EA024204B1

EA024204B1 - Производные гетероциклических амидов в качестве антагонистов p2xрецептора

Info

Publication number: EA024204B1
Application number: EA201400822A
Authority: EA
Inventors: Курт Хильперт; Франсис Юблер; Тьерри Киммерлен; Дорте Реннеберг; Зимон Штамм
Original assignee: Актелион Фармасьютиклз Лтд.
Priority date: 2012-01-20
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2016-08-31
Also published as: US9409917B2; BR112014017735B1; BR112014017735A8; MA35893B1; MX2014008736A; SG11201403933UA; EP2804865A1; TW201333013A; KR20140112567A; CA2863228A1; IL233662A0; TWI576347B; CN104066737A; CL2014001772A1; US20150025075A1; MX336247B; PH12014501415A1; KR102033190B1; BR112014017735A2; CA2863228C

Abstract

Изобретение относится к производным гетероциклических амидов формулы (I)в которой R, R, R, X и n являются такими, как определено в описании, к их получению и к их применению в качестве фармацевтически активных соединений.

Description

Изобретение относится к производным гетероциклических амидов формулы (I) и к их применению в качестве лекарственных препаратов. Изобретение также относится к смежным аспектам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), и в особенности к их применению в качестве антагонистов рецептора Р2Х₇.

Р2Х₇ рецепторы (Р2КХ7) относятся к семейству Р2Х ионотропных рецепторов, которые активируются внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом (АТФ). Р2КХ7 отличается от других Р2Х членов семейства высокими концентрациями (диапазон мМ) АТФ, необходимыми для его активации и его способностью образовывать большую пору при пролонгированной или повторной стимуляции (ΝοηΚ К. А., РЬу8ю1. Кеу. 2002, 82(4), 1013-67; §игргеиаи1, А., Ка88еийгеи, Р. е! а1., 8с1еисе 1996, 272(5262), 735- 8; Уйдшю, С, МасКегШе, А. е! а1., 1. РЬу8ю1., 1999, 519, 335-46). Р2КХ7 присутствует на многих типах клеток, в особенности тех, которые известны своим участием в воспалительных и иммунных процессах. Это отражено как в периферической, так и в ЦНС в виде примирования липополисахаридом δ (ЛПС) моноцитов и микроглии с последующей стимуляцией АТФ, как было обнаружено, что приводит к местному высвобождению и процессингу 1Ь1 β и других членов семейства, включая 1Ь18 через Р2КХ7 опосредованный механизм. В действительности, мыши, у которых отсутствует Р2Х7 рецептор, неспособны высвобождать 1Ь1 β, сопровождающий примирование ЛПС и стимулирование АТФ, предоставляя еще одно доказательство его роли в этом пути метаболизма (8о11е, М., ЬаЪазц 1. е! а1., 1. ΒίοΙ. СЬет., 2001, 276(1), 125-32). К тому же Ь-селектин, выделяющийся из моноцитов, макрофагов и лимфоцитов, дегрануляция в тучных клетках и апоптоз в лимфоцитах - все связаны со стимуляцией Р2КХ7. Р2КХ7 также экспрессируется на эпителиальных и эндотелиальных клетках (Реггап. Ό., Οιίοζζί. Р. е! а1., №игорЬагтасо1о§у 1997, 36(9), 1295-301; ^Неу, 1. δ., СЬеп, 1. К. е! а1., С1Ъа Роиий δутр. 1996, 198, 14960 и 160-5; ΝοηΚ К. А., РЬу8ю1. Кеу. 2002, 82(4), 1013-67). В дополнении к его роли в периферии он может обладать важной функцией в нейротрансмиссии в ЦНС вследствие его активации на постсинаптических и/или пресинаптических центральных и периферических нейронах и глии (ПеисЬаг8, δ. А., ΆΛΥοη, Ь. е! а1., 1. №иго8сР 2001, 21(18), 7143-52; δре^1адЬ, В., Κοίπ1νί, А. е! а1., 1. №игосЬет. 2002, 81(6), 1196211). Последние данные, которые появились благоаря использованию гибридизации ίη 81!и, показали, что мРНК Р2Х7 рецептора была в значительной степени распределена в головном мозге крыс. В частности, среди областей высокой экспрессии мРНК Р2Х7 были отмечены пириформная кора, гиппокамп, мостовое ядро и передний рог спинного мозга (Уц, Υ., Ида^а, δ. е! а1., Вгат. Ке8. 2008, 1194, 45-55). Поэтому существует терапевтическое обоснование применения Р2Х7 блокаторов ионных каналов в лечении различных болезненных состояний. Они включают, но не ограничиваются ними, заболевания, связанные с центральной нервной системой, такие как инсульт или травма и заболевания, связанные с нейродегенерацией и нейровоспалением, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, эпилепсия, боковой амиотрофический склероз, острое повреждение спинного мозга дополнительно к менингиту, нарушения сна, расстройства настроения и тревожные расстройства, а также хроническая и невропатическая и воспалительная боль. Кроме того, периферические воспалительные расстройства и аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, бронхит, гломерулонефрит, синдром раздраженного кишечника, повреждения кожи, эмфизему легких, дистрофию Лейдена типа 2В, фиброз, синдром синовит-акне-пустулез, атеросклероз, ожоговую травму, повреждение спинного мозга, гиперостоз и остит, болезнь Крона, язвенный колит, рост и метастазирование злокачественных клеток, миелоидная лейкемия, диабеты, травмы, менингит, остеопороз, ожоговое поражение, ишемическую болезнь сердца и варикозное расширение вен и травмы, все это является примерами, которые заключали в себе вовлечение Р2Х7 каналов. Кроме того, недавний отчет предполагает связь между Р2КХ7 и хронической воспалительной и невропатической болью (СЬе88е11, I. Р., На!сЬег, 1. Р. е! а1., Ра1п, 2005, 114(3), 386-96). В целом, эти полученные данные указывают на роль Р2Х7 рецептора в процессе нейрональной синаптической передачи и, следовательно, потенциальной роли антагонистов Р2Х7 в качестве новых терапевтических средств для лечения невропатической боли.

Принимая во внимание приведенные выше наблюдения существует значительная потребность в антагонистах Р2Х7, которые могут эффективно применяться при лечении невропатической боли, хронической воспалительной боли, воспаления и нейродегенеративных состояний.

Другое производное дигидрофуропиридина, которое также является антагонистом Р2Х₇ рецептора, было описано в \УО 2005/111003.

Различные варианты осуществления изобретения представлены ниже.

1) Настоящее изобретение относится к производным гетероциклических амидов формулы (I)

в которой η представляет собой 1 или 2;

X представляет собой -Ν- или -N(0)-;

К¹ представляет собой водород или галоген (предпочтительно водород или фтор);

К² представляет собой водород или метил; и К³ представляет собой арил-(С₁-С₃)алкил, который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или гетероциклила; и который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С₁-С₄)алкил, (С₂С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси, гидрокси-(С₁-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С₁ -С₂)алкил, (С₁ -С₂)алкокси-(С₁ -С₂)алкил, (С₁ -С₃)фторалкил, (С₁ -С₃)фторалкокси, циано, галоген и фенокси; или гетероарил-(С1-С3)алкил, который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетероарильной части является моно-, ди- или тризамещеным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₃)фторалкил и галоген; или (С₃-С₇)циклоалкил, который является монозамещеным посредством -ί'.'(0)ΝΗ₂ или по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или (С₅-С₇)циклоалкил, который по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или оксо; и который является аннелированным с по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₃)алкил, который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси; и который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена и по выбору монозамещенным посредством гидрокси, арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно-, ди-или тризамещенными посредством галогена;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

Соединения формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1) могут содержать один или несколько стереогенных или асимметрических центров, таких как один или несколько асимметрических атомов углерода. Заместители в двойной связи могут находиться в (Ζ)- или (Е)-конфигурации, если не указано иное. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники.

В нижеследующих абзацах приведены определения различных химических фрагментов для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для применения равным образом по всему описанию и формуле изобретения, если другое четко изложенное определение не дает более широкое или более узкое определение.

Термин алкил, применяемый сам по себе или в комбинации, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин (0С_у)алкил (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. К примеру (С₁-С₄)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. В одном варианте осуществления изотопы водорода в любой алкильной группе могут присутствовать в соответствии с их природной распространенностью или один, два или три атома водорода алкильной группы могут быть заменены атомами дейтерия. В другом предпочтительном варианте изотопы водорода в любой алкильной группе могут присутствовать в соответствии с их природной распространенностью. Показательные примеры алкильных групп включают метил, этил, нпропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Другими примерами являются тридейтерометил и 2,2,2-тридейтероэтил. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной как четко определено.

В случае если (С₁-С₄)алкильная группа является заместителем для арильной группы, то понятие (С₁-С₄)алкил означает (С₁-С₄)алкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Другими примерами являются тридейтерометил и 2,2,2-тридейтероэтил. Предпочтительны метил, тридейтерометил и этил. Более предпочтительны метил и этил и наиболее предпочтителен метил.

В случае если (С₁-С₄)алкильная группа является заместителем для гетероарильной группы, то термин (С₁-С₄)алкил означает (С₁-С₄)алкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительны метил и этил и наиболее предпочтителен метил.

Термин арил-(Сх-Су)алкил (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен арилом, как определено выше. Например, арил-(С₁-С₃)алкильная группа относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен арилом. Показательные примеры арил-(С₁-С₃)алкильных групп включают арилметил, 1- 2 024204 арилэтил, 2-арилэтил, 1-арил-проп-1-ил, 2-арил-проп-1-ил, 1-арил-проп-2-ил, 2-арил-проп-2-ил и 3-арилпроп-1-ил. Предпочтительны арилметил, 1-арилэтил и 2-арилэтил; более предпочтительны арилметил и 1-арилэтил; и наиболее предпочтителен арилметил. Алкильный фрагмент арил-(С1-С₃)алкильной группы может быть незамещенным или замещенным, как четко определено. В случае если алкильный фрагмент является замещенным, предпочтительно, что атом азота амидного фрагмента и гетероатом заместителя не присоединены к тому же самому атому углерода алкильного фрагмента.

Термин гетероарил-(Сх-С_у)алкил (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен гетероарилом, как определено выше. Например, гетероарил-(С1-С₃)алкильная группа относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен гетероарилом. Показательные примеры гетероарил-(С1-С₃)алкильных групп включают гетероарилметил, 1-гетероарилэтил, 2-гетероарилэтил, 1-гетероарил-проп-1-ил, 2гетероарил-проп-1-ил, 1-гетероарил-проп-2-ил, 2-гетероарил-проп-2-ил и 3-гетероарил-проп-1-ил. Предпочтительны гетероарилметил, 1-гетероарилэтил и 2-гетероарилэтил; наиболее предпочтителен 2гетероарилэтил. Алкильный фрагмент гетероарил-(С1-С₃)алкильной группы может быть незамещенным или замещенным, как четко определено. В случае если алкильный фрагмент является замещенным, предпочтительно, что атом азота амидного фрагмента и гетероатом заместителя не присоединены к тому же самому атому углерода алкильного фрагмента.

Термин (С₃-С₇)циклоалкил-(С_х-С_у)алкил (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен (С₃-С₇)циклоалкилом, как определено ниже. Например, (С₃-С₇)циклоалкил-(С1-С₃)алкильная группа относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен (С₃-С₇)циклоалкилом. Показательные примеры (С₃С₇)циклоалкил-(С1-С₃)алкильных групп включают (С₃-С₇)циклоалкилметил, 1-(С₃-С₇)циклоалкилэтил, 2(С₃-С₇)циклоалкилэтил, 1-(С₃-С₇)циклоалкил-проп-1-ил, 2-(С₃-С₇)циклоалкил-проп-1-ил, 1-(С₃С₇)циклоалкил-проп-2-ил, 2-(С₃-С₇)циклоалкил-проп-2-ил и 3-(С₃-С₇)циклоалкил-проп-1-ил. Предпочтительны (С₃-С₇)циклоалкилметил и 1-(С₃-С₇)циклоалкилэтил; наиболее предпочтителен (С₃С₇)циклоалкилметил. Алкильный фрагмент (С₃-С₇)циклоалкил-(С1-С₃)алкильной группы может быть незамещенным или замещенным, как четко определено. В случае если алкильный фрагмент является замещенным, предпочтительно, что атом азота амидного фрагмента и гетероатом заместителя не присоединены к тому же самому атому углерода алкильного фрагмента.

Термин гидрокси-(Сх-Су)алкил (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством -ОН. Например, а гидрокси-(С1-С₃)алкильная группа относится к алкильной группе как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством -ОН. Показательные примеры гидрокси-(С1-С3)алкил группы включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидрокси-пропил и 3-гидроксипропил. Предпочтительны гидроксиметил и 1-гидроксиэтил и наиболее предпочтителен гидроксиметил.

Термин гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С_х-С_у)алкил (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством гидрокси-(С2-С3)алкокси, как определено ниже. Например, гидрокси(С₂-С₃)алкокси-(С1-С₂)алкильная группа относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей один или два атома углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством гидрокси-(С2С3)алкокси. Показательные примеры гидрокси-(С2-С3)алкокси-(С1-С2)алкильные группы включают гидрокси-(С₂-С₃)алкоксиметил, 1-[гидрокси-(С₂-С₃)алкокси]этил и 2-[гидрокси-(С₂-С₃)алкокси]этил. Предпочтительным является гидрокси-(С2-С3)алкоксиметил (и в особенности (2-гидроксиэтокси)метил).

Термин (Сх-Су)фторалкил (х и у каждый означает целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомов водорода были заменены фтором. Например, (С1-С₃)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, в которой от одного до семи атомов водорода были заменены фтором.

В случае если (С1-С₃)фторалкил является заместителем для арильной или гетероарильной группы, то термин (С1-С₃)фторалкил означает (Ц-СДфторалкил группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил.

Термин алкенил, применяемый отдельно или в комбинации, относится к неразветвленной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от двух до четырех атомов углерода. Термин (СхСу)алкенил (х и у каждый означает целое число), относится к алкенильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С₂-С₄)алкенильная группа содержит от двух до четырех атомов углерода. Показательные примеры (С₂-С₄)алкенильных групп включают этенил, пропенил и бутенил. Предпочтительным является этенил.

Термин алкокси, применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкил-О- группе, в которой алкильная группа такая, как определено выше. Термин (Сх-Су)алкокси (х и у каждый означает це- 3 024204 лое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (Ц-СДалкоксигруппа содержит от одного до четырех атомов углерода. Показательные примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, вторбутокси и трет-бутокси.

В случае если (С₃-С₄)алкоксигруппа является заместителем для арильной или гетероарильной группы, то термин (С1-С₄)алкокси означает (С1-С₄)алкокси группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, вторбутокси и трет-бутокси. Предпочтительны метокси и этокси; и наиболее предпочтителен метокси.

Термин гидрокси-(С_х-С_у)алкокси (х и у каждый означает целое число), применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством -ОН. Например, гидрокси-(С₂С₃)алкоксигруппа относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей два или три атома углерода, в которой один атом водорода был заменен посредством -ОН. Показательные примеры гидрокси(С₂-С₃)алкокси группы включают 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-проп-1-окси, 3-гидрокси-проп-1-окси и 1-гидрокси-проп-2-окси. Предпочтительным является 2-гидроксиэтокси.

Термин (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкил относится к алкильной группе, как определено выше, в которой один атом водорода был заменен посредством (С₁-С₂)алкокси, как определено выше, содержащей один или два атома углерода. Показательные примеры (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкил группы включают метокси-метил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метокси-этил, 1-этокси-этил и 2-этоксиэтил. Предпочтительным является метоксиметил.

Термин (С_х-С_у)фторалкокси (х и у каждый означает целое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше содержащей от х до у атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомов водорода были заменены фтором. Например, (С₁-С₃)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода, причем от одного до семи атомов водорода были заменены фтором.

В случае если (С₁-С₃)фторалкокси является заместителем для арильной группы, то термин (С₁С₃)фторалкокси означает (Ц-СДфторалкоксигруппы, как определено выше. Примерами указанных групп являются дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительным является трифторметокси.

Термин (С_х-С_у)циклоалкил (х и у каждый означает целое число), применяемый отдельно или в комбинации, означает циклоалкильную группу, содержащую от х до у атомов углерода. Например, (С3С₇)циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 атомов углерода; и (С₃-С₆)циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода. Примерами (С₃-С₇)циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами (С3-С6)циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной, как четко определено.

В случае если (С3-С6)циклоалкильная группа является заместителем для арильной или гетероарильной группы, то термин означает (С3-С6)циклоалкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным является циклопропил.

В случае если К³ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил, который является монозамещеным посредством -С(О)ЫН₂ или по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом, то термин (С₃С₇)циклоалкил означает (С₃-С₇)циклоалкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительны циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа является замещенной, как четко определено.

В случае если К³ представляет собой (С₅-С₇)циклоалкил, который по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или оксо; и который является аннелированным с по выбору моно-, диили тризамещенным фенилом, то термин (С₅-С₇)циклоалкил, который является аннелированным с по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом означает (С₅-С₇)циклоалкильную группу, как определено выше, которая является аннелированной с по выбору моно-, ди- или тризамещенной фенильной группой, в которой циклоалкильная группа и фенильная группа незамещены или замещены, как четко определено. Примерами указанных групп являются инданил (предпочтительный), 1,2,3,4тетрагидронафтил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннуленил, в которой циклоалкильная группа и фенильная группа незамещены или замещены, как четко определено. Предпочтительными примерами являются индан-1-ил, 2-гидрокси-индан-1-ил, 3-оксо-индан-1-ил, 4,6-дихлориндан-1-ил и 5,7-дихлориндан-1-ил. Другими предпочтительными примерами являются 5-хлориндан-1-ил, 7-хлориндан-1-ил, 7броминдан-1-ил, 5,7-дихлор-1-оксоиндан-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил и 8-хлор-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил. Наиболее предпочтителен 5,7-дихлориндан-1-ил. В случае если (С₅-С₇)циклоалкильный фрагмент является замещенным посредством гидрокси, предпочтительно, что атом азота амидного фрагмента и заместитель не присоединены к тому же самому атому углерода (С5-С7)циклоалкильного фрагмента.

В случае если К³ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил-(С1-С₃)алкил термин (С₃- 4 024204

С7)циклоалкил означает (Сз-С7)циклоалкильные группы, как определено выше. Примерами указанных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительны циклогексил и циклогептил. Циклоалкильная группа незамещена или замещена, как четко определено.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром.

В случае если К¹ представляет собой галоген, то термин означает предпочтительно фтор, хлор или бром; более предпочтительно фтор или хлор; и наиболее предпочтительно фтор.

В случае если галоген является заместителем для арильной, фенильной или гетероарильной группы, то термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; предпочтительно фтор, хлор или бром; более предпочтительно хлор или бром; и наиболее предпочтительно хлор.

В случае если галоген является заместителем для циклоалкильной или гетероциклильной группы, то термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; предпочтительно фтор или хлор; и наиболее предпочтительно фтор.

Термин арил, применяемый отдельно или в любой комбинации, означает фенильную или нафтильную группу. Предпочтительной является фенильная группа. Арильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено.

В случае если К³ представляет собой арил-(С₁-С₃)алкил, то термин арил означает фенил или нафтил. Предпочтительной является фенильная группа. Арильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Примерами являются 4-хлор-фенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4дихлорфенил, 2,4-дихлор-6-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4,6-дихлорфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 2,4-дихлор-6-метилфенил, 2,4-дихлор-6-этилфенил, 2,4-дихлор-6-циклопропилфенил, 2,4-дихлор6-винилфенил, 2,4-дихлор-6-гидроксиметилфенил, 2,4-дихлор-6-метоксифенил, 2,4-дихлор-6-метоксиметилфенил, 2,4-дихлор-6-(2-гидроксиэтокси)фенил, 2,4-дихлор-6-(2-гидроксиэтоксиметил)-фенил, 2-хлор3-трифторметилфенил, 3-хлор-2-трифторметилфенил, 2,4-дихлор-6-трифторметилфенил, 3-фтор-4трифторметоксифенил, 2-хлор-3-цианофенил, 2-хлор-4-цианофенил, 4-трифторметилфенил и 4-феноксифенил. Другими примерами являются 2,4,6-трихлорфенил, 2,4-дихлор-6-тридейтерометил-фенил, 2-хлор6-гидроксиметилфенил, 4-хлор-2-гидроксиметилфенил и 2-хлор-4-трифторметилфенил. Предпочтительными примерами являются 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бром-4,6-дихлорфенил, 3-хлор-2метилфенил, 2,4-дихлор-6-метилфенил, 2,4-дихлор-6-этилфенил, 2,4-дихлор-6-циклопропилфенил, 2,4дихлор-6-винилфенил, 2,4-дихлор-6-гидроксиметилфенил, 2,4-дихлор-6-метоксиметилфенил, 2,4-дихлор6-(2-гидроксиэтоксиметил)фенил, 2-хлор-3-трифторметилфенил и 2,4-дихлор-6-трифторметилфенил.

В случае если арил является заместителем для (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₃)алкильной группы, то термин арил означает фенил или нафтил. Предпочтительной является фенильная группа. Арильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Предпочтительным примером является фенил.

Термин гетероарил, применяемый отдельно или в комбинации, означает от 5- до 10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы. Предпочтительным является 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из кислорода, азота и серы (предпочтительно из кислорода и азота). Наиболее предпочтительно 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридизинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[2,1,3]тиадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил и фталазинил. Предпочтительными примерами являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридизинил и пиразинил. Г етероарильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено.

В случае если К³ представляет собой гетероарил-(С₁-С₃)алкил, то термин гетероарил означает гетероарильную группу, как определено выше. Предпочтительным является 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из кислорода, азота и серы (предпочтительно из кислорода и азота). Наиболее предпочтительным является 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота. Предпочтительными примерами являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридизинил и пиразинил. Наиболее предпочтительными примерами являются пиридил (а именно пиридин-3-ил) и пиримидил (а именно пиримидин-5-ил). Гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Предпочтительными примерами незамещенных или замещенных гетероарильных групп являются 2-хлорпиридин-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, 2 метоксипиридин-5-ил, 2-трифторметилпиридин-5-ил, 2-метилпиримидин-5-ил 2-циклопропилпиримидин-5-ил и 2трифторметил-пиримидин-5-ил. Наиболее предпочтительны 2-хлорпиридин-5-ил и 2-трифторметилпи- 5 024204 римидин-5-ил.

В случае если гетероарил является заместителем для (С₃-С₇)циклоалкил-(С1-Сз)алкильной группы, то термин гетероарил означает гетероарильную группу, как определено выше. Предпочтительным является 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из кислорода, азота и серы (предпочтительно из кислорода и азота). Наиболее предпочтительно 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота. Предпочтительными примерами являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридизинил и пиразинил. Более предпочтительными примерами являются пиридил (а именно пиридин-3-ил) и пиримидил (а именно пиримидин-5-ил); наиболее предпочтителен пиридил (а именно пиридин-3-ил). Гетероарильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Предпочтительным примером незамещенной или замещенной гетероарильной группы является 2-хлор-пиридин-5-ил.

Термин гетероциклил, применяемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенному моноциклическому фрагменту 5-7 кольцевых членов, содержащему 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, при этом предполагается, что гетероциклильная группа не содержит 2 атома серы. Атом сера гетероциклильной группы могут быть в окисленной форме, т.е. в виде сульфоксида или сульфонила. Предпочтительным является насыщенный моноциклический фрагмент 5 или 6 кольцевых членов (в особенности 6 кольцевых членов), содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено.

В случае если гетероциклил является заместителем для арил-(С₁-С₃)алкильной группы, то термин гетероциклил означает гетероциклильную группу, как определено выше. Предпочтительным является насыщенный моноциклический фрагмент 5 или 6 кольцевых членов (в особенности 6 кольцевых членов), содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и диоксанил. Предпочтительными примерами являются пиперидинил (а именно пиперидин-1-ил) и морфолинил (а именно морфолин-4-ил); наиболее предпочтителен пиперидинил (а именно пиперидин-1-ил). Гетероциклильная группа является незамещенной или моно- или дизамещеннной галогеном (а именно фтором). Примером незамещенной или моно- или дизамещенной гетероциклильной группы является 4,4-дифторпиперидин-1-ил.

В случае если гетероциклил является заместителем для гетероарил-(С₃-С₃)алкильной группы, то термин гетероциклил означает гетероциклильною группу, как определено выше. Предпочтительным является насыщенный моноциклический фрагмент 5 или 6 кольцевых членов (в особенности 6 кольцевых членов), содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и диоксанил. Предпочтительными примерами являются пиперидинил (а именно пиперидин-1-ил) и морфолинил (а именно морфолин-4-ил). Гетероциклильная группа является незамещенной или моно- или дизамещенной галогеном (а именно фтором). Примерами незамещенных или моно- или дизамещенных гетероциклильных групп являются 4,4-дифторпиперидин-1-ил и морфолин-4-ил.

2) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), причем п представляет собой 1 или 2;

X представляет собой -Ν- или -N(0)-;

К¹ представляет собой водород или фтор;

К² представляет собой водород; и

К³ представляет собой арил-(С1-С2)алкил, который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно ди- или тризамещенным), причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С₃-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₄)алкокси, гидрокси-(С₃-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С₃-С₂)алкил, (С₃-С₂)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С₃-С₃)фторалкил и галоген; или гетероарил-(С₁-С₂)алкил (предпочтительно 2-гетероарилэтил), который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетерарильной части является моно- или дизамещенным (предпочтительно монозамещенным), причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С₃-С₄)алкил, (С₃-С₃)фторалкил и галоген (предпочтительно из (С₃С3)фторалкила и галогена); или (С₅-С₇)циклоалкил, который аннелирован по выбору с моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно моно- или дизамещенным) фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или (С₅-С₇)циклоалкил-(С1-С₂)алкил, который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена (предпочтительно фтором) и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

- 6 024204 и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

3) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), причем η представляет собой 1 или 2;

X представляет собой -Ν- или -N(0)-;

К¹ представляет собой водород или фтор;

К² представляет собой водород; и

К³ представляет собой арилметил, который в арильной части является ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С₁-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₆) циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси, гидрокси-(С₁-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С₁-С₂)алкил, (С₁-С₂)алкокси-(С₁С2)алкил, (С1-С3)фторалкил и галоген (и предпочтительно из метила, этила, циклопропила, трифторметила, фтора, хлора и брома); или циклопентил, который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или циклогексилметил, который в циклогексильной части по выборы является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

4) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 3), в котором η представляет собой 1;

5) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 3), в котором η представляет собой 2;

6) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 5), в котором

X представляет собой -Ν-;

7) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 6), в котором

К¹ представляет собой водород;

8) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 6), в котором

К¹ представляет собой фтор;

9) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 8), в котором

К² представляет собой водород;

10) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 2) или от 4) до 9), в котором

К³ представляет собой арил-(С1-С2)алкил, который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно ди- или тризамещенным), причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С1-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (0-С₄)алкокси, гидрокси- (0-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С1-С₂)алкокси-(0-С₂)алкил, (С1-С₃)фторалкил и галоген; или (С₅-С₇)циклоалкил, который аннелирован по выбору с моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно моно- или дизамещенным) фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или (С₅-С₇)циклоалкил-(С1-С₂)алкил, который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена (предпочтительно фтором) и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

11) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 2) или от 4) до 9), в котором

К³ представляет собой (С₅-С₇)циклоалкил, который аннелирован с по выбору моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно моно- или дизамещенным) фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или

- 7 024204 (С5-С7)циклоалкил-(С1-С2)алкил, который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена (предпочтительно фтором) и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

12) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в котором

К³ представляет собой арилметил, который в арильной части является ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С₁-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси, гидрокси-(С₁ -С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С₁ -С₂)алкил, (С₁ -С₂)алкокси-(С₁ -С₂)алкил, (С₁ -С₃)фторалкил и галоген (и предпочтительно из метила, этила, циклопропила, трифторметила, фтора, хлора и брома); или • циклопентил, который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или • циклогексил-метил, который в циклогексильной части по выборы является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

13) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в котором

К³ представляет собой • циклопентил, который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или • циклогексил-метил, который в циклогексильной части по выборы является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

14) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или от 4) до 9), в котором

К³ представляет собой арил-(0-С₃)алкил (предпочтительно арил-(0-С₂)алкил), который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или гетероциклила; и который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным (предпочтительно ди- или тризамещенным), причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С1-С4)алкил, (С2С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (0-С₄)алкокси, гидрокси-(С1-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(0 -С₂)алкил, (0 -С₂)алкокси-(0 -С₂)алкил, (0 -С₃)фторалкил, (0-С₃)фторалкокси, циано, галоген и фенокси (и предпочтительно из (0-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (0 -С₄)алкокси, гидрокси-(0 -С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(0 -С₂)алкил, (С_г-С₂)алкокси-(0 -С₂) алкил, (0-С₃)фторалкил и галоген);

15) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в котором

К³ представляет собой арил-(С1-С2)алкил (предпочтительно арил-метил), который в арильной части является ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (0-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (0-С₄)алкокси, гидрокси-(0-С₃) алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С1-С₂)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С1-С₃)фторалкил и галоген (и предпочтительно из метила, этила, циклопропила, трифторметила, фтора, хлора и брома);

16) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или от 4) до 9), в котором

К³ представляет собой гетероарил-(С₁-С₃)алкил, который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетероарильной части является моно-, ди- или тризамещеным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (0-С₄)алкокси, (С1-С₃)фторалкил и галоген (предпочтительно из (0-С₃)фторалкила и галогена);

17) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 2) или от 4) до 9), в котором

К³ представляет собой гетероарил-(С1-С₂)алкил (предпочтительно 2-гетероарил-этил), который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетерарильной части является моно-или дизамещенным (предпочтительно монозамещенным), причем заместители незави- 8 024204 симо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С^СДалкил, (С1-С₃)фторалкил и галоген (предпочтительно из (С₁-С₃)фторалкила и галогена);

18) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или от 4) до 9), в котором

К³ представляет собой (С₅-С₇)циклоалкил, который по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или оксо; и который является аннелированным с по выбору моно-, ди- или тризамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена;

19) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в котором

К³ представляет собой (С₅-Сб)циклоалкил (предпочтительно циклопентил), который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена;

20) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или от 4) до 9), в котором

К³ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₃)алкил, который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси; и который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена и по выбору монозамещенным посредством гидрокси, арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно-, ди- или тризамещенными посредством галогена;

21) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 9), в котором

К³ представляет собой (С₅-С₇)циклоалкил-(С₁-С₂)алкил (предпочтительно циклогексил-метил), который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

22) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 21), в котором абсолютная конфигурация стереогенного центра такая, как показано в формуле

23) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 21), в котором абсолютная конфигурация стереогенного центра такая, как показано в формуле

24) Предпочтительные соединения формулы (I) как определено в варианте осуществления 1) выбраны из группы, которая включает:

(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ({8)-1циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид;

(К)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты ((5)-1циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид;

(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-Л]пиридик-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6метил-бензиламид;

- 9 024204 {К.)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-Л]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6метил-бензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-£>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлорбензиламид;

(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-амид;

(К)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-А]пиридин-3-карбоновой кислоты [(3)-1-(2,4дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-амид;

3.4- Дигидро-2Д-пирано[2,3-й]пиридин-4-карбоновой кислоты ((3)-1циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид;

3.4- Дигидро-2Д-пирано[2,3-й]пиридин-4-карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-амид;

3.4- Дигидро-2Я-пирано[2,3-/>]пиридин-4-карбоновой кислоты (1-гидроксицикло гексилметил) -амид;

3- Фтор-2,3-дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлорб-метил-бензиламид;

4- Фтор-3,4-дигидро-2//-пирано[2,3-£>]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4дихлор-6-метил-бензиламид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-£>]пнридин-3-карбоновой кислоты ((3*)-1 циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К.*)-1 циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-£>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-фторбензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-Зтрифторметил-бензиламид;

(8)-3,4-Дигидро-27/-пирано[2,3-д]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4дихлор-6-метил-бензиламид;

(К)-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-д]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4дихлор-6-метил-бензиламид;

3.4- Дигидро-2#-пирано[2,3-д]пиридин-4-карбоновой кислоты [1-(6-хлорпиридин-3-ил)-циклогексилметил]-амид;

3-Фтор-2,3-дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,3-дихлорбензиламид;

- 10 024204

2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-Дихлор-6циклопропил-бензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-б]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-этил бензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6винил-бензиламид;

(3)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-^]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-Дихлор-6гидроксиметил-бензиламид;

(К.)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6гидроксиметил-бензиламид;

2₍3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-бметокси-бензиламид;

(3*)-2₍3-Дигидро-фуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(3*)-2-(4,4дифтор-пиперидин-1 -ил)-2-(2-метил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид;

(8*)-2_>3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К*)-2-(4,4дифтор-пиперидин-1-ил)-2-(2-метил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8*)-2-(2метил-пиримидин-5 -ил)-2 -морфолин-4-ил-этил] -амид;

(8*)-2₍3-Дигидро-фуро[2,3-б]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К*)-2-(2метил-пиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-ил-этил]-амид;

3.4- Дигидро-27/-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты З-хлор-2метил-бензиламид;

3.4- Дигидро-2Я-пирано[2,3-&]пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-4фтор-бензиламид;

3.4- Дигидро-2#-пирано[2,3-б]пиридин-4-карбоновой кислоты 4-феноксибензиламид;

3.4- Дигидро-2Я-пирано[2„3-Л]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,3-дихлорбензиламид;

3₍4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-й]пиридин-4-карбоновой кислоты 4-хлорбензиламид;

3.4- Дигидро-2Я-пирано[2,3-й]пиридин-4-карбоновой кислоты 4трифторметил-бензиламид;

3.4- Дигидро-2Я-пирано[2,3-0]пиридин-4-карбоновой кислоты (4-хлорбензил)-метил-амид;

- 11 024204

3.4- Дигидро-2#-пирано[2,3-/>]пиридин-4-карбоновой кислоты [2-(2,4дихлор-фенил)-этил]-амид;

3.4- Дигидро-2//-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлорбензиламид;

3.4- Дигидро-2//-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-Зтрифторметил-бензиламид;

в-Окси-ЗЛ-дигидро^Я-пирано^З-^пиридин-Ф-карбоновой кислоты 2,4дихлор-6-метил-бензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты З-хлор-2-метилбензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-5]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-4-фторбензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты 4-феноксибеизиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,3-дихлорбензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 4-хлорбензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-бензил)метил-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(2,4-дихлорфенил)-этил]-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(2гидрокси-этокси)-бензиламид;

3.4- Дигидро-2Я-пирано[2,3-/>]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6 гидроксиметил-бензиламид;

3.4- Дигидро-2#-пирано[2,3-/>]пиридин-4-карбоновой кислоты (1циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид;

3.4- Дигидро-2//-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты З-фтор-4трифторметокси-бензиламид;

3.4- Дигидро-2Я-пирано[2,3-/>]пиридин-4-карбоновой кислоты (1-фенилциклогексилметил)-амид;

- 12 024204

3-Фтор-2,3-дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-З трифторметил-бензиламид;

2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-З-цианобензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты З-фтор-4трифторметокси-бензи ламид;

3.4- Дигидро-2Н-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты [1-(2,4дихлор-фенил)-циклопропил]-амид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8*)-2морфолин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид;

(3*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К*)-2морфолин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-4-цианобензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты (1-карбамоилциклопентил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты (2-фенилциклопропил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((18,2К)-2гидрокси-индан-1 -ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты (2-карбамоилциклогексил)-амид;

3.4- Дигидро-2Я-пирано[2,3-0]пиридин-4-карбоновой кислоты (1-(6хлорпиридин-3-ил)-4,4-дифторциклогексилметил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6трифторм етил-бензи лам ид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (К)-индан-1иламид;

(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(2,4дихлор-фенил)-этил]-амид;

(К.)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-£>]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(2,4дихлор-фенил)-этил]-амид;

- 13 024204

2.3- Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6метоксиметил-бензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-А]пиридин-3-карбоновой кислоты З-хлор-2трифторметил -бензиламид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8*)-2-(6хлор-пиридин-3-ил)-2-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-этил]-амид;

(3*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты [(Е*)-2-(6хлор-пиридин-3-ил)-2-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-этил]-амид;

(3*)-2,3-Дигидро-фуро [2,3-Л]пиридин-3-карбоновой кислоты ((3*)-5,7дихлор-индан-1 -ил)-амид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К*)-5,7дихлор-индан-1 -ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-У|пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-трифторметил-фенил)-этил]-амид;

(3)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-д]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-бром-4,6дихлор-бензиламид;

(К)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-бром-4,6дихлор-бензиламид;

(3)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8)-2морфолин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид;

(3)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-5]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К)-2морфолин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид;

(К)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8)-2морфодин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид;

(К.)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К.)-2морфолин-4-ил -2-(2-три фторметил-пирим ид ин- 5-ил)-этил] -амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-морфолин-4-ил-этил]-амид;

(3*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты ((8*)-3-оксоиндан-1-ил)-амид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К*)-3-оксо индан-1 -ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-7>]пиридин-3 -карбоновой кислоты [2-(6-метилпиридин-3-ил)-2-морфолин-4-ил-этил]-амид;

- 14 024204

2.3- Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-ил-этил]-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил2-(6-трифтормстил-пиридин-3-ил)-этил]-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(2гидрокси-этоксиметил)-бензиламид;

(3*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты ((8*)-4,6дихлор-индан-1-ил)-амид; и (8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К*)-4,6дихлор-индан-1 -ил)-амид;

или соли (в частности фармацевтически приемлемые соли) таких соединений;

для любого из приведенных выше соединений следует понимать, что стереогенный центр, который не задан конкретно, может быть в абсолютной (К)-или абсолютной (§)-конфигурации; например, стереогенный центр в 3положении ядерной структуры 2,3-дигидро-фуро[2,3-6]пиридина или в 4положении ядерной структуры 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-(>]пиридина могут быть в абсолютной (Д)-конфигурации или абсолютной (5)-конфигурации.

Например, соединение, перечисленное как 3,4-дигидро-2Я-пирано[2,3£>]пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-З-трифторметил-бензиламид может представлять собой (8)-3,4-дигидро-2#-пирано[2,3-б]пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-З-трифторметил-бензиламид, (К.)-3,4-дигидро-2/Дпирано[2,36] пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-3-трифторметил-бензиламид или любую их смесь; и соединение, перечисленное как 3,4-дигидро-2Я-пирано[2,3б]пиридин-4-карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]амид может представлять собой (3)-3,4-дигидро-2//-пирано[2,3-6]пиридин-4карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-амид, (К)-3,4дигидро-2Я-пирано[2,3-Д|пиридин-4-карбоновой кислоты [(3)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-этил]-амид или любую их смесь. А именно, соединения, содержащие более чем один стереогенный центр, могут быть в каждом стереогенном центре, который не задан конкретно, в абсолютной (Λ)- или абсолютной (^-конфигурации; например, соединение, перечисленное как 2,3дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4,4-дифтор-пиперидин1 -ил)-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид может представлять собой (8)-2,3-дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8)-2-(4,4дифтор-пиперидин-1 -ил)-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид, (8)2,3-дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид, (К)-2,3дигидро-фуро[2,3-б]пиридин-3-карбоновой кислоты [(3)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид, (К)-2,3дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-лиримидин-5-ил)-этил]-амид или любую их смесь. Расположение двух стереоцентров относительно друг друга отмечено звездочкой; например, соединение, перечисленное как (8*)-2,3-дигидрофуро[2,3-А]пиридин-3-карбоновой кислоты ((3*)-1-циклогептил-2-гидроксиэтил)-амид может представлять собой (8)-2,3-дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3карбоновой кислоты ((8)-1-циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид, (К.)-2,3-дигидрофуро[2,3-£>]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-1-циклогептил-2-гидроксиэтил)-амид или любую их смесь.

- 15 024204

25) Другие предпочтительные соединения формулы (I), как определено в варианте осуществления 1) выбраны из группы, которая включает:

(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6тридейтерометил-бензиламид;

(К)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6тридейтерометил-бензиламид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты ((8*)-5-хлориндан-1-ил)-амид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К*)-5-хлориндан-1-ил)-амид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты ((8*)-7-хлориндан-1 -ил)-амид;

(8*)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К*)-7-хлориндан-1-ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-д]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-4трифторметил-бензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан1-ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-£>]пиридин-3-карбоновой кислоты [3-(2,4-дихлорфенил)-пропил]-амид;

(8)-2,3-дигидрофуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1-ил)-амид;

(К)-2,3-дигидрофуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1-ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-хлор-индан-1ил)-амид;

(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-1>]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-8-хлор1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил)-амид;

(К.)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й] пиридин-3 -карбоновой кислоты ((К)-8-хлор1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1 -ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-£>]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-бром-индан-1ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-А]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4,6-трихлорбензиламид;

7-Окси-2_>3-дигидро-фуро[2,3-й)пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор6-метил-бензиламид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-1оксо-индан-2-ил)-амид;

2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 4-хлор-2гидроксиметил-бензиламид; и

2.3- Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-6гидроксиметил-бензи лам ид;

- 16 024204 или соли (в частности фармацевтически приемлемые соли) таких соединений;

для любого из приведенных выше соединений следует понимать, что а стереогенный центр, который не задан конкретно, может быть в абсолютной (К)-или абсолютной (^-конфигурации; например, стереогенный центр в 3положенни ядерной структуры 2,3-дигидро-фуро[2,3-Ь]пиридина или в 4положении 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-0]пиридина может быть в абсолютной (Д)-конфигурации или абсолютной (^-конфигурации. Например, соединение, перечисленное как 2,3-дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4,6трихлор-бензиламид может представлять собой (8)-2,3-дигидро-фуро [2,30]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4,6-трихлор-бензиламид, (К.)-2,3-дигидрофуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4,6-трихлор-бензиламид или любую их смесь. А именно, соединения, содержащие более чем один стереогенный центр могут быть в каждом стереогенном центре, который не задан конкретно, в абсолютной (К)- или абсолютной (З)-конфигурации; например, соединение, перечисленное как 2,3-дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3карбоновой кислоты (7-бром-индан-1-ил)-амид может представлять собой (8)2,3-дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты ((8)-7-бром-индан-1-ил)амид, (8)-2,3-дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-7-броминдан-1-ил)-амид, (К.)-2,3-дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((8)-7-бром-индан-1-ил)-амид, (К)-2,3-дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3карбоновой кислоты ((К)-7-бром-индан-1-ил)-амид или любую их смесь. Расположение двух стереоцентров относительно друг друга отмечено звездочкой; например, соединение, перечисленное как (8*)-2,3-дигидрофуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты ((3*)-5-хлор-индан-1-ил)-амид может представлять собой (8)-2,3-дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((8)-5-хлор-нндан-1-ил)-амид, (К)-2,3-Дигндро-фуро[2,3-&]пиридин-3карбоновой кислоты ((К)-5-хлор-индан-1-ил)-амид или любую их смесь.

Вполне понятно, что изобретение относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1); или в соответствии с вариантом осуществления 1), ограниченным признаками варианта осуществления, зависящего от вариант осуществления 1; или в соответствии с вариантом осуществления 1), ограниченным признаками каскада зависимых вариантов осуществления, например, в виде варианта осуществления 3), зависимого от варианта осуществления 2), зависимого от варианта осуществления 1). В случае если вариант осуществления зависит от более чем одного другого варианта осуществления, то при этом понимают, что каждая комбинация раскрыта конкретно. К тому же в случае, если вариант осуществления зависит от более чем одного другого варианта осуществления и одно или несколько из указанных других вариантов осуществления сами зависят от одного или нескольких других вариантов осуществления, то под этим понимают, что каждая комбинация раскрыта конкретно, если ее получают, принимая во внимание заданные зависимости и множественные зависимости. А именно варианты осуществления, полученные из каскадов более чем трех вариантов осуществления, зависимых друг от друга, могут быть истолкованы при соблюдении заданных зависимостей и множественных зависимостей и таким образом подразумеваются как раскрытые конкретно. Показательные примеры вариантов осуществления, которые возможны на основе зависимостей вариантов осуществления от 1) до 25), как раскрыто выше и которые вследствие этого предназначены и при этом конкретно раскрыты в индивидуальной форме представляют собой:

- 17 024204

1, 2+1, 3+1, 4+1, 4+3+1, 5+1, 5+3+1, 6+1, 6+3+1, 7+1, 7+3+1, 8+1, 8+3+1,9+1, 9+3+1, 9+7+1, 9+7+3+1, 9+8+1, 9+8+3+1, 10+1, Юз 7+1, 10+7+3+1, 10+8Н, 10+8+3+1,10+9+1, 10+9+3+1, 10+9+7+1, 10+9+7+3+1, 10+9+8+1, 10+9+8+3+1, 11+1, 11+7+1, 11+7+3+1, 11+8+1, 11+8+3+1, 11+9+1, 11+9+3+1, 11+9+7+1, 11+9+7+3+1, 11+9+8+1, 11+9+8+3+1, 12+1, 12+3+1, 12+7+1, 12+7+3+1, 12+8+1, 12+8+3+1, 12+9+1, 12+9+3+1, 12+9+7+1, 12+9+7+3+1, 12+9+8+1, 12+9+8+3+1, 13+1, 13+3+1, 13+7+1, 13+7+3+1, 13+8+1, 13+8+3+1, 13+9+1, 13+9+3+1, 13+9+7+1, 13+9+7+3+1, 13+9+8+1, 13+9+8+3+1, 14+1, 14+7+1, 14+7+3+1, 14+8+1, 14+8+3+1, 14+9+1, 14+9+3+1, 14+9+7+1, 14+9+7+3+1, 14+9+8+1, 14+9+8+3+1, 15+1, 15+3+1, 15+7+1, 15+7+3+1, 15+8+1, 15+8+3+1, 15+9+1, 15+9+3+1, 15+9+7+1, 15+9+7+3+1, 15+9+8+1, 15+9+8+3+1, 16+1, 16+7+1, 16+7+3+1, 16+8+1, 16+8+3+1, 16+9+1, 16+9+3+1, 16+9+7+1, 16+9+7+3+1, 16+9+8+1, 16+9+8+3+1, 17+1, 17+7+1, 17+7+3+1, 17+8+1, 17+8+3+1, 17+9+1, 17+9+3+1, 17+9+7+1, 17+9+7+3+1, 17+9+8+1, 17+9+8+3+1, 18+1, 18+7+1, 18+7+3+1, 18+8+1, 18+8+3+1, 18+9+1, 18+9+3+1, 18+9+7+1, 18+9+7+3+1, 18+9+8+1, 18+9+8+3+1, 19+1, 19+3+1, 19+7+1, 19+7+3+1, 19+8+1, 19+8+3+1, 19+9+1,19+9+3+1,19+9+7+1, 19+9+7+3+1, 19+9+8+1, 19+9+8+3+1, 20+1, 20+7+1,20+7+3+1, 20+8+1, 20+8+3+1, 20+9+1, 20+9+3+1, 20+9+7+1, 20+9+7+3+1,20+9+8+1, 20+9+8+3+1, 21+1, 21+3+1, 21+7+1, 21+7+3+1, 21+8+1, 21+8+3+1, 21+9+1, 21+9+3+1, 21+9+7+1, 21+9+7+3+1, 21+9+8+1, 21+9+8+3+1, 22+1, 22+3+1, 22+7+1, 22+7+3+1,22+8+1, 22+8+3+1, 22+9+1, 22+9+3+1, 22+9+7+1, 22+9+7+3+1, 22+9+8+1, 22+9+8+3+1, 22+10+1, 22+10+7+1, 22+10+7+3+1, 22+10+8+1,22+10+8+3+1, 22+10+9+1, 22+10+9+3+1, 22+10+9+7+1, 22+10+9+7+3+1, 22+10+9+8+1,22+10+9+8+3+1, 22+15+1, 22+15+3+1, 22+15+7+1, 22+15+7+3+1, 22+15+8+1, 22+15+8+3+1, 22+15+9+1, 22+15+9+3+1,22+15+9+7+1,22+15+9+7+3+1,22+15+9+8+1,22+15+9+8+3+1,

22+17+1, 22+17+7+1, 22+17+7+3+1, 22+17+8+1, 22+17+8+3+1, 22+17+9+1, 22+17+9+3+1,22+17+9+7+1,22+17+9+7+3+1, 22+17+9+8+1, 22+17+9+8+3+1, 22+19+1, 22+19+3+1, 22+19+7+1, 22+19+7+3+1, 22+19+8+1, 22+19+8+3+1, 22+19+9+1, 22+19+9+3+1, 22+19+9+7+1, 22+19+9+7+3+1, 22+19+9+8+1, 22+19+9+8+3+1, 22+21+1, 22+21+3+1, 22+21+7+1, 22+21+7+3+1, 22+21+8+1, 22+21+8+3+1, 22+21+9+1, 22+21+9+3+1,22+21+9+7+1, 22+21+9+7+3+1, 22+21+9+8+1, 22+21+9+8+3+1, 23+1, 23+3+1, 23+7+1,23+7+3+1,23+8+1, 23+8+3+1, 23+9+1, 23+9+3+1, 23+9+7+1, 23+9+7+3+1, 23+9+8+1, 23+9+8+3+1, 23+10+1, 23+10+7+1, 23+10+7+3+1, 23+10+8+1, 23+10+8+3+1, 23+10+9+1, 23+10+9+3+1, 23+10+9+7+1, 23+10+9+7+3+1, 23+10+9 ί 8+1, 23+10+9+8+3 + 1, 23+15+1, 23+15+3+1, 23+15+7+1, 23+15+7+3+1, 23+15+8+1, 23+15+8+3+1, 23+15+9+1, 23+15+9+3+1, 23+15+9+7+1, 23+15+9+7+3+1, 23+15+9+8+1, 23+15+9+8+3+1, 23+17+1, 23+17+7+1, 23+17+7+3+1, 23+17+8+1, 23+17+8+3+1, 23+17+9+1, 23+17+9+3+1, 23+17+9+7+1, 23+17+9+7+3+1, 23+17+9+8+1, 23+17+9+8+3+1, 23+19+1, 23+19+3+1,23+19+7+1,23+19+7+3+1, 23+19+8+1, 23+19+8+3+1, 23+19+9+1, 23+19+9+3+1, 23+19+9+7+1,23+19+9+7+3+1, 23+19+9+8+1, 23+19+9+8+3+1,23+21+1,23+21+3+1, 23+21+7+1, 23+21+7+3+1, 23+21+8+1,23+21+8+3+1, 23+21+9+1, 23+21+9+3+1, 23+21+9+7+1, 23+21+9+7+3+1, 23+21+9+8+1,23+21+9+8+3+1, 24+1, и 25+1;

- 18 024204 причем приведенный выше список не следует рассматривать как ограничивающий, принимая во внимание другие варианты осуществления, которые также возможно основываются на зависимостях вариантов осуществления от 1) до 25), как раскрыто выше и которые также имеются в виду. В указанном выше списке числа относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, определенной выше, при этом + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуальные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами 4+3+1, например, относится к варианту осуществления 4), зависимому от варианта осуществления 3), который зависит от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления 4+3+1 соответствует варианту осуществления 1) дополнительно ограниченному признаками вариантов осуществления 3) и 4).

Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые, в особенности меченые ²Н (дейтерием) соединения формулы (I), причем соединения идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов, каждый был замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса отличается от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопномеченые, в особенности меченые ²Н (дейтерием) соединения формулы (I) и их соли включены в объем притязаний настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерием) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному ίη-νίνο периоду полураспада или сниженным необходимым дозам, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) не являются изотопно-мечеными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии со способами, описанными в дальнейшем, но с применением подходящей изотопной вариации пригодных реагентов или исходных веществ.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксическим, неорганическим или органическим солям присоединения кислоты и/или присоединения основания, лит. источник, например, 8аЬ ве1ес1юп £οτ Ъавю йтидв, Ση! Т РЬатт. (1986), 33, 201-217.

В случае если для соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и тому подобное используется форма множественного числа, то это также означает одно соединение, соль или тому подобное.

Соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для применения в качестве лекарственных средств. В частности, соединения формулы (I) модулируют Р2Х₇ рецептор, т.е. они действуют как антагонисты Р2Х₇рецептора, и пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с активацией Р2Х₇ рецептора, таких как боль; нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний; заболеваний костей и суставов; обструктивных заболеваний дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний; глазных болезней; заболеваний кожи; заболеваний органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта; заболеваний мочеполовой системы; рака; других аутоиммунных нарушений и аллергических заболеваний; и других нарушений с воспалительной или иммунологической составляющей.

В частности, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предотвращения или лечения боли. Боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической атакой; скелетно-мышечной боли; поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли; висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боль, связанной с химиотерапией рака; и послеоперационной боли.

Невропатическая боль включает в особенности диабетическую невропатию ишиалгию, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, и боли в результате физической травмы, ампутацию, синдром фантомной конечности, спинальное хирургическое вмешательство, рак, токсины или хронические воспалительные состояния. К тому же, условия невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как покалывания в конечностях (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамической, статической, тепловой или холодовой аллодинии), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствия или дефицита селективных сенсорных путей (гипоалгезия).

Состояния хронической суставной боли в особенности включают ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит.

Боль, связанная с функциональными заболеваниями кишечника, в особенности включает неязвен- 19 024204 ную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражённого кишечника.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний. Нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания включают болезнь Альцгеймера и другие расстройства слабоумия, включая, но не ограничиваясь, болезнь Крейтцфельда-Якоба (СГО) и новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (иуСГО); боковой амиотрофический склероз, амилоидоз; множественный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелая миастения; болезнь Гентингтона; деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний костей и суставов. Заболевания костей и суставов включают артриты, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру или кристаллическую артропатию; дегенерацию межпозвоночного диска; дегенерацию височно-нижнечелюстного сустава; заболевание костного ремоделирования, такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз; полихондрит; склеродермия; смешанное заболевание соединительной ткани; спондилоартропатии; заболевание пародонта, такое как периодонтит; артриты, связанные с или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичные, так и вторичные, например, врождённая дисплазия тазобедренного сустава; шейный и поясничный спондилит; болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированная спондилоартропатия; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и заболевания костей, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический кристалл-индуцированный синовит, включая уратную подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция, и воспаление сухожилия, связанное с апатитом кальция, воспаление синовиальной сумки; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит, включая идиопатические воспалительные артриты суставов любого совместного распределения и ассоциированные синдромы, и ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, связанные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэлса, и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; и вызванные приемом лекарственных средств артралгии, тендинит, и миопатии, включая дистрофии и другие воспалительные миопатии.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Обструктивные заболевания дыхательных путей включают астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, вызванную физической нагрузкой, вызванную приемом лекарственных средств (включая приемом аспирина и нестероидных противовоспалительных средств) и спровоцированную пылью астму, как интермиттирующую, так и персистирующую и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперреактивности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; цистический фиброз; саркоидоз; аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и связанные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз лёгких, в том числе криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатическая интерстициальная пневмония, фиброз, являющийся осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения легочной трансплантации; васкулитоподобные и тромботические расстройства легочной сосудистой сети и легочная гипертензия; противокашлевая активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, в том числе медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острая вирусная инфекция, в том числе простуда, и инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию) и аденовирусом.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения сердечнососудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые заболевания охватывают атеросклероз, поражающий коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные поражения; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; и заболевания проксимальных и периферических вен, в том числе флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен.

- 20 024204

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения глазных болезней. Глазные болезни включают блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; иритит; передний и задний увеит; хореоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку; офтальмия, в том числе симпатическая офтальмия; саркоидоз; и инфекции глаз, в том числе вирусная, грибковая и бактериальная инфекции.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний кожи. Заболевания кожи включают псориаз, ожог кожи, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Крисчена, множественная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; и вызванные приемом лекарственных средств расстройства, в том числе стойкая лекарственная сыпь.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта. Заболевания органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта включают гепатит, включая аутоимунный, алкогольный и вирусный гепатит; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический; невоспалительная диарея; воспаление языка, гингивит, периодонтит; воспаление пищевода, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе язвенный колит, проктит, анальный зуд; глютеновая болезнь, болезнь/синдром раздражённого кишечника, и пищевые аллергии, которые проявляют эффекты, не связанные с кишечником, например, мигрень, ринит и экзема; отторжение аллотрансплантата, включая острое и хроническое отторжение аллотрансплантата, после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костный мозг, кожи или роговицы или после переливания крови; и хроническая болезнь трансплантат против хозяина.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний мочеполовой системы. Заболевания мочеполовой системы включают нефрит, в том числе интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; воспаление мочевого пузыря, в том числе острое и хроническое (интерстициальное) воспаление мочевого пузыря и хроническая язва мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, геморрагический цистит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; и эректильная дисфункция, как мужская, так и женская.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения рака. Лечение рака включает лечение опухолей головного мозга, предстательной железы, легкого, молочной железы, яичников, кишечника и ободочной кишки, желудка, поджелудочной железы, кожи и костного мозга (включая лейкемии) и лимфопролиферативных систем, таких как неходжкинская лимфома и лимфома Ходжкина; включая предупреждение и лечение метастазирующих опухолей и рецидивов опухоли, и паранеопластических синдромов.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения других аутоиммунных нарушений и аллергических заболеваний. Другие аутоиммунные нарушения и аллергические заболевания включают тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, Аддисонова болезнь, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит, синдром повышенного содержания !дЕ и антифосфолипидный синдром.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения других нарушений с воспалительной или иммунологической составляющей. Другие нарушения с воспалительной или иммунологической составляющей включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), проказу, синдром Сезари и паранеопластические синдромы.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения расстройств настроения, депрессии, нарушения сна и тревожных расстройств.

Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения повреждений, вызванных травмой и повреждением спинного мозга.

В особенности, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1)

- 21 024204 до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из одной, нескольких или всех из следующих групп заболеваний и расстройств:

1) боли, при этом боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической лихорадкой; скелетномышечной боли; поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли; висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боль, связанной с химиотерапией рака и послеоперационной боли;

невропатическая боль включает в особенности диабетическую невропатию, ишиалгия, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, и боли в результате физической травмы, ампутации, синдром фантомной конечности, спинального хирургического вмешательства, рака, токсины или хронических воспалительных состояний. К тому же, условия невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как покалывания в конечностях (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамической, статической, тепловой или холодовой аллодинии), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствия или дефицита селективных сенсорных путей (гипоалгезия);

хронические болевые состояния суставов в особенности включают ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит.

Боль, связанная с функциональными заболеваниями кишечника включает в особенности неязвенную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражённого кишечника.

2) Нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и другие расстройства слабоумия, включая, но не ограничиваясь, болезнь Крейтцфельда-Якоба (СГО) и новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (пхСЛО); амилоидоз; боковой амиотрофический склероз, множественный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелая миастения; болезнь Гентингтона; деменция с тельцами Леви; и болезнь Паркинсона.

3) Заболевания костей и суставов, такие как артриты, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру или кристаллическую артропатию; дегенерацию межпозвоночного диска; дегенерацию височнонижнечелюстного сустава; заболевание костного ремоделирования, такого как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз; полихондрит; склеродермия; смешанное заболевание соединительной ткани; спондилоартропатии; заболевание пародонта, такое как периодонтит; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит включая идиопатические воспалительные артриты суставов любого совместного распределения и ассоциированные синдромы, и ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулиты включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, связанные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; синдром Макла-Уэлса, и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; и вызванные приемом лекарственных средств артралгии, тендинит и миопатии.

4) Обструктивные заболевания дыхательных путей, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); цистический фиброз; эмфизема легких; саркоидоз; аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и связанные заболевания; фиброз лёгких, включая туберкулез, осложненный фиброзом; и хронический кашель, связанный с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей.

5) Сердечно-сосудистые заболевания, такие как воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии.

6) Заболевания глаз, такие как дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку.

7) Заболевания кожи, такие как псориаз, ожог кожи, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы; и дискоидная красная волчанка.

8) Заболевания органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта, такие как фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический; болезнь Крона; колит, включая язвенный колит; и заболевание/синдром раздраженного кишечника.

9) Заболевания мочеполовой системы, такие как нефрит, включая интерстициальный и гломеруло- 22 024204 нефрит; нефротический синдром; и воспаление мочевого пузыря, включая острое и хроническое (интерстициальное) воспаление мочевого пузыря.

10) Другие аутоиммунные нарушения и аллергические заболевания, такие как тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, Аддисонова болезнь, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит, синдром повышенного содержания IдΕ и антифосфолипидный синдром.

Наиболее предпочтительно, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из одной, нескольких или всех из следующих групп заболеваний и расстройств:

1) Боли, при этом боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической атакой; скелетномышечной боли (предпочтительно); поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли (предпочтительно); висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боль, связанной с химиотерапией рака; и послеоперационной боли.

Невропатической боли, которая включает в особенности диабетическую невропатию, ишиас, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, и боли в результате физической травмы, ампутации, синдром фантомной конечности, спинального хирургического вмешательства, рака, токсины или хронических воспалительных состояний. К тому же, условия невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как покалывания в конечностях (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамической, статической, тепловой или холодовой аллодинии), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствия или дефицита селективных сенсорных путей (гипоалгезия).

Хронических болевых состояний суставов, которые включают в особенности ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит.

Боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника, которые включают в особенности неязвенную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражённого кишечника.

2) Ревматоидного артрита и остеоартрита.

3) Хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

4) Болезни Крона.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25) для приготовления фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтическим композициям и составам соединений формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25).

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве действующего вещества и по выбору носители и/или разбавители и/или адъюванты.

Соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических композиций для энтерального (такого как в особенности перорального) или парентерального введения (включая местное нанесение или ингаляцию).

Изготовление фармацевтических композиций можно осуществлять способами, хорошо известными любому специалисту в данной области техники (см., например, КеттдФп, ТЬе δΥη^ аиб РгасЬсе οί РЬагтасу, 21-е издание (2005), часть 5, РЬагтасеи!1са1 Маш£ас!игшд [опубликовано υρρίικοΙΙ ^1Шат8 & \νί11<ίη8|) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с приемлемым, нетоксическим, инертным, терапевтически совместимым твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими адъювантами.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения заболевания или расстройства, указанного в данном документе, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 25), или его фармацевтически приемлемой соли.

Любую ссылку на соединение формулы (I), (Т_8Т1) или (Τ_δτ2) в данном тексте следует понимать как

- 23 024204 относящуюся также и к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, по мере необходимости и целесообразности. Предпочтения, указанные для соединений формулы (I), конечно же применяются с необходимыми поправками к соединениям формулы (Т_8Т1) и соединениям формулы (Ц^), а также и к солям и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), формулы (Iзτ1) и формулы (Т_зт2). То же самое относится и к этим соединениям в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве действующих компонентов или к применению этих соединений для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, в соответствии с данным изобретением.

Если не используется в отношении температур, то понятие приблизительно (или альтернативно около), находящееся перед числовым значением X в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае, касающемся температур, понятие приблизительно (или альтернативно около), расположенное перед Υ в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С. Кроме того, понятие комнатная температура (КТ), применяемое в данном документе, относится к температуре в приблизительно 25°С.

Всякий раз, когда для описания области числовых значений применяют слово между, то это следует понимать как то, что конечные точки указанного диапазона однозначно включены в диапазон. Например: если температурный диапазон описывается между 40 и 80°С, то это означает, что конечные точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3, или 4.

Соединения формулы (I) могут быть изготовлены способами, приведенными ниже, способами, указанными в примерах или аналогичными способами. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники в ходе обычных процедур по оптимизации.

Если не указано иное, то общие группы К¹, К², К³, X и η являются такими, как определены для формулы (I). Другие используемые сокращения определены с экспериментальной части.

В некоторых случаях общие группы К¹, К², К³, X и η могут быть несовместимы с совокупностью, показанной на схемах ниже и поэтому требуется использование защитных групп (ЗГ). Применение защитных групп хорошо известно в уровне технике (см., например РгоЮеИуе Огоирк ίη Отдаше δνηΐΐιοκίκ. Т.У. Огеепе, Р.О.М. ХУиК \V^1еγ-Iηιе^5С^еηсе. 1999). С целью данного обсуждения, будет предполагаться, что такие защитные группы при необходимости имеются в наличии.

Получение соединений формулы (I)

Соединения формулы 0а) могут быть получены реакцией кислоты (II) с амином (III) с применением стандартных реагентов для сочетания амидов, таких как ΗΟΒί/ΕΌΟΗΟΙ, ТВТИ, Т₃Р или НАТИ и основания, такого как ДИПЭА в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФ предпочтительно при температурах между КТ и 45°С (схема 1).

Соединения формулы (ГЬ) могут быть получены окислением соединений формулы 0а) с пригодным окисляющим реагентом, таким как 3-хлорпербензойная кислота в растворителе, таком как ДХМ или ТГФ при температурах между 0°С и 45°С.

Схема 1. Синтез соединений формулы (I)

Соединения формулы (II) могут быть получены, как описано в экспериментальной части ниже. Соединения формулы (III), если не являются коммерчески доступными, то могут быть получены с помощью нижеследующих процедур, представленных на схемах ниже.

Соединения формулы (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой арил(С2-С3)алкил могут быть получены из галогенидов (IV), при этом X предпочтительно представляет собой бромид или йодид и К^а представляет собой арил-(0-С2)алкил, посредством цианирования с №ΟΝ или ΚΟΝ в растворителе, таком как СН₃СЫ, ΕΐΟΗ или ДМФ предпочтительно при температурах между КТ и 65°С. Образованные нитрилы (V) могут быть восстановлены путем гидрирования с никелем Ренея в качестве катализатора в растворителе, таком как ΝΗ₃ в МеОН. Альтернативно, для образования аминов (Ша) (схема 2) можно применять восстановитель, такой как ВН₃ в ТГФ предпочтительно при температурах между 0 и 65°С или такой как НА1Н₄ или Ζη(ΒΗ₄)₂ в растворителе, таком как ТГФ или Εΐ₂Ο предпочтительно при температурах между 0 и 50°С. Таким же образом, соединения формулы (Ша), в которой К^апредставляет собой арил, содержащий в арильной части гидрокси- (С1-С₃)алкильный заместитель могут быть получены из нитрилов (V), при этом арильная часть в К^а является замещенной посредством алкокси-карбонила или алкоксикарбонил-(С1-С2)алкильным фрагментом. По аналогии соединения формулы

- 24 024204 (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой арил-метил (такой как бензил) могут быть получены восстановлением нитрилов (V), при этом К^а представляет собой арил (а именно восстановлением с ВН₃ в ТГФ).

Альтернативно нитрилы формулы (V) можно синтезировать исходя из карбоновых кислот формулы (VI), в которой К^а представляет собой арил-(С₁-С₂)алкил или арил, путем получения соответствующих карбоксамидов (VII) при стандартных условиях сочетания амида, который может быть обезвожен, с применением ТФУА как агента обезвоживания в присутствии Εΐ₃Ν в растворителе, таком как ДХМ предпочтительно при температурах между 0°С и КТ.

Альтернативно, соединения формулы (III), в котором К² представляет собой водород и К³ представляет собой арил-(С1-С3)алкил могут быть получены в две стадии из альдегидов формулы (VIII), в которой К^а представляет собой арил-(С1-С₂)алкил или арил, посредством образования соответствующих оксимов (IX) с применением гидрохлорид гидроксиламина при стандартных условиях, таких как в растворителе, таком как ЕЮН при температурах между КТ и 60°С с последующим восстановлением соответствующих оксимов с применением цинковой пыли в растворителе, таком как уксусная кислота предпочтительно при температурах между 0°С и КТ или с применением ВН₃ в растворителе, таком как ТГФ предпочтительно при температурах между КТ и 60°С.

Соединения формулы (ШЬ), в котором К² представляет собой метил, можно синтезировать реакцией восстановительного аминирования первичного амина формулы (Ша) с применением формальдегида путем каталитического гидрирования в присутствии пригодного катализатора, такого как РЮ₂ или никель Ренея в растворителе, таком как ЕЮН предпочтительно при температурах между КТ и 45°С или в присутствии восстановителя, такого как ΝαΒΗ₄ или №-1ВН(ОЛе)₃ в растворителе, таком как МеОН или С1СН₂СН₂С1 при температурах между КТ и 65°С. Альтернативно, может быть осуществлено метилирование с ΜеI в присутствии основания, такого как №-)Н в пригодном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ при температурах между 0°С и КТ (схема 2).

Схема 2. Синтез соединений формулы (III) в которой К³ представляет собой арил-(С₁-С₃)алкил К^а-Х -► ре-си -- Ρί³^Ν'^Κ -► ^ΐν V ,|,_а „|_Ь

К² = И К² = Ме

ИО-Ν	о
А е н	- нА
IX	VIII

Соединения формулы (X), в которой арил представляет собой арильную группу, являющуюся частью К³, представляющего собой арил-(С1-С3)алкил и в которой К^Ь означает (С1-С₄)алкил, (С₃С₆)циклоалкил, (С₁-С₄)алкокси, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси, гидроксиметил, (С₁-С₂)алкоксиметил или гидрокси-(С₂-С₃)-алкоксиметил заместитель, могут быть получены следуя процедурам, приведенным на схеме 3.

Соединения формулы (X), в которой арил представляет собой арильную группу, являющуюся частью К³, представляющего собой арил-(С1-С3)алкил и в которой К^Ь означает (С1-С₄)алкил или (С₃С₆)циклоалкильный заместитель, могут быть получены из соединений формулы (XI), в которой X означает атом галогена (предпочтительно бромид), реакцией сочетания типа Сузуки. Реакцию Сузуки можно осуществить, например, с производными (С₁-С₄)алкилбороновой кислоты или производными (С₃С6)циклоалкил-бороновой кислоты (например, этилбороновой кислоты) в присутствии пригодного основания, такого К₃РО₄ и палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия с трифенилфлсфином в растворителе, таком как толуол или диоксан предпочтительно при температурах между КТ и 100°С.

Соединения формулы (X), в которой арил представляет собой арильную группу, являющуюся частью К³, представляющего собой арил-(С1-С3)алкил и в которой К^Ь означает (С1-С₄)алкокси или гидрокси-(С₂-С₃)алкокси заместитель, можгут быть получены из соединений формулы (XII) реакцией алкилирования с применением основания, такого как К₂СО₃ или С8₂СО₃ в растворителе, таком как ДМФ в присутствии подходящего алкилирующего агента, такого как (С₁-С₄)алкил-Ь или гидрокси-(С₂-С₃)алкил-Ь, причем Ь представляет собой уходящую группу, такую как бромид или йодид (например, йодметан).

Соединения формулы (X), в котором арил представляет собой арильную группу, являющуюся частью К³, представляющего собой арил-(С1-С3)алкил и в которой К^Ь означает гидроксиметил, (С1С2)алкоксиметил или гидрокси-(С2-С3)алкоксиметильный заместитель, могут быть получены из соединений формулы (XIII) путем (1) реакции бромирования типа Воля-Циглера с применением стандартных условий, таких как ΝΒδ в присутствии каталитических количеств ΑΣΒΝ в растворителе, таком как хлорбензол предпочтительно при температурах между 40°С и 80°С и (2) с последующей реакцией замещения соответствующего бензилбромида с помощью, например, №ОН. №ОМс. №ЮЕ1 или АсО-(С₂-С₃)алкилО№т

Соединения формулы (X), в которой арил представляет собой арильную группу, являющуюся ча- 25 024204 стью К³, представляющего собой арил-(С1-С3)алкил и в которой К^ь означает гидроксиэтил, (Ц-С2)алкоксиэтил или гидрокси-(С2-С3)алкоксиэтильный заместитель, могут быть получены из соединений формулы (XI) путем (1) реакции сочетания тпа Силла с применением, например, этил-трибутилстаннила ацетата в присутствии пригодного катализатора, такого как дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий по выбору в комбинации с бромидом цинка в растворителе, таком как ДМФ предпочтительно при температурах между КТ и 80°С и (2) с последующим восстановлением соответствующего сложного эфира с ЫЛ1Н₄в растворителе, таком как ТГФ предпочтительно при температурах между 0°С и КТ и по выбору (3) с последующей реакцией алкилирования с применением основания, такого как К₂СО₃ или С8₂СО₃ в растворителе, таком как ДМФ в присутствии подходящего алкилирующего агента, такого как (С1-С2)алкилЬ или гидрокси-(С₂-С₃)алкил-Ь, причем Ь представляет собой уходящую группу, такую как бромид или йодид (например, йодметан).

Соединения формулы (X), в которой арил представляет собой арильную группу, являющуюся частью К³, представляющего собой арил-(С1-С3)алкил и в которой К^ь означает гидроксипропил, (С)С2)алкоксипропил или гидрокси-(С2-С3)алкоксипропил заместитель, могут быть получены из соединений формулы (XI) путем (1) сочетания типа Хека с применением, например, метилакрилата в присутствии основания, такого как Εΐ3Ν и пригодного палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфлсфин)палладий в растворителе, таком как ДМФ предпочтительно при температурах между КТ и 100°С и (2) с последующим восстановлением соответствующего ненасыщенного сложного эфира с ЫЛ1Н₄ в растворителе, таком как ТГФ предпочтительно при температурах между 0°С и КТ и по выбору (3) с последующей реакцией алкилирования с применением основания, такого как К₂СО₃ или С8₂СО₃ в растворителе, таком как ДМФ в присутствии подходящего алкилирующего агента, такого как (С1-С2) алкил-Ь или гидрокси-(С₂-С₃)алкил-Ь, причем Ь представляет собой уходящую группу, такую как бромид или йодид (например, йодметан).

Исходные вещества (XI), (XII) или (XIII) для превращений, описанных на схеме 3, могут представлять собой нитрилы формулы (V), альдегиды формулы (VIII) или амины формулы (Ша), в которой амино-функция защищена защитной группой, такой как фталимидная группа, при этом группа может быть расщеплена после соответствующего преобразования, как описано на схеме 3 с, например, гидразином в растворителе, таком как ЕЮН при температуре в пределах КТ. Предпочтительные исходные вещества для превращения соединений формулы (XI) в соединения формулы (X) представляют собой амины формулы (Ша), в которой аминофункция защищена защитной группой, такой как фталимидная группа, и в которой К^а представляет собой арил или арил-(С1-С₂)алкил. Предпочтительные исходные вещества для превращения соединений формулы (XII) в соединения формулы (X) представляют собой альдегиды формулы (VIII), в которой К^а представляет собой арил. Предпочтительные исходные вещества для превращения соединений формулы (XIII) в соединения формулы (X) представляют собой нитрилы формулы (V), в которой К^а представляет собой арил.

Схема 3. Синтез соединений формулы (X)

Агу1-Х -- Агу1-К^ь - Агу1-Ме

XI X XIII !

ΑιγΙ-ΟΗ

XII

Соединения формулы (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой арил(С1-С3)алкильную группу или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С3)алкильную группу, причем группы в алкильной части являются монозамещенными посредством гидрокси могут быть получены из аминокислотных производных (XIV), в которой К^с означает арил, арил-метил или (С3-С₇)циклоалкил и К представляет собой (С1-С₄)алкил (предпочтительно метил или этил), посредством восстановления с ЫЛ1Н₄ или ВН₃ в растворителе, таком как ТГФ или с применением №-1ВН₄ в МеОН предпочтительно при температурах между 0°С и КТ с образованием соответствующих аминоспиртов (схема 4). Соединения формулы (ПИ), в которой К² представляет собой метил, можно синтезировать при указанных выше условиях.

Схема 4. Синтез соединений формулы (III), в которой К³ представляет собой арил-(С1-С₃)алкильную группу или (С₃-С₇)циклоалкил-(С1-С₃)алкильную группу, причем группы монозамещены в алкильной части посредством гидрокси о

к² = н К² = Н К² = Ме

Соединения формулы (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой (С₅С₇)циклоалкил, который аннелирован по выбору с замещенным фенилом могут быть получены в две стадии из кетонов (XV), в которой К представляет собой галоген и т представляет собой 0, 1, 2 или 3 посредством (1) образования оксима с применением стандартных условий, таких как О-метилгидроксил- 26 024204 амин в растворителе, таком как МеОН по выбору в присутствии №ЮЛс с образованием соединений формулы (XVI) и (2) реакция гидрирования в присутствии восстановителя, такого как ВН₃ в растворителе, таком как ТГФ предпочтительно при температурах между КТ и 60°С (схема 5). Соединения формулы (ШТ), в которой К² представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях.

Схема 5. Синтез соединений формулы (III). в которой К³ представляет собой (С₅-С₇)циклоалкил, который аннелирован с по выбору замещенным фенилом

Альтернативно, соединения формулы (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой арил-метил, могут быть получены из производных анилина (XVII) путем реакции арилирования типа Мееревейна с применением соли Си(П), такой как СиС1₂, 1Ви-нитрит и 1,1-дихлорэтилен в растворителе, таком как ΟΗ^Ν с последующим кипячение с обратным холодильником в МеОН в присутствии метилата натрия и последующей обработкой концентрированной Н₂§0₄, предпочтительно при температуре между КТ и 90°С. Гидролиз полученных производных сложного эфира с применением стандартных условий, таких как Να0Η или Ы0Н в смеси из воды и пригодного органического растворителя, такого как МеОН, ЕЮН или ТГФ обеспечивает соответствующие соединения формулы (XVIII). Перегруппировка Курциуса с применением ΌΡΡΆ в пригодном растворителе, таком как толуол предпочтительно при температурах примерно 100°С с последующей обработкой водой или триметилсиланолатом калия при температурах приблизительно 0°С приводит к соединениям формулы (Шд), в которой К² означает водород (схема 6). Соединения формулы (ШЬ), в которой К² представляет собой метил и К³ представляет собой арилметил, могут быть получены при указанных выше условиях метилирования.

Схема 6. Синтез соединений формулы (III), в которой К³ представляет собой арилметил но н н

Η₂Ν—Агу1 -Ύ^ΆτγΙ-_г,М^,Агу|

XVII XVIII ^и|9 ^|||Ь

К² = Н К² = Ме

Соединения формулы (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой арил(С1-С₃)алкильную группу или гетероарил-(С1-С₃)алкильную группу, причем группы монозамещены в алкильной части посредством гетероциклила, могут быть получены по аналогии со способами, описанными в ^02009/132000 или следуя процедурам, приведенным на схеме 7 ниже.

Соединения формулы (XX), в которой Υ представляет собой О или СР₂, могут быть получены из альдегидов (XIX), в которой К⁴ представляет собой арил или гетероарил, конденсацией Штрекера с соответствующей гетероциклильной группой в присутствии ΤΜδί','Ν в растворителе, таком как ДХМ или С.'Н₃С.'Н предпочтительно при температурах между 0°С и КТ. Гидрирование аминонитрилов (XX) в присутствии катализатора, такого как никель Ренея в растворителе, таком как N0 в МеОН обеспечивает соответствующие амины (НИ), в которой Υ представляет собой О или СР₂. Соединения формулы (III)), в которой К² представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях.

Схема 7. Синтез соединений формулы (III), в которой К³ представляет собой арил-(С1-С₃)алкильную группу или гетероарил-(С1-С₃)алкильную группупричем группы монозамещены в алкильной части посредством гетероциклила

о	Ι'ΚΧ^Κ¹’		Η ό
н^	Υ	- ύ Υ	— ύ Υ
XIX	XX	пн к² = н	ну Κ² = Ме

Соединения формулы (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой (С₃С7)циклоалкил-(С1-С3)алкильную группу, которая в циклоалкильной части монозамещена арилом или гетероарилом, могут быть получены по аналогии со способами, описанными в ^02009/012482 или следуя процедуре, приведенной на схеме 8 ниже.

Исходные производные ацетонитрила (XXI), в которой К^е представляет собой арил или гетероарил могут быть алкилированы дигалогеналканами, такими как 1-бром-2-хлорэтан, 1,3-дибромпропан, 1,4дибромбутан или 1,5-дибромпентан в присутствии основания, такого как NаΗ или 1Ви0К в пригодном органическом растворителе, таком как ТГФ или ДМСО предпочтительно при температурах между 0°С и КТ в образованием соответствующих соединений формулы (XXII). Восстановление нитрилов (XXII) можно осуществлять гидрированием с помощью никеля Ренея в качестве катализатора в растворителе, таком как Ν^ в МеОН. Альтернативно, восстановитель, такой как ВН3 в ТГФ можно применять предпочтительно при температурах между КТ и 65°С (схема 8). Соединения формулы (Шт), в которой К²представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях.

- 27 024204

Схема 8. Синтез соединений формулы (III), в которой К³ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкилметильную группу, которая монозамещена в циклоалкильной части арилом или гетероарилом

Соединения формулы (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой (С₃С₇)циклоалкил-метильную группу, которая в циклоалкильной части монозамещена посредством гидрокси могут быть получены посредством цианирования кетонов (XXIII) с применением Ναί','Ν или ТМ8СЫ в пригодном растворителе, таком как уксусная кислота предпочтительно при температурах между 0°С и КТ (схема 9). Восстановление цианогидринов (XXIV) можно осуществлять, как описано выше для соединений формулы (XXII). Соединения формулы (Шо), в которой К² представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях.

Схема 9. Синтез соединений формулы (III), в которой К³ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкилметильную группу, которая в циклоалкильной части монозамещена посредством гидрокси

К² = Н К² = Ме

Соединения формулы (III), в которой К² представляет собой водород и К³ представляет собой циклогексил-алкильную группу, которая в циклогексильной части дизамещена фтором, могут быть получены, как описано на схеме 10. Например, тандем двойной реакции конденсации по Михаэлю и конденсации Дикмана с метилакрилатом Ц.Огд.СНст.. 72, 7455-7458 (2007)] соответствующих производных ацетонитрила (XXV) с последующим декарбоксилированием Крапчо при стандартных условиях с применением влажного ДМСО в качестве растворителя в присутствии аниона галогенида (например, ЫС1) предпочтительно при температурах между 100 и 150°С и дифторирование с применением ΌΑ8Τ в растворителе, таком как ДХМ предпочтительно при температурах между -78°С и КТ обеспечивает соответствующие соединения дифтора формулы (XXVIII) (схема 10). Восстановление нитрилов (XXVIII) можно осуществлять, как описано выше для соединений формулы (XXII). Соединения формулы (Шц), в которой К²представляет собой метил, могут быть получены при указанных выше условиях.

Схема 10. Синтез соединений формулы (III), в которой К³ представляет собой циклогексилалкильную группу, которая в циклогексильной части дизамещена фтором

Экспериментальная часть

Сокращения (применяемые в данном случае и в приведенном выше описании): Ас - ацетил;

ΑΣΒΝ - азобисизобутиронитрил;

безводн. - безводный;

водн. - водный;

АТР - аденозин-5'-трифосфат;

ХК - хроматографическая колонка;

кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота;

ЦНС - центральная нервная система;

ΌΑ8Τ - трифторид диэтиламиносеры;

ДХМ - дихлорметан;

ΌΕΑ - диэтиламин;

ДИПЭА - диизопропилэтиламин;

ΌΜΑΡ - диметиламинопиридин;

ΌΜΕΜ - среда Игла в модификации Дульбекко;

- 28 024204

ДМФ - диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ΌΡΡΆ - дифенилфосфорилазид;

Εΐ - этил;

ΕΌΟ.ΗΟΙ - Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид

ФТС - фетальная телячья сыворотка

ЕЫРК - спектрофотометр для считывания планшетов для визуализации флуоресценции; ч - час(ы);

НАТИ - 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гескафторфосфат;

Нер1 - гептаны;

НМЭА - гексаметилдисилазид;

НОАТ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;

НОВТ - 1-гидроксибензотриазол гидрат;

НУ - высокий вакуум;

ВД - внутренний диаметр;

ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;

ЬОА - диизопропиламид лития;

М - молярный;

Ме - метил; мин - минута(ы);

МТВЕ - метил трет.-бутиловый эфир N нормальный;

ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид;

ΝΕδ! - Ν-фторбензолсульфонимид;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс ЯМР;

ΡΒδ - забуференный фосфатом физиологический раствор;

ЗГ - защитная группа;

Ρί - фактор удерживания;

РНК - рибонуклеиновая кислота;

КТ - комнатная температура; нас. - насыщенный;

ТВТИ - О-(бензотриазол-1-ил)-Ц^№,№-тетраметилурония афторборат;

(Ви - трет-бутил;

ТЕА - трифторуксусная кислота;

ТЕЕА - трифторуксусный ангидрид;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

ТМС - триметилсилил;

Т3Р - пропилфосфоновый ангидрид;

ВУ - время удерживания;

УФ - ультрафиолет вид видимый.

Применяемые способы определения параметров

ЯМР: Вгискег Ауаисе 400, 400 МГц; химические сдвиги указаны в част. на млн. относительно применяемого растворителя; мультиплетности: 8 = синглет, б = дублет, ΐ = триплет, μ = квадруплет, т = мультиплет, шир = широкий, константы взаимодействия указаны Г ц.

ЖХ-МС: ТЬегто Етшдап М8Ц Зитуеуот МС с ЛдбеШ 1100 В1иату Ритр и ОАЭ. Условия: элюенты: А: Н₂О + 0,04% ТФУ; В: СН₃С№ градиент: 5% В 0 95% В; время выполнения: 1.5 мин; поток: 4.5 мл/мин; определение: УФ/вид + МС, ВУ указывается в мин;

ЖХ-МС (А): колонка \Уа1ег5 ХВпбде С18, 2.5 мкм, 4.6 х30 мм

ЖХ-МС (В): колонка \Уа1ег5 АбаиЮ Т3, 5 мкм, 4.6 х30 мм

ЖХ-МС (С): колонка 2отЬах δΒ-водн, 3.5 мкм, 4.6 х50 мм

Условия: ЖХ-МС (Ό): элюенты: А: Н₂О + 13 ммоль/Ь Ν^Ο^ В: СН₃С№ ; градиент: 5% В 0 95% В ; время выполнения: 1.5 мин; поток: 4.5 мл/мин; определение: УФ/вид + МС, ВУ приведено в мин; колонка \Уа1ег5 ХВпбде С18, 2.5 мкм, 4.6 х50 мм. ЖХ-МС: \Уа1ег5 АсциЬу ИРЬС (АСЦ-СМ, -АСЦ-В§МАСО-8М).

Условия: ЖХ-МС (Е): элюенты: А: Н₂О + 0.05% об./об. муравьиная кислота; В: СН₃С№ + 0.045% об./об. муравьиная кислота; градиент: 2 % В098% В; время выполнения: 2 мин; поток: 1.2 мл/мин; определение: УФ 214 нм + ΕΕδΌ и МС; колонка АсциЬу ИРЬС С8Н С18 1.7 мкм, 2.1 х50 мм.

Условия: ЖХ-МС (Е): элюенты: А: Н₂О + 0.05% об./об. ТЕА; В: СН₃Ш + 0.045% об./об. ТЕА; градиент: 2% В 0 98% В; время выполнения: 2 мин; поток: 1.2 мл/мин; определение: УФ 214 нм + ΕΕδΌ и МС; колонка АсдиЬу ИРЬС С8Н С18 1.7 мкм, 2.1 х50 мм.

- 29 024204

ТСХ: силикагель 60 Р₂₅₄ Мегск, 0.25 мм толщина слоя.

Применяемые способы очистки

Колоночную хроматографию (КХ) (О) осуществляли с использованием силикагеля 60 Мегск (0,0630.200 мм) или с применением предварительно упакованных картриджей (8ΝΆΡ КР-МЬ ™, δΝΆΡ ΚΡ-ΝΗ ™, коЬйе ™) от В|о1аде.

Препаративная ЖХ-МС (нормальная фаза): поток: 40 мл/мин. Обнаружение: УФ-Вид. и/или МС.

Колонка: МасЬетеу-Ыаде1 №с1еовП δίΟΗ, 10 мкМ, 21 х100 мм Элюенты: А = Нер1, В = ЕЮАс, С = МеОН

Условия (Н)

ΐ (мин)	0	0.4	0.5	6.0	6.2	7.8	7.9	8.8	8.9	9.0
% А	90	90	70	40	25	25	0	0	90	90
%В	10	10	30	55	70	70	30	30	10	10
%С	0	0	0	5	5	5	70	70	0	0

Условия (I)

1	0	0.4	0.5	6.0	6.2	7.8	7,9	8.8	8.9	9.0
% А	90	90	50	20	10	10	0	0	90	90
% В	10	10	50	65	70	70	30	30	10	10
% с	0	0	0	15	20	20	70	70	0	0

Препаративная ЖХ-МС (обращенная фаза): поток: 75 мл/мин. Определение:

УФ-вид и/или МС.

ХВпЬде: колонка \Уа1егв ХВтМде С18, 10 мкм, 30x75 мм Кислотный: элюент: А = Н₂О с 0,5% муравьиной кислоты, В = СН₃СК Основный: элюент: А = Н₂О с 0,125% ΝΗ₄ΟΗ, В = СН₃СК

Неполярный градиент: 30% В 95% В в течение 3,5 мин, затем 95% В в течение 2.5 мин.

Нормальный градиент: 20% В 95% В в течение 4 мин, затем 95% В в течение 2 мин.

Полярный градиент: 10% В 95% В в течение 4 мин, затем 95% В в течение 2 мин.

Сильно полярный градиент: 5% В 50% В в течение 3 мин, затем 50% В^-95% В в течение 1 мин и в заключение 95% В в течение 2 мин.

Крайне полярный градиент: 0% В в течение 1 мин, затем 0% В 20% В в течение 2.5 мин затем 20% В 95% В в течение 0.5 мин и в заключение 95% В в течение 2 мин.

	кислотный	основный
неполярный градиент	(3)	(К)
нормальный градиент	(Ь)	(М)
полярный градиент	(Ν)	(Р)
сильно полярный градиент	(Ω)	(Т)
крайне полярный градиент	(и)	(V)

Рацематы могут быть разделены на их энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ. Соответствующие условия описаны ниже.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но, ни в коем случае не ограничивают объем его притязаний.

А. Получение предшественников и промежуточных продуктов.

А.1. Синтез производных карбоновой кислоты (II).

А.1.1. Синтез 3-фтор-2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты.

А.1.1.1. Синтез фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты.

К суспензии фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоксальдегида (67 ммоль) |Л.Не1егосус11с СЬет., 23, 1465 (1986)] в 52 мл Н₂О добавляли ΝβΗ₂Ρ0₄ (67 ммоль), 260 мл 1-ВиОН, 71 мл 2-метил-2-бутена, после чего следовало добавление порциями Ν;·ιΟ0₂ (100 ммоль) при 0°С. Через 15 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение 24 ч. Добавляли раствор нас. водн. NаΗСΟ₃ и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водную фазу подкисляли посредством 1Ν раствора НС1 и после этого ее экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевое соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.41 мин; [М+Н]+: 164.21.

А.1.1.2. Синтез метилового эфира фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты.

К суспензии фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты (53 ммоль) в 85 мл ДХМ добавляли ЕЭС.НС1 (58 ммоль), ЭМАР (16 ммоль) и 4.3 мл МеОН. Суспензию бежевого цвета взбалтывали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с 50 мл ДХМ и гасили с помощью нас. водн. раствора NаΗСΟ₃. Органическую фазу промывали 3 раза нас. водн. раствором ΝΗ₄Ο и один раз рассолом. Органический слой высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевое соединение в виде твердого вещества серого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.56 мин; [М+Н]+: 178.14.

- 30 024204

А.1.1.3. Синтез метилового эфира 2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ|пиридин-3-карбоновой кислоты.

К суспензии метилового эфира фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты (48 ммоль) в 180 мл МеОН добавляли №ЮАс (97 ммоль). Колбу вакуумировали и три раза наполняли аргоном, добавляли 20% влажный Рб(ОН)₂ на угле (1000 мг) и реакционную смесь взбалтывали в течение 20 ч под атмосферой водорода. Затем ее отфильтровывали через 2 см подушку из целита и промывали с помощью Е!ОН (50 мл) и Е!ОАс (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, чтобы получить целевое соединение в виде бесцветного масла.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.40 мин; [М+Н]+: 180.26.

А.1.1.4. Синтез метилового эфира 3-фтор-2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты.

К раствору ЫНМОА (1.4 ммоль, 1М в ТГФ) в 1 мл ТГФ добавляли раствор метилового эфира 2,3дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты (0.56 ммоль) в 1 мл ТГФ при -78°С. Через 45 мин, добавляли по каплям (0.83 ммоль), растворенный в 1 мл ТГФ, все еще при -78°С. Реакционную смесь взбалтывали в течение ночи, позволяя медленно нагреться до КТ. Реакционную смесь гасили с помощью нас. водн. раствора NаНСОз и экстрагировали 3 раза с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над МдδО₄ и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью ХК с применением Нер!/Е!ОАс (от 7/3 до 3/7) обеспечивает целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.48 мин; [М+Н]+: 198.20.

А.1.1.5. Синтез 3-фтор-2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 3-фтор-2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты (0.30 ммоль) в 3 мл Е!ОН и 2 мл МеОН добавляли раствор ЫОН.Н₂О (0.33 ммоль) в 1 мл Н₂О. Реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли с 10 мл Е!ОАс и два раза экстрагировали водой. Водную фазу подкисляли до рН 3 и экстрагировали 3 раза с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои высушивали над МдδО₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.20 мин; [М+Н]+: 184.08.

А.1.2. Синтез 2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты (21.2 ммоль) в 20 мл Е!ОН и 15 мл МеОН добавляли раствор ЫОН.Н₂О (23.3 ммоль) в 6 мл Н₂О. После перемешивания при КТ в течение 1 ч., реакционную смесь разбавляли с 20 мл Е!ОАс и два раза экстрагировали водой. Водную фазу подкисляли до рН 3 и экстрагировали 5 раза с помощью Е!ОАс и 3 раза посредством ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над МдδО₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.25 мин; [М+Н]+: 166.00.

А.1.3. Синтез 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты.

А.1.3.1. Синтез этилового эфира 3-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-гидроксипропановой кислоты.

К раствору 14.5 мл диизопропиламина в 336 мл ТГФ добавляли 49 мл н-ВцЫ (2.5 М в гексанах) при 0°С. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 15 мин, охлаждали до -78°С до того как добавляли по каплям 10 мл Е!ОАс. Еще через 30 мин. добавляли раствор 2-хлор-3-пиридин карбоксальдегида (84.8 ммоль), растворенный в 84 мл ТГФ. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 30 мин и затем давали нагреться до КТ. После перемешивания в течение 1,5 ч, реакцию гасили с помощью нас. водн. раствора NаНСОз и экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над МдδО₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-δΓΕ ™ от Вю!аде) с применением Нер!/Е!ОАс (10/1) к Е!ОАс обеспечивает целевое соединение в виде масла желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.51 мин; [М+Н]+: 230.19.

А.1.3.2. Синтез 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пропан-1,3-диола.

К раствору этилового эфира 3-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-гидроксипропановой кислоты (66.7 ммоль) в 47 мл ТГФ добавляли суспензию ЫА1Н₄ (100 ммоль) в 219 мл ТГФ при 0°С. Смесь взбалтывали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили посредством последовательного добавления 3.8 мл воды, 3.8 мл 15% водн. раствора №ЮН и 11.4 мл воды. Смесь отфильтровывали и осадок промывали с помощью МТВЕ и Е!ОАс. Фильтрат высушивали над МдδО₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.29 мин; [М+Н]+: 188.19.

А.1.3.3. Синтез 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ъ]пиридин-4-ола.

Смесь 1-(2-хлорпиридин-3-ил)пропан-1,3-Диола (62.9 ммоль) и КО!Ви (189 ммоль) в 240 мл !ВиОН (высушивали над 3А молекулярными ситами) нагревали до 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до примерно ¹/4 от ее объема, разбавляли с водой и экстрагировали 5 раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над МдδО₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-δΣΕ ™ от Вю!аде) с применением МеОН/ДХМ (99/1 к 95/5) обеспечивает целевое соединение в виде масла оранжевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.13 мин; [М+Н]+: 152.21.

- 31 024204

А.1.3.4. Синтез 4-хлор-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридина.

К смеси 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-ола (21 ммоль) в 80 мл ДХМ добавляли 2.3 мл тионилхлорида при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 10 мин и после этого кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до КТ добавляли нас. водн. раствор №-1НС0₃ и смесь экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла оранжевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.41 мин; [М+Н]+: 170.01.

А.1.3.5. Синтез 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила.

К смеси 4-хлор-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридина (18.7 ммоль) в 60 мл ДМФ добавляли Κί',’Ν (56.1 ммоль) и смесь взбалтывали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до КТ, смесь разбавляли с водн. 0.5 М №ЮН раствор и экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои вновь промывали водн. 0.5 М раствором №ЮН и один раз рассолом. Органическую фазу высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-81Ь ™ от ВюГаде) с применением НерЕЕЮАс (4/1) к ЕЮАс обеспечивает целевое соединение в виде масла желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.28 мин; [М+Н]+: 161.10.

А.1.3.6. Синтез 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.

Раствор 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил (8.87 ммоль) в 17.6 мл водн. 32% НС1 раствор взбалтывали при 90°С в течение 3 ч.

Реакционную смесь затем концентрировали, оставшееся твердое вещество суспендировали в МеОН и отфильтровывали. Выпаривание растворителя обеспечивает целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.15 мин; [М+Н]+: 180.27.

А.1.4. Синтез 4-фтор-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.

А.1.4.1. Синтез 4-фтор-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрил.

К раствору 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила (0.62 ммоль) в 4.5 мл ТГФ добавляли №-)НМОА (0.75 ммоль, 1 М в ТГФ) при -78°С. Через 1 ч. добавляли раствор ΝΡ8Ι (0.75 ммоль) в 0.5 мл ТГФ при -78°С. Смесь взбалтывали при -78°С в течение 30 мин, при 0°С в течение 2 ч. и в заключение при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью нас. водн. раствора №-1НС0₃ и экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над №-ь80.-| и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-81Ь ™ от В1о1аде) с применением Нер1 к НсрЕЕЮАс (4/1) обеспечивает целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.50 мин; [М+Н]+: 179.23.

А.1.4.2. Синтез 4-фтор-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты.

Раствор 4-фтор-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбонитрила (0.09 ммоль) в 0.2 мл водн. 32% НС1 раствор взбалтывали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и высушивали при высоком вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.15 мин; [М+СН₃С№Н]+: 239.23.

А.2. Синтез аминопроизводных (ΙΙΙ).

А.2.1. Синтез 2-амино-2-циклогептилэтанола.

А.2.1.1. Синтез трет-бутилового эфира 2-амино-2-циклогептилуксусной кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира ^(дифенилметилен)глицерина (6.83 ммоль) и (К)-4,4-дибутил2,6-бис(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-3Н-динафтол[7,6,1,2-сбе]азепиния бромида (6.84 мкмоль) в 45 мл толуола последовательно добавляли циклогептил бромид (8.2 ммоль) и СЮН Н₂0 (34.2 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь взбалтывали при -10°С в течение 10 мин и после этого при КТ в течение 4 дней. Добавляли другую порцию (К)-4,4-дибутил-2,6-бис(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-3Н-динафтол [7,6,1,2-сбе]азепиния бромида (6.84 мкмоль) и перемешивание продолжали при КТ в течение еще 24 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои объединяли, концентрировали и осадок вновь растворяли в 100 мл ТГФ. Добавляли раствор 100 мл водн. раствора 0.5М лимонной кислоты и смесь взбалтывали при КТ в течение 4 ч. Смесь концентрировали до половины ее объема и экстрагировали два раза посредством Еь0. Водный слой подщелачивали твердым №-1НС0₃ и экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.61 мин; [М+Н]+: 228.29.

А.2.1.2. Синтез 2-амино-2-циклогептилэтанола.

К раствору 3.43 мл ЫА1Н4 (1М В ТГФ) в 8 мл ТГФ добавляли раствор трет-бутилового эфира 2амино-2-циклогептилуксусной кислоты (1.72 ммоль) в 3 мл ТГФ при 0°С. Ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили водой и раствором 1М №ЮН. отфильтровывали через подушку из целита и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат подщелачивали 1М раствором №ЮН до рН 8-9 и после этого его экстрагировали 3 раза с помощью

- 32 024204

ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить сырой продукт в виде масла желтого цвета. Сырой продукт растворяли в 3 мл Еь0 и по каплям добавляли раствор 4М НС1 в диоксане при 0°С. Полученный осадок отделяли фильтрацией и высушивали в вакууме, чтобы получить соответствующую соль НС1 в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.39 мин; [М+Н]+: 158.14.

А.2.2. Синтез 2,4-дихлор-6-фторбензиламина.

А.2.2.1. Синтез 2,4-дихлор-6-фторбензонитрил.

К раствору 2,4-дихлор-6-фторбензамида (5.07 ммоль) (И8 20060178386) в 74 мл ДХМ добавляли Εΐ₃Ν (15.2 ммоль). За которым следовал ТФУА (10.1 ммоль) при 0°С. Через 30 мин. добавляли воду, органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-§1Ь ™ от Вюйще) с применением НерСЕЮАс (4/1 к 1/3) обеспечивает целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.80 мин; 'II ЯМР ((СЭ₃)₂80) δ: 7.94 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н).

А.2.2.2. Синтез 2,4-дихлор-6-фторбензиламина.

К раствору 2,4-дихлор-6-фторбензонитрил (3.87 ммоль) в 15 мл ТГФ добавляли раствор ВН₃ (15.5 ммоль, 1М в ТГФ) и смесь взбалтывали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С, добавляли воду, затем МеОН, и смесь после этого нагревали до 70°С в течение 10 мин. Растворитель выпаривали, осадок ресуспендировали в воде и ЕЮАс. Водную фазу отделяли, подщелачивали посредством 1М №ЮН и ее экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.39 мин; [М+СН₃С№Н]+: 234.90.

А.2.3. Синтез 2,4-дихлор-6-циклопропилбензиламина.

А.2.3.1. Синтез 2-(2-бром-4,6-дихлорбензил)изоиндолин-1,3-диона.

К раствору 1-бром-2-(бромметил)-3,5-дихлорбензола (1.98 ммоль) [ЕМеб.СЬет., 35 (22), 4221 (1992)] в 10 мл ^₃ΟΝ добавляли фталимид (1.98 ммоль) и К₂С0₃ (5.93 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 50°С в течение 6 ч. и после этого при КТ в течение ночи. Добавляли нас. водн. раствор NаНС0₃, и смесь экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.99 мин;. 'II ЯМР (СЭС1₃) δ: 7.91-7.71 (т, 4Н), 7.57 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 5.13 (5,

2Н).

А.2.3.2. Синтез 2,4-дихлор-6-циклопропилбензиламина.

К раствору 2-(2-бром-4,6-дихлорбензил)изоиндолин-1,3-диона (1.96 ммоль) в 16 мл толуола и 0.8 мл воды добавляли К₃Р0₄ (6.85 ммоль), трифенилфлсфин (0.23 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (2.35 ммоль) и Рб(0Ас)2 (0.15 ммоль). Смесь взбалтывали при 80°С в течение 24 ч. после того как добавляли другую порцию циклопропилбороновой кислоты (1.96 ммоль) и Рб(0Ас)₂ (0.15 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 80°С в течение еще 4 дней, охлаждали до КТ, гасили с помощью нас. водн. NаНС0₃ раствор и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить сырое твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество растворяли в 15 мл ЕЮН и добавляли 12.6 мл гидразина моногидрат. После перемешивания при КТ в течение 30 мин. добавляли ЕЮАс. Водную фазу подщелачивали с помощью 1М раствора №ЮН и экстрагировали 3 раза посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§0₄ и концентрировали. Очистка посредством ХК (КР-ΝΠ ™ от В1о1аде) обеспечивает целевое соединение в виде масла красно/коричневого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.60 мин; [М+Н]+: 216.15.

А.2.4. Синтез 2,4-дихлор-6-этилбензиламин и 2,4-дихлор-6-винилбензиламина.

К раствору 2-(2-бром-4,6-дихлорбензил)изоиндолин-1,3-диона (4.31 ммоль) в 35 мл толуол и 1.7 мл воды добавляли К3РО4 (15.1 ммоль), трифенилфлсфин (0.50 ммоль), этилбороновую кислоту (4.31 ммоль) и Рб(0Ас)₂ (0.32 ммоль). Смесь взбалтывали при 80°С в течение 48 ч. после того как добавляли другую порцию этилбороновой кислоты (2.1 ммоль) и Рб(0Ас)₂ (0.32 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 80°С в течение еще 3 дней, охлаждали до КТ, гасили с помощью нас. водн. NаΠС0₃ раствор и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество растворяли в 20 мл ЕЮН, добавляли 10.3 мл гидразина моногидрат и смесь взбалтывали при КТ в течение 35 мин. Добавляли ЕЮАс, водную фазу подщелачивали посредством 1М раствора №0Н и экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§0₄ и концентрировали, чтобы получить смесь обоих продуктов в виде масла оранжевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.51 мин; [М+Н]+: 204.05. (2,4-дихлор-6-этилбензиламин).

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.49 мин; [М+Н]+: 202.04. (2,4-дихлор-6-винилбензиламин).

А.2.5. Синтез (2-(аминометил)-3,5-дихлорфенил)метанола.

А.2.5.1. Синтез 2-(бромметил)-4,6-дихлорбензонитрила.

- 33 024204

Раствор 2,4-дихлор-6-метилбензонитрила (16.9 ммоль) в 34 мл хлорбензола нагревали до 50°С после того как добавляли ΝΒ3 (18.6 ммоль). Колбу продували посредством Аг до того как сразу добавляли ΑΚΝ (1.69 ммоль) все еще при 50°С. Реакционную смесь после этого взбалтывали при 78°С. Через 2 ч. и 4 ч. добавляли другую порцию ΑΣΒΝ (1.69 ммоль) и нагревание до 78°С продолжали в течение ночи. Растворитель после этого выпаривали, полученный осадок вновь растворяли в Εΐ₂Ο и оставшееся твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали два раза раствором 2Ν НС1 и рассолом, его высушивали над М§ЗО₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-ЗШ ™ от В|о1аде) с применением Нср1 к ΕιΟΑο обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.88 мин; 'II ЯМР ((СО₃)₂ЗО) δ: 8.02 (2, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 4.79 (5, 2Н).

А.2.5.2. Синтез 3,5-дихлор-2-цианобензилацетата.

К раствору 2-(бромметил)-4,6-дихлорбензонитрила (15.1 ммоль) в 30 мл АсОН добавляли NаΟΑс (75.7 ммоль). Суспензию нагревали до 100°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и осадок разделяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали водой, высушивали над М§ЗО₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-ЗШ ™ от В1о1аде) с применением Неρί/ΕΐΟΑс (95/5 к 30/70) обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (В): ВУ = 0.88 мин; Ή ЯМР ((СП₃)₂ЗО) δ: 8.02 (5, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 5.23 (5, 2Н), 2.12 (5, 3Н).

А.2.5.3. Синтез (2-(аминометил)-3,5-дихлорфенил)метанола.

К раствору 3,5-дихлор-2-цианобензилацетата (11.7 ммоль) в 50 мл ТГФ добавляли раствор ВН₃ (50 ммоль, 1М в ТГФ). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 7 ч. и после этого охлаждали до 0°С. Добавляли воду, с последующим добавлением МеОН, и смесь концентрировали. Осадок ресуспендировали в воде и ΕΐΟΑс, подкисляли с помощью 1Ν раствора НС1 и экстрагировали с помощью ДХМ. Водную фазу после этого подщелачивали посредством 1М раствора №ЮН и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над МдЗО₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК с применением ДХМ/Εΐ^Ν (99/1) к

ДХМ/МеОН/Εΐ^Ν (90/10/1) обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества розоватого цвета.

ЖХ-МС (В): ВУ = 0.42 мин; Ή ЯМР ((СП₃)₂ЗО) δ: 7.46 (5, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 4.60 (5, 2Н), 3.76 (5, 2Н).

Α.2.6. Синтез 2,4-дихлор-6-метоксибензиламина.

Α.2.6.1. Синтез 2,4-дихлор-6-метоксибензальдегида.

К раствору 4,6-дихлорсалицилальдегид (2.69 ммоль) в 5 мл ДМФ добавляли К₂СО₃ (5.39 ммоль), за которым следовал йодметан (2.96 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3,5 ч. При КТ смесь разбавляли с ΕΏΑο и промывали 3 раза с водой и после этого рассолом. Объединенные органические слои высушивали над МдЗО₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.78 мин; Ή ЯМР ((СП₃)₂ЗО) δ: 10.30 (5, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 3.39 (5,

3Н).

Α.2.6.2. Синтез оксима 2,4-дихлор-6-метоксибензальдегида.

Раствор 2,4-дихлор-6-метоксибензальдегида (2.39 ммоль) в 5 мл ДМФ охлаждали до 0°С и добавляли NаΟΑс (2.63 ммоль) за которым следовал гидроксиламин НС1 (2.63 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение 10 мин. Смесь разбавляли с ΕΏΑο и промывали один раз с водой и рассолом. Объединенные органические слои высушивали над МдЗО₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.73 мин; [М+Н]+: 220.14.

А.2.6.3. Синтез 2,4-дихлор-6-метоксибензиламина.

Суспензию оксима 2,4-дихлор-6-метоксибензальдегида (2.24 ммоль) в 3 мл АсОН охлаждали до 0°С и добавляли цинковую пыль (8.53 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение 2 ч. Ее отфильтровывали через подушку из целита и промывали с помощью ΕΏΑο и МеОН. Фильтрат концентрировали и растворяли в воде (рН 4 с 2Ν раствором НС1). Его промывали один раз с помощью ΕΏΑο, водную фазу подщелачивали с помощью 1М раствора ЫаОН, экстрагировали 3 раза с помощью ΕΏΑο и ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над МдЗО₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.47 мин; [М+СН₃СИ+Н]+: 246.99.

А.2.7. Синтез 2-(2-(аминометил)-3,5-дихлорфенокси)этанола А.2.7.1 Синтез 2-(3,5-дихлор-2формилфенокси)этилацетата.

К раствору 4,6-дихлорсалицилальдегида (3.72 ммоль) в 5 мл ДМФ добавляли С52СО3 (3.72 ммоль) после чего следовал Ы (3.72 ммоль) и 2-бромэтилацетат (8.68 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. и после этого взбалтывали при КТ в течение 3 дней. Смесь разбавляли с ΕΏΑο и промывали 3 раза с водой и после этого рассолом. Объединенные органические слои высушивали над МдЗО₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-ЗШ ™ от В|о1аде) с применением Неρί/ΕΐΟΑс (4/1) к ΕΏΑο обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.

- 34 024204

ЖХ-МС (В): ВУ = 0.86 мин; [М+Н]+: 227.12.

А.2.7.2. Синтез 2-(3,5-дихлор-2-((гидроксиимино)метил)фенокси)этилацетата.

Раствор 2-(3,5-дихлор-2-формилфенокси)этилацетата (1.48 ммоль) в 2.5 мл ДМФ охлаждали до 0°С и добавляли №ЮАс (1.62 ммоль) после чего следовал гидроксиламин НС1 (1.62 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли с ЕЮАс и промывали один раз с водой и рассолом. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-§Ш ™ от В1о1аде) с применением Нер1 и ЕЮАс обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (В): ВУ = 0.81 мин; [М+Н]+: 292.25.

А.2.7.3. Синтез 2-(2-(аминометил)-3,5-дихлорфенокси)этанола.

Суспензию 2-(3,5-дихлор-2-((гидроксиимино)метил)фенокси)этилацетата (1.15 ммоль) а 2 мл АсОН охлаждали до 0°С и добавляли цинковую пыль (4.36 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение 1 ч. Ее отфильтровывали через подушку из целита и промывали с помощью ЕЮАс и МеОН. Фильтрат концентрировали и повторно растворяли в воде (рН 4 м 2Ν раствором НС1). Его промывали один раз с помощью ЕЮАс, водную фазу подщелачивали с помощью 1М раствора №ЮН. экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс и ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (В): ВУ = 0.46 мин; [М+Н]+: 236.01.

А.2.8. Синтез 2-хлор-3-цианобензиламина.

А.2.8.1. Синтез 3-(бромметил)-2-хлорбензонитрила.

Раствор 2-хлор-3-метилбензонитрила (6.6 ммоль) в 25 мл хлорбензола нагревали до 50°С когда добавляли ΝΒδ (7.9 ммоль). Колбу продували посредством Аг до того как сразу же добавляли ΛΙΒΝ (0.66 ммоль) все еще при 50°С. Реакционную смесь взбалтывали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, полученный осадок повторно растворяли в ЕьО и промывали 3 раза с помощью 1Ν НС1 раствор и рассолом. Его высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КРМЬ ™ от В1о1аде) с применением Нер1 к НерЕЕЮАс (85/15) обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.78 мин; ' Н ЯМР ((СП₃)₂8О) δ: 7.98 (т, 2Н), 7.58 (ΐ, 1Н), 4.80 (5, 2Н).

А.2.8.2. Синтез 2-хлор-3-цианобензиламина.

К раствору 3-(бромметил)-2-хлорбензонитрила (0.87 ммоль) в 9 мл ДМФ добавляли ΝαΝ₃ (1.3 ммоль) и полученный раствор коричневого цвета взбалтывали при КТ в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли с ЕЮАс, промывали два раза с водой и рассолом, высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Сырой азид вновь растворяли в 4.3 мл ТГФ и 0.1 мл воды. Добавляли трифенилфосфин (1.04 ммоль), и смесь взбалтывали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли посредством 0,1Ν раствора НС1 до рН 3 и ее экстрагировали 3 раза с помощью ЕьО. Водную фазу подщелачивали с помощью 1М раствора №ЮН и экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла желтоватого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.31 мин; [М+СН₃С№Н]+: 208.04.

А.2.9. Синтез 2-хлор-4-цианобензиламина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 2-хлор-3-цианобензиламин, 3хлор-4-метилбензонитрил заменяли на 2-хлор-3-метилбензонитрил.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.31 мин; [М+СН₃С№Н]+: 208.06.

А.2.10. Синтез 2,4-дихлор-6-трифторметилбензиламина.

А.2.10.1. Синтез метилового эфира 2,4-дихлор-6-трифторметилфенилуксусной кислоты.

К суспензии СиС1₂ (3.0 ммоль) в 30 мл СН₃СК добавляли Ши-нитрит (4.1 ммоль) затем по каплям добавляли 1,1-дихлорэтилен (39.1 ммоль). Медленно добавляли раствор 2,4-дихлор-6-трифторметиланилина (2.2 ммоль) в 2 мл СН₃О После перемешивания при КТ в течение ночи, реакцию гасили с помощью 25% водного раствора НС1 и экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О₄. После удаления растворителя сырой продукт вновь растворяли в 3 мл МеОН. После добавления 2.4 мл 30% раствора №ЮМе в МеОН смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого при КТ добавляли 1.8 мл концентрированного раствора Н₂§О₄, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После концентрации в вакууме полученное твердое вещество разделяли между водой и ДХМ. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О₄. Очистка посредством ХК с применением НерЕЕЮАс (10/1) обеспечивает целевой продукт в виде масла желтоватого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.93 мин; 'Н ЯМР ((СЭ₃)₂8О) δ: 8.11 (5, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 3.97 (5, 2Н), 3.65 (5, 3Н).

А.2.10.2. Синтез 2,4-дихлор-6-трифторметилфенилуксусной кислоты.

К раствору метилового эфира 2,4-дихлор-6-трифторметилфенилуксусной кислоты (0.93 ммоль) в 3 мл ТГФ добавляли водн. раствор ЫОН (2.8 ммоль, 2М). После перемешивания при КТ в течение 3 дней, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Водную фазу подкисляли до рН 2-3 с

- 35 024204 помощью 1Ν раствора ΗΟ и экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§О₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.78 мин; ^!Н ЯМР ((СО₃)₂ЗО) δ: 12.8 (Ьгк, 1Η), 8.08 (к, 1 Н), 7.86 (к, 1Η), 3.86 (к,

2Η).

А.2.10.3. Синтез 2,4-дихлор-6-трифторметилбензиламина.

К раствору 2,4-дихлор-6-трифторметилфенилуксусной кислоты (0.36 ммоль) в 3 мл толуола добавляли Εΐ₃Ν (0.44 ммоль) и ЬРРА (0.36 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч., охлаждали до 0°С и добавляли раствор триметилсиланолата калия (0.73 ммоль, 1М в ТГФ). После перемешивания при КТ в течение 30 мин добавляли водный раствор 10% лимонной кислоты, и смесь экстрагировали два раза с помощью Εΐ₂Ο. Водную фазу подщелачивали с помощью 1М раствора ΝηΟΗ и экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Μ§δΟ₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.48 мин; [Μ+^₃ΟΝ+Η]+: 284.91.

А.2.11. Синтез 2,4-дихлор-6-метоксиметилбензиламина.

А.2.11.1. Синтез 2,4-дихлор-6-(метоксиметил)бензонитрила.

К суспензии 2-(бромметил)-4,6-дихлорбензонитрила (1.04 ммоль) (А.2.5.1) в 2,5 мл МеОН добавляли раствор NаΟΜе (1.27 ммоль, 0.5М в МеОН). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в ΕΐΟАс и после этого ее промывали два раза водным раствором ΚΗδΟ₄, два раза нас. водн. раствором NаΗСΟ₃ и один раз рассолом. Органический слой высушивали над Μ§δΟ₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла оранжевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.84 мин; ' Н ЯМР (^Ό₃)₂δΟ) δ: 7.97 (к, 1Η), 7.67 (к, 1 Н), 4.59 (к, 2Η), 3.37 (к, 3Η).

А.2.11.2. Синтез 2,4-дихлор-6-метоксиметилбензиламина.

Раствор ΒΗ₃ (3.5 мл, 1М в ТГФ) добавляли к раствору 2,4-дихлор-6-(метоксиметил)бензонитрила (0.88 ммоль) в 3 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. При 0°С добавляли 3.5 мл МеОН по каплям и смесь взбалтывали до окончания выделения газа. Добавляли водн. раствор 10% ΝηΟΗ все еще при охлаждении. Растворитель удаляли под вакуумом, осадок разбавляли с водой и экстрагировали 3 раза с помощью ΕΐΟАс. Объединенные органические слои высушивали над Μ§§Ο₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла оранжевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.45 мин; [М+Н]+: 220.26.

А.2.12. Синтез 2-трифторметил-3-хлорбензиламина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 2-хлор-3-цианобензиламин, 1хлор-3-метил-2-(трифторметил)бензол заменяли на 2-хлор-3-метилбензонитрил.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.44 мин; ^+^^+^+: 250.99.

А.2.13. Синтез 5,7-дихлор-2,3-Дигидро-Ш-инден-1-амина.

А.2.13.1. Синтез Ο-метилоксима 5,7-дихлор-2,3-Дигидро-Ш-инден-1-она.

К раствору 5,7-дихлор-1-инданона (0.34 ммоль) в 2 мл МеОН добавляли О-метилгидроксиламин ΗΟ (0.34 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение 17 ч. и после этого нагревали до 50°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли с водой и экстрагировали 3 раза с помощью ΕΐΟАс. Объединенные органические слои высушивали над Μ§§Ο₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.99 мин; [М+Н]+: 229.96.

А.2.13.2. Синтез 5,7-дихлор-2,3-Дигидро-1Η-инден-1-амина.

Раствор ΒΗ₃ (0.6 мл, 1М в ТГФ) добавляли к раствору О-метилоксима 5,7-дихлор-2,3-дигидро-Шинден-1-она (0.31 ммоль) в 1 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 дней. Добавляли водн. 1М раствор ΝηΟΗ и нагревание до 60°С продолжали в течение еще 24 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, осадок разбавляли с нас. водн. раствором NаΗСΟ₃ и экстрагировали 3 раза с помощью ΕΐΟАс. Объединенные органические слои высушивали над Μ§§Ο₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде бесцветного масла.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.46 мин; [М+Н]+: 202.03.

А.2.13.3. Хиральное разделение 5,7-дихлор-2,3-дигидро-Ш-инден-1-амина.

рац 5,7-Дихлор-2,3-дигидро-1Η-инден-1-амин разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Оа1ее1, СЫга1Рак АΥ-Η, 5 мкм, 20x250 мм; №ρί/ΕΐΟΗ 90/10 0.1% ΟΕΛ, поток 16 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (ЬакеЪ СЫга1Рак АΥ-Η, 5 мкм, 250 х4.6 мм, Иер1 0.05 % ^ΕΛ/ΕΐΟн 0.05 % ^ΕА 90/10, поток 0.8 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 7.57 мин.

Энантиомер В: ВУ = 8.59 мин.

А.2.14. Синтез 2-бром-4,6-дихлорбензиламина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 2-хлор-3-цианобензиламин, 1- 36 024204 бром-2-(бромметил)-3,5-дихлорбензол ЦМеб.СЬет., 35 (22), 4221 (1992)] заменяли на 3-(бромметил)-2хлорбензонитрил.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.45 мин; [М+СН₃С№Н]+: 294.83.

А.2.15. Синтез 2-((2-(аминометил)-3,5-дихлорбензил)окси)этанола.

А.2.15.1. Синтез 2-((3,5-дихлор-2-цианобензил)окси)этилацетата.

К раствору 2-(бромметил)-4,6-дихлорбензонитрил (1.3 ммоль) (А.2.5.1) и 2-гидроксиэтилацетат (1.43 ммоль) в 7 мл ТГФ добавляли NаН (1.95 ммоль, 60% суспензия в масле). Реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение ночи и после этого выливали в 1М раствор НС1. Смесь экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-МЬ ™ от В|о1аде) с применением Нер! к Нер1/ЕЮАс (75/25) обеспечивает целевое соединение в виде масла оранжевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.82 мин; [М+Н]+: 287.89.

А.2.15.2. Синтез 2-((2-(аминометил)-3,5-дихлорбензил)окси)этанола.

Раствор ВН₃ (1.46 мл, 1М в ТГФ) добавляли к раствору 2-((3,5-дихлор-2-цианобензил)окси)этилацетата (0.36 ммоль) в 1.5 мл МеОН. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. При 0°С добавляли по каплям 1,5 мл МеОН, и смесь взбалтывали, пока не завершилось выделение газа. Добавляли водн. раствор 10% №ЮН все еще при охлаждении. Растворитель удаляли под вакуумом, осадок разбавляли с водой и экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.43 мин; [М+Н]+: 250.20.

А.2.16. Синтез 4,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 5,7-дихлор-2,3-дигидро-1Нинден-1-амин (А.2.13), 4,6-дихлор-1-инданон заменяли на 5,7-дихлор-1-инданон.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.50 мин; [М+СН₃С№Н]+: 242.63.

А.2.17. Синтез (4,4-дифтор-1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)метанамина.

А.2.17.1. Синтез метилового эфира 5-циано-5-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты.

К раствору 2-(6-хлор-3-пиридинил)-ацетонитрила (13.1 ммоль) в 35 мл ТГФ добавляли метилакрилат (26.2 ммоль) и КО!Ви (15.7 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение 1 ч. Смесь подкисляли с помощью 1Ν раствора НС1 и после этого экстрагировали два раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-МЬ ™ от В|о1аде) с применением Нер1/ЕЮАс (90/10 к 50/50) обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ - 0.74 мин; [М+ СН₃С№Н]+: 334.03.

А.2.17.1. Синтез 1 -(6 -хлорпиридин-3 -ил)-4 -оксоциклогексанкарбонитрила.

Смесь метилового эфира 5-циано-5-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (10.6 ммоль) и ЫС1 (21.1 ммоль) в 15 мл влажного ДМСО нагревали до 120°С в условиях микроволн в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой и экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-§Ю ™ от В|о1аде) с применением Нер1/ЕЮАс (95/5 к 20/80) обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.56 мин; [М+ С11_;С\ +1| + 276.12.

А.2.17.2. Синтез 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-4,4-дифторциклогексанкарбонитрила.

Раствор 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила (3.89 ммоль) в 4 мл ДХМ охлаждали до -78°С, ЭА§Т (7.78 ммоль) добавляли по каплям, и смесь взбалтывали в течение 24 ч., давая медленно достичь КТ. Реакционную смесь гасили с помощью нас. водн. раствор NаНСОз при охлаждении льдом и разбавляли с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над Мд§О₄и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР-МЬ ™ от В|о1аде) с применением Нер1/ЕЮАс (90/10 к 50/50) обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.74 мин; [М+ СН₃С№Н]+: 298.00.

А.2.17.3. Синтез (4,4-дифтор-1-(6-хлорпиридин-3-ил)циклогексил)метанамина.

Раствор 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-4,4-дифторциклогексанкарбонитрила (2.02 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляли к раствору ВН₃ в ТГФ (6.07 ммоль, 1М). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч, реакционную смесь охлаждали в ледяной бане до медленного добавления 2Ν раствора НС1. После этого смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 20 мин. Реакционную смесь экстрагировали два раза с помощью ДХМ, подщелачивали посредством 1Ν №ЮН раствор и экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла желтого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.46 мин; [М+СН₃С№Н]+: 302.03.

А.2.18. Синтез 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этанамина.

- 37 024204

А.2.18.1. Синтез 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)ацетонитрила.

К раствору 4-(трифторметил)бензальдегида (5.63 ммоль) в 1 мл Е120 добавляли ΤΜ^Ν (6.19 ммоль) затем ΖηΣ₂ (0.28 ммоль). При 0°С добавляли по каплям раствор 4,4-дифторпиперидина НС1 (6.19 ммоль) и Εΐ₃Ν (11.8 ммоль) в 5 мл МеОН, поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь после этого нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до КТ добавляли водный раствор 10% №-ьС0₃. и смесь экстрагировали 3 раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК (КР^Н ™ от В1о1аде) с применением Нер1 к Нер1/ЕЮАс (70/30) обеспечивает целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.92 мин; [М+СН₃С№Н]+: 305.36.

А.2.18.2. Синтез 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этанамина.

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (2.74 ммоль) в 20 мл Ν^ в МеОН (7 Ν) добавляли при 0°С раствор тиофена (0.1 ммоль, 4% в простом диизопропиловом эфире) затем Асйте! М никель Ренея (0.82 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ.

Реакционную смесь взбалтывали под атмосферой водорода в течение 30 ч. Смесь после этого отфильтровывали через целит, промывали с помощью МеОН и концентрировали в вакууме. Осадок вновь растворяли в 5.5 мл Еь0 и по каплям добавляли 2.8 мл 4М раствора НС1 в диоксане при 0°С. Полученный осадок взбалтывали при 0°С в течение 30 мин, отфильтровывали и высушивали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде соответствующей соли НС1 в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.65 мин; [М+ СН₃С№Н]+: 309.02.

А.2.19. Синтез 2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-морфолиноэтанамина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)2-(4-(трифторметил)фенил)этанамин (А.2.18), 6-метоксипиридин-3-карбоксальдегид заменяли на 4(трифторметил)бензальдегид и морфолин заменяли на 4,4-дифторпиперидин НС1.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.28 мин; [М+Н]+: 238.09.

А.2.20. Синтез 2-(6-метилпиридин-3-ил)-2-морфолиноэтанамина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)2-(4-(трифторметил)фенил)этанамин (А.2.18), 6-метилпиридин-3-карбоксальдегид заменяли на 4(трифторметил)бензальдегид и морфолин заменяли на 4,4-дифторпиперидин НС1.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.12 мин; [М+Н]+: 222.12.

А.2.21. Синтез 2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)2-(4-(трифторметил)фенил)этанамин (А.2.18), 2-циклопропилпиримидине-5-карбальдегид заменяли на 4(трифторметил)бензальдегид и морфолин заменяли на 4,4-дифторпиперидин НС1.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.34 мин; [М+Н]+: 249.10.

А.2.22. Синтез 2,4-дихлор-6-О3-метилбензиламина.

А.2.22.1. Синтез метил-О3-бороновой кислоты.

К раствору триметилбората (17.9 ммоль) в 20 мл сухого ТГФ добавляли раствор метил-О3-магния йодида (10.0 ммоль, 1М в Еь0) в течение 10 мин при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч. добавляли 5 мл 1М раствора НС1. Охлаждающую баню удаляли, и смеси давали нагреться до КТ.

Реакционную смесь гасили с помощью рассолом, разбавляли с Е1₂0 и органическую фазу промывали рассолом, высушивали над М§§0₄ и концентрировали в вакууме до трети от ее объема.

А.2.22.2. Синтез 2,4-дихлор-6-метил-О3-бензиламина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 2,4-дихлор-6-циклопропилбензиламин (А.2.3), раствор свежеприготовленной метил-О3-бороновой кислоты в Е1₂0 заменяли на циклопропилбороновую кислоту.

ЖХ-МС (Ό): ВУ = 0.86 мин; [М+Н]+: 193.52.

А.2.23. Синтез 5-хлор-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-амина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 5,7-дихлор-2,3-дигидро-1Нинден-1-амин (А.2.13), 5-хлор-1-инданон заменяли на 5,7-дихлор-1-инданон.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.43 мин; [М+Н]+: 168.22.

А.2.24. Синтез 7-хлор-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-амина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 5,7-дихлор-2,3-дигидро-1Нинден-1-амин (А.2.13), 7-хлор-1-инданон заменяли на 5,7-дихлор-1-инданон.

ЖХ-МС (А): ВУ = 0.36 мин; [М+Н]+: 168.22.

А.2.25. Синтез 7-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина.

Это соединение было получено способом, аналогичным тому, что и 5,7-дихлор-2,3-дигидро-1Нинден-1-амин (А.2.13), 7-бром-1-инданон заменяли на 5,7-дихлор-1-инданон.

ЖХ-МС (С): ВУ = 0.48 мин; [М+Н]+: 211.98.

А.2.26. Синтез (2,4,6-трихлорфенил)метанамина.

К раствору 2,4,6-трихлорбензонитрила (0.69 ммоль) в 2 мл ТГФ добавляли раствор ВН₃ (2.77 ммоль, 1М в ТГФ). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 2 ч. и после этого охлаждали до КТ.

- 38 024204 мл МеОН добавляли и смесь взбалтывали при КТ в течение 30 мин. Добавляли воду, смесь подщелачивали с помощью 1М раствора №ЮН и экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла слегка желтого цвета.

ЖХ-МС (С): ВУ = 0.51 мин; [М+Н]+: 210.13.

А.2.27. Синтез (2-(аминометил)-3-хлорфенил)метанола.

А.2.27.1. Синтез метилового эфира 2-бром-3-хлорбензойной кислоты.

К раствору 2-бром-3-хлорбензойной кислоты (7.29 ммоль) в 20 мл ДХМ и 1 мл ДМФ добавляли 1.06 мл тионилхлорида. После перемешивания при КТ в течение ночи, 5 мл МеОН добавляли и перемешивание продолжали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, гасили путем добавления нас. водн. раствора NаΗСΟ₃ и экстрагировали два раза с помощью ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде бесцветного масла.

ЖХ-МС (С): ВУ = 0.86 мин; [М+СН₃С№Н]+: 291.94.

А.2.27.2. Синтез метилового эфира 3-хлор-2-цианобензойной кислоты.

К раствору метилового эфира 2-бром-3-хлорбензойной кислоты (3.86 ммоль) в 4 мл ДМФ добавляли СиСN (4.24 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. После охлаждения до 10°С добавляли 10 мл ЕЮАс и 3 мл 1М раствора №ЮН. и перемешивание продолжали при КТ в течение 30 мин. Водн. фазу отделяли и экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ЖХ-МС (способ Ь) обеспечивает целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (С): ВУ = 0.78 мин; [М+Н]+: 196.02.

А.2.27.3. Синтез (2-(аминометил)-3-хлорфенил)метанола.

К взвеси из ΖηΓ’Ε (0.77 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли ЬЮН₄ (1.64 ммоль, 2М в ТГФ) при КТ. После нагревания до 50°С в течение 90 мин. добавляли медленно раствор метилового эфира 3-хлор-2цианобензойной кислоты (0.81 ммоль) в 5 мл ТГФ и смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь после этого охлаждали до 5°С, подкисляли посредством 2М НС1 раствор и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Водн. фазу подщелачивали с помощью 1М раствора №ЮН, экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс, высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла желтоватого цвета.

ЖХ-МС (С): ВУ = 0.38 мин; [М+Н]+: 172.11.

А.2.28. Синтез 2-амино-5,7-дихлор-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-она.

А.2.28.1. Синтез 5,7-дихлор-2-(гидроксиимино)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.

К раствору 5,7-дихлор-1-инданона (4.73 ммоль) в 20 мл МеОН осторожно добавляли Ши-нитрит (5.20 ммоль) и 0.15 мл концентрированного раствора НС1. Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 24 ч., концентрировали в вакууме, повторно растворяли в ЕЮАс и экстрагировали нас. водн. раствором Ν^Ο. Органическую фазу высушивали над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Очистка посредством ХК с применением НерЕЕЮАс (70/30) обеспечивает целевой продукт в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

ЖХ-МС (С): ВУ = 0.75 мин; [М+Н]+: 230.00.

A. 2.28.2. Синтез 2-амино-5,7-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.

К раствору 5,7-дихлор-2-(гидроксиимино)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (0.56 ммоль) в 4 мл ЕЮН добавляли Рб на угле (5 мг) и 0.1 мл 25% раствор НС1. Смесь взбалтывали в течение ночи под атмосферой водорода. Затем ее отфильтровывали через 2 см подушку из целита и промывали посредством ЕЮН (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой продукт в виде масла коричневого цвета.

ЖХ-МС (С): ВУ = 0.50 мин; [М+Н]+: 216.06.

B. Получение примеров.

В.1. Синтез соединений формулы (Ш) (общая методика).

К раствору соответствующей кислоты (II) (0.61 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляли 0.3 мл ДИПЭА, НОВТ (0.78 ммоль) и ЕОС.НС1 (0.78 ммоль) затем добавляли раствор соответствующего амина (III) (0.61 ммоль), растворенного в 2 мл ДХМ. Смесь взбалтывали при КТ в течение 6 ч. и после этого разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали нас. водн. раствором NаΗСΟ₃ и водой. Органический слой высушивали над Мд§О₄, концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали приведенными выше способами очистки, чтобы получить целевые амиды (Ш).

В.2 Синтез соединений формулы (ГЬ) (общая методика)

К раствору соединения формулы (Ш) (0.61 ммоль) в 6 мл ТГФ добавляли 3-хлорпербензойной кислоты (1.84 ммоль). Смесь взбалтывали при КТ в течение ночи, разбавляли с помощью ДХМ и экстрагировали два раза нас. водн. раствором NаΗСΟ₃, два раза нас. водн. раствором №₂8₂О₃ и рассолом. Органический слой высушивали над Мд§О₄, концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали приведенными выше способами очистки, чтобы получить целевые Ν-оксиды (Щ).

В.3. Разделение стереоизомеров соединений формулы (I)

- 39 024204

Дополнительная информация относительно очистки/разделения смесей, состоящих из стереоизомеров, подытожена в таблице ниже:

Пример	Способ	ТСХ условия	Препаративная ЖХ-МС
К.Г (элюенты)	ВУ Гмин1
1	О	0.49 (9/1 ЕЮАс/МеОН)	/
2	О	0.38 (9/1 ЕЮАс/МеОН)	/
6	о	0.25 (ЕЮАс)	/
7	о	0.13 (ЕЮАс)	/
13	о	0.35 (ДХМ/10% МеОН)	/
14	О	0.30 (ДХМ/10% МеОН)	/
27	и	/	3.85
28	и	/	4.01
29	и	/	2.73
30	и	/	2.87
59	<2	/	2.39
60	0	/	2.50
70	О	0.50 (ЕЮАс)	/
71	О	0.43 (ЕЮАс)	/
74	0	/	2.44
75	<2	/	2.50
76	о	0.52 (ЕЮАс)	/
77	о	0.42 (ЕЮАс)	/
88	о	0.29 (ЕЮАс)	/
89	о	0.27 (ЕЮАс)	/
94	о	0.56 (ЕЮАс)	/
95	о	0.46 (ЕЮАс)	/
99	с	0.31 (ЕЮАс)	/
100	О	0.38 (ЕЮАс)	/
101	О	0.35 (ЕЮАс)	/
102	О	0.37 (ЕЮАс)	/
107	О	0.25 (6:4 Н/ЕЮАс)	/
108	О	0.28 (6:4 Н/ЕЮАс)	/
111	О	0.22 (7:3 Н/ЕЮАс)	/
112	О	0.24 (7:3 Н/ЕЮАс)	/

В.4 Хиральное разделение соединений формулы (I).

рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метил-бензиламид разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Оа1се1, СЫтаГРак ГО, 5 мкм, 20x250 мм; НерЕЕЮН 50/50, поток 30 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Ра1се1, СЫга1Рак ГО, 5 мкм, 250x4.6 мм, Нер1/Е(0Н 50/50, поток 0.8 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 9.85 мин (пример 3).

Энантиомер В: ВУ = 17.13 мин (пример 4).

рац-3,4-Дигидро-2Н-пирано [2,3-Ъ]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метил-бензиламид разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (О;псе1, СЫгаТРак ГВ, 5 мкм, 20x250 мм; Нер1/ЕЮН 90/10, поток 16 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Ра1се1, СЫга1Рак Ш, 5 мкм, 250x4.6 мм, Нер1/Е(0Н 50/50, поток 0.8 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 21.23 мин (пример 17).

Энантиомер В: ВУ = 25.65 мин (пример 18).

рац-2,3-дигидро-фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-гидроксиметил-бензиламид разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Оа1се1, СЫга1Рак ГО, 5 мкм, 20x250 мм; Нер1/ЕЮН 50/50, поток 16 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Ра1се1, С1йга1Рак ГО, 5 мкм, 250x4.6 мм, Нер1/Е(0Н 50/50, поток 0.8 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 7.49 мин (пример 24).

Энантиомер В: ВУ = 10.50 мин (пример 25).

рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-бром-4,6-дихлор-бензиламид разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫгаГРак ГО, 5 мкм, 20x250 мм; НерЕЕЮН 10/90, поток 25 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

- 40 024204

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Эгисек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 250x4.6 мм, Нер!/Е!ОН 10/90, поток 1.2 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 5.35 мин (пример 79).

Энантиомер В: ВУ = 8.52 мин (пример 80).

Сырой 2,3-дигидро-фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)этил]амид, состоящий из 4 стереоизомеров разделяли на 2 эпимерные смеси с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Оа1се1, СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 20x250 мм; Нер!/Е!ОН 0.1% ОЕЛ 20/80, поток 16 мл/мин), определение: УФ 280 нм.

Эпимерную смесь 1 разделяли с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 20 х250 мм; Е!ОН/ДХМ 90/10, поток 16 мл/мин), определение: УФ 286 нм.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 250x4.6 мм, ЕЮН/ДХМ 90/10, поток 0.8 мл/мин), определение: УФ 210 нм

Изомер А: ВУ = 5.56 мин (пример 81);

Изомер В: ВУ = 7.79 мин (пример 82).

Эпимерную смесь 2 разделяли с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 20 х250 мм; ЕЮН/ДХМ 90/10, поток 20 мл/мин), определение: УФ 286 нм

Изомер С: ВУ = 6.24 мин (пример 83);

Изомер Ό: ВУ = 11.20 мин (пример 84).

Пример 76 разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 20 х250 мм; Нер!/Е!ОН 0.1% ОЕА 10/90, поток 20 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 250 х4.6 мм, Нер! 0.05 % ОЕА/Е!ОН 0.05 % ОЕА 10/90, поток 1.0 мл/мин), определение: УФ 210 нм

Энантиомер А: ВУ = 6.67 мин (пример 85);

Энантиомер В: ВУ = 10.42 мин (пример 86).

Пример 96 разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 20 х250 мм; Нер!/Е!ОН 50/50, поток 22 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Ба1се1, СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 250x4.6 мм, Нер! /Е!ОН 50/50, поток 1.0 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 7.79 мин (пример 97).

Энантиомер В: ВУ = 13.50 мин (пример 98).

Сырую смесь (энантиомер А 5,7-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина (А.2.13.3) применяли в синтезе, описанном под В.1), состоящем или из 2,3-дигидро-фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)5.7- дихлор-индан-1-ил)амида или 2,3-дигидро-фуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты ((δ)-5,7дихлор-индан-1-ил)амида, разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 20x250 мм; Нер!/Е!ОН 10/90 0.1% ОЕА, поток 20 мл/мин), определение: УФ 210 нм

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 250 х4.6 мм, Нер! 0.05 % ОЕА/Е!ОН 0.05 % ОЕА 10/90, поток 1.0 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 5.98 мин (пример 104).

Энантиомер В: ВУ = 10.42 мин (пример 86).

Сырую смесь (энантиомер В 5,7-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина (А.2.13.3) применяли в синтезе, описанном под В.1), состоящем или из 2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты ((δ)5.7- дихлориндан-1-ил)амида или 2,3-дигидрофуро[2,3-Ъ]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-5,7-дихлориндан-1-ил)амида, разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 20x250 мм; Нер!/Е!ОН 10/90 0.1% ОЕА, поток 20 мл/мин), определение: УФ 210 нм

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 250 x4.6 мм, Нер! 0.05 % ОЕА/Е!ОН 0.05 % ОЕА 10/90, поток 1.0 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 6.67 мин (пример 85).

Энантиомер В: ВУ = 8.84 мин (пример 105).

Пример 102 разделяли на соответствующие энантиомеры с применением преп. хиральной ВЭЖХ (Эаюек С1йга1Рак ГС, 5 мкм, 20x250 мм; Нерк/Е!ОН 20/80, поток 16 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Хиральная аналитическая ВЭЖХ (Эаюек СЫгакРак ГС, 5 мкм, 250x4.6 мм, Нер! /Е!ОН 20/80, поток 0.8.0 мл/мин), определение: УФ 210 нм.

Энантиомер А: ВУ = 7.09 мин (пример 109).

Энантиомер В: ВУ = 11.56 мин (пример 110).

- 41 024204

Соединение	Название	Способ очистки	ЖХ-МС
ЖХ- МС	ВУ [мин]	[М+Н] +
Пример 1	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты ((8)-1циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид (эпимер А)	см. В.З	Е	0.65	291.2
Пример 2	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты ((5)-1циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид (эпимер В)	см. В.З	Е	0.66	291.2
Пример 3	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты 2,4-дихлор-бметил-бензиламид (энантиомер А)	см. В.4	Е	0.9	337.0
Пример 4	2,3-Д и гидро-фуро [2,3 -Λ] п ириди н-3 карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6метил-бензиламид (энантиомер В)	см. В.4	Е	0.9	337.0
Пример 5	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-бензиламид	С (ЕЮАс)	Е	0.84	323.0
Пример 6	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]амид (эпимер А)	см. В.З	Е	0.73	353.0
Пример 7	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты [(5)-1-(2,4дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]амид (эпимер В)	см. В.З	Е	0.73	353.0
Пример 8	(5)-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,3й]пиридин-4-карбоновой кислоты ({5)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-амид и (К)-3,4-Дигидро-27А пирано[2,3-£]пиридин-4-карбоновой кислоты ((5)-1-циклогексил-2гидрокси-этил)-ам ид	Р	Е	0.61	305.2
Пример 9	(5 )-3,4-Диги дро-2#- п ирано [2,3 6]пиридин-4-карбоновой кислоты [(5)-1-(2,4-дихлор-фенил)-2гидрокси-этил]-амид и (К)-3,4Дигидро-2#-пирано[2,3-б]пиридин4-карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]амид	Р	Е	0.68	367.1
Пример 10	рац-3,4- Д иги дро-2 //-п и рано [2,3 6]пиридин-4-карбоновой кислоты (1гидрокси-циклогексилметил)-амид	Р	Е	0.5	291.2
Пример 11	рац-3-Фтор-2,3-ди гидро-фуро[2,3б]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-метил-бензиламид	о (4:6 Нер1 / ЕЮАс)	Е	0.99	355.0
Пример 12	рац-4-Фтор-З,4-ди гидро-2//пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-метилбензиламид	N	Е	0.98	369.0
Пример 13	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты (1циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид (диастереоизомер А)	см. В.З	Е	0.72	305.2
Пример 14	рац-2,3 -Дигидро-фуро[2,3 -	см. В.З	Е	0.73	305.2

- 42 024204

	(»]пиридин-3-карбоновой кислоты (1циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид (диастереоизомер В)
Пример 15	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(\|)тор-бе1пиламид	Ь	Е	0.83	341.0
Пример 16	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2хл ор-3 -трифторметил-бензи л амид	О (ЕЮАс)	Е	0.86	357.1
Пример 17	3 ₍4-Дигидро-2//-пирано[2,36]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метил-бензиламид (энантиомер А)	см. В.4	Е	0.86	351.1
Пример 18	3.4- Дигид ро-2Я-пирано[2,3Л]пиридин-4-карбоновой кислоты 2.4- дихлор-6-метил-бензиламид (энантиомер В)	см. В.4	Е	0.86	351.1
Пример 19	рац-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,35]пиридин-4-карбоновой кислоты [1(6-хлор-пиридин-З-ил)- циклогексилметил]-амид	М	Е	0.81	386.2
Пример 20	рац-3-Фтор-2,3-дигидро-фуро[2,30]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,3-дихлор-бензиламид	М	Е	0.9	341.0
Пример 21	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3А]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-циклопропилбензиламид	М	Е	0.98	363.1
Пример 22	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-этил-бензиламид	Ь	Е	0.97	351.1
Пример 23	рац-2,3 -Ди гидро-фу ро [2,30]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-винил-бензиламид	Ь	Е	0.94	349.0
Пример 24	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6гидроксиметил-бензиламид (энантиомер А)	см. В.4	Е	0.73	353.0
Пример 25	2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6гидроксиметил-бензиламид (энантиомер В)	см. В.4	Е	0.73	353.0
Пример 26	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метокси-бензиламид	С (ДХМ/10% МеОН)	Е	0.87	353.0
Пример 27	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3(>]пиридин-3-карбоновой кислоты [2(4,4-дифтор-пиперидин-1 -ил )-2-(2метил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид (диастереоизомер А)	см. В.З	Р	0.45	404.2
Пример 28	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-	см. В.З	Р	0.46	404.2

- 43 024204

	6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2(4,4-диф\|ор-пиперидин-1-ил)-2-(2метил-пиримидин-5-ил)-этил]-амид (диастереоизомер В)
Пример 29	рац-2,3-Днгидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты [2(2-метил-пиримидин-5-ил)-2морфолин-4-ил-этил]-амид (диастереоизомер А)	см. В.З	Р	0.49	370.2
Пример 30	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты [2(2-метил-пиримидин-5-ил)-2м орфол и и-4-ил -этил ]-ами д (диастереоизомер В)	см. В.З	Р	0.52	370.1
Пример 31	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,36]пиридин-4-карбоновой кислоты 3хлор-2-метил-бензиламид	Н	Е	0.76	317.1
Пример 32	рац-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,36]пиридин-4-карбоновой кислоты 2хлор-4-фтор-бензиламид	Н	Е	0.7	321.1
Пример 33	рац-3,4-Дигидро-2#-пирано[2,36]пиридин-4-карбоновой кислоты 4фенокси-бензиламид	Н	Е	0.86	361.2
Пример 34	рац-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,36]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,3-дихлор-бензиламид	Н	Е	0.77	337.0
Пример 35	рац-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,3Л]пиридин-4-карбоновой кислоты 4хлор-бензиламид	Н	Е	0.69	303.1
Пример 36	рац-3,4-Дигид ро-2//-пирано[2,36]пиридин-4-карбоновой кислоты 4трифторметил-бензиламид	Н	Е	0.76	337,1
Пример 37	рац-3,4-Дигидро-2#-пирано[2,3й]пиридин-4-карбоновой кислоты (4хлор-бензил)-метил-амид	Н	Е	0.76	317.1
Пример 38	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,36]ииридин-4-карбоновой кислоты [2(2,4-дихлор-фенил)-этил1-амид	Н	Е	0.83	351.1
Пример 39	рац-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,3Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-бензилам ид	Н	Е	0.79	337.1
Пример 40	рац-3,4-Дигидро-2/7-пирано[2,3£>]пиридин-4-карбоновой кислоты 2хл ор-3 -трифторметил-бензи ла м и д	н	Е	0.82	371.0
Пример 41	рац-8-Окси-3,4-дигидро-2У7пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид	м	Е	0.73	367.0
Пример 42	рац-2,3 - Дигидро-фу ро [2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты 3хлор-2-метил-бензиламид	н	Е	0.81	303.1

- 44 024204

Пример 43	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2хлор-4-фтор-бензн лам ид	и	Е	0.75	307.1
Пример 44	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3А]пиридин'3-карбоновой кислоты 4фенокси-бензиламид	н	Е	0.89	347.1
Пример 45	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,30]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,3-дихлор-бензиламид	н	Е	0.81	323.0
Пример 46	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3й]пиридин-3-карбоновой кислоты 4хлор-бензиламид	н	Е	0.74	289.1
Пример 47	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3ЭДпиридин-З-карбоновой кислоты 4трифторметил-бензиламид	н	Е	0.81	323.1
Пример 48	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3Л]пиридин-3-карбоновой кислоты (4хлор-бекзил)-метил-амид	н	Е	0.82	303.1
Пример 49	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3£]пиридин-3-карбоновой кислоты [2(2,4-днхлор-фенил)-этнл]-амид	н	Е	0.87	337.0
Пример 50	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(2-гидрокси-этокси)бензиламид	с (ДХМ/10% МеОН)	Е	0.79	383.0
Пример 51	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-гидроксиметилбензиламид	Н	Е	0.69	367.0
Пример 52	3,4-Дигидро-2#-пирано[2,3Л]пиридин-4-карбоновой кислоты (1циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	Н	Е	0.68	319.2
Пример 53	рац-3,4-Дигидро-27/-пирано[2,3й]пиридин-4-карбоновой кислоты 3фтор-4-трифторметокси-бензиламид	Н	Е	0.82	371.1
Пример 54	рац-3,4-Диг идро-27/-пирано[2,3 Л]пиридин-4-карбоновой кислоты (1фенил-циклогексил метил )-амид	Н	Е	0.92	351.2
Пример 55	рац-3-Фтор-2,3-дигидро-фуро[2,3£>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2хлор-3-трифторметил-бензиламид	С (1:1 Нер1 / ЕЮАс)	Е	0.94	375.0
Пример 56	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2хлор-3-циано-бензиламид	N	Е	0.66	314.0
Пример 57	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3/»]пиридин-3-карбоновой кислоты 3фтор-4-трифторметокси-бепзиламид	Н	Е	0.86	357.1
Пример 58	рац-3,4-Дигидро-2#-пирано[2,3А]пиридин-4-карбоновой кислоты [1(2,4-дихлор-фенил)-циклопропил]-	Р	Е	0.86	363.1

- 45 024204

амид
Пример 59	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты [2морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-этил]-амид (диастереоизомер А)	см. В.З	Р	0.87	424.2
Пример 60	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты [2морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-этил]-амид (диастереоизомер В)	см. В.З	Р	0.89	424.2
Пример 61	рац-2,3 -Ди гидро-фуро [2,3£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2хлор-4-циано-бензиламид	N	Ό	0.68	314.1
Пример 62	2,3-Дигид ро-фуро[2,3-£]пиридин-3карбоновой кислоты [2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2- трифторметил-пиримидин-5-ил)этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	N	Р	0.78	458.2
Пример 63	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты (1карбамоил-циклопентил)-амид	N	Е	0.71	276.2
Пример 64	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты (2-фен илциклопропил )-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	N	Е	0.74	281.2
Пример 65	(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты ((13,2К.)-2-гидрокси-индан- 1-ил)амид и (К)-2,3-Дигидро-фуро[2,3й]пиридин-3-карбоновой кислоты ((13,2К)-2-гидрокси-индан-1 -ил)амид	N	Е	0.58	297.1
Пример 66	2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3карбоновой кислоты (2-карбамоилциклогексил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	N	Е	0.73	290.2
Пример 67	рац-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,30]пиридин-4-карбоновой кислоты (1(6-хлорпиридин-З -ил)-4,4дифторциклогексилметил)-амид	Ь	Е	0.74	422.2
Пример 68	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,30]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-трифторметилбензиламид	Ь	Е	0.92	391.0
Пример 69	(8 )-2,3-Ди гид ро-фуро [2,3А]пиридин-3-карбоновой кислоты (К)-индан-1-иламид и (К)-2,3Дигидро-фуро[2,3-5]пиридин-3карбоновой кислоты (К)-индан-1-	С (ЕЮАс)	Е	0.73	281.1

- 46 024204

	иламид
Пример 70	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты [(К)-1-(2,4дихлор-фенил)-этил]-амид (эпимер А)	см, В,3	Е	0.90	337.0
Пример 71	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты [(К)-1-(2,4дихлор-фенил)-этил]-амид (эпимер В)	см, В.З	Е	0.88	337.0
Пример 72	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метоксиметилбензиламид	О (1:3 Нер1 / ЕЮАс)	Е	0.88	367.0
Пример 73	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3£]пиридин-3-карбоновой кислоты 3хлор-2-трифторметил-бензиламид	Ь	Е	0.86	357.1
Пример 74	рац-2,3-Дигид ро-фуро [ 2,3 А]пиридин-3-карбоновой кислоты [2(6-хлор-пиридин-3-ил)-2-(4,4дифтор-пиперидин-1 -ил)-этил]-амид (диастереоизомер А)	см. В.З	Р	0.55	423.2
Пример 75	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты [2(6-хлор-пиридин-3-ил)-2-(4,4дифтор-лилеридин-1-ил)-этил]-амид (диастереоизомер В)	см. В.З	Р	0.56	423.2
Пример 76	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан-1 -ил)-амид (диастереоизомер А)	см. В.З	Е	0.89	349.0
Пример 77	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан-1 -ил)-амид (диастереоизомер В)	см. В.З	Е	0.89	349.1
Пример 78	2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3карбоновой кислоты [2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил )-2-(4- трифторметил-фенил)-этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	С (ЕЮАс/5 % МеОН)	Р	0.69	456.2
Пример 79	2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3карбоновой кислоты 2-бром-4,6дихлор-бензиламид (энантиомер А)	см. В.4	Е	0.91	400.9
Пример 80	2,3-Дигидро-фуро[2,3-Ь]пиридин-3карбоновой кислоты 2-бром-4,6дихлор-бензиламид (энантиомер В)	см. В.4	Е	0.91	401.0
Пример 81	2,3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3карбоновой кислоты [2-морфолин-4ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5ил)-этил]-амид (изомер А)	см. В.4	Р	0.56	424.2
Пример 82	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты (2-морфолин-4-	см, В.4	Р	0.54	424.2

- 47 024204

	ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5ил)-этил\|-амид (изомер В)
Пример 83	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты [2-морфолин-4ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5ил)-этил]-амид (изомер С)	см. В.4	Р	0.54	424.2
Пример 84	2,3-Дитидро-фуро[2,3-0]пиридин-3карбоновой кислоты [2-морфолин-4ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5ил)-этил]-амид (изомер Ό)	см. В.4	Р	0.56	424.2
Пример 85	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты (5,7-дихлориндан-1-ил)-амид (энантиомер А примера 76)	см. В.4	Е	0.89	349
Пример 86	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты (5,7-дихлориндан-1-ил)-амид (энантиомер В примера 76)	см. В.4	Е	0.89	349
Пример 87	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоиовой кислоты [2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-морфолии-4-илэтил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	Р	Р	0.39	385.2
Пример 88	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты (3оксо-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер А)	см. В.З	Е	0.54	295.1
Пример 89	рац-2,3-Днгидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты (3оксо-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер В)	см. В.З	Е	0.56	295.1
Пример 90	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты [2-(6-метилпиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	Т	Е	0.34	369.2
Пример 91	2,3-Дигидро-фуро [2,3 -6] пиридин-3 карбоновой кислоты [2-(2циклопропил-пиримидин-5-ил)-2морфолин-4-ил-этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	Р	Р	0.42	396.2
Пример 92	2,3-Дигндро-фуро[2,3-Л]пирндин-3карбоновой кислоты [2-морфолин-4ил-2-(6-трифторметил-пиридин-3ил)-этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	Р	Р	0.49	423.2
Пример 93	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(2-гидроксиэтоксиметил)-бензиламид	О (ДХМ/10% МеОН)	Е	0.76	397.1
Пример 94	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-	см. В.З	Е	0.95	349

- 48 024204

	5]пиридин-3-карбоновой кислоты (4,6-дихлор-индан-1 -ил)-амид (диастереоизомер А)
Пример 95	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты (4,6-дихлор-индан-1 -ил )-амид (диастереоизомер В)	см. В.З	Е	0.95	349
Пример 96	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-тридейтерометилбензиламид	С (ЕЮАс)	Е	0.96	340.2
Пример 97	2,3-Дигидро-фуро[2,3-1>]пиридин-3карбоновой кислоты 2,4-дихлор-бтридейтерометил-бензиламид (энантиомер А)	см. В.4	Е	0.96	340.2
Пример 98	2,3-Дигидро-фуро[2,3-5]пиридин-3карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6тридейтерометил-бензиламид (энантиомер В)	см. В,4	Е	0.96	340.2
Пример 99	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты (5хлор-индан-1 -ил )-амид (диастереоизомер А)	см. В.З	Е	0.91	315.2
Пример 100	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,36]пиридин-3-карбоновой кислоты (5хлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер В)	см, В.З	Е	0.91	315.2
Пример 101	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,30]пиридин-3-карбоновой кислоты (7хлор-индан-1 -ил )-ам ид (диастереоизомер А)	см. В.З	Е	0.83	315.2
Пример 102	рац-2,3-Д игидро-фуро [2,3 д]пиридин-3-карбоновой кислоты (7хлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер В)	см. В.З	Е	0.83	315.2
Пример 103	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2хлор-4-трифторметил-бензил ам ид	N	Е	0.95	357.2
Пример 104	2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3карбоновой кислоты (5,7-дихлориндан-1-ил)-амид (энантиомер А примера 77)	см. В.4	Е	0.96	349.2
Пример 105	2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3карбоновой кислоты (5,7-дихлориндан-1-ил)-амид (энантиомер В примера 77)	см. В.4	Е	0.96	349.1
Пример 106	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3(>]пиридин-3-карбоновой кислоты [3(2,4-дихлор-фенил)-пропил]-амид	а (1:1 Нер1/ ЕЮАс)	Е	1.02	351.2
Пример 107	2,3-дигидрофуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты ((К)-1,2,3,4-	см. В.З	Е	0.86	295.2

- 49 024204

	тетрагидронафталин-1 -ил)-амид (эпимер А)
Пример 108	2,3-дигидрофуро[2,3-£>]пиридин-3карбоновой кислоты ((К)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил)-амид (эпимер В)	см, В.З	Е	0.85	295.2
Пример 109	2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3карбоновой кислоты (7-хлор-индан1-ил)-амид (энантиомер А примера 102)	см. В,4	Е	0.83	315.2
Пример 110	2,3-Дигид ро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты (7-хлор-индан1-ил)-амид (энантиомер В примера 102)	см. В.4	Е	0.83	315.2
Пример 111	2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3карбоновой кислоты ((К)-8-хлор1,2,3,4-тетрагидро-нафтал и н -1 - ил )амид (эпимер А)	см. В.З	Е	0.89	329.2
Пример 112	2,3-Дигидро-фуро[2,3-^]пиридин-3карбоновой кислоты ((К)-8-хлор1,2,3,4-тетрагидро-нафталии-1 -ил)амид (эпимер В)	см. В.З	Е	0.88	329.2
Пример 113	2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3карбоновой кислоты (7-бром-индан1-ил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	Ь	Е	0.85	359.1
Пример 114	ра ц-2,3 - Ди г и д ρο-фу ро [2,3й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4,6-трихлор-бензиламид	Ь	Е	0.95	357.1
Пример 115	рац-7-Окси-2,3-дигидро-фуро[2,3/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метил-бензиламид	выпадение в осадок от ЕЮАс	Е	0.78	353.2
Пример 116	2,3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3карбоновой кислоты (5,7-дихлор-1оксо-индан-2-ил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	М	Е	0.85	363.1
Пример 117	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 4хлор-2-гидроксиметил-бензиламид	N	Е	0.68	319.2
Пример 118	рац-2,3 -Дигидро-фуро[2,3 6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2хлор-6-гидроксиметил-бензиламид	N	Е	0.66	319.2

II. Биологические анализы Анализ ΐη νϊΐΐ'ο

Р2Х₇ рецепторную антагонистическую активность соединений формулы (I) определяют в соответствии со следующим экспериментальным способом.

Экспериментальный способ Создание клеточной линии и Υ0-ΡК0 анализ

В целом создание клеточной линии осуществляли в соответствии с установленными протоколами молекулярного клонирования. В особенности, РНК экстрагировали из человеческой цельной крови с использованием набора О1адеп К№а§у (О|адеп, СН) в соответствии с инструкциями производителя. В последствии была создана кДНК (5>ирег$спр1 II, Шуйгодеп АО, СН) и человеческий Р2Х7 ген (генный банк номер ВС011913) был амплифицирован со следующими праймерами:

АТСОСООССОСТСАОТААООАСТСТТСААОССАСТ и

СОССОСТАОСАССАССАГОССООССТОСТОСАОСТОСА.

Амплифицированную последовательность впоследствии замыкали в рс^NА3.1 (+) ΝοίΣ, Νίκ! расщепленной плазмиде. Эмбриональные клетки почки человека (НЕК) (АТСС СКЬ - 1573, Мапа$$а$, νΑ, И8А) трансфицировали посредством рс^NΑ3.1 (+£№2X7 плазмиды с использованием липофектамина 2000 ОпуЦгодеп АО, СН) в соответствии с инструкциями производителя. В результате 24 ч воздействия на ДНК, клетки обрабатывали трипсином и заново высеивали с низкой плотностью в присутствии 250 мкг генетицина. Затем устойчивые к генетицину клетки отбирали в течение двух последовательных цик- 50 024204 лов клонирования последовательным предельным разведением с визуальным осмотром. Отдельных клонов подвергали скринингу на Р2Х7 экспрессию путем применения АТФ и записывали полученное поглощение УО-РКО1. Специфические клеточные клоны выбирали исходя из РНК и экспрессии белка. Клетки НЕК, стабильно экспрессирующие Р2Х7, использовали для того, чтобы провести скрининг лекарственных средств с использованием анализа УО-РКО1. Клетки выращивали до слияния в адгезивную культуру при 37°С в увлажненном 5% СО₂ инкубаторе (расщепление 1/5 каждые 3-4 дня с ЭМЕМ, 10% ФТС, 1% пенициллин/стрептомицин, 250 мкг/мл генетицина). Адгезивные клетки отделяли путем инкубации с трипсином (1 мл на 165 см² чашу) в течение 2 мин, затем промывали с помощью 10 мл РВ§ (без Мд²' и Са²+), и ресуспендировали в ЭМЕМ, 10% ФТС, 1% пенициллин/стрептомицин, без генетицина. 10'000 клеток на лунку (за 48 ч до анализа) или 25'000 клеток на лунку (У1-се11 ХК (Весктап СоиИег) (за 24 ч до анализа) в 50 мкл полной среды высеивали на 384-луночные чашки с черными стенками и прозрачным дном, которые ранее покрывали посредством 10 мкл на лунку поли-Ь-лизина, инкубировали в течение 30-60 мин при 37° С и промывали один раз посредством РВ§. Среду удаляли из клеток и в лунки добавляли 50 мкл буфера для количественного определения, содержащего 0.5 мкМ УО-РКО-1. Растворы антагонистических соединений приготавливали путем последовательных разбавлений 10 мМ ДМСО раствора антагониста в РВ§ с использованием ВюМек (Весктап СоиИег). Каждую концентрацию осуществляли в двух повторностях. Для Юзе измерений измеряли 10 точек концентрации (10 мкМ является самой высокой концентрацией с последующими 9 последовательными стадиями разбавления 1/3). Клетки инкубировали с антагонистами настоящего изобретения вместе с АТФ при конечной концентрации в 250 мкМ в течение 90 мин. В течение этого периода времени были отобраны четыре временные точки. Каждая временная точка содержала среднюю величину некоторых измерений, сделанных в течение нескольких секунд. Флуоресценцию измеряли в ЕЫРК 1е1га (молекулярные устройства) с использованием фильтров, пригодных для УО-РКО-1 флуоресценции (возбуждение 485/20, эмиссия 530/25). ЕЫРК 1е1га оснастили системой управляющего программного обеспечения Мо1еси1аг ЭеУсех §сгееп \Уог1<5, чтобы определять и вести экспериментальные протоколы. Для измерений антагонистической активности максимальную интенсивность выражали в виде процентного отношения интенсивности, вызванной ЕС₅₀ значение для активации агониста (0.25 мМ АТФ для НЕК-293 клеток, экспрессирующих человеческий рекомбинантный рецептор Р2Х7). Для Ю50 измерений максимальная интенсивность представлена в зависимости от концентрации соединения, чтобы определить значения Ю50.

Антагонистические активности в отношении Р2Х₇ рецептора (значения Ю50) приведенных в качестве примера соединений представлена в табл. 1.

- 51 024204

Таблица 1

Соединение	Название	1См» 1иМ1
Пример 1	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((8)-1-циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид (эпимер А)	1070
Пример 2	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((3)-1-циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид (эпимер В)	106
Пример 3	2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2.4- дихлор-б-метил-бензиламид (энантиомер А)	18.3

Соединение	Название	1С₅₀ [нМ\|
Пример 4	2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2.4- дихлор-б-метил-бензиламид (энантиомер В)	2.9
Пример 5	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-бензиламид	59.2
Пример 6	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8)-1 -(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-амид (эпимер А)	621
Пример 7	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-амид (эпимер В)	117
Пример 8	(8)-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты ((8)-1 -циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид и (К.)3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты ((8)-1 -циклогексил-2-гидрокси-этил)-амид	127
Пример 9	(8)-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-амид и (К)-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты [(8)-1-(2,4-дихлор-фенил)-2-гидрокси-этил]-амид	70.8
Пример 10	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты (1 -гидрокси-циклогексилметил)-амид	3175
Пример 11	рац-3-Фтор-2,3-дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-метил-бензиламид	4.8
Пример 12	рац-4-Фтор-3,4-дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-метил-бензиламид	3.1
Пример 13	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (1 -циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид (диастереоизомер А)	813
Пример 14	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (1 -циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид (диастереоизомер В)	117
Пример 15	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-фтор-бензиламид	66.8
Пример 16	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-З-трифторметил-бензиламид	12.6
Пример 17	3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-метил-бензиламид (энантиомер А)	1.3
Пример 18	3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-метил-бензиламид (энантиомер В)	1.6
Пример 19	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновоЙ кислоты [1-(6-хлор-пиридин-3-ил)-циклогексилметил]амид	6.3
Пример 20	рац-3-Фтор-2,3-дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты 2,3-дихлор-бензиламид	67.9
Пример 21	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-циклопропил-бензиламид	12.9
Пример 22	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-этил-бензиламид	1.5

- 52 024204

Пример 23	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-винил-бензиламид	12.2
Пример 24	2.3- Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2.4- дихлор-6-гидроксиметил-бензиламид (энантиомер А)	39.4
Пример 25	2.3- Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты 2.4- дихлор-6-гидроксиметил-бензиламид (энантиомер В)	2.7
Пример 26	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-б-метокси-бензиламид	25.6
Пример 27	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил1-амид (диастереоизомер А)	1363
Пример 28	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил1-амид (диастереоизомер В)	58.9
Пример 29	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(2-метил-пиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид (диастереоизомер А)	1685
Пример 30	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2 -(2-метил-пиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид (диастереоизомер В)	225
Пример 31	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6] пиридин-4-карбоновой кислоты З-хлор-2-метил-бензиламид	16.0
Пример 32	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-4-фтор-бензиламид	25.0
Пример 33	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-б]пиридин-4-карбоновой кислоты 4-фенокси-бензиламид	255
Пример 34	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,3-дихлор-бензиламид	10.7
Пример 35	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 4-хлор-бензиламид	475
Пример 36	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 4-трифторметил-бензиламид	334
Пример 37	рац-3,4-Дигидро-2Я-пира11о[2,3-6]пирндин-4-карбоновой кислоты (4-хлор-бензил)-метил-амид	758
Пример 38	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты [2-(2,4-дихлор-фенил)-этил1-амид	67.1
Пример 39	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-бензиламид	11.8
Пример 40	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-З-трифторметил-бензиламид	2.7
Пример 41	рац-8-Окси-3,4-дигидро-2Я-пирано[2,3-6]пиридин-4карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метил-бензиламид	16.3
Пример 42	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты З-хлор-2-метил-бензиламид	46.9
Пример 43	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-4-фтор-бензиламид	86.8
Пример 44	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой	1117

- 53 024204

	кислоты 4-фенокси-бензиламид
Пример 45	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,3-дихлор-бензиламид	37.2
Пример 46	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 4-хлор-бензиламид	795
Пример 47	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 4-трифторметил-бензиламид	1248
Пример 48	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-бензил)-метил-амид	1087
Пример 49	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(2,4-дихлор-фенил)-этил]-амид	157
Пример 50	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(2-гидрокси-этокси)-бензиламид	54.6
Пример 51	рац-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-гидроксиметил-бензиламид	5.6
Пример 52	3,4-Дигидро-2#-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты (1-циклогептил-2-гидрокси-этил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	276
Пример 53	рац-3,4-Дигидро-2//-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты З-фтор-4-трифторметокси-бензиламид	1185
Пример 54	рац-3,4-Дигидро-2Я-пирано[2,3-0]пиридин-4-карбоновой кислоты (1 -фенил-циклогексилметил)-амид	25.8
Пример 55	рац-3-Фтор-2,3-дигидро-фуро[2,3-Л]пиридин-3карбоновой кислоты 2-хлор-З-трифторметил-бензиламид	41.6
Пример 56	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-З-циано-бензиламид	125
Пример 57	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты З-фтор-4-трифторметокси-бензиламид	3065
Пример 58	рац-3,4-Дигидро-2#-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты [1-(2,4-дихлор-фенил)-циклопропил]-амид	2700
Пример 59	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-этил]-амид (диастереоизомер А)	346
Пример 60	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-этил]-амид (диастереоизомер В)	29.0
Пример 61	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-4-циано-бензиламид	389
Пример 62	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	46.9
Пример 63	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (1 -карбамоил-циклопентил)-амид	3850
Пример 64	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (2-фенил-циклопропил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	4850
Пример 65	(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((18,2К.)-2-гидрокси-индан-1-ил)-амид и (К)-2,3-	3400

- 54 024204

	Дигидро-фуро [2,3 -&]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((18,2К)-2-гидрокеи-индан-1 -ил)-амид
Пример 66	2,3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты (2-карбамоил-циклогексил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	5880
Пример 67	рац-3,4-Дигидро-2#-пирано[2,3-6]пиридин-4-карбоновой кислоты (1-(6-хлорпиридин-3-ил)-4,4дифторциклогексилметил)-амид	7.3
Пример 68	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-трифторметил-бензиламид	13.8
Пример 69	(8)-2,3-Дигидро-фуро[2,3-/>]пиридин-3-карбоновой кислоты (К.)-индан-1-иламид и (К)-2,3-Дигидро-фуро[2,3/>1пиридин-3-карбоновой кислоты (К)-индан-1-иламид	400
Пример 70	2,3-Дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К.)-1-(2,4-дихлор-фенил)-этил]-амид (эпимер А)	110
Пример 71	2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты Г(К.)-1-(2,4-дихлор-фенил)-этил]-амид (эпимер В)	36.5
Пример 72	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метоксиметил-бензиламид	14.6
Пример 73	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты З-хлор-2-трифторметил-бензиламид	20.2
Пример 74	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(6-хлор-пиридин-3-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил!-амид (диастереоизомер А)	120
Пример 75	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(6-хлор-пиридин-3-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-амид (диастереоизомер В)	35.3
Пример 76	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан-1-и л)-амид (диастереоизомер А)	20.6
Пример 77	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер В)	4.7
Пример 78	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-2-(4-трифторметилфенил)-этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	122
Пример 79	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2бром-4,6-дихлор-бензиламид (энантиомер А)	51.1
Пример 80	2,3-Дигидро-фуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2бром-4,6-дихлор-бензиламид (энантиомер В)	4.1
Пример 81	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)этил]-амид (изомер А)	7523
Пример 82	2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)этил1-амид (изомер В)	2230
Пример 83	2,3-Дигидро-фуро[2,3-£>1пиридин-3-карбоновой кислоты	124

- 55 024204

	[2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)этил]-амид (изомер С)
Пример 84	2,3-Дигидро-фуро [2,3 -6]пиридин-3 -карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметил-пиримидин-5-ил)этил]-амид (изомер 0)	20.8
Пример 85	2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан-1-ил)-амид (энантиомер А примера 76)	9.5
Пример 86	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан-1-ил)-амид (энантиомер В примера 76)	164
Пример 87	2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(6-метокси-пиридин-3-ил)-2-морфолин-4-ил-этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	978
Пример 88	рац-2,3 -Дигидро-фуро [2,3 -ά] пиридин -3 -карбоновой кислоты (3-оксо-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер А)	1450
Пример 89	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты (3-оксо-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер В)	2508
Пример 90	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(6-метил-пиридин-3-ил)-2-морфолин-4-ил-этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	1149
Пример 91	2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты 12-(2-циклопропил-пиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	215
Пример 92	2,3-Дигидро-фуро[2,3-£>]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил-2-(6-трифторметил-пиридин-3-ил)этил]-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	82.2
Пример 93	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-Л]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(2-гидрокси-этоксиметил)бензиламид	11.4
Пример 94	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-0]пиридин-3-карбоновой кислоты (4,6-дихлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер А)	570
Пример 95	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-&]пиридин-3-карбоновой кислоты (4,6-дихлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер В)	978
Пример 96	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-£]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-тридейтерометил-бензиламид	2.7
Пример 97	2.3- Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2.4- дихлор-6-тридейтерометил-бензиламид (энантиомер А)	20
Пример 98	2.3- Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой кислоты 2.4- дихлор-6-тридейтерометил-бензиламид (энантиомер В)	1.8
Пример 99	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-£>]пиридин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер А)	301
Пример 100	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер В)	59.9
Пример 101	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-й]пиридин-3-карбоновой	212

- 56 024204

	кислоты (7-хлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер А)
Пример 102	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-хлор-индан-1-ил)-амид (диастереоизомер В)	11.0
Пример 103	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-4-трифторметил-бензиламид	80.4
Пример 104	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан-1-ил)-амид (энантиомер А примера 77)	5100
Пример 105	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-индан-1-ил)-амид (энантиомер В примера 77)	1.3
Пример 106	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты [3-{2,4-дихлор-фенил)-пропил1-амид	346
Пример 107	2,3-дигидрофуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-амид (эпимер А)	1222
Пример 108	2,3-дигидрофуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К.)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-амид (эпимер В)	191
Пример 109	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-хлор-индан-1-ил)-амид (энантиомер А примера 102)	10000
Пример 110	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-хлор-индан-1-ил)-амид (энантиомер В примера 102)	5.5
Пример 111	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К.)-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-амид (эпимер А)	221
Пример 112	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)-амид (эпимер В)	9.5
Пример 113	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-бром-индан-1-ил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	35.9
Пример 114	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4,6-трихлор-бензиламид	12.5
Пример 115	рац-7-Окси-2,3-дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метил-бензиламид	35.4
Пример 116	2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлор-1-оксо-индан-2-ил)-амид (смесь из 4 стереоизомеров)	9010
Пример 117	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 4-хлор-2-гидроксиметил-бензиламид	1487
Пример 118	рац-2,3-Дигидро-фуро[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-6-гидроксиметил-бензиламид	304

- 57 024204

Перечень последовательностей <110> Актелион Фармасьютиклз Лтд <120> Производные гетероциклических амидов в качестве антагонистов Р2Х7 рецептора <130> АсТ 249Д <150> РСТ/1В2012/050282 <151> 2012-01-20 <160> 2 <170> Βί55ΑΡ 1,0 <210> 1 <211> 35 <212> ДНК <213> Нолю зартепз <220>

<221> источник <222> 1..35 <223> /пто1_1уре=ДНК” /организм=Ношо зартепз <400> 1 аТсдсддссд сТсадОаадд асРсЬТдаад ссасб 35

<210> <211> <212> <213>	2 38 ДНК Ногоо зартепв
<220> <221> источник <222> 1..38 <223> /п>о1_1уре=ДНК /организм=Ношо зараепз <400> 2 сдссдсПадс ассасса!дс сддссРдс£д садсЕдса

Claims

1. Соединение формулы (I) в которой η представляет собой 1 или 2;

X представляет собой -Ν- или -Ν(Ο)-;

К¹ представляет собой водород или галоген;

К² представляет собой водород или метил; и

К³ представляет собой арил-(С₁-С₃)алкил, который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или гетероциклила; и который в арильной части является моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С1-С₄)алкил, (С₂-С₄) алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (0-С₄)алкокси, гидрокси-(С1-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси, гидрокси(С₂-С₃)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С1-С₂)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С1-С₃)фторалкил, (С1-С₃)фторалкокси, циано, галоген и фенокси; или гетероарил-(С1-С3)алкил, который в алкильной части является монозамещеным посредством гетероциклила; и который в гетероарильной части является моно-, ди- или тризамещеным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С1-С₄)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (0-С₄)алкокси, (0-С₃)фторалкил и галоген; или

- 58 024204 (С₃-С₇)циклоалкил, который является монозамещеным посредством -С(О)ИН₂ или по выбору моно-, ди- или тризамещенный фенил, причем заместители выбраны из галогена; или (С₅-С₇)циклоалкил, который по выбору является монозамещенным посредством гидрокси или оксо; и который является аннелированным по выбору с моно-, ди- или тризамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или (С₃-С₇)циклоалкил-(С1-С₃)алкил, который в алкильной части по выбору является монозамещенным посредством гидрокси и который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена и по выбору монозамещенным посредством гидрокси, арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно-, ди- или тризамещенными посредством галогена;

где термин арил, применяемый отдельно или в любой комбинации, означает фенильную группу; термин гетероарил, применяемый отдельно или в комбинации, означает 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы; и термин гетероциклил означает насыщенный моноциклический фрагмент 5 или 6 кольцевых членов, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, причем гетероциклильная группа является незамещенной или моно- или дизамещеннной фтором; или соль такого соединения.

2. Соединение формулы (I) по п.1, причем η представляет собой 1 или 2;

X представляет собой -Ν- или -Ы(О)-;

К¹ представляет собой водород или фтор;

К² представляет собой водород; и

К³ представляет собой арилметил, который в арильной части является ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С1-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С1-С₄)алкокси, гидрокси-(С1-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С1-С₂)алкокси-(С1С₂)алкил, (С1-С₃)фторалкил и галоген; или циклопентил, который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или циклогексилметил, который в циклогексильной части по выборы является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

или соль такого соединения.

3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, причем η представляет собой 1; или соль такого соединения.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, причем η представляет собой 2; или соль такого соединения.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, причем X представляет собой -Ν-; или соль такого соединения.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, причем К² представляет собой водород; или соль такого соединения.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 3-6, причем К³ представляет собой арил-(С1-С2)алкил, который в арильной части является моно-, ди-или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С1-С₄)алкил, (С₂-С₄), (С₃-С₆) циклоалкил, (С1-С₄)алкокси, гидрокси-(С₂-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С1-С₂)алкил. (Ц-С₂)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С1-С₃)фторалкил и галоген; или (С5-С7)циклоалкил, который является аннелированным по выбору с моно-, ди- или тризамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или (С₅-С₇)циклоалкил-(С1-С₂)алкил, который в циклоалкильной части по выбору является дизамещенным посредством галогена и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

или соль такого соединения.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, причем К³ представляет собой арилметил, который в арильной части является ди- или тризамещенным, причем заместители независимо друг от друга выбраны из группы, которая включает (С1-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С1-С₄)алкокси, гидрокси-(С1-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкокси-(С1-С₂)алкил, (С1-С₂)алкокси-(С1С₂)алкил, (С1-С₃)фторалкил и галоген; или циклопентил, который аннелирован с моно- или дизамещенным фенилом, причем заместители выбраны из галогена; или циклогексилметил, который в циклогексильной части по выбору является дизамещенным посредством фтора и монозамещенным посредством арила или гетероарила, причем арильные или гетероарильные группы по выбору являются моно- или дизамещенными посредством галогена;

- 59 024204 или соль такого соединения.

9. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, которая включает (З)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((З)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил) амид;

(К)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((З)-1 -циклогексил-2-гидроксиэтил) амид;

(З)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид; (К)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид;

2.3- дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,4-дихлорбензиламид; (З)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(З)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид;

(К)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(З)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты ((З)-1 -циклогексил-2-гидроксиэтил)амид;

3.4- дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты [(З)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (1 -гидроксициклогексилметил)амид;

3 -фтор-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид; 4-фтор-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид;

(З*)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты амид;

(З*)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((З*)-1 -циклогептил-2-гидроксиэтил) ((К*)-1 -циклогептил-2-гидроксиэтил) амид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-фторбензиламид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-3-трифторметилбензиламид; (З)-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид; (К)-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты [ 1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)циклогексилметил]амид;

3 -фтор-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,3-дихлорбензиламид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-циклопропилбензиламид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-этилбензиламид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-винилбензиламид; (З)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-гидроксиметилбензиламид; (К)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-гидроксиметилбензиламид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метоксибензиламид; (З*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(З*)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2(2-метилпиримидин-5 -ил)этил] амид;

(З*)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты [(К*)-2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-2(2-метилпиримидин-5 -ил)этил] амид;

(З*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(З*)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4 -ил-этил] амид;

(З*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К*)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4 -ил-этил] амид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 3 -хлор-2-метилбензиламид;

3.4- дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-4-фторбензиламид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 4-феноксибензиламид;

3,4-дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,3-дихлорбензиламид;

3,4-дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 4-хлорбензиламид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиламид;

3.4- дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (4-хлорбензил)метиламид;

3.4- дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты [2-(2,4-дихлорфенил)этил]амид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлорбензиламид;

3,4-дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2-хлор-3 -трифторметилбензиламид; 8-окси-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 3-хлор-2-метилбензиламид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-4-фторбензиламид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 4-феноксибензиламид;

- 60 024204

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,3-дихлорбензиламид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 4-хлорбензиламид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 4-трифторметилбензиламид;

2.3- дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты (4-хлорбензил)метиламид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(2,4-дихлорфенил)этил]амид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(2-гидроксиэтокси)бензиламид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-гидроксиметилбензиламид;

3,4-дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (1 -циклогептил-2-гидроксиэтил)амид;

3,4-дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты 3 -фтор-4-трифторметоксибензиламид;

3,4-дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (1 -фенилциклогексилметил)амид; 3-фтор-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-3-трифторметилбензиламид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2-хлор-3 -цианобензиламид;

2.3- дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 3 -фтор-4-трифторметоксибензиламид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты [ 1 -(2,4-дихлорфенил)циклопропил] амид;

(8*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(3*)-2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5 -ил)этил] амид;

(3*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К*)-2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5 -ил)этил] амид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2-хлор-4-цианобензиламид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты [2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-2-(2-трифторметилпиримидин-5 -ил)этил] амид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты (1 -карбамоилциклопентил)амид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты (2-фенилциклопропил)амид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((13,2К)-2-гидроксииндан-1-ил)амид;

2.3- дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты (2-карбамоилциклогексил)амид;

3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты (1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)-4,4дифторциклогексилметил)амид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-трифторметилбензиламид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (К)-индан-1-иламид; (3)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К)-1-(2,4-дихлорфенил)этил]амид; (К)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты [(К)-1 -(2,4-дихлорфенил)этил]амид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метоксиметилбензиламид;

2.3- дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 3 -хлор-2-трифторметилбензиламид; (3*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(3*)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(4,4дифторпиперидин-1 -ил)этил] амид;

(3*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(К*)-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(4,4дифторпиперидин-1 -ил)этил] амид;

(3*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((3*)-5,7-дихлориндан-1-ил)амид; (3*)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((К*)-5,7-дихлориндан-1 -ил)амид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(4трифторметилфенил)этил]амид;

(3)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-бром-4,6-дихлорбензиламид; (К)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2-бром-4,6-дихлорбензиламид; (3)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [(3)-2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5 -ил)этил] амид;

(3)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты метилпиримидин-5 -ил)этил] амид;

(К)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты метилпиримидин-5 -ил)этил] амид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-морфолин-4илэтил]амид;

(3*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((3*)-3-оксоиндан-1-ил)амид; (3*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К*)-3-оксоиндан-1-ил)амид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(6-метилпиридин-3-ил)-2-морфолин-4илэтил]амид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2[(К)-2-морфолин-4-ил-2-(2-трифтор[(3)-2-морфолин-4-ил-2-(2-трифтор[(К)-2-морфолин-4-ил-2-(2-трифтор- 61 024204 морфолин-4-илэтил]амид;

2.3- дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты [2-морфолин-4-ил-2-(6-трифторметилпиридин-3 -ил)этил] амид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-(2-гидроксиэтоксиметил)бензиламид;

(8*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((§*)-4,6-дихлориндан-1-ил)амид;

(8*)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((К*)-4,6-дихлориндан-1 -ил)амид или соль такого соединения.

10. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, которая включает (8)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-тридейтерометилбензиламид;

(К)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-тридейтерометилбензиламид;

(8*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((§*)-5-хлориндан-1-ил)амид;

(8*)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((К*)-5 -хлориндан-1 -ил)амид;

(8*)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((§*)-7-хлориндан-1-ил)амид;

(8*)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((К*)-7 -хлориндан-1 -ил)амид;

2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-4-трифторметилбензиламид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,7-дихлориндан-1-ил)амид;

2.3- дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты [3-(2,4-дихлорфенил)пропил]амид;

(8)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)амид;

(К)-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты ((К)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)амид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты (7 -хлориндан-1 -ил)амид;

(8)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((К)-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил)амид;

(К)-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты ((К)-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил)амид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты (7 -броминдан-1-ил)амид;

2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,4,6-трихлорбензиламид;

7 -окси-2,3-дигидрофуро [2,3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты 2,4-дихлор-6-метилбензиламид;

2.3- дигидрофуро [2„3-Ь]пиридин-3 -карбоновой кислоты (5,7-дихлор-1 -оксоиндан-2-ил)амид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридии-3-карбоновой кислоты 4-хлор-2-гидроксиметилбензиламид;

2.3- дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты 2-хлор-6-гидроксиметилбензил амид или соль такого соединения.

11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего компонента соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.

13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из боли; нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний; заболеваний костей и суставов; обструктивных заболеваний дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний; глазных болезней; заболеваний кожи; заболеваний органов брюшной полости и желудочнокишечного тракта; заболеваний мочеполовой системы; рака; других аутоиммунных нарушений и аллергических заболеваний и других нарушений с воспалительной или иммунологической составляющей.

14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из боли; нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний; заболеваний костей и суставов; обструктивных заболеваний дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний; глазных болезней; заболеваний кожи; заболеваний органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта; заболеваний мочеполовой системы; рака; других аутоиммунных нарушений и аллергических заболеваний и других нарушений с воспалительной или иммунологической составляющей.