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生浅黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.69min
LC-MS(D*):tR＝0.26min,[M-H]-:230.04
A.18.c.4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸
此化合物是使用类似于4-氨基-2,6-二氯苯甲酸甲酯的方法，用2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸置换2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯制备，只是将混合物于100℃下在微波条件下加热15min。
LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+CH3CN+H]+:242.70
A.18.d.4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸制备。
LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:216.14
A.18.e.4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:341.67
A.18.f.4-氨基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:311.94
A.18.g.4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基硅基)乙炔基)-苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:240.02
A.18.h.4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:239.95
A.18.i.4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.68min,[M+H]+:226.08
A.19.4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.19.a.2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法，用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸制备。
LC-MS(A):tR＝0.80min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:8.31(dd,J1＝6.0Hz,J2＝9.7Hz,1H),8.07(dd,J1＝5.8Hz,J2＝10.9Hz,1H),3.92(s,3H)
A.19.b.4-氨基-2,5-二氟苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的方法，用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯置换5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.70min,[M+H]+:188.22
A.19.c.4-氨基-2,5-二氟-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2,5-二氟苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备，只是将反应混合物于RT下搅拌1小时。
LC-MS(A):tR＝0.81min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:7.52(dd,J1＝6.7Hz,J2＝11.7Hz,1H),6.43(s,2H),3.78(s,3H)
A.19.d.4-氨基-2,5-二氟-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2,5-二氟-3-碘苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:284.22
A.19.e.4-氨基-3-乙炔基-2,5-二氟苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2,5-二氟-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.78min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:7.48(dd,J1＝6.6Hz,J2＝11.8Hz,1H),6.66(s,2H),4.80(s,1H),3.78(s,3H)
A.19.f.4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-3-乙炔基-2,5-二氟苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.79min,[M+H]+:212.21
A.19.g.4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.64min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:12.96(s,1H),12.29(s,1H),7.56(dd,J1＝J2＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J1＝4.9Hz,J2＝11.3Hz,1H),6.73(m,1H)
A.20.4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸的合成
A.20.a.2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
向2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(2.46mmol)及Cs2CO3(12.3mmol)存于DMF中的悬浮液中添加MeOH(16.5mmol)并将混合物于RT下搅拌3小时30分钟。将其用水稀释，用1M HCl溶液酸化直至pH＝1-2并用EtOAc萃取三次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生浅黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.67min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:13.96(s br,1H),8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝5.8Hz,1H),3.97(s,3H)
A.20.b.2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法，用2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸置换4-氨基-2-氯苯甲酸制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min
      1H NMR((CD3)2SO)δ:8.09(d,J＝9.7Hz,1H),7.70(d,J＝5.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H)
A.20.c.4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的方法，用2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯置换5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.70min,[M+H]+:200.19
A.20.d.4-氨基-2-氟-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物的方法，用4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备，只是将反应混合物于RT下搅拌2小时。
LC-MS(A):tR＝0.83min,[M+H]+:325.97
A.20.e.4-氨基-2-氟-5-甲氧基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氟-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-氨基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯的混合物制备。
LC-MS(A):tR＝0.97min；[M+H]+:296.03
A.20.f.4-氨基-3-乙炔基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯的方法，用4-氨基-2-氟-5-甲氧基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:223.92
A.20.g.4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物是使用类似于4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯的方法，用4-氨基-3-乙炔基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯置换4-氨基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.78min,[M+H]+:223.76
      1H NMR((CD3)2SO)δ:11.96(s,1H),7.41(dd,J1＝J2＝2.6Hz,1H),6.99(d,J＝4.9Hz,1H),6.62(m,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)A.20.h.4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物是使用类似于4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的方法，用4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置换4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯制备。
LC-MS(A):tR＝0.64min,[M+H]+:210.15
B.胺的合成
B.1.2-烷基/(杂)芳基-2-氨基乙胺的合成
B.1.a.Strecker反应(通用程序I)
于RT下向相应醛(24.6mmol)存于无水Et2O(8mL)中的悬浮液中缓慢添加TMSCN(27mmol)，之后添加ZnI2(1.23mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴添加相应胺(24.6mmol)存于无水MeOH(20mL)中的溶液(在胺是HCl盐时，额外添加24.6mmol TEA)。将混合物于70℃下加热1h至6h，随后冷却至RT。将其用10％Na2CO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(KP-NHTM，来自Biotage)纯化粗制物以分离期望α-氨基-腈(参见下表)。
      
      
      
      
B.1.b.腈的氢化(通用程序II)
于0℃下向前一步骤的α-氨基-腈(4.38mmol)存于MeOH中的7MNH3溶液(32mL)中的溶液中添加噻吩存于二异丙基醚(0.16mL)中的4％溶液及Actimet M拉尼镍。使混合物升温至RT并在氢气氛下搅拌30小时。将其经硅藻土过滤，用MeOH洗涤并在真空中浓缩。通过溶解于Et2O(8.8mL)中、于0℃下添加存于二噁烷中的4M HCl溶液(4.4mL)及过滤所形成的固体而将胺视情况转换成其HCl盐。
      
      
      
      
      
B.2.2-烷基/环烷基-2-杂芳基-乙胺的合成
B.2.a.4-(2-氨基-1-(吡啶-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成
B.2.a.1.4-((6-氯吡啶-3-基)(氰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(6.52mmol)存于MeOH(26mL)中的溶液中添加NaOMe存于MeOH中的30％溶液(13mmol)，之后添加1-Boc-4-哌啶酮(6.52mmol)。将混合物加热至70℃并保持5h，倾倒至冷H2O中并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(KP-SilTM，来自Biotage)使用1/0至7/3的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生无色油状标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.85min；[M+CH3CN+H]+:375.32
B.2.a.2.4-(2-氨基-1-(吡啶-3-基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
此化合物是使用类似于通用程序II(腈的氢化)的方法，用4-((6-氯吡啶-3-基)(氰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯置换α-氨基-腈制备。通过制备型LC-MS方法I纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.43min；[M+H]+:304.11
B.2.a.3.4-(2-氨基-1-(吡啶-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-(2-氨基-1-(吡啶-3-基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.27mmol)存于MeOH中的7M NH3溶液(20mL)中的溶液中添加10％活化炭载钯(135mg)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时30分钟。将其经硅藻土过滤，用MeOH洗涤并在真空中浓缩，从而产生白色泡沫状标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.42min；[M+H]+:306.31
B.2.b.2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺的合成
B.2.b.1.2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈
此化合物是根据JACS,2011,133,6948-6951合成。
向5-溴-2-甲基嘧啶(5.78mmol)及4-异噁唑硼酸频哪醇酯(6.07mmol)存于DMSO(40mL)中的溶液中添加氟化钾(17.30mmol)存于水(17mL)中的溶液。将混合物用氩冲洗，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.58mmol)并将混合物于130℃下加热48h。将其经硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液分配在水与EtOAc之间并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC使用1/0至95/5的DCM/MeOH纯化粗制物，从而产生褐色油状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.43min；[M+H]+:134.10
B.2.b.2.2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈
此化合物是使用类似于4-((6-氯吡啶-3-基)(氰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的方法，用2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈置换2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈及用四氢-4H-吡喃-4-酮置换1-Boc-4-哌啶酮制备，只是将反应混合物于50℃下搅拌20分钟。
LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:216.09
B.2.b.3.2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺
向2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(0.22mmol)存于MeOH中的7M NH3溶液(3mL)中的溶液中添加10％活化炭载钯(24mg)。将混合物在氢气氛下搅拌24小时。将其经硅藻土过滤并将滤液于0℃下用Actimet M拉尼镍(25mg)处理。使混合物升温至RT并在氢气氛下搅拌4小时。将其经硅藻土过滤，用8/2DCM/MeOH洗涤并在真空中浓缩，从而产生橙色油状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.38min；[M+H]+:222.14
B.2.c.2-(6-氯吡啶-3-基)-2-环己基乙胺的合成
B.2.c.1.2-(6-氯吡啶-3-基)-2-环己亚基乙腈
于0℃下向KOH(1.32mmol)存于MeOH(1.5mL)中的溶液中添加2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(1.32mmol)，之后添加环己酮(1.32mmol)。将混合物搅拌过夜，使温度达到RT。将其用饱和NH4Cl溶液淬灭，用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生橙色油状粗制物。
LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:233.15
B.2.c.2.2-(6-氯吡啶-3-基)-2-环己基乙胺
向2-(6-氯吡啶-3-基)-2-环己亚基乙腈(1.28mmol)存于THF(3mL)中的溶液中添加存于THF中的1M BH3溶液(3.83mmol)。将混合物于60℃下加热3h并于0℃下用MeOH、之后用水淬灭。蒸发挥发物并将残余物用水稀释并用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2。将水相用EtOAc洗涤3次，用32％NaOH溶液酸化直至pH 13-14并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，从而产生浅黄色油状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:239.17
B.2.d.2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基戊-1-胺的合成
B.2.d.1.2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基戊-2-烯腈
此化合物是使用类似于2-(6-氯吡啶-3-基)-2-环己亚基乙腈的方法，用异丁醛置换环己酮制备，只是将反应混合物于0℃下搅拌30分钟。
LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:207.16
B.2.d.2.2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基戊-1-胺
此化合物是使用类似于2-(6-氯吡啶-3-基)-2-环己基乙胺的方法，用2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基戊-2-烯腈置换2-(6-氯吡啶-3-基)-2-环己亚基乙腈制备，只是将反应混合物于60℃下搅拌30分钟。
LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:213.16
B.2.e.3-乙基-2-(嘧啶-5-基)戊-1-胺的合成
B.2.e.1.3-乙基-2-(嘧啶-5-基)戊-2-烯腈
此化合物是使用类似于4-((6-氯吡啶-3-基)(氰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的方法，用5-嘧啶乙腈置换2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈及用3-戊酮置换1-Boc-4-哌啶酮制备，只是将反应混合物于50℃下搅拌过夜。
LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:188.24
B.2.e.2.3-乙基-2-(嘧啶-5-基)戊-1-胺
此化合物是使用类似于2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺的方法，用3-乙基-2-(嘧啶-5-基)戊-2-烯腈置换2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈制备。
LC-MS(A):tR＝0.50min；[M+CH3CN+H]+:235.18
B.2.f.2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
B.2.f.1.2-(4,4-二氟环己亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈
此化合物是使用类似于2-(6-氯吡啶-3-基)-2-环己亚基乙腈的方法，用2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈置换2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈及用4,4-二氟环己酮置换环己酮制备，只是将反应混合物于50℃下搅拌2小时30分钟。
LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:250.11
B.2.f.2.2-(4,4-二氟环己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
此化合物是使用类似于2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺的方法，用2-(4,4-二氟环己亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈置换2-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈制备。
LC-MS(A):tR＝0.50min；[M+CH3CN+H]+:297.26
B.3.2-烷氧基/环烷氧基-2-杂芳基乙胺的合成
B.3.a.2-(环戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的合成
B.3.a.1.1-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-硝基乙醇
于0℃下向2-甲基-嘧啶-5-甲醛(13.9mmol)及硝基甲烷(22.2mmol)存于THF(8.33mL)及tBuOH(8.33mL)中的混合物中逐份添加tBuOK(0.83mmol)。将混合物于0℃下搅拌5分钟，用水淬灭并蒸发挥发物。使残余物分配在水与EtOAc之间。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC使用1/1至0/1的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.40min；[M+H]+:184.13
B.3.a.2.2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)嘧啶
向1-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-硝基乙醇(6.73mmol)存于DCM(33.6mL)中的溶液中添加DMAP(0.34mmol)，之后添加Ac2O(7.40mmol)。将混合物于RT下搅拌3天，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM萃取3次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC使用75/25至30/70的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.56min；[M+CH3CN+H]+:207.42
B.3.a.3.5-(1-(环戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶
在氩下向tBuOK(1.31mmol)存于THF(3.84mL)及tBuOH(0.77mL)中的悬浮液中添加环戊醇(1.15mmol)。将混合物冷却至0℃并逐滴添加2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)嘧啶(0.77mmol)存于THF(0.5mL)中的溶液。将其于0℃下搅拌5分钟，随后于RT下搅拌30分钟，用2MHCl溶液淬灭并经硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC使用1/0至0/1的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:252.16
B.3.a.4.2-(环戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
向5-(1-(环戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶(0.22mmol)存于EtOH(1.45mL)中的溶液中添加10％活化炭载钯(7.8mg)。将混合物在氢气氛下搅拌3小时。将其经硅藻土过滤并在真空中浓缩滤液，从而产生黄色油状标题化合物。
LC-MS(B):tR＝0.49min；[M+CH3CN+H]+:263.22
B.3.b.2-乙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的合成
B.3.b.1.5-(1-乙氧基-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶
此化合物是使用类似于5-(1-(环戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶的方法，用乙醇置换环戊醇制备。
LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:212.17
B.3.b.2.2-乙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
此化合物是使用类似于2-(环戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的方法，用5-(1-乙氧基-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶置换5-(1-(环戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶制备，只是由二氧化铂置换10％活化炭载钯并将反应混合物搅拌过夜。
LC-MS(C):tR＝0.31min；[M+CH3CN+H]+:223.21
B.3.c.2-(环己基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的合成
B.3.c.1.5-(1-(环己基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶
于0℃下向NaH(1.70mmol)存于THF(1.89mL)中的悬浮液中添加环己醇(6mmol)。将混合物搅拌5分钟并于0℃下逐滴添加2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)嘧啶(0.30mmol)存于THF(2mL)中的溶液。将其于0℃下搅拌5分钟，随后搅拌1.5小时，使温度达到10℃。将其用AcOH淬灭并经硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc洗涤且在真空中浓缩滤液。通过CC使用8/2至25/75的Hept/EtOAc纯化粗制物，从而产生黄色油状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:266.24
B.3.c.2.2-(环己基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
此化合物是使用类似于2-(环戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的方法，用5-(1-(环己基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶置换5-(1-(环戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶制备，只是使用二氧化铂作为催化剂替代10％活化炭载钯并将反应混合物搅拌过夜。
LC-MS(A):tR＝0.52min；[M+H]+:235.91
B.3.d.2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙胺的合成
B.3.d.1.2-甲基-5-(2-硝基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)嘧啶
此化合物是使用类似于5-(1-(环己基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶的方法，用四氢-2H-吡喃-4-醇置换环己醇制备。
LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:267.93
B.3.d.2.2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙胺
此化合物是使用类似于2-(环戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的方法，用2-甲基-5-(2-硝基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)嘧啶置换5-(1-(环戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶制备，只是使用二氧化铂作为催化剂替代10％活化炭载钯并将反应混合物搅拌1.5小时。
LC-MS(A):tR＝0.39min；[M+H]+:238.20
B.3.e.2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(戊-3-基氧基)乙胺的合成
B.3.e.1.2-甲基-5-(2-硝基-1-(戊-3-基氧基)乙基)嘧啶
此化合物是使用类似于5-(1-(环己基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶的方法，用3-戊醇置换环己醇制备。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:254.18。
B.4.2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(戊-3-基氧基)乙胺
此化合物是使用类似于2-(环戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的方法，用2-甲基-5-(2-硝基-1-(戊-3-基氧基)乙基)嘧啶置换5-(1-(环戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶制备，只是使用二氧化铂作为催化剂替代10％活化炭载钯并将反应混合物搅拌过夜。
LC-MS(A):tR＝0.51min；[M+H]+:225.04
C.式(III)的胺的手性分离
C.1.2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺(对映异构体A)及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺(对映异构体B)的合成
使用制备型手性HPLC(Daicel,ChiralPak IC,5μm,20×250mm,CH3CN/(EtOH+0.1％DEA)90/10，流速：18mL/min，检测：UV 210nm)将呈外消旋物形式的2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺分离成两个对映异构体。
通过分析型手性HPLC(Daicel,ChiralPak IC,5μm,4.6×250mm,CH3CN/(EtOH+0.1％DEA)90/10，流速：0.8mL/min，检测：UV 210至280nm)表征两个对映异构体
对映异构体A：tR＝12.63min
对映异构体B：tR＝17.92min
遵循上述程序(B.1.b)将两个对映异构体转换成其HCl盐。
对映异构体A：LC-MS(A):tR＝0.36min；[M+H]+:223.21
对映异构体B：LC-MS(A):tR＝0.36min；[M+H]+:223.18
实例的制备
A.式I化合物的合成(酰胺偶合的通用程序)
向式II的相应的甲酸前体(0.23mmol)存于DCM/DMF混合物(0.4mL)中的溶液中连续添加DIPEA(0.69mmol)、HOBt(0.28mmol)及EDC.HCl(0.28mmol)，之后添加式III的相应的胺前体(0.25mmol)存于DCM(0.1mL)中的溶液。将混合物于RT下搅拌过夜，用DCM稀释并用5％KHSO4溶液(若适当)、饱和NaHCO3溶液及盐水(若适当)洗涤两次。将有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。使用下表中详述的条件纯化粗制物。
下表中的所有化合物皆是根据所提及的通用程序合成，标记有“参见下文章节B”或“参见下文章节C”的化合物除外；这些化合物是根据下文章节“B.式(I)化合物的手性分离”或“C.后酰胺偶合步骤”中给出的特定程序合成。
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
B.式(I)化合物的手性分离
实例3 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体A)及
实例4 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体B)
呈外消旋物形式的4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺是根据酰胺偶合的通用程序利用4-氯-1H-吲哚-5-甲酸作为甲酸前体II及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺作为胺前体III制备。
LC-MS(B):tR＝0.41min；[M+H]+:400.02
使用制备型手性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,20×250mm,Hept/(EtOH+0.1％DEA)50/50，流速：16mL/min，检测：UV230nm)将外消旋物分离成两个对映异构体。
通过分析型手性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,4.6×250mm,(Hept+0.05％DEA)/(EtOH+0.05％DEA)50/50，流速：0.8mL/min，检测：UV 210至280nm)表征两个对映异构体。
对映异构体A：tR＝8.67min(实例3)
对映异构体B：tR＝10.70min(实例4)
实例5 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺(对映异构体A)及
实例6 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺(对映异构体B)
呈外消旋物形式的4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺是根据酰胺偶合的通用程序利用4-氯-1H-吲哚-5-甲酸作为甲酸前体II及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺作为胺前体III制备。
LC-MS(B):tR＝0.52min；[M+H]+:434.33
使用制备型手性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,20×250mm,Hept/(EtOH+0.1％DEA)50/50，流速：16mL/min，检测：UV210nm)将外消旋物分离成两个对映异构体。
通过分析型手性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,4.6×250mm,(Hept+0.05％DEA)/(EtOH+0.05％DEA)50/50，流速：0.8mL/min，检测：UV 210至280nm)表征两个对映异构体。
对映异构体A：tR＝8.72min(实例5)
对映异构体B：tR＝10.92min(实例6)
实例96 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体A)及
实例97 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体B)
呈外消旋物形式的4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺是根据酰胺偶合的通用程序利用4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸作为甲酸前体II及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺作为胺前体III制备。
LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:414.03
使用制备型手性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,20×250mm,Hept/(EtOH+0.1％DEA)70/30，流速：20mL/min，检测：UV230nm)将外消旋物分离成两个对映异构体。
通过分析型手性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,4.6×250mm,(Hept+0.05％DEA)/(EtOH+0.05％DEA)70/30，流速：1.0mL/min，检测：UV 210至280nm)表征两个对映异构体。
对映异构体A：tR＝10.43min(实例96)
对映异构体B：tR＝13.21min(实例97)
实例105 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体A)及
实例106 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体B)
实例105(或分别实例106)是根据所提及通用酰胺偶合程序使用2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺(对映异构体A)作为式III的手性胺(或分别2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺(对映异构体B))合成。
通过分析型手性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,4.6×250mm,(Hept+0.05％DEA)/(EtOH+0.05％DEA)50/50，流速：1.2mL/min，检测：UV 210至280nm)表征两个对映异构体。
对映异构体A：tR＝8.16min(实例105)
对映异构体B：tR＝6.35min(实例106)
实例114 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体A)及
实例115 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体B)
实例114(或相应地实例115)是根据所提及的通用酰胺偶合程序使用2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺(对映异构体A)作为式III的手性胺(或分别2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺(对映异构体B))合成。
通过分析型手性HPLC(Daicel,ChiralPak ID,5μm,4.6×250mm,CH3CN/(EtOAc+0.1％DEA)40/60，流速：1.0mL/min，检测：UV 210至280nm)表征两个对映异构体
对映异构体A：tR＝5.40min(实例114)
对映异构体B：tR＝6.79min(实例115)
实例119 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(对映异构体A)
实例119是根据所提及通用酰胺偶合程序使用2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉基乙胺(对映异构体A)作为式III的手性胺合成。
通过分析型手性HPLC(Daicel,ChiralPak ID,5μm,4.6×250mm,Hept/(EtOAc+0.1％DEA)10/90，流速：1.4mL/min，检测：UV 210至280nm)对其进行表征。
对映异构体A：tR＝5.61min(实例119)(对于另一对映异构体，tR＝8.09min)
C.后酰胺偶合步骤
实例20外消旋-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺二盐酸盐
向4-{2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-1-吡啶-3-基-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实例19)(0.42mmol)存于EtOAc(2mL)中的溶液中逐滴添加存于二噁烷中的4M HCl溶液(4.18mmol)。将混合物于RT下搅拌4小时并在真空中浓缩，从而产生浅粉色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.43min；[M+H]+:383.01
实例21外消旋-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺甲酸酯
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺二盐酸盐(实例20)(0.13mmol)存于DCM(1mL)及MeOH(2mL)中的溶液中添加AcOH(0.16mmol)，之后添加甲醛的37％水性溶液(0.17mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.18mmol)。将混合物于RT下搅拌5小时并添加额外量的三乙酰氧基硼氢化钠(0.18mmol)。将其于RT下搅拌过夜，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM萃取两次。将水相进一步用1MNaOH溶液碱化直至pH 13-14并用DCM萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型LC-MS使用方法III纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.44min；[M+H]+:397.04
实例22外消旋-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺
于0℃下向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺二盐酸盐(实例20)(0.13mmol)及Et3N(0.66mmol)存于DCM(1mL)中的悬浮液中添加乙酰氯(0.16mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型LC-MS使用方法III纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:424.99
实例23外消旋-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺
于0℃下向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺二盐酸盐(实例20)(0.13mmol)及Et3N(0.66mmol)存于DCM(1mL)中的悬浮液中添加甲磺酰氯(0.16mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型LC-MS使用方法III及另外通过CC(IsoluteTM Silica II，来自Biotage)使用DCM/MeOH 94/6纯化粗制物，从而产生白色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:460.94
实例113外消旋-4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺
向外消旋-7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(实例112)(0.047mmol)存于DCM(0.19mL)中的溶液中添加TFA(0.18mL)。将混合物于RT下搅拌2小时，在真空中浓缩并与甲苯共蒸发。通过制备型LC-MS使用方法IX纯化粗制物，从而产生灰棕色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.51min；[M+H]+:460.02
实例116外消旋-4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺
于-10℃下向外消旋-7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺(0.05mmol)存于THF(1mL)中的溶液中逐滴添加存于二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液(0.54mmol)。将混合物于RT下搅拌2小时并冷却至0℃。将其用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取三次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过CC(IsoluteTM Silica II，来自Biotage)使用90/10的DCM/MeOH纯化粗制物，从而产生浅黄色固体状标题化合物。
LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:458.24
生物分析
A.活体外分析
根据以下实验方法测定式(I)化合物的P2X7受体拮抗活性。
B.实验方法：
细胞是生成及YO-PRO分析
细胞是生成通常是根据已确立分子选殖方案实施。具体而言，根据制造商的说明书使用Qiagen Rneasy试剂盒(Qiagen,CH)自人类全血萃取RNA。随后，制造cDNA(Superscript II,Invitrogen AG,CH)并利用以下引物使人类P2X7基因(genbank参考BC011913)扩增：
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。随后将扩增序列连接至pcDNA3.1(+)NotI、NheI消解的质粒中。根据制造商的说明书使用lipofectamine 2000(Invitrogen AG,CH)用pcDNA3.1(+).hP2X7质粒转染人类胚胎肾(HEK)细胞(ATCC CRL-1573,Manassas,VA,USA)。在暴露于DNA 24h后，将细胞经胰蛋白酶消化并在250μg遗传霉素存在下以低密度重新接种。随后在目视检查下通过连续限制稀释在连续两轮克隆期间选择遗传霉素抗性细胞。通过施加ATP并记录YO-PRO1的所得摄取针对P2X7表现筛选个别纯系。基于RNA及蛋白表现选择特定细胞纯系。使用YO-PRO1分析使用稳定表现P2X7的HEK细胞筛选药物。使细胞在黏附培养物中于37℃下在加湿5％CO2培育箱中生长至铺满(每3-4天分出1/5用DMEM、10％FCS、1％青霉素/链霉素、250μg/ml遗传霉素培养)。通过与胰蛋白酶(1ml/165cm2盘)一起培育2分钟使黏附细胞脱离，随后用10ml PBS(无Mg2+及Ca2+)洗掉，且重新悬浮于DMEM、10％FCS、1％青霉素/链霉素中，无遗传霉素。将50μl全培养基中的10'000个细胞/孔(在分析之前48小时)或25'000个细胞/孔(Vi-细胞XR(Beckman Coulter)(在分析之前24小时)接种于384孔黑色壁、透明底板上，这些板之前经10μl/孔多-L-离胺酸涂布，于37℃下培育30–60分钟并用PBS洗涤一次。自细胞移除培养基并向孔中添加50μl含有0.5μM YO-PRO-1的分析缓冲液。通过使用BioMek(Beckman Coulter)在PBS中连续稀释10mM拮抗剂的DMSO溶液制备拮抗剂化合物的溶液。每一浓度皆是一式两份地实施。对于IC50量测，量测10个浓度点(10μM是最高浓度，随后为9个1/3连续稀释步骤)。将细胞与本发明拮抗剂以及ATP以250μM的最终浓度一起培育90分钟。在此时段期间，取4个时间点。每一时间点包括几秒内进行的若干量测的平均值。在FLIPR tetra(MolecularDevices)中使用适于YO-PRO-1荧光(激发485/20，发射530/25)的滤光器量测荧光。FLIPR tetra配备有Molecular Devices Screen Works系统控制软件以定义并运行实验方案。对于拮抗剂活性量测，最大强度表示为由激动剂活化的EC50值(对于表现人类重组P2X7受体的HEK-293细胞为0.25mM ATP)诱导的活化的百分比。对于IC50量测，针对化合物浓度绘示最大强度以测定IC50值。
所例示化合物关于P2X7受体的拮抗活性(IC50值)展示于表1中。
表1
      
      
      

Claims (15)

1.一种式(I)化合物，
其中
R1代表杂芳基或芳基基团，所述基团独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、羟基、卤素及苯氧基；
R2代表
杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基及卤素；
杂环基氧基；
(C3-C6)环烷基，其未经取代或经卤素单取代或二取代；
(C3-C6)环烷基氧基；
N-(C3-C6)环烷基-氨基；
N-(C3-C6)环烷基甲基-氨基；
(C3-C6)烷基；
(C2-C6)烷氧基；
N-(C1-C4)烷基氨基；
N,N-二-[(C1-C4)烷基]-氨基；或
N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-氨基；
R3代表氢或卤素；
R4代表氢、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、羟基-(C1-C4)烷基、羟基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基；
R5代表氢或(C1-C4)烷基；且
R6代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1代表5-或6元单环杂芳基，其未经取代、经单取代或二取代，其中所述取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及卤素；
R2代表
杂环基，其未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自甲基及氟；或
(C3-C6)环烷基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
R3代表氢；
R4代表氢或(C1-C4)烷基；
R5代表氢；且
R6代表氯或甲基；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1代表5-或6元单环杂芳基或苯基基团，所述基团独立地未经取代、经单取代或二取代，其中取代基是独立地选自由以下组成的群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)氟烷基及卤素；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R2代表杂环基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1或3中任一项所述的式(I)化合物，其中
R2代表(C3-C6)烷基；或(C3-C6)环烷基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，其亦是式(IAr)化合物
其中
A代表N或CH；
B代表N或CH；
R2代表杂环基，其未经取代或经氟单取代或二取代，其中该杂环基是选自吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基及6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基；或
R2代表环己基，其未经取代或经氟单取代或二取代；
R4代表氢、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C2-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；
R6代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；且
R7代表氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C3)氟烷基；
或该化合物的盐。
7.如权利要求6所述的式(IAr)化合物，其中
A及B代表N且R7代表氢、甲基、环丙基或三氟甲基；或
A代表N，B代表CH且R7代表氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；或
A及B代表CH且R7代表氟或氯；
R2代表3,3-二氟-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、3,3-二氟-哌啶-1-基、4,4-二氟-哌啶-1-基、四氢吡喃-4-基、吗啉-4-基、氮杂环庚-1-基、1,4-氧氮杂环庚-4-基或6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基；
R4代表氢、氯、甲基、乙基、正丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、2-羟基-乙氧基或3-甲氧基-丙-1-基；
R6代表氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基；
或该化合物的盐。
8.如权利要求6或7中任一项所述的式(IAr)化合物，其中
A及B代表N；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物，其中
R6代表氯；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物，其中
R6代表甲基；
或该化合物的盐。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物，其是选自由以下组成的群：
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-二甲基氨基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-氮杂环丁-1-基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-二乙基氨基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-{2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-1-吡啶-3-基-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-嘧啶-5-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-嘧啶-5-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-哌啶-1-基-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氟-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(反式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-哌啶-1-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,4-二氟-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-对甲苯基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,4-二氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-环戊基氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-对甲苯基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-苯氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-异噻唑-5-基-2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-噻唑-5-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-噻唑-5-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-环己基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-4-甲基-戊基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-乙氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-环己基氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙基-丙氧基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-哌啶-1-基-2-哒嗪-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-羟基吡啶-4-基)-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺；
1-[2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-哌啶-4-甲酸叔丁基酯；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-氮杂环庚-1-基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-[1,4]氧氮杂环庚-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-环戊基氨基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(环戊基甲基-氨基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-异丁基氨基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(异丁基-甲基-氨基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(苄基-甲基-氨基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(3-乙基-2-嘧啶-5-基-戊基)-酰胺；
4-[2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-吗啉-4-基-2-哒嗪-3-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-吗啉-4-基-2-(2-羟基吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-环己基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-酰胺；
4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-3-基)-乙基]-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-异丁基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-乙酰基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
7-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4-氯-7-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；及
4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰胺；
或该化合物的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐，其用作药剂。
13.一种医药组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
14.一种如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防或治疗选自以下的疾病的药剂：疼痛；神经变性及神经发炎疾病；骨及关节疾病；气道阻塞性疾病；心血管疾病；眼部疾病；皮肤疾病；腹部及胃肠道疾病；生殖泌尿疾病；癌症；其他自体免疫及过敏性病症；及其他具有发炎或免疫要素的病症。
15.如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下的疾病：疼痛；神经变性及神经发炎疾病；骨及关节疾病；气道阻塞性疾病；心血管疾病；眼部疾病；皮肤疾病；腹部及胃肠道疾病；生殖泌尿疾病；癌症；其他自体免疫及过敏性病症；及其他具有发炎或免疫要素的病症。
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