ES2618056T3 - Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor P2X7 - Google Patents

Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor P2X7 Download PDF

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Kurt Hilpert
Francis Hubler
Thierry Kimmerlin
Dorte Renneberg
Simon STAMM
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en la que R1 representa un grupo heteroarilo o arilo, grupos que están independientemente no sustituidos, mono-, di- o trisustituidos, en el que los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1- C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), hidroxi, halógeno y fenoxi; R2 representa - heterociclilo, que está sin sustituir, mono- o di-sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C4), alquilcarbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4) y halógeno; - heterocicliloxi; - cicloalquilo (C3-C6), que está sin sustituir o mono- o di-sustituido con halógeno; - cicloalquiloxi (C3-C6); - N-cicloalquil (C3-C6)-amino; - N-cicloalquil (C3-C6)metil-amino; - alquilo (C3-C6); - alcoxi (C2-C6); - N-alquilamino(C1-C4); - N,N-di-[alquil (C1-C4)]-amino; o - N-arilmetil-N-alquil (C1-C4)-amino; R3 representa hidrógeno o halógeno; R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-carbonilo, hidroxi-alquilo (C1-C4), hidroxi-alcoxi (C2-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4); R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); y R5 representa flúor, cloro, metilo, etilo o fluoroalquilo (C1-C2); o una sal de dicho compuesto,

Description

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realizaciones 1), 1P), 3), 4), 6) o 7), en la que la expresión "alcoxi (C1-C4)" significa metoxi; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
9) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 4) o 6) a 8), en la que la expresión "cicloalquilo (C3-C6)", si representa un sustituyente de un grupo heteroarilo o arilo, significa ciclopropilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
10) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 4) o 6) a 9), en el que la expresión "cicloalquilo (C3-C6)", si representa R2, significa ciclohexilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
11) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 4) o 6) a 10), en el que la expresión "fluoroalquilo (C1-C3)" y, si está presente, "fluoroalquilo (C1-C2)" significan trifluorometilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
12) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3) o 6) a 11), en el que la expresión "alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4)" significa 3-metoxi-prop1-ilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
13) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 4) o 6) a 12), en la que el término "halógeno" significa flúor o cloro; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
14) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 4) o 6) a 12), en la que el término "halógeno" significa flúor; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
15) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3) o 6) a 14), en la que el término "heteroarilo" significa "heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros"; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
16) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 6) a 14), en la que el término "heteroarilo" o el término "heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros" significa tiazolilo, isotiazolilo, piridilo o pirimidilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
17) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 6) a 14), en la que el término "heteroarilo" o el término "heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros" significa piridilo o pirimidilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
18) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3) o 6) a 17), en la que el término "arilo" significa fenilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
19) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 6) a 18), en la que el término "heterociclilo" significa pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azepanilo, 1,4-oxazepanilo o 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
20) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4) o 6) a 18), en la que el término "heterociclilo" significa piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, azepan1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo o 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
21) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 6) a 14), 16), 17), 19) o 20), en la que R1 representa un grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un grupo fenilo, grupos que están independientemente sin sustituir, mono-o di-sustituidos, en el que los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
22) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
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realizaciones 1), 1P), 3), 4), 6) a 14), 16), 17), 19) o 20), en la que R1 representa un grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, que está sin sustituir o mono-sustituido con alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
23) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 6) a 14), 19) o 20), en la que R1 representa un grupo fenilo, que está sin sustituir, mono-o di-sustituido, en el que los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
24) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 6) o 8) a 23), en la que R2 representa
 heterociclilo, que está sin sustituir o mono-o di-sustituido con flúor; o  cicloalquilo (C3-C6), que está sin sustituir o mono-o di-sustituido con flúor; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
25) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4), 6), 8), 9) o 11) a 23), en la que R2 representa heterociclilo, que está sin sustituir o mono-o di-sustituido con flúor; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
26) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 6) a 18) o 21) a 23), en la que R2 representa alquilo (C3-C6); o cicloalquilo (C3-C6), que está sin sustituir o mono-o di-sustituido con flúor; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
27) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 6), 8) a 18) o 21) a 23), en la que R2 representa cicloalquiloxi (C3-C6) o alcoxi (C2-C6); y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
28) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 2) o 6) a 27), en la que R3 representa hidrógeno; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
29) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3), 6) a 11) o 13) a 28), en la que R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
30) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 3) o 6) a 28), en la que R4 representa alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4); y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
31) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 1P), 2) o 6) a 30), en la que R5 representa hidrógeno; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
32) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 31), en la que R6 representa cloro; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
33) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 31), en la que R6 representa metilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
34) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 33), en la que la configuración absoluta del centro estereogénico es como se muestra en la fórmula (ISt1)
imagen7
imagen8
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 4-cloro-7-(3-metoxi-propil)-1H-indol-5-carboxílico; y [2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico;
5 o sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. se entenderá, para cualquiera de los compuestos enumerados anteriormente, que un centro estereogénico, que no esté específicamente asignado, puede estar en configuración absoluta (R) o en configuración absoluta (S); en particular, el centro estereogénico en el átomo de carbono unido a R1 y R2 puede estar en configuración absoluta (R) o en configuración absoluta (S). Por ejemplo, un compuesto enumerado como [2
10 morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico puede ser [(S)2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico, [(R)-2morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico o cualquier mezcla de los mismos.
Se entenderá que, en esta especificación, la frase "de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a X)",
15 en la que "X" representa un número entero entre 2 y 36, se refiere a todas las realizaciones comprendidas entre 1) y X) en la alternativa, incluida la realización 1P) como una de las alternativas; por ejemplo, la frase "de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 4)" significa "de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 1P) o 2) o 3) o 4)".
37) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las 20 realizaciones 1), 34) o 35), que también son compuestos de fórmula (IAr)
imagen9 A R7
R6 O B
N
H
R2N
H imagen10R4
(IAr)
en la que
A representa N o CH;
25 B representa N o CH; R2 representa heterociclilo, que está sin sustituir o mono-o di-sustituido con flúor, en el que el heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azepanilo, 1,4-oxazepanilo y 6-oxa-3azabiciclo[3.1.1]heptanilo; o R2 representa ciclohexilo, que está sin sustituir o mono-o di-sustituido con flúor;
30 R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alcoxi (C2-C4) o alcoxi (C1-C2)alquilo (C1-C4); R6 representa flúor, cloro, metilo, etilo o fluoroalquilo (C1-C2); y R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4) o fluoroalquilo (C1-C3); y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
35 38) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 37), en la que A representa N o CH; B representa N o CH; R2 representa heterociclilo, que está sin sustituir o mono-o di-sustituido con flúor, en el que el heterociclilo se
40 selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azepanilo, 1,4-oxazepanilo y 6-oxa-3azabiciclo[3.1.1]heptanilo; o R2 representa ciclohexilo, que está sin sustituir o di-sustituido con flúor; R4 representa hidrógeno, cloro, metilo, etilo, n-propilo, iso-butilo, metoxi, etoxi, 2-hidroxi-etoxi o 3-metoxi-prop-1ilo;
45 R6 representa flúor, cloro, metilo, etilo o trifluorometilo; y R7 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciclopropilo, metoxi o trifluorometilo; y a las sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
39) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la realización 37), en la que
50 A y B representan N, y R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o fluoroalquilo (C1-C3); o A representa N, B representa CH, y R7 representa hidrógeno, cloro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o fluoroalquilo (C1-C3); o A y B representan CH, y R7 representa flúor, cloro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o fluoroalquilo (C1-C3);
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32+14+12+11+3+1P+1, 32+14+12+11+6+1P+1, 32+14+12+11+Y10, 32+14+12+11+Y9, 32+14+Y1+3+1P+1, 32+14+Y1+6+1 P+1, 32+14+Y1+Y10, 32+14+Y1+Y9, 32+14+Y1+Y4, 32+14+Y1+Y3, 32+14+Y1+9+Y10, 32+14+Y1+9+Y9, 32+14+Y1+9+Y6, 32+14+Y1+9+Y5, 32+14+Y1+9+8+Y10, 32+14+Y1+9+8+Y9, 32+14+Y1+9+8+Y8, 32+14+Y1+9+8+Y7, 32+14+Y1+9+8+7+Y10, 32+14+Y1+9+8+7+Y9, 32+15+13+3+1P+1, 32+15+13+6+1P+1, 32+15+13+Y10, 32+15+13+Y9, 32+15+13+11+3+1 P+1, 32+15+13+11+6+1 P+1, 32+15+13+11+Y10, 32+15+13+11+Y9, 32+15+13+11+10+3+1 P+1, 32+15+13+11+10+6+1P+1, 32+15+13+11+10+Y10, 32+15+13+11+10+Y9, 32+15+13+Y2+3+1P+1, 32+15+13+Y2+6+1P+1, 32+15+13+Y2+Y10, 32+15+13+Y2+Y9, 32+15+13+Y2+Y6, 32+15+13+Y2+Y5, 32+15+13+Y2+8+Y10, 32+15+13+Y2+8+Y9, 32+15+13+Y2+8+Y8, 32+15+13+Y2+8+Y7, 32+15+13+Y2+8+7+Y10, 32+15+13+Y2+8+7+Y9, 32+Z8+3+1P+1, 32+Z8+6+1P+1, 32+Z8+Y10, 32+Z8+Y9, 32+Z8+Y6, 32+Z8+Y5, 32+Z8+8+Y10, 32+Z8+8+Y9, 32+Z8+8+Y8, 32+Z8+8+Y7, 32+Z8+8+7+Y10, 32+Z8+8+7+Y9, 32+Z8+11+3+1 P+1, 32+Z8+11+6+1 P+1, 32+Z8+11+Y10, 32+Z8+11+Y9, 32+15+13+Y1+3+1P+1, 32+15+13+Y1+6+1P+1, 32+15+13+Y1+Y10, 32+15+13+Y1+Y9, 32+15+13+Y1+Y4, 32+15+13+Y1+Y3, 32+15+13+Y1+9+Y10, 32+15+13+Y1+9+Y9, 32+15+13+Y1+9+Y6, 32+15+13+Y1+9+Y5, 32+15+13+Y1+9+8+Y10, 32+15+13+Y1+9+8+Y9, 32+15+13+Y1+9+8+Y8, 32+15+13+Y1+9+8+Y7, 32+15+13+Y1+9+8+7+Y10, 32+15+13+Y1+9+8+7+Y9, 32+17+13+3+1 P+1, 32+17+13+6+1 P+1, 32+17+13+Y10, 32+17+13+Y9, 32+Z7+3+1P+1, 32+Z7+6+1P+1, 32+Z7+Y10, 32+Z7+Y9, 32+Z7+10+3+1 P+1, 32+Z7+10+6+1 P+1, 32+Z7+10+Y10, 32+Z7+10+Y9, 32+17+13+Y2+3+1P+1, 32+17+13+Y2+6+1P+1, 32+17+13+Y2+Y10, 32+17+13+Y2+Y9, 32+17+13+Y2+Y6, 32+17+13+Y2+Y5, 32+17+13+Y2+8+Y10, 32+17+13+Y2+8+Y9, 32+17+13+Y2+8+Y8, 32+17+13+Y2+8+Y7, 32+17+13+Y2+8+7+Y10, 32+17+13+Y2+8+7+Y9, 32+Z6+3+1P+1, 32+Z6+6+1P+1, 32+Z6+Y10, 32+Z6+Y9, 32+Z6+Y6, 32+Z6+Y5, 32+Z6+8+Y10, 32+Z6+8+Y9, 32+Z6+8+Y8, 32+Z6+8+Y7, 32+Z6+8+7+Y10, 32+Z6+8+7+Y9, 32+Z6+11+3+1 P+1, 32+Z6+11+6+1 P+1, 32+Z6+11+Y10, 32+Z6+11+Y9, 32+17+13+Y1+3+1P+1, 32+17+13+Y1+6+1P+1, 32+17+13+Y1+Y10, 32+17+13+Y1+Y9, 32+17+13+Y1+Y4, 32+17+13+Y1+Y3, 32+17+13+Y1+9+Y10, 32+17+13+Y1+9+Y9, 32+17+13+Y1+9+Y6, 32+17+13+Y1+9+Y5, 32+17+13+Y1+9+8+Y10, 32+17+13+Y1+9+8+Y9, 32+17+13+Y1+9+8+Y8, 32+17+13+Y1+9+8+Y7, 32+17+13+Y1+9+8+7+Y10, 32+17+13+Y1+9+8+7+Y9, 32+Z5+3+1P+1,32+Z5+6+1P+1,32+Z5+Y10, 32+Z5+Y9, 32+Z5+11+3+1 P+1, 32+Z5+11+6+1P+1, 32+Z5+11+Y10, 32+Z5+11+Y9, 32+Z5+11+10+3+1 P+1, 32+Z5+11+10+6+1 P+1, 32+Z5+11+10+Y10, 32+Z5+11+10+Y9, 32+Z5+Y2+3+1P+1, 32+Z5+Y2+6+1P+1, 32+Z5+Y2+Y10, 32+Z5+Y2+Y9, 32+Z5+Y2+Y6, 32+Z5+Y2+Y5, 32+Z5+Y2+8+Y10, 32+Z5+Y2+8+Y9, 32+Z5+Y2+8+Y8, 32+Z5+Y2+8+Y7, 32+Z5+Y2+8+7+Y10, 32+Z5+Y2+8+7+Y9, 32+Z5+12+3+1 P+1, 32+Z5+12+6+1 P+1, 32+Z5+12+Y10, 32+Z5+12+Y9, 32+Z5+12+Y6, 32+Z5+12+Y5, 32+Z5+12+8+Y10, 32+Z5+12+8+Y9, 32+Z5+12+8+Y8, 32+Z5+12+8+Y7, 32+Z5+12+8+7+Y10, 32+Z5+12+8+7+Y9, 32+Z5+12+11+3+1P+1, 32+Z5+12+11+6+1 P+1, 32+Z5+12+11+Y10, 32+Z5+12+11+Y9, 32+Z5+Y1+3+1P+1, 32+Z5+Y1+6+1 P+1, 32+Z5+Y1+Y10, 32+Z5+Y1+Y9, 32+Z5+Y1+Y4, 32+Z5+Y1+Y3, 32+Z5+Y1+9+Y10, 32+Z5+Y1+9+Y9, 32+Z5+Y1+9+Y6, 32+Z5+Y1+9+Y5, 32+Z5+Y1+9+8+Y10, 32+Z5+Y1+9+8+Y9, 32+Z5+Y1+9+8+Y8, 32+Z5+Y1+9+8+Y7, 32+Z5+Y1+9+8+7+Y10, 32+Z5+Y1+9+8+7+Y9, 32+18+17+13+3+1P+1, 32+18+17+13+6+1P+1, 32+18+17+13+Y10, 32+18+17+13+Y9, 32+18+Z7+3+1P+1, 32+18+Z7+6+1P+1, 32+18+Z7+Y10, 32+18+Z7+Y9, 32+18+Z7+10+3+1P+1, 32+18+Z7+10+6+1 P+1, 32+18+Z7+10+Y10, 32+18+Z7+10+Y9, 32+18+17+13+Y2+3+1P+1, 32+18+17+13+Y2+6+1P+1, 32+18+17+13+Y2+Y10, 32+18+17+13+Y2+Y9, 32+18+17+13+Y2+Y6, 32+18+17+13+Y2+Y5, 32+18+17+13+Y2+8+Y10, 32+18+17+13+Y2+8+Y9, 32+18+17+13+Y2+8+Y8, 32+18+17+13+Y2+8+Y7, 32+18+17+13+Y2+8+7+Y10, 32+18+17+13+Y2+8+7+Y9, 32+18+Z6+3+1P+1, 32+18+Z6+6+1P+1, 32+18+Z6+Y10, 32+18+Z6+Y9, 32+18+Z6+Y6, 32+18+Z6+Y5, 32+18+Z6+8+Y10, 32+18+Z6+8+Y9, 32+18+Z6+8+Y8, 32+18+Z6+8+Y7, 32+18+Z6+8+7+Y10, 32+18+Z6+8+7+Y9, 32+18+Z6+11+3+1P+1, 32+18+Z6+11+6+1P+1, 32+18+Z6+11+Y10, 32+18+Z6+11+Y9, 32+18+17+13+Y1+3+1P+1, 32+18+17+13+Y1+6+1P+1, 32+18+17+13+Y1+Y10, 32+18+17+13+Y1+Y9, 32+18+17+13+Y1+Y4, 32+18+17+13+Y1+Y3, 32+18+17+13+Y1+9+Y10, 32+18+17+13+Y1+9+Y9, 32+18+17+13+Y1+9+Y6, 32+18+17+13+Y1+9+Y5, 32+18+17+13+Y1+9+8+Y10, 32+18+17+13+Y1+9+8+Y9, 32+18+17+13+Y1+9+8+Y8, 32+18+17+13+Y1+9+8+Y7, 32+18+17+13+Y1+9+8+7+Y10, 32+18+17+13+Y1+9+8+7+Y9, 32+Z4+3+1P+1, 32+Z4+6+1P+1, 32+Z4+Y10, 32+Z4+Y9, 32+Z4+11+3+1 P+1, 32+Z4+11+6+1 P+1, 32+Z4+11+Y10, 32+Z4+11+Y9, 32+Z4+11+10+3+1 P+1, 32+Z4+11+10+6+1 P+1, 32+Z4+11+10+Y10, 32+Z4+11+10+Y9, 32+Z4+Y2+3+1P+1, 32+Z4+Y2+6+1P+1, 32+Z4+Y2+Y10, 32+Z4+Y2+Y9, 32+Z4+Y2+Y6, 32+Z4+Y2+Y5, 32+Z4+Y2+8+Y10, 32+Z4+Y2+8+Y9, 32+Z4+Y2+8+Y8, 32+Z4+Y2+8+Y7, 32+Z4+Y2+8+7+Y10, 32+Z4+Y2+8+7+Y9, 32+Z4+12+3+1 P+1, 32+Z4+12+6+1 P+1, 32+Z4+12+Y10, 32+Z4+12+Y9, 32+Z4+12+Y6, 32+Z4+12+Y5, 32+Z4+12+8+Y10, 32+Z4+12+8+Y9, 32+Z4+12+8+Y8, 32+Z4+12+8+Y7, 32+Z4+12+8+7+Y10, 32+Z4+12+8+7+Y9, 32+Z4+12+11+3+1 P+1, 32+Z4+12+11+6+1 P+1, 32+Z4+12+11+Y10, 32+Z4+12+11+Y9, 32+Z4+Y1+3+1P+1, 32+Z4+Y1+6+1 P+1, 32+Z4+Y1+Y10, 32+Z4+Y1+Y9, 32+Z4+Y1+Y4, 32+Z4+Y1+Y3, 32+Z4+Y1+9+Y10, 32+Z4+Y1+9+Y9, 32+Z4+Y1+9+Y6, 32+Z4+Y1+9+Y5, 32+Z4+Y1+9+8+Y10, 32+Z4+Y1+9+8+Y9, 32+Z4+Y1+9+8+Y8, 32+Z4+Y1+9+8+Y7, 32+Z4+Y1+9+8+7+Y10, 32+Z4+Y1+9+8+7+Y9, 32+Z3+3+1 P+1, 32+Z3+6+1P+1, 32+Z3+Y10, 32+Z3+Y9, 32+Z3+11+3+1 P+1, 32+Z3+11+6+1P+1, 32+Z3+11+Y10, 32+Z3+11+Y9, 32+Z3+11+10+3+1P+1, 32+Z3+11+10+6+1P+1, 32+Z3+11+10+Y10, 32+Z3+11+10+Y9, 32+Z3+Y2+3+1P+1, 32+Z3+Y2+6+1P+1, 32+Z3+Y2+Y10, 32+Z3+Y2+Y9, 32+Z3+Y2+Y6, 32+Z3+Y2+Y5, 32+Z3+Y2+8+Y10, 32+Z3+Y2+8+Y9, 32+Z3+Y2+8+Y8, 32+Z3+Y2+8+Y7, 32+Z3+Y2+8+7+Y10, 32+Z3+Y2+8+7+Y9, 32+Z3+12+3+1P+1, 32+Z3+12+6+1 P+1, 32+Z3+12+Y10, 32+Z3+12+Y9, 32+Z3+12+Y6, 32+Z3+12+Y5, 32+Z3+12+8+Y10, 32+Z3+12+8+Y9, 32+Z3+12+8+Y8, 32+Z3+12+8+Y7, 32+Z3+12+8+7+Y10, 32+Z3+12+8+7+Y9, 32+Z3+12+11+3+1P+1, 32+Z3+12+11+6+1 P+1, 32+Z3+12+11+Y10, 32+Z3+12+11+Y9,
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en la que la lista anterior no debe considerarse como una limitación con respecto a realizaciones adicionales que también son posibles sobre la base de las dependencias de las realizaciones 1) a 45) como se desveló anteriormente en el presente documento y que también se encuentran previstas. En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en el presente documento, mientras que "+" indica la dependencia respecto de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas se separan con comas. En otras palabras, "6+3+1P+1", por ejemplo, se refiere a una realización 6) que depende de la realización 3) que depende de la realización 1P) que depende de la realización 1), es decir, la realización "6+3+1P+1" corresponde a la realización 1) limitada adicionalmente por las características de las realizaciones 1P), 3) y 6).
La presente invención también incluye compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial marcados con 2H (deuterio), compuestos que son idénticos a los compuestos de fórmula (I), excepto que uno o varios átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica generalmente hallada en la naturaleza. Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial marcados con 2H (deuterio), y las sales de tales compuestos, están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno por el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, lo cual da como resultado, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menos requisitos de dosificación, o puede llevar a una reducción de la inhibición de enzimas del citocromo P450, lo que causa, por ejemplo, un mejor perfil de seguridad. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente, o están marcados con sólo uno o varios átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados se pueden preparar por analogía con los procedimientos descritos a continuación en el presente documento, pero usando la variación isotópica apropiada de los reactivos o materiales de partida apropiados.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases no tóxicas, inorgánicas u orgánicas, que se pueden hallar, por ejemplo, en "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y demás, también se incluye un compuesto, sal o similar en forma individual.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 45), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para usar como medicamentos. En particular, los compuestos de fórmula (I) modulan el receptor P2X7, es decir, actúan como antagonistas del receptor P2X7, y son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con la activación del receptor P2X7, tales como dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y articulares; enfermedades obstructivas de las vías aéreas; enfermedades cardiovasculares; enfermedades oculares; enfermedades dérmicas; enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicos; y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico. En particular, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 45), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento del dolor. El dolor se refiere a dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado con torceduras y esguinces; dolor articular crónico; dolor asociado con fiebre reumática; dolor musculoesquelético; dolor de espalda baja y cuello; dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor visceral; dolor asociado con influenza u otras infecciones virales; dolor asociado con cáncer e invasión tumoral; dolor articular y óseo; dolor facial atípico; dolor asociado con migraña, dolor de muelas y dismenorrea; cefalea incluida cefalea por tensión y cefalea en racimos; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor asociado con trastornos intestinales funcionales; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado con quimioterapia para el cáncer; y dolor post-quirúrgico. El dolor neuropático incluyen en especial neuropatía diabética, ciática, dolor de espalda baja no específico, neuralgia trigeminal, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con el HIV, neuralgia post-herpética y dolor resultante de traumatismo físico, amputación, síndrome de extremidad fantasma, cirugía espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Asimismo, las afecciones de dolor neuropático incluyen dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas, tales como "hormigueos" (parestesias y disestesias), mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de la estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, térmica o al frío), mayor sensibilidad a los estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), sensación de dolor continuo tras la eliminación de la estimulación (hiperpatía), o ausencia o déficit en las vías sensoriales selectivas (hipoalgesia). Las afecciones de dolor articular crónico incluyen en especial artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis reumatoidea, artritis gotosa y artritis juvenil. El dolor asociado con trastornos intestinales funcionales incluye en especial dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome de intestino irritable.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 45), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias. Las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias incluyen enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia, incluidos, entre otros, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
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4) Enfermedad de Crohn.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 45) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas.
La presente invención también se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas y formulaciones de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 45).
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 45) (o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto) como agente activo y opcionalmente portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 45), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tales como especialmente la administración oral) o parenteral (incluyendo la aplicación tópica o la inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de manera que resultará familiar para el experto en la materia (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) combinando los compuestos de fórmula (I) descritos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores adecuados no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos y, si así se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
o trastorno mencionado en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 45), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I), (IAr), (ISt1) o (ISt2) en este texto debe entenderse como que se refiere también a las sales (y en especial a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y relevante. Las preferencias indicadas para los compuestos de fórmula (I) por supuesto se aplican mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (IAr), de fórmula (ISt1) y de fórmula (ISt2), así como a las sales y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), de fórmula (IAr), de fórmula (ISt1) y de fórmula (ISt2). Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con esta invención.
A menos que se use respecto de temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado anteriormente de un valor numérico "X" se refiere, en la presente especificación, a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X más 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de una temperatura "Y" se refiere, en la presente especificación, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC hasta Y más 10 ºC, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC hasta Y más 5 ºC. Además, la expresión "temperatura ambiente", como se usa en el presente documento, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 ºC.
Siempre que se use la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, se entenderá que los extremos del intervalo indicado están explícitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo, si un intervalo de temperatura se describe entre 40 ºC y 80 ºC, esto significa que los extremos 40 ºC y 80 ºC están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden elaborar mediante los procedimientos proporcionados a continuación, mediante los procedimientos proporcionados en los Ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar en función de los reactivos o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la materia a través de procedimientos de optimización de rutina.
Si no se indica lo contrario, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define para la fórmula (I). Otras abreviaturas usadas se definen en la sección experimental.
En algunos casos, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5 y R6 pueden ser incompatibles con las formaciones ilustradas en los esquemas a continuación y por lo tanto requerirán del uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis",
T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A los fines del presente análisis, se supondrá que dichos grupos protectores están incluidos según necesidad.
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yoduro de cobre, en presencia de una base adecuada, tal como Et3N, y calentando en un disolvente adecuado, tal como THF, a temperaturas entre TA y 80 ºC. La posterior reducción del enlace triple se puede llevar a cabo en condiciones de hidrogenación, en presencia de un catalizador adecuado, tal como PtO2, y un disolvente adecuado, tal como EtOH, a temperaturas alrededor de TA. Alternativamente, cuando se usa alquilacetileno(C1-C2) como reactivo, la posterior hidratación del enlace triple se puede llevar a cabo por tratamiento con un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tolueno, a temperaturas alrededor de 80 ºC, lo que conduce a compuestos de fórmula VIII, en la que R4 representa alquil (C2-C4)-carbonilo e Y representa metoxicarbonilo o ciano.
Alternativamente, los compuestos de fórmula VIII, en la que R4 representa alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C4) e Y representa metoxicarbonilo o ciano (Esquema 3), se pueden preparar mediante un procedimiento de dos pasos: (i) acoplamiento cruzado tipo Suzuki de yoduros de fórmula XII, en la que Y representa metoxicarbonilo o ciano con reactivos de pinacol éster del ácido alcoxi (C1-C2)-vinilborónico o pinacol éster del ácido alcoxi (C1-C2)-alquil (C1-C2)vinilborónico en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(OAc)2, un ligando adecuado, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, y una base, tal como KOH, y calentando en un disolvente adecuado, tal como CH3CN, a temperaturas alrededor de 70 ºC, y (ii) reducción del enlace doble en condiciones de hidrogenación, tales como las descritas anteriormente. Alternativamente, los compuestos de fórmula VII, en la que R4 representa acetilo o etilo, e Y representa metoxicarbonilo (Esquema 3), se pueden preparar regioselectivamente por acoplamiento cruzado tipo Sonogashira de yoduros de fórmula XXXI, en la que, Y representa metoxicarbonilo con trimetilsililacetileno siguiendo condiciones estándar, tales como las descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmula VIII. La posterior reducción del enlace triple en condiciones de hidrogenación, como las descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmula VIII, proporciona compuestos de fórmula VII, en la que R4 representa etilo e Y representa metoxicarbonilo. Alternativamente, la posterior hidratación del enlace triple se puede llevar a cabo por tratamiento con un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tolueno, a temperaturas alrededor de 80 ºC, lo que proporciona compuestos de fórmula VII, en la que R4 representa acetilo e Y representa metoxicarbonilo. Los compuestos de fórmula XXXI, en la que, Y representa metoxicarbonilo o ciano, se pueden preparar por bis-yodación de anilinas de fórmula XIV, en la que, Y representa metoxicarbonilo o ciano, siguiendo condiciones de yodación estándar, tales como las descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmulas XI y XII, pero usando aproximadamente 2,2 equivalentes de reactivo de yodación.
Los compuestos de fórmula V, en la que Y representa metoxicarbonilo o ciano (Esquema 3), se pueden preparar por protodesililación de compuestos de fórmula IX, en la que, Y representa metoxicarbonilo o ciano, con una base, tal como carbonato de potasio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como MeOH, a temperaturas alrededor de TA.
Los compuestos de fórmula IV, en la que Y representa metoxicarbonilo o ciano (Esquema 3), se pueden preparar por cicloisomerización catalizada con rodio de anilinas de fórmula V, en la que, Y representa metoxicarbonilo o ciano, en presencia de un catalizador de rodio, tal como dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) y un ligando, tal como tris(4-fluorofenil)fosfino, y calentando en un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas entre 50 ºC y 90 ºC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula IV, en la que Y representa metoxicarbonilo o ciano (Esquema 3), se pueden preparar por cicloisomerización catalizada con cobre de anilinas de fórmula IX, en la que, Y representa metoxicarbonilo o ciano, usando un catalizador de cobre adecuado, tal como yoduro de cobre, y calentando en un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas entre 50 ºC y 100 ºC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula IV, en la que R4 representa hidrógeno e Y representa metoxicarbonilo (Esquema 3), se pueden preparar por desyodación y desulfuración simultáneas de metilsulfanilindoles de fórmula XIII por tratamiento con un catalizador adecuado, tal como níquel de Raney, en presencia de un disolvente adecuado, tal como EtOH, a temperaturas alrededor de TA.
Alternativamente, los compuestos de fórmula IV, en la que R4 representa alquilo (C1-C4) e Y representa metoxicarbonilo (Esquema 3), se pueden preparar por desulfuración de metilsulfanilindoles de fórmula VI, en la que R4 representa alquilo (C1-C4), por tratamiento con un catalizador adecuado, tal como níquel de Raney, en presencia de un disolvente adecuado, tal como EtOH, a temperaturas alrededor de TA.
Los compuestos de fórmula VI, en la que R4 representa alquilo (C1-C4) (Esquema 3), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XIII por acoplamiento cruzado tipo Negishi siguiendo condiciones estándar tales como aquellas descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmula VIII.
Los compuestos de fórmula XIII (Esquema 3) se pueden preparar por síntesis de indol de Gassman por tratamiento consecutivo de anilinas de fórmula XII, en la que Y representa metoxicarbonilo, con (i) un agente de cloración tal como N-clorosuccinimida o hipoclorito de terc-butilo, (ii) un aldehído protegido con metilsulfanilo, tal como metiltioacetaldehído dimetilacetal, en presencia, para ambos pasos, de un disolvente adecuado, tal como DCM, a temperaturas entre -50 ºC y -78 ºC, (iii) una base, tal como Et3N, en presencia de un disolvente adecuado, tal como clorobenceno, a temperaturas entre 80 ºC y 120 ºC, y finalmente con (iv) un ácido, tal como HCl, en presencia de un
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fluoroalquilo (C1-C2), con un agente oxidante adecuado, tal como KMnO4, en presencia de agua y un disolvente, tal como piridina, a temperaturas alrededor de 100 ºC. Los derivados de tolueno de fórmula XIX, en la que R4 representa alcoxi (C1-C4), se pueden preparar por tratamiento de fenoles de fórmula XIX, en la que R4 representa hidroxi, con una base adecuada, tal como Cs2CO3 o K2CO3, y un reactivo alquilante adecuado, tal como yoduro o bromuro de alquilo (C1-C4), en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas alrededor de TA.
Alternativamente, los derivados de ácidos carboxílicos de fórmula XX, en la que R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro (Esquema 5), se pueden preparar por hidrólisis de nitrilos de fórmula XXIII, en la que R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro, por tratamiento con una base adecuada, tal como KOH o NaOH, en presencia de agua y un disolvente orgánico adecuado, tal como 2-propanol. Se puede requerir un tratamiento adicional con nitrito de sodio en presencia de agua y un ácido, tal como ácido sulfúrico, a temperaturas alrededor de 80 ºC para la hidrólisis de los intermedios de amidas primarias. Los nitrilos de fórmula XXIII, en la que R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro (Esquema 5), se pueden preparar por tratamiento de anilinas de fórmula XXII, en la que R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro, con un reactivo de diazotización adecuado, tal como nitrito de terc-butilo, en presencia de un reactivo cianante adecuado, tal como cianuro de cobre (I), en un disolvente adecuado, tal como CH3CN, a temperaturas entre 0 ºC y 80 ºC.
Alternativamente, los derivados de ácido carboxílico de fórmula XX, en la que R4 representa alcoxi (C1-C4) (Esquema 5), se pueden preparar por sustitución aromática nucleofílica de fluoruros de fórmula XX, en la que R4 representa flúor con alcohol(C1-C4) en presencia de una base, tal como Cs2CO3, y un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas entre TA y 110 ºC.
Los ésteres de metilo de fórmula XXI, en la que RN representa nitro (Esquema 5), se pueden preparar por tratamiento de ácidos carboxílicos de fórmula XX con una base adecuada, tal como Cs2CO3 o K2CO3, y un reactivo alquilante adecuado, tal como MeI, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas alrededor de TA.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XXI, en la que RN representa acetilamino y R6 representa metilo o etilo (Esquema 5), se pueden preparar a partir de fenoles de fórmula XXI, en la que RN representa acetilamino y R6 representa hidroxi, siguiendo un procedimiento de dos pasos: (i) formación de triflato por tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base, tal como Et3N, y un disolvente adecuado, tal como DCM, a temperaturas alrededor de TA, y (ii) posterior acoplamiento cruzado tipo Suzuki con ácido metil-o etil-borónico en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(dppf)Cl2.DCM, y una base, tal como K3PO4, y calentando en un disolvente adecuado, tal como THF, a temperaturas alrededor de 65 ºC.
Las anilinas de fórmula XIV, en la que Y representa metoxicarbonilo (o de fórmula VIII, en la que R4 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro, e Y representa metoxicarbonilo, respectivamente) (Esquema 5), se pueden preparar por reducción de derivados de nitrobenceno de fórmula XXI, en la que RN representa nitro y R4 representa hidrógeno (o de fórmula XXI, en la que RN representa nitro y R4 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro, respectivamente) con un reactivo reductor adecuado, tal como dihidrato de cloruro de estaño (II) en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas alrededor de 100 ºC o con cinc en polvo y formiato de amonio en presencia de un disolvente adecuado, tal como MeOH, a temperaturas alrededor de TA.
Alternativamente, las anilinas de fórmula XIV, en la que Y representa metoxicarbonilo (o de fórmula VIII, en la que R4 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro, e Y representa metoxicarbonilo, respectivamente) (Esquema 5), se pueden preparar por metanólisis de anilinas acetiladas de fórmula XXI, en la que RN representa acetilamino y R4 representa hidrógeno (o de fórmula XXI, en la que RN representa acetilamino y R4 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro, respectivamente) con K2CO3 en presencia de MeOH a temperaturas alrededor de TA.
Alternativamente, las anilinas de fórmula XIV, en la que R3 representa hidrógeno o cloro, e Y representa ciano (o de fórmula VIII, en la que R4 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cloro, R3 representa hidrógeno o cloro e Y representa ciano, respectivamente) (Esquema 5), se pueden preparar por cianación catalizada por paladio de bromuros de fórmula XXXII, en la que R3 representa hidrógeno o cloro, y R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cloro con cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(PPh3)4, y calentando en un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas alrededor de 110 ºC. Alternativamente, las anilinas de fórmula XIV, en lq que Y representa metoxicarbonilo (o de fórmula VIII, en la que R4 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro, e Y representa metoxicarbonilo, respectivamente) (Esquema 5), se pueden preparar por esterificación de anilinas de fórmula XIV, en la que Y representa hidroxicarbonilo (o de fórmula VIII, en la que R4 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), flúor o cloro, e Y representa hidroxicarbonilo, respectivamente) mediante procedimientos estándar, por ejemplo, el tratamiento con cloruro de acetilo en presencia de MeOH a temperaturas alrededor de 65 ºC.
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Hept heptanos HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HV alto vacío CL-EM cromatografía líquida -espectrometría de masa M molar(idad) Me metilo min minuto(s) EM espectrometría de masa NCS N-clorosuccinimida RMN resonancia magnética nuclear ON durante toda la noche PBS solución salina tamponada con fosfato PEPPSITM-IPr dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio (II) PG grupo protector Ph fenilo PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio RNA ácido ribonucleico TA temperatura ambiente sat. saturado TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo tR tiempo de retención UV ultravioleta Vis visible
A. Procedimientos de caracterización usados
RMN: Brucker Avance 400, 400 MHz; los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm respecto del disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se proporcionan en Hz.
CL-EM (I): Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS con Bomba Binaria Agilent 1100 y DAD. Eluyentes (condiciones ácidas): A: H2O + TFA al 0,04 %; B: CH3CN; gradiente: B al 5 %  B al 95 %; tiempo de corrida: 1,5 min; flujo: 4,5 ml/min; detección: UV/Vis + EM, tR se proporciona en min.
CL-EM (A): columna Zorbax SB-AQ, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; CL-EM (B): columna Waters XBridge C18, 2,5 µm, 4,6 x 30 mm; CL-EM (C): columna Waters Atlantis T3, 5 µm, 4,6 x 30 mm; Eluyentes (condiciones básicas): A: H2O + 13 mmol/l de NH4OH; B: CH3CN; gradiente: B al 5 %  B al 95 %; tiempo de corrida: 1,5 min; flujo: 4,5 ml/min;
CL-EM (D): columna Waters XBridge C18, 5 µm, 4,6 x 50 mm;
CL-EM (D*): columna Zorbax Extend C18, 5 µm, 4,6 x 50 mm;
CL-EM (II): Dionex Ultimate 3000 con Thermo MSQ MS, bomba HPG-3000 y detector de disposición de fotodiodos Eluyentes (condiciones básicas): A: H2O + NH4OH al 0,05 % + CH3CN al 2 %; B: CH3CN; gradiente: B al 5 %  B al 95 %; tiempo de corrida: 2,0 min; flujo: 1,8 ml/min; detección: UV/Vis + EM, tR se proporciona en min.
CL-EM (E): columna Ascentis Express C18, 2,7 µm, 2,1 x 50 mm; CL-EM (F): similar a E, excepto que el tiempo de corrida es de 1,1 min. Eluyentes (condiciones ácidas): A: H2O + HCOOH al 0,05 %; B: CH3CN + HCOOH al 0,05 %; gradiente: B al 5 %  B al 95 %; tiempo de corrida: 2,0 min; flujo: 1,4 ml/min; detección: UV/Vis + EM, tR se proporciona en min. CL-EM (G): columna Ascentis Express C18, 2,7 µm, 2,1 x 50 mm.
B. Procedimientos de purificación usados
CL-EM preparativa (A): flujo: 75 ml/min. Detección: UV/Vis y/o EM.
La información adicional para la purificación se sintetiza en las tablas a continuación usando las siguientes explicaciones: XBridge: columna Waters XBridge C18, 10 µm, 30 x 75 mm; Atlantis: columna Waters Atlantis T3, 10 µm, 30 x 75 mm;Ácido: eluyente: A = H2O con HCOOH al 0,5 %, B = CH3CN; Básico: eluyente: A = H2O con NH4OH al 0,125 %, B = CH3CN; Gradiente lipofílico: 30 % B  B al 95 % durante 4 min, después B al 95 % durante 2 min.
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Gradiente normal: B al 20 %  B al 95 % durante 4 min, después B al 95 % durante 2 min. Gradiente polar: B al 10 %  B al 95 % durante 4 min, después B al 95 % durante 2 min. Gradiente muy polar: B al 5 %  B al 50 % durante 3 min, después B al 50 %  B al 95 % durante 1 min y finalmente B al 95 % durante 2 min.
XBridge Atlantis
ácido básico ácido
Gradiente lipofílico
Procedimiento II
Gradiente normal
Procedimiento VII Procedimiento IV Procedimiento I
Gradiente polar
Procedimiento VI Procedimiento V Procedimiento VIII
Gradiente muy polar
Procedimiento III Procedimiento IX
CL-EM preparativa (B): flujo: ml/min. Detección: UV/Vis y/o EM. XBridge: columna Waters XBridge C18 OBDTM, 5 µm, 19 x 50 mm. Ácido: eluyente: A = H2O con HCOOH al 0,1 %, B = CH3CN con HCOOH al 0,1 %. Básico: eluyente: A = H2O con NH4OH al 0,1 %, B = CH3CN con NH4OH al 0,1 %. Gradiente normal: B al 25 % durante 0,2 min, 25 %  B al 35 % durante 0,1 min, 35 %  B al 65 % durante 2,9 min, 65 %  B al 95 % durante 0,1 min y finalmente B al 95 % durante 1 min. Gradiente polar: B al 10 % durante 0,2 min, 10 %  B al 20 % durante 0,1 min, 20 %  B al 50 % durante 2,9 min, 50 %  B al 95 % durante 0,1 min y finalmente B al 95 % durante 1 min. Gradiente muy polar: B al 5 % durante 0,3 min, 5 %  B al 35 % durante 2,9 min, 35 %  B al 95 % durante 0,1 min y finalmente B al 95 % durante 1 min.
ácido básico
Gradiente normal
Procedimiento 5
Gradiente polar
Procedimiento 2 Procedimiento 4
Gradiente muy polar
Procedimiento 1 Procedimiento 3
La cromatografía en columna (CC) se realizó usando gel de sílice 60 Merck (0,063-0,200 mm) o usando cartuchos preenvasados (SNAP KP-SILTM, SNAP KP-NHTM, IsoluteTM Silica II, IsoluteTM NH2 o IsoluteTM C18) de Biotage. La información adicional para la purificación se sintetiza en la tabla a continuación:
SNAP KP-SILTM IsoluteTM Silica II SNAP KP-NHTM
Hept/EtOAc
Procedimiento b Procedimiento c
EtOAc/MeOH
Procedimiento e Procedimiento g Procedimiento f
DCM/MeOH
Procedimiento i Procedimiento d Procedimiento a
Hept/EtOAc/MeOH
Procedimiento h
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no limitan en absoluto su alcance.
Preparación de precursores e intermedios
A. Síntesis de ácidos carboxílicos
A.1 Síntesis de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico
A-1.a 4-Amino-2-clorobenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (54,2 mmol) en MeOH (325 ml) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (163 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc y una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color beis.
CL-EM (B): tR = 0,57 min; [M+CH3CN+H]+: 227,30.
A.1.b. Mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo
A una suspensión de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo (55,8 mmol) en EtOH (558 ml) se le añadió yodo (58,6 mmol) y sulfato de plata (55,8 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y una solución acuosa 1 M de NaOH. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de NaOH, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc/MeOH desde 89/11/1 hasta 81/19/1 para dar la mezcla de regioisómeros en forma de sólido de color salmón. La mezcla se enriqueció desde el 59 hasta el 66 % en 4-amino-2cloro-3-yodobenzoato de metilo por recristalización en Hept/EtOAc 75/25, separación del sólido 4-amino-2-cloro-5yodobenzoato de metilo por filtración y evaporación del líquido madre.
CL-EM (B): tR = 0,72 min; [M+CH3CN+H]+: 352,79.
Además, el regioisómero de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo puro se aisló en forma de sólido de color de rosa a naranja.
CL-EM (B): tR = 0,75 min; [M+CH3CN+H]+: 352,80.
A.1.c. 4-Amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Una solución de mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo del paso anterior (13,3 mmol) en Et3N (110 ml) y tolueno (110 ml) se calentó hasta 60 ºC en argón y se trató con PPh3 (1,33 mmol), CuI (1,33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,66 mmol) y trimetilsililacetileno (19,9 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a 60 ºC y 1 h a 70 ºC, se extinguió con una solución acuosa al 10 % de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 1/0 hasta 8/2 para dar el compuesto del título (segundo producto de elución) en forma de sólido de color amarillo claro.
CL-EM (B): tR = 0,93 min; [M+CH3CN+H]+: 322,70.
Además, se aisló 4-amino-2-cloro-5-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo en forma de sólido de color naranja (primer producto de elución).
CL-EM (B): tR = 0,97 min; [M+CH3CN+H]+: 323,22.
A-1-d. 4-Amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo
A una solución de 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo (8,81 mmol) en MeOH (8,81 ml) se le añadió K2CO3 (9,69 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (IsoluteTM Silica II de Biotage) usando DCM para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillento.
CL-EM (B): tR = 0,66 min; [M+H]+: 210,04.
A.1.e. 4-Cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo (5,57 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadien)rodio(I) (0,28 mmol) y tris(4-fluorofenil)fosfino (3,34 mmol) se le añadió, en argón, DMF desgasificada (28 ml). La mezcla se calentó hasta 85 ºC durante 50 min, se enfrió hasta TA y se repartió entre Et2O y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/DCM 1/0 a 0/1 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color parduzco.
CL-EM (B): tR = 0,69 min; [M+H]+: 210,14.
A.1.f. Ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico (Saponificación I)
A una suspensión de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo (4 mmol) en MeOH (24 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de LiOH (4 ml). La mezcla se agitó durante 5 h a 65 ºC, después de ON a 45 ºC. Se evaporó y se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se acidificó con una solución al 25 % de HCl y se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanquecino.
CL-EM (A): tR = 0,65 min; [M+H]+: 196,06.
A.2. Síntesis de ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico
A.2.a. 4-Cloro-7-yodo-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (indol de Gassman)
A una suspensión de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo (6,21 mmol) en DCM anhídrido (29 ml) se le añadió, a -60 ºC, NCS (7,45 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió una solución de (metiltio)acetaldehído
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dimetil acetal (7,45 mmol) en DCM anhídrido (5,8 ml) a -60 ºC, y la mezcla se agitó dejando que la temperatura alcanzara -30 ºC. Se añadió una solución de Et3N (7,45 mmol) en DCM anhídrido (5 ml) a -30 ºC, y la mezcla se agitó permitiendo que la temperatura alcanzara TA. Se concentró al vacío, se añadió PhCl (17,4 ml) y Et3N (20,5 mmol), y la mezcla se calentó hasta 125 ºC y se agitó durante 2 h. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se tomó en Et2O (28,7 ml) y se trató con una solución 4 M de HCl en dioxano (11 ml) durante 30 min. Se particionó entre EtOAc y una solución saturada de NaHCO3, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 9/1 hasta 65/35 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo.
CL-EM (A): tR = 0,93 min; [M+H]+: 381,71.
A.2.b. 4-Cloro-7-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-7-yodo-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,42 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió, en argón, una solución 2 M de cloruro de metilcinc en THF (1,04 mmol) y una solución de Pd(dppf)Cl2.DCM (0,03 mmol) en dioxano (0,5 ml). La mezcla se agitó ON a 65 ºC en un vial cerrado herméticamente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de sal de Rochelle y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando DCM para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo.
CL-EM (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 270,11.
A.2.c. 4-Cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-7-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,24 mmol) en EtOH (4,11 ml) se le añadió níquel de Raney Actimet M (14 mg). La mezcla se agitó durante 2 h a TA y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
CL-EM (A): tR = 0,82 min; [M+H]+: 224,16.
A.2.d. Ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico (Saponificación II)
A una solución de 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,11 mmol) en MeOH (0,4 ml), THF (0,4 ml) y H2O (0,4 ml) se le añadió LiOH.H2O (0,44 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 60 ºC. Se evaporó y se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se acidificó con una solución al 25 % de HCl y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color rosa.
CL-EM (A): tR = 0,69 min; [M+H]+: 209,98.
A.3. Síntesis de ácido 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxílico
A.3.a. 2-Cloro-4-hidrazinil-5-yodobenzoato de metilo
A una solución de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo (6,42 mmol) en HCl 37 % (4,40 ml) se le añadió, gota a gota a 0 ºC, una solución de nitrito de sodio (7,49 mmol) en agua (2,15 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a 0 ºC, y se añadió una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (16 mmol) en agua (1 ml) y HCl 37 % (4,28 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 15 min y se extinguió con la adición consecutiva de agua, una solución al 10 % de Na2CO3 y una solución al 20 % de NaOH. Se extrajo 3 veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 95/5 hasta 62/38 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color beis.
CL-EM (A): tR = 0,73 min; [M+CH3CN+H]+: 367,75.
A.3.b. 4-Cloro-7-yodo-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 2-cloro-4-hidrazinil-5-yodobenzoato de metilo (0,76 mmol) en una solución 1,25 M de HCl en EtOH (1,8 ml) se le añadió 1-metiltio-2-propanona (1,38 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 65 ºC y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el producto en bruto se purificó por CL-EM preparativa usando el procedimiento I.
CL-EM (A): tR = 0,96 min; [M+H]+: 395,73.
A.3.c. 4-Cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 4-cloro-7-yodo-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando 4-cloro-7-metil-3-(metiltio)-1Hindol-5-carboxilato, excepto que la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a TA y se requirió la adición de más níquel de Raney Actimet M hasta completar la reacción.
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A.6. Síntesis de ácido 4-cloro-7-(3-metoxipropil)-1H-indol-5-carboxílico
A.6.a. 4-Amino-2-cloro-5-(3-metoxiprop-1-in-1-il)benzoato de metilo
A una mezcla de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo (3,51 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,18 mmol) y CuI (0,18 mmol) se le añadió secuencialmente, en argón, THF (12 ml), Et3N (14 mmol) y éter de metilpropargilo (14 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a TA, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 85/15 hasta 40/60 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color naranja.
CL-EM (A): tR = 0,82 min, [M+H]+: 253,99.
A.6.b. 4-Amino-2-cloro-5-(3-metoxipropil)benzoato de metilo
A una solución de 4-amino-2-cloro-5-(3-metoxiprop-1-in-1-il)benzoato de metilo (3,48 mmol) en EtOH (14 ml) se le añadió PtO2 (0.35 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. Se filtró sobre Celite, se lavó con EtOH y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 1/0 hasta 8/2 para dar el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo.
CL-EM (A): tR = 0,80 min, [M+H]+: 257,90.
A.6.c. 4-Amino-2-cloro-3-yodo-5-(3-metoxipropil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-5-(3-metoxipropil)benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 383,91.
A.6.d. 4-Amino-2-cloro-5-(3-metoxipropil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-3-yodo-5-(3-metoxipropil)benzoato de metilo reemplazando la mezcla de 4-amino-2cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 353,85.
A.6.e. 4-Amino-2-cloro-3-etinil-5-(3-metoxipropil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-5-(3-metoxipropil)-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,85 min; [M+H]+: 281,83.
A.6.f. 4-Cloro-7-(3-metoxipropil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 4amino-2-cloro-3-etinil-5-(3-metoxipropil)benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 282,07.
A.6.g. Ácido 4-cloro-7-(3-metoxipropil)-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, con 4-cloro-7-(3-metoxipropil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,72 min, [M+H]+: 268,07.
A.7.Síntesis de ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico
A.7.a. 4-Metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se colocó 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,48 mmol), K2CO3 (1,91 mmol) y PEPPSITM-IPr (0,05 mmol) en un recipiente a presión y se añadió secuencialmente dioxano anhidro (2 ml) y trimetilboroxina (0,23 ml). El tubo se cerró herméticamente en argón y se calentó a 115 ºC. Después de 17 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró a través de un lecho de Celite y la torta se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, y el producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 96/4 hasta 50/50 para dar el
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purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 100/0 hasta 75/25 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro. CL-EM (A): tR = 0,88 min. RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 8,37 (s, 1 H), 8,00 (s a, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H)
A.9.d. 5-Acetil-4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo, con 5-acetil-4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo reemplazando la mezcla de 4-amino-2-cloro-3yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 1,03 min; [M+H]+: 324,25.
A.9.e. 5-Acetil-4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo, con 5-acetil-4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil) benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,84 min; [M+H]+: 251,99.
A.9.f. 7-Acetil-4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 5acetil-4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,83 min. RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 11,96 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,56 (dd, J1 = J2 = 2,9 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H).
A.9.g. Ácido 7-acetil-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, con 7-acetil-4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,69 min. RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 13,25 (s, 1 H), 11,91 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,54 (dd, J1 = J2 = 2,9 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J1 = 2,1
Hz, J2 = 3,1 Hz, 1 H), 2,72 (s, 3 H).
A.10. Síntesis de ácido 7-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carboxílico
A.10.a. 4-Amino-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-clorobenzoato de metilo, con ácido 4-amino-2-(trifluorometil)benzoico reemplazando el ácido 4-amino-2-clorobenzoico. CL-EM (A): tR = 0,77 min, [M+H]+: 220,04.
A.10.b. 4-Amino-5-yodo-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, con 4-amino-2-(trifluorometil)benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo, excepto que sólo se aisló el regioisómero 5-yodo.
CL-EM (A): tR = 0,88 min, [M+H]+: 345,7.
A.10.c. 4-Amino-5-metil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
A una solución de 4-amino-5-yodo-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (24,6 mmol) en dioxano (49 ml) se le añadió, en argón, una solución 2 M de cloruro de metilcinc en THF (61,6 mmol), seguida por Pd(dppf)Cl2.DCM (1,72 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a 65 ºC en un vial cerrado herméticamente, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con una solución saturada de sal de Rochelle y con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando DCM para dar el compuesto del título en forma de sólido de color pardo.
CL-EM (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 234,01.
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CL-EM (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 238,21.
A.12.e. 4-Cloro-7-etil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 4amino-2-cloro-5-etil-3-etinilbenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,86 min, [M+H]+: 238,05.
A.12.f. Ácido 4-cloro-7-etil-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, con 7-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,73 min, [M+H]+: 224,20.
A.13. Síntesis de ácido 7-cloro-4-metil-1H-indol-5-carboxílico
A.13.a. 4-Acetamido-5-cloro-2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo
A una solución de 4-acetamido-5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (20,5 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió, a 0 ºC, Et3N (22,6 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (22,6 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a TA, se extinguió con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 100/0 hasta 65/35 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro.
CL-EM (A): tR = 0,90 min.
RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 9,94 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H).
A.13.b. 4-Acetamido-5-cloro-2-metilbenzoato de metilo
Una suspensión de 4-acetamido-5-cloro-2-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metilo (2,61 mmol), K3PO4 (5,23 mmol), ácido metilborónico (5,23 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM (0,26 mmol) en THF (26 ml) se agitó en argón durante 2 h a 65 ºC. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo 3 veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 100/0 hasta 60/40 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
CL-EM (A): tR = 0,77 min, [M+H]+: 241,90.
A.13.c. 4-Amino-5-cloro-2-metilbenzoato de metilo
A una solución de 4-acetamido-5-cloro-2-metilbenzoato de metilo (2,25 mmol) en MeOH (14 ml) se le añadió K2CO3 (2,48 mmol). La suspensión se agitó durante 3 días a TA, el MeOH se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución 1 M de HCl. La fase acuosa se extrajo 2 veces con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 100/0 hasta 80/20 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
CL-EM (A): tR = 0,81 min, [M+H]+: 200,12.
A.13.d. 4-Amino-5-cloro-3-yodo-2-metilbenzoato de metilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato
de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, con 4-amino-5-cloro-2-metilbenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. CL-EM (A): tR = 0,91 min. RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 7,76 (s, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H).
A.13.e. 4-Amino-5-cloro-2-metil-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo, con 4-amino-5-cloro-3-yodo-2-metilbenzoato de metilo reemplazando la mezcla de 4-amino-2-cloro-3yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo.
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de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando DCM/MeOH desde 100/0 hasta 99/1 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo claro.
CL-EM (A): tR = 0,71 min; [M+H]+: 196,15.
A.14.e. 4-Amino-3-yodo-5-metoxi-2-metilbenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, con 4-amino-5-metoxi-2-metilbenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA.
CL-EM (A): tR = 0,87 min, [M+H]+: 321,73.
A.14.f. 4-Amino-5-metoxi-2-metil-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo, con 4-amino-3-yodo-5-metoxi-2-metilbenzoato de metilo reemplazando la mezcla de 4-amino-2-cloro-3yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 1,01 min; [M+H]+: 292,21.
A.14.g. 4-Amino-3-etinil-5-metoxi-2-metilbenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo, con 4-amino-5-metoxi-2-metil-3-((trimetilsilil)etinil) benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 220,13.
A.14.h. 7-Metoxi-4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 4amino-3-etinil-5-metoxi-2-metilbenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 220,07.
A.14.i. Ácido 7-metoxi-4-metil-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, con 7-metoxi-4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,67 min; [M+H]+: 206,15.
A.15. Síntesis de ácido 4-cloro-7-etoxi-1H-indol-5-carboxílico
A.15.a. 4-Amino-2-cloro-5-metoxibenzonitrilp
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2,5-dimetilbenzonitrilo, con 4-bromo-5cloro-2-metoxianilina reemplazando la 4-bromo-2,5-dimetilanilina, excepto que la mezcla de reacción se agitó ON a 110 ºC.
CL-EM (A): tR = 0,76 min, [M+H]+: 183,19.
A.15.b. 4-Amino-2-cloro-3-yodo-5-metoxibenzonitrilo Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato
de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-5-metoxibenzonitrilo reemplazando el 4amino-2-clorobenzoato de metilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a TA. CL-EM (A): tR = 0,86 min. RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 7,33 (s, 1 H), 6,11 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H).
A.15.c. 4-Amino-2-cloro-5-metoxi-3-((trimetilsilil)etinil)benzonitrilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-3-yodo-5-metoxibenzonitrilo reemplazando la mezcla de 4-amino-2-cloro-3yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 279,04.
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A.18.c. Ácido 4-amino-2-cloro-5-metoxibenzoico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2,6-diclorobenzoato de metilo, con ácido 2-cloro-5-metoxi-4-nitrobenzoico reemplazando el 2,6-dicloro-4-nitrobenzoato de metilo, excepto que la mezcla se calentó durante 15 min a 100 ºC en condiciones de microondas.
CL-EM (A): tR = 0,59 min; [M+CH3CN+H]+: 242,70.
A.18.d. 4-Amino-2-cloro-5-metoxibenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-clorobenzoato de metilo, con ácido 4-amino-2-cloro-5-metoxibenzoico reemplazando el ácido 4-amino-2-clorobenzoico. CL-EM (A): tR = 0,75 min; [M+H]+: 216,14.
A.18.e. 4-Amino-2-cloro-3-yodo-5-metoxibenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-5-metoxibenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,85 min; [M+H]+: 341,67.
A.18.f. 4-Amino-2-cloro-5-metoxi-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-3-yodo-5-metoxibenzoato de metilo reemplazando la mezcla de 4-amino-2-cloro-3yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,99 min; [M+H]+: 311,94.
A.18.g. 4-Amino-2-cloro-3-etinil-5-metoxibenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-5-metoxi-3-((trimetilsilil)etinil)-benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 240,02.
A.18.h. 4-Cloro-7-metoxi-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 4amino-2-cloro-3-etinil-5-metoxibenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,82 min; [M+H]+: 239,95.
A.18.i. Ácido 4-cloro-7-metoxi-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, con 4-cloro-7-metoxi-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,68 min, [M+H]+: 226,08.
A.19. Síntesis de ácido 4,7-difluoro-1H-indol-5-carboxílico
A.19.a. 2,5-Difluoro-4-nitrobenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-clorobenzoato de metilo, con ácido 2,5-difluoro-4-nitrobenzoico reemplazando el ácido 4-amino-2-clorobenzoico. CL-EM (A): tR = 0,80 min. RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 8,31 (dd, J1 = 6,0 Hz, J2 = 9,7 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J1 = 5,8 Hz, J2 = 10,9 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H).
A.19.b. 4-Amino-2,5-difluorobenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-5-metoxi-2-metilbenzoato de metilo, con 2,5-difluoro-4-nitrobenzoato de metilo reemplazando el 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,70 min, [M+H]+: 188,22.
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35
CL-EM (A): tR = 0,70 min, [M+H]+: 200,19.
A.20.d. 4-Amino-2-fluoro-3-yodo-5-metoxibenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, con 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA.
CL-EM (A): tR = 0,83 min, [M+H]+: 325,97.
A.20.e. 4-Amino-2-fluoro-5-metoxi-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo, con 4-amino-2-fluoro-3-yodo-5-metoxi benzoato de metilo reemplazando la mezcla de 4-amino-2-cloro-3yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,97 min; [M+H]+: 296,03.
A.20.f. 4-Amino-3-etinil-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo, con 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-3-((trimetilsilil)etinil) benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo.
CL-EM (A): tR = 0,78 min; [M+H]+: 223,92.
A.20.g. 4-Fluoro-7-metoxi-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 4amino-3-etinil-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,78 min, [M+H]+: 223,76. RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 11,96 (s, 1 H), 7,41 (dd, J1 = J2 = 2,6 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 3,95 (s,
3 H), 3,85 (s, 3 H).
A.20.h Ácido 4-fluoro-7-metoxi-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, con 4-fluoro-7-metoxi-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,64 min, [M+H]+: 210,15.
B. Síntesis de aminas
B.1. Síntesis de 2-alquil/(hetero)aril-2-aminoetanamina
B.1.a. Reacción de Strecker (procedimiento general I)
A una suspensión del correspondiente aldehído (24,6 mmol) en Et2O anhídrido (8 ml) se le añadió lentamente, a TA, TMSCN (27 mmol) seguido por ZnI2 (1,23 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 ºC, y se añadió una solución de la correspondiente amina (24,6 mmol) en MeOH anhídrido (20 ml) gota a gota (cuando la amina era una sal de HCl, se añadió además 24,6 mmol de TEA). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 1 a 6 h, después se enfrió hasta TA. Se extinguió con una solución acuosa al 10 % de Na2CO3 y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (KP-NHTM de Biotage) para aislar el α-amino-nitrilo deseado (véase la tabla a continuación).
Nombre
CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
2-morfolin-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5il)acetonitrilo
B 0,65 [M+MeCN+H]+: 313,99
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1il)acetonitrilo
B 0,76 272,25
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoacetonitrilo
B 0,39 219,41
2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
B 0,59 253,05
2-(6-metilpiridin-3-il)-2-morfolinoacetonitrilo
B 0,29 218,11
2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2(trifluorometil)pirimidin-5-il)acetonitrilo
B 0,80 [M+MeCN+H]+: 347,93
2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2morfolinoacetonitrilo
B 0,55 245,06
2-morfolin-2-(6-(trifluorometil)piridin-3il)acetonitrilo
B 0,68 272,01
2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-morfolinoacetonitrilo
B 0,57 234,33
2-(dimetilamino)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
B 0,39 177,46
2-(azetidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
B 0,35 189,47
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(pirrolidin-1il)acetonitrilo
B 0,44 203,46
2-(dietilamino)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo
B 0,58 205,14
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piperidin-1il)acetonitrilo
B 0,59 217,11
2-(4-fluorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
B 0,70 221,06
2-(3,5-difluorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
B 0,74 239,05
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-morfolinoacetonitrilo
A 0,70 238,26
2-morfolin-2-(pirimidin-5-il)acetonitrilo
E 0,30 205,3
2-(piperidin-1-il)-2-(pirimidin-5-il)acetonitrilo
E 0,72 203,26
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinoacetonitrilo
E 0,35 207,27
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-1il)acetonitrilo
F 0,56 205,3
2-(piperidin-1-il)-2-(2,4,6-trifluorofenil)acetonitrilo
F 0,89 255,16
2-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 0,91 237,23
2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 0,74 220,26
2-morfolin-2-(2,4,6-trifluorofenil)acetonitrilo
F 0,66 257,12
(continuación)
Nombre
CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
2-(2,4-difluorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
F 0,68 239,21
2-(2-fluorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
F 0,64 221,26
2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-morfolinoacetonitrilo
F 0,48 222,26
2-(3-fluorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
F 0,68 221,25
2-(4-clorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
A 0,83 237,08
2-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
A 0,89 270,98
2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
A 0,84 255,02
2-(2,6-dimetilmorfolino)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
A 0,66 247,32
2-(3-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 0,93 219,28
2-(piperidin-1-il)-2-(4(trifluorometil)fenil)acetonitrilo
F 1,02 269,14
2-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 0,96 237,22
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 0,82 236,21
2-morfolin-2-(p-tolil)acetonitrilo
F 0,74 217,28
2-morfolin-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo
F 0,84 287,08
2-morfolin-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo
F 0,81 271,1
2-(3,4-difluorofenil)-2-morfolinoacetonitrilo
F 0,72 239,2
2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2morfolinoacetonitrilo
E 0,63 222,25
2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1il)acetonitrilo
E 1,07 220,28
2-(piperidin-1-il)-2-(p-tolil)acetonitrilo
F 0,98 215,29
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 0,82 236,21
2-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 1,09 293,16
2-morfolin-2-(4-fenoxifenil)acetonitrilo
F 0,89 295,13
2-(4-metoxifenil)-2-morfolinoacetonitrilo
F 0,67 233,24
2-(5-metilpirazin-2-il)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 0,64 217,3
2-(isotiazol-5-il)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo
F 0,76 208,2
2-(piperidin-1-il)-2-(tiazol-5-il)acetonitrilo
F 0,66 208,22
2-(5-metilpirazin-2-il)-2-morfolinoacetonitrilo
F 0,39 219,26
2-morfolin-2-(tiazol-5-il)acetonitrilo
F 0,39 210,2
2-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-2-(2metilpirimidin-5-il)acetonitrilo
A 0,54 231,16
(continuación)
Nombre
CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
2-(piperidin-1-il)-2-(piridazin-3-il)acetonitrilo
E 0,65 203,27
2-(2-hidroxipiridin-4-il)-2-(piperidin-1il)acetonitrilo
E 0,64 218,25
1-(ciano(2-metilpirimidin-5-il)metil)piperidin-4carboxilato de terc-butilo
E 1,09 317,23
2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
E 0,95 231,27
2-(2-metilpiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
E 0,93 231,26
2-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
E 0,64 235,24
2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin5-il)acetonitrilo
E 0,75 253,16
2-(azepan-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
F 0,71 231,26
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(1,4-oxazepan-4il)acetonitrilo
E 0,50 233,24
2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin5-il)acetonitrilo
E 0,66 239,19
2-(ciclopentilamino)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
E 0,71 217,28
2-((ciclopentilmetil)amino)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
E 0,90 231,28
2-(isobutilamino)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
E 0,72 205,29
2-(isobutil(metil)amino)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
E 0,97 219,29
2-(bencil(metil)amino)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
E 0,99 253,17
4-(ciano(2-metilpirimidin-5-il)metil)piperacin-1carboxilato de terc-butilo
F 0,68 318,2
2-morfolin-2-(piridazin-3-il)acetonitrilo
E 0,24 205,24
2-morfolin-2-(2-hidroxipiridin-4-il)acetonitrilo
E 0,25 220,23
2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-2-(2-metilpirimidin-5il)acetonitrilo
F 0,28 267,09
2-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)-2-(2metilpirimidin-5-il)acetonitrilo
A 0,56 231,13
B.1.b. Hidrogenación de nitrilo (procedimiento general II)
A una solución del α-amino-nitrilo (4,38 mmol) del paso anterior en una solución 7 M de NH3 en MeOH (32 ml) se le añadió a 0 ºC una solución al 4 % de tiofeno en diisopropiléter (0,16 ml) y níquel de Raney Actimet M. La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 30 h. Se filtró sobre Celite, se lavó con
MeOH y se concentró al vacío. La amina se transformó opcionalmente a su sal de HCl por disolución en Et2O (8,8 ml), adición de una solución 4 M de HCl en dioxano (4,4 ml) a 0 ºC y filtración del sólido formado.
Nombre
CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
2-morfolin-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanamina
B 0,40 277,09
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina
B 0,50 276,30
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina
B 0,21 223,10
2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
B 0,40 257,07
2-(6-metilpiridin-3-il)-2-morfolinoetanamina
B 0,12 222,12
2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)etanamina
B 0,55 311,39
2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina
B 0,34 249,10
2-morfolin-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanamina
B 0,41 276,10
2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-morfolinoetanamina
B 0,28 238,09
N1,N1-dimetil-1-(2-metilpirimidin-5-il)etan-1,2-diamina
B 0,10 181,20
2-(azetidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
B 0,10 193,18
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(pirrolidin-1-il)etanamina
B 0,13 207,15
N1,N1-dietil-1-(2-metilpirimidin-5-il)etan-1,2-diamina
B 0,15 209,19
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina
B 0,19 221,19
2-(4-fluorofenil)-2-morfolinoetanamina
B 0,31 225,12
2-(3,5-difluorofenil)-2-morfolinoetanamina
B 0,41 242,98
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-morfolinoetanamina
A 0,43 242,11
2-(piridin-3-il)-2-morfolinoetanamina (producto secundario de la hidrogenación de 2-(6cloropiridin-3-il)-2-morfolinoacetonitrilo)
A 0,17 208,48
2-morfolin-2-(pirimidin-5-il)etanamina
F 0,16 209,3
2-(piperidin-1-il)-2-(pirimidin-5-il)etanamina
F 0,41 207,3
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinoetanamina
F 0,19 211,28
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,53 209,32
2-(piperidin-1-il)-2-(2,4,6-trifluorofenil)etanamina
F 0,79 259,16
2-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,78 241,25
2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,55 224,3
2-morfolin-2-(2,4,6-trifluorofenil)etanamina
F 0,56 261,13
2-(2,4-difluorofenil)-2-morfolinoetanamina
F 0,53 243,23
2-(2-fluorofenil)-2-morfolinoetanamina
F 0,49 225,27
2-(5-fluoropiridin-2-il)-2-morfolinoetanamina
F 0,35 226,27
(continuación)
Nombre
CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
2-(3-fluorofenil)-2-morfolinoetanamina
F 0,50 225,27
2-(4-clorofenil)-2-morfolinoetanamina
A 0,46 241,23
2-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinoetanamina
A 0,57 275,33
2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-morfolinoetanamina
A 0,54 259,29
2-(2,6-dimetilmorfolino)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
A 0,41 251,36
2-(3-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,78 223,3
2-(piperidin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina
F 0,91 273,2
2-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,87 241,24
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,63 240,21
2-(piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina (producto secundario de la hidrogenación de 2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)acetonitrilo)
F 0,54 206,3
2-morfolin-2-(p-tolil)etanamina
F 0,58 221,31
2-morfolin-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina
F 0,70 291,12
2-morfolin-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina
F 0,67 275,11
2-(3,4-difluorofenil)-2-morfolinoetanamina
F 0,58 243,22
2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-morfolinoetanamina
F 0,38 226,3
2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,58 224,3
2-(piperidin-1-il)-2-(p-tolil)etanamina
F 0,93 219,33
2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,62 240,21
2-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 1,05 297,19
2-morfolin-2-(4-fenoxifenil)etanamina
F 0,76 299,17
2-(4-metoxifenil)-2-morfolinoetanamina
F 0,50 237,27
2-(5-metilpirazin-2-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,52 221,33
2-(isotiazol-5-il)-2-(piperidin-1-il)etanamina
F 0,54 212,29
2-(piperidin-1-il)-2-(tiazol-5-il)etanamina
F 0,50 212,26
2-(5-metilpirazin-2-il)-2-morfolinoetanamina
F 0,27 223,3
2-morfolin-2-(tiazol-5-il)etanamina
F 0,23 214,25
2-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
A 0,27 235,17
2-(piperidin-1-il)-2-(piridazin-3-il)etanamina
F 0,43 207,3
4-(2-amino-1-(piperidin-1-il)etil)piridin-2-ol
F 0,37 222,26
1-(2-amino-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil)piperidin-4-carboxilato de terc-butilo
F 0,62 321,25
2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
F 0,53 235,28
(continuación)
Nombre
CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
2-(2-metilpiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
F 0,52 235,28
2-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
F 0,38 239,23
2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
F 0,44 257,17
2-(azepan-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
F 0,56 235,28
2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(1,4-oxazepan-4-il)etanamina
F 0,31 237,25
2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
F 0,38 243,2
N1-ciclopentil-1-(2-metilpirimidin-5-il)etan-1,2-diamina
F 0,44 221,29
N1-(ciclopentilmetil)-1-(2-metilpirimidin-5-il)etan-1,2-diamina
F 0,54 235,3
N1-isobutil-1-(2-metilpirimidin-5-il)etan-1,2-diamina
F 0,44 209,3
N1-isobutil-N1-metil-1-(2-metilpirimidin-5-il)etan-1,2-diamina
F 0,57 223,3
N1-bencil-N1-metil-1-(2-metilpirimidin-5-il)etan-1,2-diamina
F 0,61 257,18
4-(2-amino-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil)piperacin-1-carboxilato de terc-butilo
F 0,54 322,25
2-morfolin-2-(piridazin-3-il)etanamina
F 0,17 209,3
4-(2-amino-1-morfolinoetil)piridin-2-ol
F 0,12 224,3
4-(2-amino-1-(2-metilpirimidin-5-il)etil)tiomorfolina 1,1-dióxido
F 0,15 271,1
2-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-3-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
A 0,33 235,22
B.2. Síntesis de 2-alquil/cicloalquil-2-heteroaril-etanamina
B.2.a. Síntesis de 4-(2-amino-1-(piridin-3-il)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
B.2.a.1. 4-((6-Cloropiridin-3-il)(ciano)metilen)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
5 A una solución de 2-(6-cloro-3-piridinil)acetonitrilo (6,52 mmol) en MeOH (26 ml) se le añadió una solución al 30 % de NaOMe en MeOH (13 mmol), seguida por 1-Boc-4-piperidona (6,52 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 ºC durante 5 h, se vertió en H2O fría y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, El producto en bruto se purificó por CC (KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 1/0 hasta 7/3 para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro.
10 CL-EM (B): tR = 0,85 min; [M+CH3CN+H]+: 375,32.
B.2.a.2. 4-(2-Amino-1-(piridin-3-il)etiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del procedimiento general II (hidrogenación de nitrilo), con 4-((6-cloropiridin-3-il)(ciano)metilen)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo reemplazando el α-amino-nitrilo. El producto en bruto se purificó por el procedimiento I de CL-EM preparativa para dar el compuesto del título en
15 forma de sólido de color blanco.
CL-EM (B): tR = 0,43 min; [M+ H]+: 304,11.
B.2.a.3. 4-(2-Amino-1-(piridin-3-il)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(2-amino-1-(piridin-3-il)etiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,27 mmol) en una solución 7 M de NH3 en MeOH (20 ml) se le añadió paladio 10 % sobre carbón activado (135 mg). La mezcla se agitó en una
20 atmósfera de hidrógeno durante 2 h 30 min, se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de espuma blanca.
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5
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20
25
30
35
40
45
B.2.d.2. 2-(6-Cloropiridin-3-il)-4-metilpentan-1-amina
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la 2-(6-cloropiridin-3-il)-2-ciclohexiletanamina, con 2-(6-cloropiridin-3-il)-4-metilpent-2-enenitrilo reemplazando el 2-(6-cloropiridin-3-il)-2-ciclohexilideneacetonitrilo, excepto que la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 60 ºC.
CL-EM (A): tR = 0,59 min; [M+H]+: 213,16.
B.2.e. Síntesis de 3-Etil-2-(pirimidin-5-il)pentan-1-amina
B.2.e.1. 3-Etil-2-(pirimidin-5-il)pent-2-enenitrilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-((6-cloropiridin-3-il)(ciano)metilen)piperidin-1carboxilato de terc-butilo, con 5-pirimidinacetonitrilo reemplazando el 2-(6-cloro-3-piridinil)acetonitrilo y 3-pentanona reemplazando la 1-Boc-4-piperidona, excepto que la mezcla de reacción se agitó ON a 50 ºC.
CL-EM (A): tR = 0,76 min; [M+H]+: 188,24.
B.2.e.2. 3-Etil-2-(pirimidin-5-il)pentan-1-amina
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran4-il)etanamina, con 3-etil-2-(pirimidin-5-il)pent-2-enenitrilo reemplazando el 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilidene)-2-(2metilpirimidin-5-il)acetonitrilo.
CL-EM (A): tR = 0,50 min; [M+CH3CN+H]+: 235,18.
B.2.f. 2-(4,4-Difluorociclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
B.2.f.1. 2-(4,4-Difluorociclohexiliden)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 2-(6-cloropiridin-3-il)-2ciclohexilideneacetonitrilo, con 2-(2-metipirimidin-5-il)acetonitrilo reemplazando el 2-(6-cloro-3-piridinil)acetonitrilo y 4,4-difluorociclohexanona reemplazando la ciclohexanona, excepto que la mezcla de reacción se agitó durante 2 h 30mina 50ºC.
CL-EM (A): tR = 0,76 min; [M+H]+: 250,11.
B.2.f.2. 2-(4,4-Difluorociclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4il)etanamina, con 2-(4,4-difluorociclohexiliden)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo reemplazando el 2-(dihidro-2Hpiran-4(3H)-iliden)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo.
CL-EM (A): tR = 0,50 min; [M+CH3CN+H]+: 297,26.
B.3. Síntesis de 2-alcoxi/cicloalcoxi-2-heteroariletanamina
B.3.a. Síntesis de 2-(ciclopentiloxi)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina
B.3.a.1. 1-(2-Metilpirimidin-5-il)-2-nitroetanol
A una mezcla de 2-metil-pirimidin-5-carbaldehído (13,9 mmol) y nitrometano (22,2 mmol) en THF (8,33 ml) y tBuOH (8,33 ml) se le añadió en porciones a 0 ºC tBuOK (0,83 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min a 0 ºC, se extinguió con agua, y los elementos volátiles se evaporaron. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando Hept/EtOAc desde 1/1 hasta 0/1 para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillento.
CL-EM (A): tR = 0,40 min; [M+ H]+: 184,13.
B.3.a.2. 2-Metil-5-(2-nitrovinil)pirimidina
A una solución de 1-(2-metilpirimidin-5-il)-2-nitroetanol (6,73 mmol) en DCM (33,6 ml) se le añadió DMAP (0,34 mmol), seguido por Ac2O (7,40 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días a TA, se extinguió con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por CC usando Hept/EtOAc desde 75/25 hasta 30/70 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo.
CL-EM (A): tR = 0,56 min; [M+CH3CN+H]+: 207,42.
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Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Ejemplo 1
[2-Morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico a+IV C 0,65 453,94
Ejemplo 2
[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1il)-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico b B 0,61 452,88
Ejemplo 3
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico (enantiómero A) Véase a continuación en la Sección B.
Ejemplo 4
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico (enantiómero B) Véase a continuación en la Sección B.
Ejemplo 5
[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil-pirimidin5-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5carboxílico (enantiómero A) Véase a continuación en la Sección B.
Ejemplo 6
[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil-pirimidin5-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5carboxílico (enantiómero B) Véase a continuación en la Sección B.
Ejemplo 7
[2-(6-Metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico IV B 0,40 398,83
Ejemplo 8
[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico c+d B 0,77 488,45
Ejemplo 9
[2-(2-Ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico IV B 0,48 425,78
Ejemplo 10
[2-Morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico IV B 0,56 453,25
Ejemplo 11
[2-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico IV B 0,48 414,98
Ejemplo 12
[2-Dimetilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico V+d B 0,40 358,00
Ejemplo 13
[2-Azetidin-1-il-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico V+d B 0,42 369,80
Ejemplo 14
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-pirrolidin-1-il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico V+d B 0,42 384,05
Ejemplo 15
[2-Dietilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico IV B 0,43 385,79
Ejemplo 16
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-piperidin-1-il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico IV B 0,43 398,37
Ejemplo 17
[2-(4-Fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico IV+e B 0,53 401,73
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Ejemplo 18
[2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico IV+e B 0,56 420,01
Ejemplo 19
Éster terc-butílico del ácido rac-4-{2-[(4Cloro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-1piridin-3-il-etil}-piperidin-1-carboxílico f B 0,61 483,56
Ejemplo 20
(2-Piperidin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico Véase a continuación en la Sección C.
Ejemplo 21
[2-(1-Metil-piperidin-4-il)-2-piridin-3-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico, sal del ácido fórmico Véase a continuación en la Sección C.
Ejemplo 22
[2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-piridin-3-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico Véase a continuación en la Sección C.
Ejemplo 23
[2-(1-Metansulfonil-piperidin-4-il)-2piridin-3-il-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico Véase a continuación en la Sección C.
Ejemplo 24
[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico e A 0,60 418,95
Ejemplo 25
(2-Morfolin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico e A 0,61 385,05
Ejemplo 26
(2-Morfolin-4-il-2-pirimidin-5-il-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 3 E 0,62 386,17
Ejemplo 27
(2-Piperidin-1-il-2-pirimidin-5-il-etil)amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 4 E 0,89 384,17
Ejemplo 28
[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 4 E 0,67 388,18
Ejemplo 29
[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-piperidin-1il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 4 E 0,96 386,16
Ejemplo 30
[2-Piperidin-1-il-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 5 E 1,41 436,05
Ejemplo 31
[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 5 E 1,39 418,08
Ejemplo 32
[2-(5-Fluoro-piridin-2-il)-2-piperidin-1-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 5 E 1,18 401,16
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Ejemplo 33
[2-Morfolin-4-il-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 5 E 1,08 437,71
Ejemplo 34
[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 5 E 1,06 420,05
Ejemplo 35
[2-(2-Fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 4 E 1,02 402,11
Ejemplo 36
[2-(5-Fluoro-piridin-2-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 4 E 0,86 403,11
Ejemplo 37
[2-(3-Fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 4 E 1,03 402,11
Ejemplo 38
[2-(4-Cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico b+VI A 0,65 418,22
Ejemplo 39
[2-(2,4-Dicloro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico VI A 0,67 452,40
Ejemplo 40
[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico VI A 0,66 436,41
Ejemplo 41
[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico (mezcla A de estereoisómeros) VI A 0,58 428,06
Ejemplo 42
[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 4cloro-1H-indol-5-carboxílico (mezcla B de estereoisómeros) VI A 0,62 428,05
Ejemplo 43
[2-(3-Fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 1,34 400,14
Ejemplo 44
[2-Piperidin-1-il-2-(4-trifluorometil-fenil)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 2 E 1,47 450,08
Ejemplo 45
[2-(3,4-Difluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 1,37 418,07
Ejemplo 46
(2-Piperidin-1-il-2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 0,96 383,16
Ejemplo 47
(2-Morfolin-4-il-2-p-tolil-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico 1 E 1,07 398,14
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Ejemplo 48
[2-Morfolin-4-il-2-(4-trifluorometoxi-fenil)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 2 E 1,19 468,06
Ejemplo 49
[2-Morfolin-4-il-2-(4-trifluorometil-fenil)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 2 E 1,16 452,05
Ejemplo 50
[2-(3,4-Difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 1,04 420,06
Ejemplo 51
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-(tetrahidropiran-4-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico d A 0,65 399,07
Ejemplo 52
[2-Ciclopentiloxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico I A 0,81 399,01
Ejemplo 53
[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-morfolin-4il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 E 0,61 403,12
Ejemplo 54
[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-piperidin1-il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 E 0,54 401,15
Ejemplo 55
(2-Piperidin-1-il-2-p-tolil-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico 1 E 0,70 396,16
Ejemplo 56
[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-piperidin-1-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 E 0,57 417,07
Ejemplo 57
[2-(4-Fenoxi-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 2 E 0,86 474,12
Ejemplo 58
[2-Morfolin-4-il-2-(4-fenoxi-fenil)-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 2 E 0,84 476,12
Ejemplo 59
[2-(4-Metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 0,57 414,08
Ejemplo 60
[2-(5-Metil-pirazin-2-il)-2-piperidin-1-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 E 0,50 398,14
Ejemplo 61
(2-Isotiazol-5-il-2-piperidin-1-il-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 0,54 389,14
Ejemplo 62
(2-Piperidin-1-il-2-tiazol-5-il-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 0,45 389,11
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Ejemplo 63
[2-(5-Metil-pirazin-2-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 E 0,51 400,13
Ejemplo 64
(2-Morfolin-4-il-2-tiazol-5-il-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 0,57 391,08
Ejemplo 65
[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-ciclohexil-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico b+d A 0,92 416,12
Ejemplo 66
[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-4-metil-pentil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico b+d A 0,89 389,90
Ejemplo 67
[2-Etoxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico I A 0,71 358,96
Ejemplo 68
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico (mezcla de estereoisómeros) V+VI A 0,52 411,99
Ejemplo 69
[2-Ciclohexiloxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico b A 0,84 413,01
Ejemplo 70
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico precipitado de CH3CN A 0,69 415,15
Ejemplo 71
[2-(1-Etil-propoxi)-2-(2-metil-pirimidin-5il)-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico precipitado de CH3CN A 0,83 401,01
Ejemplo 72
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-2-metil1H-indol-5-carboxílico V+e A 0,56 414,00
Ejemplo 73
(2-Piperidin-1-il-2-piridazin-3-il-etil)amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 G 0,42 384,17
Ejemplo 74
[2-(2-Hidroxipiridin-4-il)-2-piperidin-1-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 G 0,35 399,16
Ejemplo 75
Éster terc-butílico del ácido rac-1-[2-[(4cloro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-1-(2metil-pirimidin-5-il)-etil]-piperidin-4carboxílico 1 G 0,74 498,25
Ejemplo 76
[2-(4-Metil-piperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico 1 G 0,50 412,15
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Ejemplo 77
[(R)-2-(2-Metil-piperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 4cloro-1H-indol-5-carboxílico (mezcla de estereoisómeros) 1 G 0,49 412,16
Ejemplo 78
[2-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico 1 G 0,50 416,13
Ejemplo 79
[2-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico 2 G 0,91 434,10
Ejemplo 80
[2-Azepan-1-il-2-(2-metil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 G 0,51 412,14
Ejemplo 81
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2[1,4]oxazepan-4-il-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico 1 G 0,45 414,13
Ejemplo 82
[2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico 2 G 0,85 420,12
Ejemplo 83
[2-Ciclopentilamino-2-(2-metil-pirimidin5-il)-etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 G 0,50 398,17
Ejemplo 84
[2-(Ciclopentilmetil-amino)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico 1 G 0,58 412,16
Ejemplo 85
[2-Isobutilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 G 0,48 386,16
Ejemplo 86
[2-(Isobutil-metil-amino)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico 1 G 0,56 400,17
Ejemplo 87
[2-(Bencil-metil-amino)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico 2 G 0,74 434,14
Ejemplo 88
(3-Etil-2-pirimidin-5-il-pentil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico VII+d A 0,83 371,01
Ejemplo 89
Éster terc-butílico del ácido rac-4-[2-[(4cloro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-1-(2metil-pirimidin-5-il)-etil]-piperazin-1carboxílico 2 E 0,93 499,23
Ejemplo 90
(2-Morfolin-4-il-2-piridazin-3-il-etil)-amida del ácido rac-4-cloro-1H-indol-5carboxílico 1 E 0,46 386,15
Ejemplo 91
[2-Morfolin-4-il-2-(2-hidroxipiridin-4-il)etil]-amida del ácido rac-4-cloro-1Hindol-5-carboxílico 1 E 0,41 401,13
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Ejemplo 92
[2-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico 1 E 0,62 448,11
Ejemplo 93
[2-(4,4-Difluoro-ciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-4cloro-1H-indol-5-carboxílico e A 0,79 433,06
Ejemplo 94
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4,6-dicloro-1Hindol-5-carboxílico III+d A 0,55 433,82
Ejemplo 95
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-(6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]hept-3-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico (mezcla de estereoisómeros) VIII A 0,54 411,98
Ejemplo 96
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido 4-cloro-7-metil-1Hindol-5-carboxílico (enantiómero A) Véase a continuación en la Sección B.
Ejemplo 97
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido 4-cloro-7-metil-1Hindol-5-carboxílico (enantiómero B) Véase a continuación en la Sección B.
Ejemplo 98
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-7isobutil-1H-indol-5-carboxílico IV+g A 0,65 456,12
Ejemplo 99
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-7-(3metoxi-propil)-1H-indol-5-carboxílico h A 0,59 472,21
Ejemplo 100
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-metil-1Hindol-5-carboxílico d A 0,51 380,04
Ejemplo 101
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-etil-1H-indol5-carboxílico d A 0,55 394,06
Ejemplo 102
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-7-acetil-4-cloro1H-indol-5-carboxílico d A 0,56 441,93
Ejemplo 103
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-7-metil-4trifluorometil-1H-indol-5-carboxílico e A 0,58 447,94
Ejemplo 104
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4,7-dimetil-1Hindol-5-carboxílico e A 0,54 394,10
Ejemplo 105
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido 4-metil-1H-indol-5carboxílico (enantiómero A) i A 0,51 380,01
Para la caracterización quiral, véase a continuación en la Sección B
Ejemplo
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il i A 0,51 380,01
Compuesto 106
Nombre etil]-amida del ácido 4-metil-1H-indol-5carboxílico (enantiómero B) Procedimiento de purificación CL-EM
tipo
tR (min) [M+H]+
Para la caracterización quiral, véase a continuación en la Sección B
Ejemplo 107
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-7-etil1H-indol-5-carboxílico e A 0,58 427,98
Ejemplo 108
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-7-cloro-4-metil1H-indol-5-carboxílico d A 0,56 414,09
Ejemplo 109
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-7-metoxi-4metil-1H-indol-5-carboxílico d A 0,54 410,07
Ejemplo 110
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-7-etoxi1H-indol-5-carboxílico e A 0,59 443,99
Ejemplo 111
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-7-propil1H-indol-5-carboxílico d A 0,62 442,24
Ejemplo 112
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-7-(2-terc-butoxietoxi)-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico VIII A 0,66 516,16
Ejemplo 113
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-7-(2hidroxi-etoxi)-1H-indol-5-carboxílico Véase a continuación en la Sección C.
Ejemplo 114
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido 4-cloro-7-metoxi1H-indol-5-carboxílico (enantiómero A) d A 0,55 430,24
Para la caracterización quiral, véase a continuación en la Sección B
Ejemplo 115
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido 4-cloro-7-metoxi1H-indol-5-carboxílic (enantiómero B) d A 0,55 430,24
Para la caracterización quiral, véase a continuación en la Sección B
Ejemplo 116
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-cloro-7-(1hidroxi-1-metil-etil)-1H-indol-5carboxílico Véase a continuación en la Sección C.
Ejemplo 117
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4,7-difluoro-1Hindol-5-carboxílico d A 0,55 402,11
Ejemplo 118
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido rac-4-fluoro-7metoxi-1H-indol-5-carboxílico d A 0,55 413,88
Ejemplo 119
[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido 4-cloro-7-etil-1Hindol-5-carboxílico (enantiómero A) d A 0,58 428,21
Para la caracterización quiral, véase a continuación en la Sección B
imagen39
imagen40
imagen41
expresión de RNA y proteínas. Se usaron células HEK que expresaban P2X7 en forma estable para detectar fármacos usando el ensayo YO-PRO1. Las células se cultivaron hasta la confluencia en cultivo adherente a 37 ºC en una incubadora humidificada con 5 % CO2 (dividida 1/5 cada 3 -4 días con DMEM, 10 % FCS, 1 % penicilina/ estreptomicina, 250 µg/ml de geneticina). Las células adherentes se desprendieron por incubación con tripsina (1 ml 5 por recipiente de 165 cm2) durante 2 minutos, después se lavaron con 10 ml de PBS (sin Mg2+ y Ca2+) y se resuspendieron en DMEM, 10 % FCS, 1 % penicilina/ estreptomicina, sin geneticina. Se sembraron 10.000 células por cavidad (48 horas antes del ensayo) o 25.000 células por cavidad (Vi-cell XR (Beckman Coulter) (24 horas antes del ensayo) en 50 µl de medio completo en placas de 384 cavidades, paredes negras, fondo transparente, que antes se cubrieron con 10 µl de polo-L-lisina por cavidad, se incubaron durante 30 -60 minutos a 37° C y se lavaron una 10 vez con PBS. Se eliminó el medio de las células y se añadió 50 µl del tampón de ensayo que contenía 0,5 µM de YO-PRO-1 a las cavidades. Se prepararon soluciones de compuestos antagonistas por diluciones en serie de una solución de 10 mM de DMSO del antagonista en PBS usando un BioMek (Beckman Coulter). Cada concentración se realizó por duplicado. Para las mediciones de CI50, se midieron 10 puntos de concentración (siendo 10 µM la mayor concentración, seguida por 9 pasos de dilución en serie 1/3). Las células se incubaron con los antagonistas de la 15 presente invención junto con ATP a una concentración final de 250 µM durante 90 minutos. Durante este período de tiempo, se tomaron cuatro puntos temporales. Cada punto temporal comprendía el promedio de varias mediciones hechas dentro de unos pocos segundos. La fluorescencia se midió en el FLIPR tetra (Molecular Devices) usando los filtros apropiados para fluorescencia YO-PRO-1 (excitación 485/20, emisión 530/25). El FLIPR tetra estaba equipado con software de control de sistema Molecular Devices Screen Works para definir y ejecutar protocolos
20 experimentales. Para las mediciones de actividad antagonista, la intensidad máxima se expresó como porcentaje de la inducida por el valor de EC50 para la activación agonista (0,25 mM de ATP para células HEK-293 que expresan el receptor P2X7 recombinante humano). Para las mediciones de CI50, la intensidad máxima se grafica contra la concentración del compuesto para determinar los valores de CI50.
Las actividades antagonistas con respecto al receptor P2X7 (valores de CI50) de los compuestos ejemplificados se 25 muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto
CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM]
Ejemplo 1
3,9 Ejemplo 2 4,3 Ejemplo 3 7,9
Ejemplo 4
9,4 Ejemplo 5 7,9 Ejemplo 6 6,8
Ejemplo 7
19 Ejemplo 8 12 Ejemplo 9 7,7
Ejemplo 10
5,1 Ejemplo 11 14 Ejemplo 12 2295
Ejemplo 13
831 Ejemplo 14 286 Ejemplo 15 85
Ejemplo 16
9,7 Ejemplo 17 9,2 Ejemplo 18 19
Ejemplo 19
35 Ejemplo 20 447 Ejemplo 21 584
Ejemplo 22
126 Ejemplo 23 56 Ejemplo 24 4,7
Ejemplo 25
32 Ejemplo 26 10 Ejemplo 27 8,7
Ejemplo 28
66 Ejemplo 29 161 Ejemplo 30 1305
Ejemplo 31
251 Ejemplo 32 232 Ejemplo 33 301
Ejemplo 34
61 Ejemplo 35 161 Ejemplo 36 265
Ejemplo 37
32 Ejemplo 38 15 Ejemplo 39 455
Ejemplo 40
73 Ejemplo 41 651 Ejemplo 42 36
Ejemplo 43
163 Ejemplo 44 889 Ejemplo 45 83
Ejemplo 46
39 Ejemplo 47 54 Ejemplo 48 134
Ejemplo 49
34 Ejemplo 50 13 Ejemplo 51 16
Ejemplo 52
32 Ejemplo 53 1990 Ejemplo 54 1851
(continuación)
Compuesto
CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM]
Ejemplo 55
774 Ejemplo 56 8,8 Ejemplo 57 187
Ejemplo 58
102 Ejemplo 59 55 Ejemplo 60 232
Ejemplo 61
15 Ejemplo 62 48 Ejemplo 63 257
Ejemplo 64
53 Ejemplo 65 76 Ejemplo 66 32
Ejemplo 67
636 Ejemplo 68 2057 Ejemplo 69 61
Ejemplo 70
91 Ejemplo 71 22 Ejemplo 72 463
Ejemplo 73
1014 Ejemplo 74 193 Ejemplo 75 258
Ejemplo 76
348 Ejemplo 77 87 Ejemplo 78 12
Ejemplo 79
9,3 Ejemplo 80 25 Ejemplo 81 26
Ejemplo 82
34 Ejemplo 83 162 Ejemplo 84 1473
Ejemplo 85
303 Ejemplo 86 280 Ejemplo 87 2647
Ejemplo 88
15 Ejemplo 89 277 Ejemplo 90 1615
Ejemplo 91
353 Ejemplo 92 98 Ejemplo 93 12
Ejemplo 94
211 Ejemplo 95 28 Ejemplo 96 9,6
Ejemplo 97
10 Ejemplo 98 10 Ejemplo 99 21
Ejemplo 100
19 Ejemplo 101 30 Ejemplo 102 33
Ejemplo 103
26 Ejemplo 104 35 Ejemplo 105 20
Ejemplo 106
25 Ejemplo 107 15 Ejemplo 108 11
Ejemplo 109
25 Ejemplo 110 13 Ejemplo 111 18
Ejemplo 112
32 Ejemplo 113 21 Ejemplo 114 14
Ejemplo 115
8,2 Ejemplo 116 149 Ejemplo 117 118
Ejemplo 118
20 Ejemplo 119 16

Claims (1)

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