TWI576347B - 作為ｐ２ｘ受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物 - Google Patents

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Description

作為P2X 7 受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
本發明係關於式(I)之雜環醯胺衍生物及其作為醫藥之用途。本發明亦關於包括以下之相關態樣：該等化合物之製備方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及尤其其作為P2X7受體拮抗劑之用途。
P2X7受體(P2RX7)屬於由細胞外核苷酸(特別是腺苷三磷酸(adenosine triphosphate；ATP))活化之P2X離子移變受體家族。P2RX7與其他P2X家族成員之區別在於其活化所需的高濃度(mM範圍)ATP及其在延長或重複刺激後會形成大孔之能力(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.等人，Science 1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.等人，J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存在於許多細胞類型上，尤其是已知涉及發炎及免疫過程之細胞類型。此反映在周邊及CNS中，因為單核細胞及微神經膠質細胞之脂多醣S(LPS)引發接著ATP刺激已顯示，經P2RX7介導機制引起了IL1β及包括IL18之其他家族成員的局部釋放及處理。的確，缺乏P2X7受體之小鼠在LPS引發及ATP刺激之後不能釋放IL1β，這提供了P2X7受體在此路徑中之作用的進一步證據(Solle,M.,Labasi,J.等人，J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。此外，自單核細胞、巨噬細胞及淋巴細胞排出L-選擇素、肥大細胞中之脫粒及淋巴細胞中之細胞凋亡皆與P2RX7刺激有關。P2RX7亦表現於上皮及內 皮細胞上(Ferrari,D.、Chiozzi,P.等人，Neuropharmacology 1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.、Chen,J.R.等人，Ciba Found Symp.1996,198,149-60及160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。除了其在周邊中之作用之外，其還可經其於突觸後及/或突觸前中樞及周邊神經元及神經膠質上之活化而在CNS內之神經傳遞中具有重要功能(Deuchars,S.A.、Atkinson,L.等人，J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.、Kofalvi,A.等人，J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。使用原位雜交已顯現之新近資料表明，P2X7受體mRNA廣泛分佈於整個大鼠腦中。特定言之，在高P2X7mRNA表現之區域中著名的是梨狀皮質、海馬區、腦橋核及脊髓前角(Yu,Y.、Ugawa,S.等人，Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此，P2X7離子通道阻斷劑在治療各種疾病病況中之用途存在治療基本原理。此等疾病病況包括(但不限於)與中樞神經系統有關之疾病，諸如中風或損傷；以及與神經退化及神經炎症有關之疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、癲癇症、肌肉萎縮性側索硬化、急性脊髓損傷附加腦膜炎、睡眠障礙、情感及焦慮病症以及慢性及神經性及發炎性疼痛。此外，包括(但不限於)以下之周邊發炎性病症及自體免疫性疾病皆為已牽涉到涉及P2X7通道之實例：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣管過度反應、敗血性休克、支氣管炎、絲球體腎炎、腸激躁病、皮膚損傷、肺氣腫、肢帶型營養不良2B型、纖維化、滑膜炎痤瘡膿皰病之症候群、動脈粥樣硬化、燒傷、脊髓損傷、骨肥厚骨炎、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、惡性細胞之生長及轉移、肌胚細胞白血病、糖尿病、創傷、腦膜炎、骨質疏鬆症、燒傷、缺血性心臟病及靜脈曲張及創傷。此外，新近報導提出了P2RX7與慢性、發炎性及神經性疼痛之間的關係(Chessell,I.P.、 Hatcher,J.P.等人，Pain,2005,114(3),386-96)。總體而言，此等發現指出P2X7受體在神經元突觸傳遞過程中之作用，且因此指出P2X7拮抗劑作為新穎治療工具以治療神經性疼痛之潛在作用。
鑒於以上觀察結果，大量需要可有效用於治療神經性疼痛、慢性發炎性疼痛、炎症及神經退化性病況之P2X7拮抗劑。
亦為P2X7受體拮抗劑之不同二氫呋喃并吡啶衍生物已揭示於WO 2005/111003中。
本發明之各種實施例呈現在下文中：
1)本發明係關於式(I)之雜環醯胺衍生物，
其中n代表1或2；X代表-N-或-N(O)-；R 1 代表氫或鹵素(較佳氫或氟)；R 2 代表氫或甲基；及R 3 代表˙芳基-(C1-C3)烷基，其在烷基部分中視情況經羥基或雜環基單取代；且其在芳基部分中經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基；或˙雜芳基-(C1-C3)烷基，其在烷基部分中經雜環基單取代；且其在雜芳基部分中經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1- C3)氟烷基及鹵素；或˙(C3-C7)環烷基，其經-C(O)NH2或視情況單取代、二取代或三取代之苯基單取代，其中取代基選自鹵素；或˙(C5-C7)環烷基，其視情況經羥基或側氧基單取代；且其經視情況單取代、二取代或三取代之苯基增環，其中取代基選自鹵素；或˙(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基，其在烷基部分中視情況經羥基單取代；且其在環烷基部分中視情況經鹵素二取代且視情況經羥基、芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代、二取代或三取代；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
如實施例1)之式(I)化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。除非另外指出，否則雙鍵處之取代基可以(Z)或(E)組態存在。因此，式(I)化合物可以立體異構體之混合物或較佳以純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者所已知之方式來分離。
以下段落提供根據本發明之化合物之各種化學部分的定義，且除非另外明確陳述之定義提供較寬或狹窄定義，否則意欲在本說明書及申請專利範圍通篇中一致地適用。
術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有一個至四個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。術語「(Cx-Cy)烷基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。舉例而言，(C1-C4)烷基含有一個至四個碳原子。在一個實施例中，任何烷基中之氫同位素可根據其天然豐度存在，或烷基中之一個、兩個或三個氫原子可經氘原子置換。在一較佳實施例中，任何烷基中之氫同位素可根據其天然豐度存 在。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。其他實例為三氘代甲基及2,2,2-三氘代乙基。烷基可如所明確定義未經取代或經取代。
在(C1-C4)烷基為芳基之取代基的情況下，術語「(C1-C4)烷基」意謂如以上所定義之(C1-C4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。其他實例為三氘代甲基及2,2,2-三氘代乙基。較佳為甲基、三氘代甲基及乙基。更佳為甲基及乙基，且最佳為甲基。
在(C1-C4)烷基為雜芳基之取代基的情況下，術語「(C1-C4)烷基」意謂如以上所定義之(C1-C4)烷基。該等基團之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基及乙基，且最佳為甲基。
術語「芳基-(Cx-Cy)烷基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由如下文所定義之芳基置換。舉例而言，芳基(C1-C3)烷基係指含有一個至三個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由芳基置換。芳基-(C1-C3)烷基之代表性實例包括芳基-甲基、1-芳基-乙基、2-芳基-乙基、1-芳基-丙-1-基、2-芳基-丙-1-基、1-芳基-丙-2-基、2-芳基-丙-2-基及3-芳基-丙-1-基。較佳為芳基-甲基、1-芳基-乙基及2-芳基-乙基；更佳為芳基-甲基及1-芳基-乙基；且最佳為芳基-甲基。芳基-(C1-C3)烷基之烷基部分可如所明確定義未經取代或經取代。在烷基部分經取代之情況下，醯胺部分之氮原子及該取代基之雜原子較佳不與烷基部分之同一碳原子連接。
術語「雜芳基-(Cx-Cy)烷基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由如下文所定義之雜芳基置換。舉例而言，雜芳基-(C1-C3)烷基係指含有一個至三個碳 原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由雜芳基置換。雜芳基-(C1-C3)烷基之代表性實例包括雜芳基-甲基、1-雜芳基-乙基、2-雜芳基-乙基、1-雜芳基-丙-1-基、2-雜芳基-丙-1-基、1-雜芳基-丙-2-基、2-雜芳基-丙-2-基及3-雜芳基-丙-1-基。較佳為雜芳基-甲基、1-雜芳基-乙基及2-雜芳基-乙基；最佳為2-雜芳基-乙基。雜芳基-(C1-C3)烷基之烷基部分可如所明確定義未經取代或經取代。在烷基部分經取代之情況下，醯胺部分之氮原子及該取代基之雜原子較佳不與烷基部分之同一碳原子連接。
術語「(C3-C7)環烷基-(Cx-Cy)烷基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由如下文所定義之(C3-C7)環烷基置換。舉例而言，(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基係指含有一個至三個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由(C3-C7)環烷基置換。(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基之代表性實例包括(C3-C7)環烷基-甲基、1-(C3-C7)環烷基-乙基、2-(C3-C7)環烷基-乙基、1-(C3-C7)環烷基-丙-1-基、2-(C3-C7)環烷基-丙-1-基、1-(C3-C7)環烷基-丙-2-基、2-(C3-C7)環烷基-丙-2-基及3-(C3-C7)環烷基-丙-1-基。較佳為(C3-C7)環烷基-甲基及1-(C3-C7)環烷基-乙基；最佳為(C3-C7)環烷基-甲基。(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基之烷基部分可如所明確定義未經取代或經取代。在烷基部分經取代之情況下，醯胺部分之氮原子及該取代基之雜原子較佳不與烷基部分之同一碳原子連接。
術語「羥基-(Cx-Cy)烷基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由-OH置換。舉例而言，羥基-(C1-C3)烷基係指含有一個至三個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由-OH置換。羥基-(C1-C3)烷基之代表性實例包括羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-丙基、2-羥基-丙基及3-羥基-丙基。較佳為羥基-甲基及1-羥基-乙基，且最佳為 羥基-甲基。
術語「羥基-(C2-C3)烷氧基-(Cx-Cy)烷基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由如下文所定義之羥基-(C2-C3)烷氧基置換。舉例而言，羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基係指含有一個或兩個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由羥基-(C2-C3)烷氧基置換。羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基之代表性實例包括羥基-(C2-C3)烷氧基-甲基、1-[羥基-(C2-C3)烷氧基]-乙基及2-[羥基-(C2-C3)烷氧基]-乙基。較佳為羥基-(C2-C3)烷氧基-甲基(且尤其為(2-羥基-乙氧基)-甲基)。
術語「(Cx-Cy)氟烷基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基，其中一或多個(且可能全部)氫原子已由氟置換。舉例而言，(C1-C3)氟烷基含有一個至三個碳原子，其中一個至七個氫原子已由氟置換。
在「(C1-C3)氟烷基」為芳基或雜芳基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)氟烷基」意謂如以上所定義之(C1-C3)氟烷基。該等基團之實例為二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。較佳為三氟甲基。
術語「烯基」單獨或組合使用時係指含有兩個至四個碳原子之直鏈或分支鏈烯基。術語「(Cx-Cy)烯基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烯基。舉例而言，(C2-C4)烯基含有兩個至四個碳原子。(C2-C4)烯基之代表性實例包括乙烯基、丙烯基及丁烯基。較佳為乙烯基。
術語「烷氧基」單獨或組合使用時係指烷基如以上所定義之烷基-O-基團。術語「(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷氧基。舉例而言，(C1-C4)烷氧基含有一個至四個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
在(C1-C4)烷氧基為芳基或雜芳基之取代基的情況下，術語「(C1-C4)烷氧基」意謂如以上所定義之(C1-C4)烷氧基。該等基團之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳為甲氧基及乙氧基；且最佳為甲氧基。
術語「羥基-(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各為一整數)單獨或組合使用時係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷氧基，其中一個氫原子已由-OH置換。舉例而言，羥基-(C2-C3)烷氧基係指含有兩個或三個碳原子之如先前所定義之烷氧基，其中一個氫原子已由-OH置換。羥基-(C2-C3)烷氧基之代表性實例包括2-羥基-乙氧基、2-羥基-丙-1-氧基、3-羥基-丙-1-氧基及1-羥基-丙-2-氧基。較佳為2-羥基-乙氧基。
術語「(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由含有一個或兩個碳原子之如先前所定義之(C1-C2)烷氧基置換。(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基之代表性實例包括甲氧基-甲基、乙氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基。較佳為甲氧基-甲基。
術語「(Cx-Cy)氟烷氧基」(x及y各為一整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷氧基，其中一或多個(且可能全部)氫原子已由氟置換。舉例而言，(C1-C3)氟烷氧基含有一個至三個碳原子，其中一個至七個氫原子已由氟置換。
在「(C1-C3)氟烷氧基」為芳基之取代基的情況下，術語「(C1-C3)氟烷氧基」意謂如以上所定義之(C1-C3)氟烷氧基。該等基團之實例為二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳為三氟甲氧基。
術語「(Cx-Cy)環烷基」(x及y各為一整數)單獨或組合使用時意謂含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，(C3-C7)環烷基含有3個至7個 碳原子；且(C3-C6)環烷基含有3個至6個碳原子。(C3-C7)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。(C3-C6)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。該環烷基可如所明確定義未經取代或經取代。
在(C3-C6)環烷基為芳基或雜芳基之取代基的情況下，該術語意謂如以上所定義之(C3-C6)環烷基。該等基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳為環丙基。
在「R 3 」代表「(C3-C7)環烷基，其經-C(O)NH2或視情況經單取代、二取代或三取代之苯基單取代」的情況下，術語「(C3-C7)環烷基」意謂如以上所定義之(C3-C7)環烷基。該等基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。較佳為環丙基、環戊基及環己基。該環烷基如所明確定義經取代。
在「R 3 」代表「(C5-C7)環烷基，其視情況經羥基或側氧基單取代；且其經視情況單取代、二取代或三取代之苯基增環」的情況下，術語「經視情況單取代、二取代或三取代之苯基增環之(C5-C7)環烷基」意謂經視情況單取代、二取代或三取代之苯基增環之如以上所定義之(C5-C7)環烷基，其中該環烷基及該苯基如所明確定義未經取代或經取代。該等基團之實例為二氫茚基(較佳)、1,2,3,4-四氫萘基或6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯基，其中該環烷基及苯基如所明確定義未經取代或經取代。較佳實例為二氫茚-1-基、2-羥基-二氫茚-1-基、3-側氧基-二氫茚-1-基、4,6-二氯-二氫茚-1-基及5,7-二氯-二氫茚-1-基。其他較佳實例為5-氯-二氫茚-1-基、7-氯-二氫茚-1-基、7-溴-二氫茚-1-基、5,7-二氯-1-側氧基-二氫茚-2-基、1,2,3,4-四氫萘-1-基及8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基。最佳為5,7-二氯-二氫茚-1-基。在(C5-C7)環烷基部分經羥基取代之情況下，醯胺部分之氮原子及該取代基較佳不與(C5-C7)環烷基部分之同一碳原子連接。
在「R 3 」代表「(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基」之情況下，術語「(C3-C7)環烷基」意謂如以上所定義之(C3-C7)環烷基。該等基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。較佳為環己基及環庚基。該環烷基如所明確定義未經取代或經取代。
術語鹵素意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氟、氯或溴。
在「R 1 」代表「鹵素」之情況下，該術語較佳意謂氟、氯或溴；更佳為氟或氯；且最佳為氟。
在「鹵素」為芳基、苯基或雜芳基之取代基的情況下，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘；較佳為氟、氯或溴；更佳為氯或溴；且最佳為氯。
在「鹵素」為環烷基或雜環基之取代基的情況下，術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘；較佳為氟或氯；且最佳為氟。
術語「芳基」單獨或以任何組合使用時意謂苯基或萘基。較佳為苯基。該芳基如所明確定義未經取代或經取代。
在「R 3 」代表「芳基-(C1-C3)烷基」之情況下，術語「芳基」意謂苯基或萘基。較佳為苯基。該芳基如所明確定義未經取代或經取代。實例為4-氯-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,4-二氯-6-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-溴-4,6-二氯-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基、2,4-二氯-6-乙基-苯基、2,4-二氯-6-環丙基-苯基、2,4-二氯-6-乙烯基-苯基、2,4-二氯-6-羥甲基-苯基、2,4-二氯-6-甲氧基-苯基、2,4-二氯-6-甲氧基甲基-苯基、2,4-二氯-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基、2,4-二氯-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基、3-氯-2-三氟甲基-苯基、2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基、3-氟基-4-三氟甲氧基-苯基、2-氯-3-氰基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、4-三氟甲基-苯基及4-苯氧基-苯基。其他實例為2,4,6-三氯-苯基、2,4-二氯-6-三氘代甲基-苯基、2-氯-6-羥甲基-苯基、4-氯-2-羥甲基-苯基及2-氯- 4-三氟甲基-苯基。較佳實例為2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2-溴-4,6-二氯-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、2,4-二氯-6-甲基-苯基、2,4-二氯-6-乙基-苯基、2,4-二氯-6-環丙基-苯基、2,4-二氯-6-乙烯基-苯基、2,4-二氯-6-羥甲基-苯基、2,4-二氯-6-甲氧基甲基-苯基、2,4-二氯-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯基、2-氯-3-三氟甲基-苯基及2,4-二氯-6-三氟甲基-苯基。
在「芳基」為(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基之取代基的情況下，術語「芳基」意謂苯基或萘基。較佳為苯基。該芳基如所明確定義未經取代或經取代。較佳實例為苯基。
術語「雜芳基」單獨或組合使用時意謂含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子之5至10員單環或雙環芳環。較佳為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫(較佳選自氧及氮)之雜原子(較佳為1或2個雜原子)之5或6員單環芳環。最佳為含有1或2個氮原子之6員單環芳環。該等雜芳基之實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基。較佳實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。該雜芳基如所明確定義未經取代或經取代。
在「R 3 」代表「雜芳基-(C1-C3)烷基」之情況下，術語「雜芳基」意謂如以上所定義之雜芳基。較佳為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫(較佳選自氧及氮)之雜原子(較佳為1或2個雜原子)之5或6 員單環芳環。最佳為含有1或2個氮原子之6員單環芳環。較佳實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。最佳實例為吡啶基(尤其吡啶-3-基)及嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)。該雜芳基如所明確定義未經取代或經取代。未經取代或經取代之雜芳基之較佳實例為2-氯-吡啶-5-基、2-甲基-吡啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-5-基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、2-甲基-嘧啶-5-基、2-環丙基-嘧啶-5-基及2-三氟甲基-嘧啶-5-基。最佳為2-氯-吡啶-5-基及2-三氟甲基-嘧啶-5-基。
在「雜芳基」為(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基之取代基的情況下，術語「雜芳基」意謂如以上所定義之雜芳基。較佳為含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫(較佳選自氧及氮)之雜原子(較佳為1或2個雜原子)之5或6員單環芳環。最佳為含有1或2個氮原子之6員單環芳環。較佳實例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。更佳實例為吡啶基(尤其吡啶-3-基)及嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)；最佳為吡啶基(尤其吡啶-3-基)。該雜芳基如所明確定義未經取代或經取代。未經取代或經取代雜芳基之較佳實例為2-氯-吡啶-5-基。
術語「雜環基」單獨或組合使用時係指含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子之5至7個環成員的飽和單環部分，其應理解為雜環基不含2個硫原子。雜環基之硫原子可呈氧化形式，亦即呈亞碸或磺醯基形式。較佳為含有1或2個選自氮及氧之雜原子之5或6個環成員(尤其6個環成員)的飽和單環部分。該雜環基如所明確定義未經取代或經取代。
在「雜環基」為芳基-(C1-C3)烷基之取代基的情況下，術語「雜 環基」意謂如以上所定義之雜環基。較佳為含有1或2個選自氮及氧之雜原子之5或6個環成員(尤其6個環成員)的飽和單環部分。該等雜環基之實例為吡咯啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基及二噁烷基。較佳實例為哌啶基(尤其哌啶-1-基)及嗎啉基(尤其嗎啉-4-基)；最佳為哌啶基(尤其哌啶-1-基)。該雜環基未經取代或經鹵素(尤其氟)單取代或二取代。未經取代或經單取代或二取代之雜環基的實例為4,4-二氟-哌啶-1-基。
在「雜環基」為雜芳基-(C1-C3)烷基之取代基的情況下，術語「雜環基」意謂如以上所定義之雜環基。較佳為含有1或2個選自氮及氧之雜原子之5或6個環成員(尤其6個環成員)的飽和單環部分。該等雜環基之實例為吡咯啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基及二噁烷基。較佳實例為哌啶基(尤其哌啶-1-基)及嗎啉基(尤其嗎啉-4-基)。該雜環基未經取代或經鹵素(尤其氟)單取代或二取代。未經取代或經單取代或二取代之雜環基的實例為4,4-二氟-哌啶-1-基及嗎啉-4-基。
2)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中n代表1或2；X代表-N-或-N(O)-；R 1 代表氫或氟；R 2 代表氫；及R 3 代表˙芳基-(C1-C2)烷基，其在芳基部分中經單取代、二取代或三取代(較佳經二取代或三取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；或 ˙雜芳基-(C1-C2)烷基(較佳2-雜芳基-乙基)，其在烷基部分中經雜環基單取代；且其在雜芳基部分中經單取代或二取代(較佳經單取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素(較佳選自(C1-C3)氟烷基及鹵素)；或˙(C5-C7)環烷基，其經視情況經單取代、二取代或三取代(較佳經單取代或二取代)之苯基增環，其中取代基選自鹵素；或˙(C5-C7)環烷基-(C1-C2)烷基，其在環烷基部分中視情況經鹵素(較佳為氟)二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
3)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之化合物，其中n代表1或2；X代表-N-或-N(O)-；R 1 代表氫或氟；R 2 代表氫；及R 3 代表˙芳基-甲基，其在芳基部分中經二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素(且較佳選自甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、氟、氯及溴)；或˙環戊基，其經單取代或二取代之苯基增環，其中取代基選自鹵素；或˙環己基-甲基，其在環己基部分中視情況經氟二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代； 及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
4)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之化合物，其中n代表1；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
5)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至3)中任一項之化合物，其中n代表2；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
6)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一項之化合物，其中X代表-N-；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
7)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中R 1 代表氫；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
8)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之化合物，其中R 1 代表氟；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
9)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至8)中任一項之化合物，其中R 2 代表氫；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
10)本發明之另一實施例係關於如實施例1)、2)或4)至9)中任一項 之化合物，其中R 3 代表˙芳基-(C1-C2)烷基，其在芳基部分中經單取代、二取代或三取代(較佳經二取代或三取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；或˙(C5-C7)環烷基，其經視情況經單取代、二取代或三取代(較佳經單取代或二取代)之苯基增環，其中取代基選自鹵素；或˙(C5-C7)環烷基-(C1-C2)烷基，其在環烷基部分中視情況經鹵素(較佳為氟)二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
11)本發明之另一實施例係關於如實施例1)、2)或4)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表˙(C5-C7)環烷基，其經視情況經單取代、二取代或三取代(較佳經單取代或二取代)之苯基增環，其中取代基選自鹵素；或˙(C5-C7)環烷基-(C1-C2)烷基，其在環烷基部分中視情況經鹵素(較佳為氟)二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
12)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表˙芳基-甲基，其在芳基部分中經二取代或三取代，其中取代基 獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素(且較佳選自甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、氟、氯及溴)；或˙環戊基，其經單取代或二取代之苯基增環，其中取代基選自鹵素；或˙環己基-甲基，其在環己基部分中視情況經氟二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
13)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表˙環戊基，其經單取代或二取代之苯基增環，其中取代基選自鹵素；或˙環己基-甲基，其在環己基部分中視情況經氟二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
14)本發明之另一實施例係關於如實施例1)或4)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表芳基-(C1-C3)烷基(較佳芳基-(C1-C2)烷基)，其在烷基部分中視情況經羥基或雜環基單取代；且其在芳基部分中經單取代、二取代或三取代(較佳經二取代或三取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基- (C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基(且較佳選自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素)；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
15)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表芳基-(C1-C2)烷基(較佳芳基-甲基)，其在芳基部分中經二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素(且較佳選自甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、氟、氯及溴)；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
16)本發明之另一實施例係關於如實施例1)或4)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表雜芳基-(C1-C3)烷基，其在烷基部分中經雜環基單取代；且其在雜芳基部分中經單取代、二取代或三取代，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及鹵素(較佳選自(C1-C3)氟烷基及鹵素)；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
17)本發明之另一實施例係關於如實施例1)、2)或4)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表雜芳基-(C1-C2)烷基(較佳2-雜芳基-乙基)，其在烷基部分中經雜環基單取代；且其在雜芳基部分中經單取代或二取代(較佳經 單取代)，其中取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素(較佳選自(C1-C3)氟烷基及鹵素)；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
18)本發明之另一實施例係關於如實施例1)或4)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表(C5-C7)環烷基，其視情況經羥基或側氧基單取代；且其經視情況單取代、二取代或三取代之苯基增環，其中取代基選自鹵素；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
19)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表(C5-C6)環烷基(較佳環戊基)，其經單取代或二取代之苯基增環，其中取代基選自鹵素；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
20)本發明之另一實施例係關於如實施例1)或4)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基，其在烷基部分中視情況經羥基單取代；且其在環烷基部分中視情況經鹵素二取代且視情況經羥基、芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代、二取代或三取代；及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
21)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之化合物，其中R 3 代表(C5-C7)環烷基-(C1-C2)烷基(較佳環己基-甲基)，其在環烷基部分中視情況經氟二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代； 及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
22)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至21)中任一項之化合物，其中立體對稱中心之絕對組態如式(ISt1)中所描繪
及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
23)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至21)中任一項之化合物，其中立體對稱中心之絕對組態如式(ISt2)中所描繪
及關於該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
24)如實施例1)中所定義之較佳式(I)化合物係選自由以下組成之群：(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-苄基醯胺； (S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；3-氟-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；4-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-氟-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-3-三氟甲基-苄基醯胺；(S)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；(R)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-環己基甲基]-醯胺； 3-氟-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,3-二氯-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-環丙基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-乙基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-乙烯基-苄基醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-羥甲基-苄基醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-羥甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲氧基-苄基醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S*)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R*)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S*)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R*)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸3-氯-2-甲基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2-氯-4-氟-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸4-苯氧基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,3-二氯-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸4-氯-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸4-三氟甲基-苄基醯胺； 3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(4-氯-苄基)-甲基-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2-氯-3-三氟甲基-苄基醯胺；8-氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸3-氯-2-甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-4-氟-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸4-苯氧基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,3-二氯-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸4-氯-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸4-三氟甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4-氯-苄基)-甲基-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-(2-羥基-乙氧基)-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-羥甲基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(1-苯基-環己基甲基)-醯 胺；3-氟-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-3-三氟甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-3-氰基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[1-(2,4-二氯-苯基)-環丙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S*)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R*)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-4-氰基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(1-胺甲醯基-環戊基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(2-苯基-環丙基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,2R)-2-羥基-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟環己基甲基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-三氟甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(R)-二氫茚-1-基醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-1-(2,4-二氯-苯基)-乙 基]-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-1-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲氧基甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸3-氯-2-三氟甲基-苄基醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S*)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R*)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-溴-4,6-二氯-苄基醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-溴-4,6-二氯-苄基醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺； 2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-3-側氧基-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-3-側氧基-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-苄基醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-4,6-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；及(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-4,6-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；或該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)；任一以上所列化合物應理解為立體對稱中心(不特定指定)可呈絕對(R)-或絕對(S)-組態；舉例而言，在2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶核心結構之3-位置處或在3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶核心結構之4-位置處之立體對稱中心可呈絕對(R)-組態或絕對(S)-組態。舉例而言，列作3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2-氯-3-三氟甲基-苄基醯胺之化合物可為(S)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2-氯-3-三氟甲基-苄基醯胺、(R)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2-氯-3-三氟 甲基-苄基醯胺或其任何混合物；且列作3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺之化合物可為(S)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺、(R)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺或其任何混合物。尤其，含有一個以上立體對稱中心之化合物可在各立體對稱中心(不特定指定)處呈絕對(R)-或絕對(S)-組態；舉例而言，列作2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺之化合物可為(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺、(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺、(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺、(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺或其任何混合物。兩個立體中心相對於彼此之指定用星號標記；舉例而言，列作(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺之化合物可為(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺、(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺或其任何混合物。
25)如實施例1)中所定義之其他較佳式(I)化合物係選自由以下組成之群：(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-三氘代甲基-苄基醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-三氘代甲基-苄基醯胺； (S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-5-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-5-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-7-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-7-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-4-三氟甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[3-(2,4-二氯-苯基)-丙基]-醯胺；(S)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-醯胺；(R)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(7-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-8-氯-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(7-溴-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4,6-三氯-苄基醯胺；7-氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺； 2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(5,7-二氯-1-側氧基-二氫茚-2-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸4-氯-2-羥甲基-苄基醯胺；及2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-6-羥甲基-苄基醯胺；或該等化合物之鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)。
任一以上所列化合物應理解為立體對稱中心(不特定指定)可呈絕對(R)-或絕對(S)-組態；舉例而言，在2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶核心結構之3-位置處或在3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶核心結構之4-位置處之立體對稱中心可呈絕對(R)-組態或絕對(S)-組態。舉例而言，列作2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4,6-三氯-苄基醯胺之化合物可為(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4,6-三氯-苄基醯胺、(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4,6-三氯-苄基醯胺或其任何混合物。尤其，含有一個以上立體對稱中心之化合物可在各立體對稱中心(不特定指定)處呈絕對(R)-或絕對(S)-組態；舉例而言，列作2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(7-溴-二氫茚-1-基)-醯胺之化合物可為(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-7-溴-二氫茚-1-基)-醯胺、(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-7-溴-二氫茚-1-基)-醯胺、(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-7-溴-二氫茚-1-基)-醯胺、(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-7-溴-二氫茚-1-基)-醯胺或其任何混合物。兩個立體中心相對於彼此之指定用星號標記；舉例而言，列作(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-5-氯-二氫茚-1-基)-醯胺之化合物可為(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-5-氯-二氫茚-1-基)-醯胺、(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-5-氯-二氫茚-1-基)-醯胺或其任何混合物。
應充分理解，本發明係關於如以下實施例之化合物：實施例1)；或由依附於實施例1之實施例之特徵限制的實施例1)；或由附屬實施 例之級聯(例如呈「實施例3)依附於實施例2)，實施例2)依附於實施例1)」之形式)之特徵限制的實施例1)。在一實施例依附於一個以上其他實施例之情況下，應理解特定揭示各組合。又，在一實施例依附於一個以上其他實施例且該等其他實施例中之一或多個本身依附於一或多個其他實施例的情況下，應理解，若關於既定依附性及多依附性可獲得各組合，則特定揭示各組合。尤其，由三個以上彼此依附之實施例之級聯產生的實施例可理解為遵守既定依附性及多依附性，且因此意欲對其進行特定揭示。基於如上文所揭示之實施例1)至25)之依附性為可能的且因此為可預期的並在此以個別化形式特定揭示之實施例的代表性實例為：1、2+1、3+1、4+1、4+3+1、5+1、5+3+1、6+1、6+3+1、7+1、7+3+1、8+1、8+3+1、9+1、9+3+1、9+7+1、9+7+3+1、9+8+1、9+8+3+1、10+1、10+7+1、10+7+3+1、10+8+1、10+8+3+1、10+9+1、10+9+3+1、10+9+7+1、10+9+7+3+1、10+9+8+1、10+9+8+3+1、11+1、11+7+1、11+7+3+1、11+8+1、11+8+3+1、11+9+1、11+9+3+1、11+9+7+1、11+9+7+3+1、11+9+8+1、11+9+8+3+1、12+1、12+3+1、12+7+1、12+7+3+1、12+8+1、12+8+3+1、12+9+1、12+9+3+1、12+9+7+1、12+9+7+3+1、12+9+8+1、12+9+8+3+1、13+1、13+3+1、13+7+1、13+7+3+1、13+8+1、13+8+3+1、13+9+1、13+9+3+1、13+9+7+1、13+9+7+3+1、13+9+8+1、13+9+8+3+1、14+1、14+7+1、14+7+3+1、14+8+1、14+8+3+1、14+9+1、14+9+3+1、14+9+7+1、14+9+7+3+1、14+9+8+1、14+9+8+3+1、15+1、15+3+1、15+7+1、15+7+3+1、15+8+1、15+8+3+1、15+9+1、15+9+3+1、15+9+7+1、15+9+7+3+1、15+9+8+1、15+9+8+3+1、16+1、16+7+1、16+7+3+1、16+8+1、16+8+3+1、16+9+1、16+9+3+1、16+9+7+1、16+9+7+3+1、 16+9+8+1、16+9+8+3+1、17+1、17+7+1、17+7+3+1、17+8+1、17+8+3+1、17+9+1、17+9+3+1、17+9+7+1、17+9+7+3+1、17+9+8+1、17+9+8+3+1、18+1、18+7+1、18+7+3+1、18+8+1、18+8+3+1、18+9+1、18+9+3+1、18+9+7+1、18+9+7+3+1、18+9+8+1、18+9+8+3+1、19+1、19+3+1、19+7+1、19+7+3+1、19+8+1、19+8+3+1、19+9+1、19+9+3+1、19+9+7+1、19+9+7+3+1、19+9+8+1、19+9+8+3+1、20+1、20+7+1、20+7+3+1、20+8+1、20+8+3+1、20+9+1、20+9+3+1、20+9+7+1、20+9+7+3+1、20+9+8+1、20+9+8+3+1、21+1、21+3+1、21+7+1、21+7+3+1、21+8+1、21+8+3+1、21+9+1、21+9+3+1、21+9+7+1、21+9+7+3+1、21+9+8+1、21+9+8+3+1、22+1、22+3+1、22+7+1、22+7+3+1、22+8+1、22+8+3+1、22+9+1、22+9+3+1、22+9+7+1、22+9+7+3+1、22+9+8+1、22+9+8+3+1、22+10+1、22+10+7+1、22+10+7+3+1、22+10+8+1、22+10+8+3+1、22+10+9+1、22+10+9+3+1、22+10+9+7+1、22+10+9+7+3+1、22+10+9+8+1、22+10+9+8+3+1、22+15+1、22+15+3+1、22+15+7+1、22+15+7+3+1、22+15+8+1、22+15+8+3+1、22+15+9+1、22+15+9+3+1、22+15+9+7+1、22+15+9+7+3+1、22+15+9+8+1、22+15+9+8+3+1、22+17+1、22+17+7+1、22+17+7+3+1、22+17+8+1、22+17+8+3+1、22+17+9+1、22+17+9+3+1、22+17+9+7+1、22+17+9+7+3+1、22+17+9+8+1、22+17+9+8+3+1、22+19+1、22+19+3+1、22+19+7+1、22+19+7+3+1、22+19+8+1、22+19+8+3+1、22+19+9+1、22+19+9+3+1、22+19+9+7+1、22+19+9+7+3+1、22+19+9+8+1、22+19+9+8+3+1、22+21+1、22+21+3+1、22+21+7+1、22+21+7+3+1、22+21+8+1、22+21+8+3+1、22+21+9+1、22+21+9+3+1、22+21+9+7+1、22+21+9+7+3+1、 22+21+9+8+1、22+21+9+8+3+1、23+1、23+3+1、23+7+1、23+7+3+1、23+8+1、23+8+3+1、23+9+1、23+9+3+1、23+9+7+1、23+9+7+3+1、23+9+8+1、23+9+8+3+1、23+10+1、23+10+7+1、23+10+7+3+1、23+10+8+1、23+10+8+3+1、23+10+9+1、23+10+9+3+1、23+10+9+7+1、23+10+9+7+3+1、23+10+9+8+1、23+10+9+8+3+1、23+15+1、23+15+3+1、23+15+7+1、23+15+7+3+1、23+15+8+1、23+15+8+3+1、23+15+9+1、23+15+9+3+1、23+15+9+7+1、23+15+9+7+3+1、23+15+9+8+1、23+15+9+8+3+1、23+17+1、23+17+7+1、23+17+7+3+1、23+17+8+1、23+17+8+3+1、23+17+9+1、23+17+9+3+1、23+17+9+7+1、23+17+9+7+3+1、23+17+9+8+1、23+17+9+8+3+1、23+19+1、23+19+3+1、23+19+7+1、23+19+7+3+1、23+19+8+1、23+19+8+3+1、23+19+9+1、23+19+9+3+1、23+19+9+7+1、23+19+9+7+3+1、23+19+9+8+1、23+19+9+8+3+1、23+21+1、23+21+3+1、23+21+7+1、23+21+7+3+1、23+21+8+1、23+21+8+3+1、23+21+9+1、23+21+9+3+1、23+21+9+7+1、23+21+9+7+3+1、23+21+9+8+1、23+21+9+8+3+1、24+1及25+1；其中以上清單不應理解為相對於基於如上文所揭示之實施例1)至25)之依附性亦有可能的且亦為可預期之其他實施例具有限制性。在以上清單中，數字係指根據上文所提供之實施例編號的實施例，而「+」指示與另一實施例之依附性。不同的個別化實施例藉由逗點隔開。換言之，例如「4+3+1」係指實施例4)依附於實施例3)，實施例3)依附於實施例1)，亦即，實施例「4+3+1」對應於進一步由實施例3)及4)之特徵限制的實施例1)。
本發明亦包括同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物除了一或多個原子已各經具有相同原子序數但原子質量與自 然界中通常所見之原子質量不同的原子置換之外，與式(I)化合物相同。同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明之範疇內。用較重同位素2H(氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，使得例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，或可引起對細胞色素P450酶之抑制降低，使得例如安全概況改良。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可以類似於下文所描述之方法但使用合適的試劑或起始物質之適當同位素變體來製備。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒的無機或有機酸及/或鹼加成鹽，參考文獻例如「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
當複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及其類似物時，此亦欲意謂單一化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物。
如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於用作藥劑。詳言之，式(I)化合物調節P2X7受體，亦即其充當P2X7受體拮抗劑，且適用於預防或治療與P2X7受體之活化有關的疾病，諸如疼痛、神經退化性及神經發炎性疾病、骨骼及關節疾病、氣管之阻塞性疾病、心血管疾病、眼病、皮膚病、腹部及胃腸道疾病、生殖泌尿疾病、癌症、其他自體免疫性及過敏性病症及具有發炎性或免疫組分之其他病症。
詳言之，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療疼痛。疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及拉傷有關之疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱有關之疼痛；肌肉骨骼疼痛；下背及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經性疼痛；內臟疼痛；與流行性感冒或其他病毒性感染有關之疼痛；與癌症及腫瘤侵襲 有關之疼痛；關節及骨骼疼痛；非常型面部疼痛；與偏頭痛、牙痛及痛經有關之疼痛；頭痛，包括緊張性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血有關之疼痛；與功能性腸道障礙有關之疼痛；交感神經維持性疼痛；肌炎；與癌症化學療法有關之疼痛及手術後疼痛。
神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化症疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關之神經病、疱疹後神經痛及由物理創傷、切除術、幻肢症候群、脊柱外科手術、癌症、毒素或慢性發炎性病況產生之疼痛。另外，神經性疼痛病況包括與以下有關之疼痛：正常地非疼痛感覺，諸如「如坐針氈(pins and needles)」(感覺異常及感覺遲鈍)；對觸摸之敏感度提高(感覺過敏)；無害刺激之後的疼痛感覺(動態、靜態、熱的或冷的異常疼痛)；對有害刺激之敏感度提高(熱的、冷的、機械性痛覺過敏)；移除刺激之後繼續有疼痛感覺(痛覺過度)；或缺乏選擇性感覺路徑或選擇性感覺路徑有缺陷(痛覺減退)。
慢性關節疼痛病症尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及幼年型關節炎。
與功能性腸道障礙有關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心胸疼痛及大腸急躁症。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療神經退化性及神經發炎性疾病。神經退化性及神經發炎性疾病包括阿茲海默氏病，且其他失智症包括(但不限於)：庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)及新型變體庫賈氏病(nvCJD)、肌肉萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、多發性硬化症及其他脫髓鞘症候群、大腦動脈粥樣硬化及血管炎、顳動脈炎、重症肌無力、亨廷頓氏病、路易體性癡呆(Lewy Body dementia)及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療骨骼及關節疾病。骨骼及關節疾病包括關節炎，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風性或結晶性關節病；椎間盤退化症；顳下頜關節退化症；骨骼重塑疾病，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)或骨壞死；多軟骨炎；硬皮病；混合結締組織病症；脊椎關節病；牙周病，諸如齒根骨膜炎；與骨關節炎/骨性關節病有關或包括骨關節炎/骨性關節病之關節炎，例如先天性髖關節發育不良之原發性及繼發性關節炎兩者；頸椎及腰椎脊椎炎；斯蒂爾氏病(Still's disease)；血清反應陰性之脊椎關節病，包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎及未分化脊椎關節病；敗血性關節炎及其他感染相關之關節病及骨骼障礙，諸如結核病，包括波特氏病(Potts'disease)及蓬塞氏症候群(Poncet's syndrome)；急性及慢性結晶性誘發性滑膜炎，包括尿酸鹽痛風、焦磷酸鈣沈積病及鈣磷灰石相關之肌腱、滑囊及滑液炎症；白塞氏病(Behcet's disease)；原發性及繼發性休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；全身性硬化症及侷限性硬皮病；全身性紅斑性狼瘡症、混合結締組織疾病及未分化結締組織疾病；發炎性肌病，包括皮肌炎及多發性肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括任何關節分佈及締合症候群之特發性發炎性關節炎，以及風濕熱及其全身性併發症；血管炎，包括巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、結節性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎及與病毒感染、過敏反應、冷凝球蛋白及副蛋白質有關之血管炎；家族性地中海熱(Familial Mediterranean fever)、穆克兒-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；及藥物誘發性關節痛、肌腱炎及肌病，包括營養不良及其他發炎性肌病。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療氣管之阻塞性疾病。氣管之阻塞性疾病包括哮喘，包括支氣管、過敏性、內源性及外源性哮喘，運動誘發性、藥物誘發性(包括阿司匹靈(aspirin)及NSAID誘發性)及塵蟎誘發性哮喘，均為間歇性及持續性的且具有氣管過度反應之所有嚴重性及其他原因；慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)；支氣管炎，包括感染性及嗜伊紅血球性支氣管炎；氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；類肉瘤病；農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性致纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、纖維化併發抗贅生性療法及慢性感染，包括結核病及麴菌病及其他真菌感染；肺移植之併發症；肺血管結構之血管炎性及血栓性病症，及肺高血壓；止咳活性，包括治療與氣管之發炎性及分泌性病況有關之慢性咳嗽及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)；鼻息肉及急性病毒感染，包括普通感冒及因呼吸道融合性病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒所致之感染。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療心血管疾病。心血管疾病包括影響冠狀及周邊循環之動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；發炎性及自體免疫性心肌病，包括心肌類肉瘤；缺血再灌注損傷；心內膜炎、瓣炎及主動脈炎，包括感染性的(例如梅毒性)；血管炎；及近端及周邊靜脈之病症，包括靜脈炎；及血栓，包括深靜脈血栓；及靜脈曲張之併發症。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療眼病。眼病包括瞼炎；結膜炎，包括常年性及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫性、退化性或發炎性病症；眼炎，包括交 感性眼炎；類肉瘤病；及眼睛感染，包括病毒、真菌及細菌感染。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療皮膚病。皮膚病包括牛皮癬、皮膚燒傷、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病及遲發型過敏反應；植物性皮炎及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多、斑禿、男性型禿髮、斯威特氏症候群(Sweet's syndrome)、偉柯二氏症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；感染性及非感染性蜂窩組織炎；脂層炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌及其他發育不良病變；及藥物誘發性障礙，包括固定性藥疹。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療腹部及胃腸道疾病。腹部及胃腸道疾病包括肝炎，包括自體免疫性、酒精性及病毒性肝炎；肝之纖維化及硬化；膽囊炎；急性及慢性胰臟炎；非發炎性腹瀉；舌炎、牙齦炎、齒根骨膜炎；食道炎，包括逆流；嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、克隆氏病(Crohn's disease)、結腸炎(包括潰瘍性結腸炎)、直腸炎、肛門瘙癢症；腹腔疾病、腸激躁疾病/症候群，及食品相關過敏，其可具有遠離消化道之影響，例如偏頭痛、鼻炎或濕疹；同種異體移植排斥反應，包括在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植之後或在輸血之後的急性及慢性同種異體移植排斥反應；及慢性移植物抗宿主疾病。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療生殖泌尿疾病。生殖泌尿疾病包括腎炎，包括間質性及絲球體腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性 (間質性)膀胱炎及杭納氏潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；陰唇陰道炎；佩洛尼氏病(Peyronie's disease)；及男性及女性之勃起困難。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療癌症。癌症之治療包括腦瘤、前列腺、肺臟、乳房、卵巢、腸道及結腸、胃、胰臟、皮膚及骨髓(包括白血病)及淋巴組織增生系統之治療，諸如非霍奇金氏(Hodgkin's)及霍奇金氏淋巴瘤；包括轉移性疾病及腫瘤復發以及副腫瘤症候群之預防及治療。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療其他自體免疫性及過敏性病症。其他自體免疫性及過敏性病症包括橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、艾迪森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球性筋膜炎、高IgE症候群及抗磷脂症候群。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療具有發炎性或免疫組分之其他病症。具有發炎性或免疫組分之其他病症包括後天性免疫不全症候群(AIDS)、麻風、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)及副腫瘤症候群。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療情感病症、抑鬱病症、睡眠障礙及焦慮病症。
此外，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療損傷誘發性創傷及脊髓損傷。
如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽尤其適用於預防或治療選自以下一個、若干或所有疾病及病症群組 之疾病：1)疼痛，其中疼痛係指急性疼痛、慢性疼痛、與扭傷及拉傷有關之疼痛、慢性關節疼痛、與風濕熱有關之疼痛、肌肉骨骼疼痛、下背及頸部疼痛、發炎性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛、與流行性感冒或其他病毒性感染有關之疼痛、與癌症及腫瘤侵襲有關之疼痛、關節及骨骼疼痛、非常型面部疼痛、與偏頭痛、牙痛及痛經有關之疼痛、包括緊張性頭痛及叢集性頭痛之頭痛、與心肌缺血有關之疼痛、與功能性腸道障礙有關之疼痛、交感神經維持性疼痛、肌炎、與癌症化學療法有關之疼痛及手術後疼痛；神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化症疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關之神經病、疱疹後神經痛、三叉神經痛、及由物理創傷、切除術、幻肢症候群、脊柱外科手術、癌症、毒素或慢性發炎性病況產生之疼痛。另外，神經性疼痛病況包括與以下有關之疼痛：正常地非疼痛感覺，諸如「如坐針氈」(感覺異常及感覺遲鈍)；對觸摸之敏感度提高(感覺過敏)；無害刺激之後的疼痛感覺(動態、靜態、熱的或冷的異常疼痛)；對有害刺激之敏感度提高(熱的、冷的、機械性痛覺過敏)；移除刺激之後繼續有疼痛感覺(痛覺過度)；或缺乏選擇性感覺路徑或選擇性感覺路徑有缺陷(痛覺減退)；慢性關節疼痛病況尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及幼年型關節炎；與功能性腸道障礙有關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心胸疼痛及大腸急躁症；2)神經退化性及神經發炎性疾病，諸如阿茲海默氏症及包括(但不限於)以下之其他癡呆障礙：庫賈氏病(CJD)及新型變體庫賈氏病(nvCJD)、澱粉樣變性、肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症及其他 脫髓鞘症候群、大腦動脈粥樣硬化及血管炎、顳動脈炎、重症肌無力、亨廷頓氏病、路易體性癡呆及帕金森氏病；3)骨骼及關節疾病，諸如關節炎，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或結晶性關節病；椎間盤退化症；顳下頜關節退化症；骨骼重塑疾病，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病或骨壞死；多軟骨炎；硬皮病；混合結締組織病症；脊椎關節病；牙周病，諸如齒根骨膜炎；白塞氏病；原發性及繼發性休格連氏症候群；全身性硬化症及侷限性硬皮病；全身性紅斑性狼瘡症、混合結締組織疾病及未分化結締組織疾病；發炎性肌病，包括皮肌炎及多發性肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括任何關節分佈及締合症候群之特發性發炎性關節炎，以及風濕熱及其全身性併發症；血管炎，包括巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎、徹奇-斯全司症候群、結節性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎及與病毒感染、過敏反應、冷凝球蛋白及副蛋白質有關之血管炎；穆克兒-韋二氏症候群及家族性愛爾蘭熱、菊池病；及藥物誘發性關節痛、肌腱炎及肌病；4)氣管之阻塞性疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊腫性纖維化；肺氣腫；類肉瘤病；農夫肺及相關疾病；肺纖維化，包括纖維化併發結核病；及與氣管之發炎性及分泌性病況有關之慢性咳嗽；5)心血管疾病，諸如發炎性及自體免疫性心臟肌病；6)眼病，諸如影響視網膜之退化性或發炎性病症；7)皮膚病，諸如牛皮癬、皮膚燒傷、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病及盤狀紅斑性狼瘡；8)腹部及胃腸道疾病，諸如肝臟之纖維化及硬化；膽囊炎；急性及慢性胰臟炎；克隆氏病；結腸炎，包括潰瘍性結腸炎；及腸激躁疾病/症候群；9)生殖泌尿疾病，諸如腎炎，包括間質性及絲球體腎炎；腎病症 候群；及膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎；及10)其他自體免疫性及過敏性病症，諸如橋本氏甲狀腺炎、格雷夫斯病、艾迪森氏病、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球性筋膜炎、高IgE症候群及抗磷脂症候群。
最佳地，如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療選自一個、若干或所有疾病及病症群組的疾病：1)疼痛，其中疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及拉傷有關之疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱有關之疼痛；肌肉骨骼疼痛(較佳)；下背及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經性疼痛(較佳)；內臟疼痛；與流行性感冒或其他病毒性感染有關之疼痛；與癌症及腫瘤侵襲有關之疼痛；關節及骨骼疼痛；非常型面部疼痛；與偏頭痛、牙痛及痛經有關之疼痛；頭痛，包括緊張性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血有關之疼痛；與功能性腸道障礙有關之疼痛；交感神經維持性疼痛；肌炎；與癌症化學療法有關之疼痛及手術後疼痛；神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病、坐骨神經痛、非特異性下背疼痛、三叉神經痛、多發性硬化症疼痛、肌肉纖維疼痛、HIV相關之神經病、疱疹後神經痛、三叉神經痛、及由物理創傷、切除術、幻肢症候群、脊柱外科手術、癌症、毒素或慢性發炎性病況產生之疼痛。另外，神經性疼痛病況包括與以下有關之疼痛：正常地非疼痛感覺，諸如「如坐針氈」(感覺異常及感覺遲鈍)；對觸摸之敏感度提高(感覺過敏)；無害刺激之後的疼痛感覺(動態、靜態、熱的或冷的異常疼痛)；對有害刺激之敏感度提高(熱的、冷的、機械性痛覺過敏)；移除刺激之後繼續有疼痛感覺(痛覺過度)；或缺乏選擇性感覺路徑或選擇性感覺路徑有缺陷(痛覺減退)；慢性關節疼痛病況尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風 濕性脊椎炎、痛風性關節炎及幼年型關節炎；與功能性腸道障礙有關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心胸疼痛及大腸急躁症；2)類風濕性關節炎及骨關節炎；3)慢性阻塞性肺病(COPD)；及4)克隆氏病。
本發明亦關於如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物用於製備供治療及/或預防上述疾病之醫藥組合物的用途。
本發明亦關於如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹽以及醫藥組合物及調配物。
根據本發明之醫藥組合物含有至少一種如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性劑且視情況含有載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可例如呈醫藥組合物形式用作經腸(尤其諸如經口)或非經腸投藥(包括局部施用或吸入)之藥劑。
可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值的物質組合)與適合之無毒惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(必要時)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來生產醫藥組合物。
本發明亦關於一種用於預防或治療本文中所提及之疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至25)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
適當且有利時，在本文中對式(I)、(IST1)或(IST2)之化合物之任何提及應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。為式(I)化合物所指定之偏好在細節上做必要的修正當然適用於式(IST1)化合物及式(IST2)化合物以及適用於式(I)、式(IST1)及式(IST2)之化合物之鹽及醫藥學上可接受之鹽。同樣適用於作為藥物之此等化合物、含有此等化合物作為活性成分之醫藥組合物或此等化合物用於製造供治療根據本發明疾病之藥劑的用途。
除非關於溫度使用，否則置放在數值「X」之前之術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指一自X減10% X延伸至X加10% X之區間，且較佳指一自X減5% X延伸至X加5% X之區間。在溫度之特殊情況中，置放在溫度「Y」之前之術語「約」(或者「大約」)在本申請案中係指一自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，且較佳指一自Y減5℃延伸至Y加5℃之區間。此外，如本文所用之術語「室溫」(RT)係指約25℃之溫度。
每當使用詞語「在……之間」來描述數值範圍時，應理解，所指定範圍之端點明確包括在該範圍內。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂端點40℃及80℃包括在該範圍內；或若定義變量為1與4之間的一整數，則此意謂該變量為整數1、2、3或4。
式(I)化合物可藉由以下所提供之方法、藉由實例中所提供之方法或藉由類似方法來製造。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可藉由常規最佳化程序由熟習此項技術者來測定。
若未另外指出，則通用基團R 1 、R 2 、R 3 、X及n如式(I)所定義。所用其他縮寫定義於實驗部分中。
在一些情況下，通用基團R 1 、R 2 、R 3 、X及n在以下流程中所示之集合中可能不相容且因此將需要使用保護基(PG)。保護基之使用在 此項技術中為熟知的(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出於此論述之目的，將假定該等保護基視需要存在於適當位置上。
式(I)化合物之製備：
式(Ia)化合物可在如DCM、THF或DMF之溶劑中，較佳在室溫與45℃之間的溫度下，使用諸如HOBt/EDC.HCl、TBTU、T3P或HATU及鹼(如DIPEA)之標準醯胺偶合試劑，藉由酸(II)與胺(III)反應來製備(流程1)。
式(Ib)化合物可在諸如DCM或THF之溶劑中，在0℃與45℃之間的溫度下，藉由用諸如3-氯過苯甲酸之合適的氧化試劑氧化式(Ia)化合物來製備。
式(II)化合物可如以下實驗部分中所描述來製備。
式(III)化合物若不市購，則可遵循以下流程中所概述之程序製備。
式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表芳基-(C2-C3)烷基，可在如CH3CN、EtOH或DMF之溶劑中，較佳在室溫與65℃之間的溫度下，用NaCN或KCN經由氰化作用自鹵化物(IV)(其中X較佳為溴或碘且Ra代表芳基-(C1-C2)烷基)製備。所形成之腈(V)可在諸如NH3/MeOH之溶劑中用阮尼(Raney)鎳作為催化劑氫化來還原。或者，可使用諸如BH3(在THF中，較佳在0℃與65℃之間的溫度下)或諸如LiAlH4或 Zn(BH4)2(在如THF或Et2O之溶劑中，較佳在0℃與50℃之間的溫度下)之還原劑來形成胺(IIIa)(流程2)。以相同方式，式(IIIa)化合物，其中Ra代表芳基，其在芳基部分中含有羥基-(C1-C3)烷基取代基，可自腈(V)(其中Ra中之芳基部分經烷氧基-羰基或烷氧基-羰基-(C1-C2)烷基部分取代)製備。類似地，式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表芳基-甲基(諸如苄基)，可藉由還原腈(V)(其中Ra代表芳基)(且尤其藉由在THF中用BH3還原)來製備。
或者，式(V)之腈可以式(VI)之羧酸(其中Ra代表芳基-(C1-C2)烷基或芳基)為起始物，在標準醯胺偶合條件(其可使用TFAA作為脫水劑脫水)下，在Et3N存在下，在諸如DCM之溶劑中，較佳在0℃與室溫之間的溫度下，藉由製備對應羧醯胺(VII)來合成。
或者，式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表芳基-(C1-C3)烷基，可自式(VIII)之醛(其中Ra代表芳基-(C1-C2)烷基或芳基)經由在標準條件下，諸如在如EtOH之溶劑中，在室溫與60℃之間的溫度下，使用羥胺鹽酸鹽形成對應的肟(IX)，接著在如乙酸之溶劑中，較佳在0℃與室溫之間的溫度下使用鋅粉或在如THF之溶劑中，較佳在室溫與60℃之間的溫度下使用BH3來還原各別肟，以兩個步驟製備。
式(IIIb)化合物，其中R2代表甲基，可在諸如PtO2或阮尼鎳之合適的催化劑存在下，在如EtOH之溶劑中，較佳在室溫與45℃之間的溫度下或在諸如NaBH4或NaBH(OAc)3之還原劑存在下，在如MeOH或ClCH2CH2Cl之溶劑中，在室溫與65℃之間的溫度下，使用甲醛經由催化氫化，藉由式(IIIa)之一級胺之還原胺化反應來合成。或者，甲基化可在諸如NaH之鹼存在下，在如THF或DMF之合適的溶劑中，在0℃與室溫之間的溫度下，用MeI進行(流程2)。
式(X)化合物，其中「芳基」代表為代表芳基-(C1-C3)烷基之R3的一部分的芳基且其中Rb為(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥甲基、(C1-C2)烷氧基甲基或羥基-(C2-C3)-烷氧基甲基取代基，可遵循流程3中所概述之程序來製備。
式(X)化合物，其中「芳基」代表為代表芳基-(C1-C3)烷基之R3的一部分的芳基且其中Rb為(C1-C4)烷基或(C3-C6)環烷基取代基，可自式(XI)化合物(其中X為鹵素原子，較佳為溴)藉由鈴木(Suzuki)型偶合反應製備。鈴木反應可在諸如K3PO4之合適的鹼及如乙酸鈀之鈀催化劑以及三苯基膦存在下，在諸如甲苯或二噁烷之溶劑中，較佳在室溫與100℃之間的溫度下，例如用(C1-C4)烷基酸衍生物或(C3-C6)環烷基酸衍生物(例如乙基酸)進行。
式(X)化合物，其中「芳基」代表為代表芳基-(C1-C3)烷基之R3的一部分的芳基且其中Rb為(C1-C4)烷氧基或羥基-(C2-C3)烷氧基取代基，可自式(XII)化合物在諸如DMF之溶劑中，在適當的烷基化劑(諸如(C1-C4)烷基-L或羥基-(C2-C3)烷基-L，其中L代表諸如溴或碘之離去基，例如碘甲烷)存在下，使用如K2CO3或Cs2CO3之鹼，藉由烷基化反應製備。
式(X)化合物，其中「芳基」代表為代表芳基-(C1-C3)烷基之R3的 一部分的芳基且其中Rb為羥甲基、(C1-C2)烷氧基甲基或羥基-(C2-C3)烷氧基甲基取代基，可如下自式(XIII)化合物製備：(1)在催化量之AIBN存在下，在諸如氯苯之溶劑中，較佳在40℃與80℃之間的溫度下，使用如NBS之標準條件之沃爾-齊格勒(Wohl-Ziegler)型溴化反應；及(2)接著是各別溴化苄與例如NaOH、NaOMe、NaOEt或AcO-(C2-C3)烷基-ONa之取代反應。
式(X)化合物，其中「芳基」代表為代表芳基-(C1-C3)烷基之R3的一部分的芳基且其中Rb為羥乙基、(C1-C2)烷氧基乙基或羥基-(C2-C3)烷氧基乙基取代基，可如下自式(XI)化合物製備：(1)在諸如視情況與溴化鋅組合之雙(三-o-甲苯基膦)二氯化鈀之合適的催化劑存在下，在諸如DMF之溶劑中，較佳在室溫與80℃之間的溫度下，使用例如三丁基錫烷基乙酸乙酯之施蒂勒(Stille)型偶合反應；及(2)接著在諸如THF之溶劑中，較佳在0℃與室溫之間的溫度下，用LiAlH4還原對應酯；及視情況存在之(3)接著在諸如DMF之溶劑中，在適當的烷基化劑(諸如(C1-C2)烷基-L或羥基-(C2-C3)烷基-L，其中L代表諸如溴或碘之離去基，例如碘甲烷)存在下，使用如K2CO3或Cs2CO3之鹼之烷基化反應。
式(X)化合物，其中「芳基」代表為代表芳基-(C1-C3)烷基之R3的一部分的芳基且其中Rb為羥丙基、(C1-C2)烷氧基丙基或羥基-(C2-C3)烷氧基丙基取代基，可如下自式(XI)化合物製備：(1)在諸如Et3N之鹼及如肆(三苯基膦)鈀之合適的鈀催化劑存在下，在諸如DMF之溶劑中，較佳在室溫與100℃之間的溫度下，使用例如丙烯酸甲酯之赫克(Heck)型偶合反應；及(2)接著在諸如THF之溶劑中，較佳在0℃與室溫之間的溫度下，用LiAlH4還原對應不飽和酯；及視情況存在之(3)接著在諸如DMF之溶劑中，在適當的烷基化劑(諸如(C1-C2)烷基-L或羥基-(C2-C3)烷基-L，其中L代表諸如溴或碘之離去基，例如碘甲烷) 存在下，使用如K2CO3或Cs2CO3之鹼的烷基化反應。
流程3中所描述之用於轉化之起始物質(XI)、(XII)或(XIII)可為式(V)之腈、式(VIII)之醛或式(IIIa)之胺，其中胺基官能基藉由諸如鄰苯二甲醯亞胺基之保護基保護，該基團可在如流程3中所描述之各別轉化之後，在如EtOH之溶劑中，在大約室溫之溫度下，用例如肼分解。用於將式(XI)化合物轉化成式(X)化合物之較佳起始物質為式(IIIa)之胺，其中胺基官能基藉由諸如鄰苯二甲醯亞胺基之保護基保護且其中Ra代表芳基或芳基-(C1-C2)烷基。用於將式(XII)化合物轉化成式(X)化合物之較佳起始物質為式(VIII)之醛，其中Ra代表芳基。用於將式(XIII)化合物轉化成式(X)化合物之較佳起始物質為式(V)之腈，其中Ra代表芳基。
式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表芳基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基，該等基團在烷基部分中經羥基單取代，可如下自胺基酸衍生物(XIV)(其中Rc為芳基、芳基-甲基或(C3-C7)環烷基且R代表(C1-C4)烷基，較佳為甲基或乙基)製備：較佳在0℃與室溫之間的溫度下，經由在諸如THF之溶劑中用LiAlH4或BH3，或在MeOH中藉由使用NaBH4來還原，形成各別胺基醇(流程4)。式(IIId)化合物，其中R2代表甲基，可在以上所提及之條件下合成。
式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表(C5-C7)環烷基，其經視情況取代之苯基增環，可自酮(XV)(其中R代表鹵素且m代表0、1、2或3)以兩個步驟製備：(1)在如MeOH之溶劑中，視情況在NaOAc存在下，使用諸如O-甲基羥胺之標準條件形成肟以形成式(XVI)化合物；及(2)在諸如BH3之還原劑存在下，在如THF之溶劑中，較佳在室溫與60℃之間的溫度下之氫化反應(流程5)。式(IIIf)化合物，其中R2代表甲基，可在以上所提及之條件下製備。
或者，式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表芳基-甲基，可藉由自苯胺衍生物(XVII)在如CH3CN之溶劑中，使用如CuCl2之Cu(II)鹽、亞硝酸第三丁酯及1,1-二氯乙烯之米爾文(Meerwein)芳基化型反應；接著在甲醇鈉存在下，在MeOH中回流及用濃H2SO4後續處理，較佳在室溫與90℃之間的溫度下製備。使用諸如NaOH或LiOH之標準條件，在水與合適的有機溶劑(諸如MeOH、EtOH或THF)之混合物中水解所獲得的酯衍生物，得到對應的式(XVIII)化合物。在如甲苯之 合適的溶劑中，較佳在大約100℃之溫度下，使用DPPA進行庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)，接著在大約0℃之溫度下用水或三甲基矽醇化鉀處理，產生式(IIIg)化合物，其中R2為氫(流程6)。式(IIIh)化合物，其中R2代表甲基且R3代表芳基-甲基，可在以上所提及之甲基化條件下製備。
式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表芳基-(C1-C3)烷基或雜芳基-(C1-C3)烷基，該等基團在烷基部分中經雜環基單取代，可以類似於WO2009/132000中所描述之方法或遵循以下流程7中所概述之程序來製備。
式(XX)化合物，其中Y代表O或CF2，可藉由自醛(XIX)(其中Rd代表芳基或雜芳基)在TMSCN存在下，在諸如DCM或CH3CN之溶劑中，較佳在0℃與室溫之間的溫度下，與各別雜環基進行史特烈卡(Strecker)縮合來製備。在如阮尼鎳之催化劑存在下，在諸如NH3/MeOH之溶劑中，使胺基腈(XX)氫化得到各別胺(IIIi)，其中Y代表O或CF2。式(IIIj)化合物，其中R2代表甲基，可在以上所提及之條件下製備。
式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基，其在環烷基部分中經芳基或雜芳基單取代，可以類似於WO2009/012482中所描述之方法或遵循以下流程8中所概述之程序來製備。
起始乙腈衍生物(XXI)，其中Re代表芳基或雜芳基，可在如NaH或tBuOK之鹼存在下，在諸如THF或DMSO之合適的有機溶劑中，較佳在0℃與室溫之間的溫度下，用諸如1-溴-2-氯乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷之二鹵烷進行烷基化以形成各別式(XXII)化合物。腈(XXII)之還原可在諸如NH3/MeOH之溶劑中用阮尼鎳作為催化劑氫化來進行。或者，可在THF中使用諸如BH3之還原劑，較佳在室溫與65℃之間的溫度下(流程8)。式(IIIm)化合物，其中R2代表甲基，可在以上所提及之條件下製備。
式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表(C3-C7)環烷基-甲基，其在環烷基部分中經羥基單取代，可在如乙酸之合適的溶劑中，較佳在0℃與室溫之間的溫度下，使用NaCN或TMSCN，經由酮(XXIII)之氰化作用製備(流程9)。氰醇(XXIV)之還原可如以上關於式(XXII)化合物所描述進行。式(IIIo)化合物，其中R2代表甲基，可在以上所提及之條件下製備。
式(III)化合物，其中R2代表氫且R3代表環己基-烷基，其在環己基部分中經氟二取代，可如流程10中所描述製備。舉例而言，各別乙腈衍生物(XXV)與丙烯酸甲酯進行串聯雙重麥克爾加成-狄克曼縮合(Michael addition-Dieckmann condensation)反應[J.Org.Chem.,72,7455-7458(2007)]；接著在標準條件下，使用濕DMSO作為溶劑，在鹵素陰離子(例如LiCl)存在下，較佳在100℃與150℃之間的溫度下，進行Krapcho脫羧基反應；及在諸如DCM之溶劑中，較佳在-78℃與室溫之間的溫度下，使用DAST進行二氟化反應，得到各別式(XXVIII)二氟化合物(流程10)。腈(XXVIII)之還原可如以上關於式(XXII)化合物所描述進行。式(IIIq)化合物，其中R2代表甲基，可在以上所提及之條件下製備。
實驗部分
縮寫(如在此及以上說明書中所用)
所用表徵方法
NMR：Brucker Avance 400，400 MHz；相對於所用溶劑之化學位移以ppm形式提供；多峰性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰，耦合常數以Hz形式提供。
LC-MS：Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS，具有Agilent 1100二元泵及DAD。
條件：溶離劑：A：H2O+0.04% TFA；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運轉時間：1.5 min；流速：4.5 mL/min；偵測：UV/Vis+MS，tR以min形式提供。
LC-MS(A)：管柱Waters XBridge C18，2.5 μm，4.6×30 mm
LC-MS(B)：管柱Waters Atlantis T3，5 μm，4.6×30 mm
LC-MS(C)：管柱Zorbax SB-aq，3.5 μm，4.6×50 mm
條件：LC-MS(D)：溶離劑：A：H2O+13 mmol/L NH4OH；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運轉時間：1.5 min；流速：4.5 mL/min；偵測：UV/Vis+MS，tR以min形式提供；管柱Waters XBridge C18，2.5 μm，4.6×50 mm。LC-MS：Waters Acquity UPLC(ACQ-CM，-ACQ-BSM-ACD-SM)
條件：LC-MS(E)：溶離劑：A：H2O+0.05% v/v甲酸；B： CH3CN+0.045% v/v甲酸；梯度：2% B→98% B；運轉時間：2 min；流速：1.2 mL/min；偵測：UV 214 nm+ELSD及MS；管柱Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1×50 mm。
條件：LC-MS(F)：溶離劑：A：H2O+0.05% v/v TFA；B：CH3CN+0.045% v/v TFA；梯度：2% B→98% B；運轉時間：2 min；流速：1.2 mL/min；偵測：UV 214 nm+ELSD及MS；管柱Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1×50 mm。
TLC：矽膠60 F 254 Merck，層厚度為0.25 mm
所用純化方法
使用矽膠60 Merck(0.063-0.200 mm)或使用購自Biotage之預填充濾筒(SNAP KP-SILTM、SNAP KP-NHTM、IsoluteTM)執行管柱層析(CC)(G)。
製備型LC-MS(正相)：流速：40 mL/min。偵測：UV-Vis及/或MS。
管柱：Macherey-Nagel Nucleosil SiOH，10 μM，21×100 mm
溶離劑：A=Hept，B=EtOAc，C=MeOH
條件(H)：
條件(I)：
製備型LC-MS(逆相)：流速：75 mL/min。偵測：UV-Vis及/或MS。
XBridge：管柱Waters XBridge C18，10 μm，30×75 mm
酸性：溶離劑：A=H2O與0.5%甲酸，B=CH3CN
鹼性：溶離劑：A=H2O與0.125% NH4OH，B=CH3CN
非極性梯度：在3.5 min內30% B→95% B，隨後在2.5 min內為95% B
正常梯度：在4 min內20% B→95% B，隨後在2 min內為95% B
極性梯度：在4 min內10% B→95% B，隨後在2 min內為95% B
非常極性梯度：在3 min內5% B→50% B，隨後在1 min內50% B→95% B，且最後在2 min內為95% B
極端極性梯度：在1 min內為0% B，隨後在2.5 min內0% B→20% B，隨後在0.5 min內20% B→95% B，且最後在2 min內為95% B
藉由製備型對掌性HPLC可將外消旋體分離成其對映異構體。各別條件描述如下。
以下實例說明本發明但一點也不限制其範疇。
A.前驅體及中間體之製備：
A.1羧酸衍生物(II)之合成
A.1.1 3-氟-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之合成
A.1.1.1呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之合成
在0℃下，向呋喃并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(67 mmol)[J.Heterocyclic Chem.,23,1465(1986)]於52 mL H2O中之懸浮液中添加NaH2PO4(67 mmol)、260 mLt-BuOH、71 mL 2-甲基-2-丁烯，接著分批添加NaClO2(100 mmol)。15分鐘後，移除冷卻浴且於室溫下攪拌反應物 24小時。添加NaHCO3飽和水溶液且用EtOAc萃取混合物。用1 N HCl溶液酸化水相且隨後用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈米色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.41 min；[M+H]+：164.21。
A.1.1.2呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯之合成
向呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(53 mmol)於85 mL DCM中之懸浮液中添加EDC.HCl(58 mmol)、DMAP(16 mmol)及4.3 mL MeOH。於室溫下攪拌米色懸浮液2小時。用50 mL DCM稀釋反應混合物且用NaHCO3飽和水溶液淬滅。有機相用NH4Cl飽和水溶液洗滌3次且用鹽水洗滌一次。有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈灰色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.56 min；[M+H]+：178.14。
A.1.1.3 2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯之合成
向呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(48 mmol)於180 mL MeOH中之懸浮液中添加NaOAc(97 mmol)。抽空燒瓶且用氬氣填充三次，添加20%濕Pd(OH)2/碳(1000 mg)且在氫氣氛圍下攪拌反應物20小時。隨後經2 cm矽藻土墊過濾且用EtOH(50 mL)及EtOAc(50 mL)洗滌。真空濃縮濾液，提供呈無色油狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.40 min；[M+H]+：180.26。
A.1.1.4 3-氟-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯之合成
在-78℃下，向LiHMDA(1.4 mmol，1 M，於THF中)於1 mL THF中之溶液中添加2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(0.56 mmol)於1 mL THF中之溶液。45分鐘後，仍在-78℃下，逐滴添加溶解於1 mL THF中之NFSI(0.83 mmol)。攪拌反應混合物隔夜使其緩慢溫至室溫。用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(7/3 至3/7)藉由CC純化，得到呈白色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.48 min；[M+H]+：198.20。
A.1.1.5 3-氟-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之合成
向3-氟-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(0.30 mmol)於3 mL EtOH及2 mL MeOH中之溶液中添加LiOH.H2O(0.33 mmol)於1 mL H2O中之溶液。於室溫下攪拌反應物50分鐘。用10 mL EtOAc稀釋反應混合物且用水萃取兩次。酸化水相至pH 3且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈白色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.20 min；[M+H]+：184.08。
A.1.2 2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之合成
向2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(21.2 mmol)於20 mL EtOH及15 mL MeOH中之溶液中添加LiOH.H2O(23.3 mmol)於6 mL H2O中之溶液。於室溫下攪拌1小時後，用20 mL EtOAc稀釋反應混合物且用水萃取兩次。酸化水相至pH 3且用EtOAc萃取5次及用DCM萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈米色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.25 min；[M+H]+：166.00。
A.1.3 3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之合成
A.1.3.1 3-(2-氯吡啶-3-基)-3-羥丙酸乙酯之合成
在0℃下，向14.5 mL二異丙胺於336 mL THF中之溶液中添加49 mL n-BuLi(2.5 M，於己烷中)。在0℃下攪拌混合物15分鐘，冷卻至-78℃，隨後逐滴添加10 mL EtOAc。再過30分鐘後，添加溶解於84 mL THF中之2-氯-3-吡啶甲醛(84.8 mmol)溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且隨後使其溫至室溫。攪拌1.5小時後，用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌、經 MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(10/1)至EtOAc，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈黃色油狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.51 min；[M+H]+：230.19。
A.1.3.2 1-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇之合成
在0℃下，向3-(2-氯吡啶-3-基)-3-羥丙酸乙酯(66.7 mmol)於47 mL THF中之溶液中添加LiAlH4(100 mmol)於219 mL THF中之懸浮液。混合物在0℃下攪拌1小時且隨後藉由連續添加3.8 mL水、3.8 mL 15% NaOH水溶液及11.4 mL水淬滅。過濾混合物且用MTBE及EtOAc洗滌殘餘物。濾液經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈黃色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.29 min；[M+H]+：188.19。
A.1.3.3 3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-醇之合成
加熱1-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇(62.9 mmol)及KOtBu(189 mmol)於240 mL tBuOH中之混合物(經3 Å分子篩乾燥)至80℃，持續2.5小時。隨後濃縮反應混合物至其體積之約¼，用水稀釋且用DCM萃取5次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用MeOH/DCM(99/1至95/5)，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈橙色油狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.13 min；[M+H]+：152.21。
A.1.3.4 4-氯-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶之合成
在0℃下，向3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-醇(21 mmol)於80 mL DCM中之混合物中添加2.3 mL亞硫醯氯。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，且隨後回流30分鐘。冷卻至室溫之後，添加NaHCO3飽和水溶液且用EtOAc萃取混合物3次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈橙色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.41 min；[M+H]+：170.01。
A.1.3.5 3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-甲腈之合成
向4-氯-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶(18.7 mmol)於60 mL DMF中之混合物中添加KCN(56.1 mmol)且混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，用0.5 M NaOH水溶液稀釋混合物且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層再用0.5 M NaOH水溶液洗滌且用鹽水洗滌一次。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(4/1)至EtOAc，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈黃色油狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.28 min；[M+H]+：161.10。
A.1.3.6 3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之合成
在90℃下，攪拌3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(8.87 mmol)於17.6 mL 32% HCl水溶液中之溶液3小時。隨後濃縮反應混合物，將殘餘固體懸浮於MeOH中且過濾。蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.15 min；[M+H]+：180.27。
A.1.4 4-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之合成
A.1.4.1 4-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-甲腈之合成
在-78℃下，向3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(0.62 mmol)於4.5 mL THF中之溶液中添加NaHMDA(0.75 mmol，1 M，於THF中)。1小時後，在-78℃下添加NFSI(0.75 mmol)於0.5 mL THF中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，在0℃下攪拌2小時及最後於室溫下攪拌隔夜。用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥且真空濃縮。使用Hept至Hept/EtOAc(4/1)，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈無色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.50 min；[M+H]+：179.23。
A.1.4.2 4-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之合成
在90℃下，攪拌4-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(0.09 mmol)於0.2 mL 32% HCl水溶液中之溶液3小時。隨後濃縮反應混合物且在HV下乾燥，得到呈黃色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.15 min；[M+CH3CN+H]+：239.23。
A.2胺基衍生物(III)之合成
A.2.1 2-胺基-2-環庚基乙醇之合成
A.2.1.1 2-胺基-2-環庚基乙酸第三丁酯之合成
在-10℃下，向N-(二苯亞甲基)甘油第三丁酯(6.83 mmol)及(R)-4,4-二丁基-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-聯萘酚[7,6,1,2-cde]氮雜卓溴化物(6.84 μmol)於45 mL甲苯中之溶液中依序添加溴環庚烷(8.2 mmol)及CsOH H2O(34.2 mmol)。在-10℃下攪拌反應混合物10分鐘，且隨後於室溫下攪拌4天。添加另一份(R)-4,4-二丁基-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-聯萘酚[7,6,1,2-cde]氮雜卓溴化物(6.84 μmol)且於室溫下再繼續攪拌24小時。用水淬滅反應物且用DCM萃取3次。合併、濃縮經合併之有機層且將殘餘物再溶解於100 mL THF中。添加100 mL 0.5 M檸檬酸水溶液之溶液且於室溫下攪拌混合物4小時。濃縮混合物至其體積之一半且用Et2O萃取兩次。用固體NaHCO3鹼化水層且用DCM萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈黃色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.61 min；[M+H]+：228.29。
A.2.1.2 2-胺基-2-環庚基乙醇之合成
在0℃下，向3.43 mL LiAlH4(1 M，於THF中)於8 mL THF中之溶液中添加2-胺基-2-環庚基乙酸第三丁酯(1.72 mmol)於3 mL THF中之溶液。移除冰浴且於室溫下繼續攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，用水及1 M NaOH溶液淬滅，經矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。 用1 M NaOH溶液鹼化濾液至pH 8-9且隨後用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈黃色油狀之粗產物。將粗物質溶解於3 mL Et2O中且在0℃下逐滴添加4 M HCl於二噁烷中之溶液。所得沈澱藉由過濾分離且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之對應鹽酸鹽。
LC-MS(A)：tR=0.39 min；[M+H]+：158.14。
A.2.2 2,4-二氯-6-氟苄胺之合成
A.2.2.1 2,4-二氯-6-氟苄腈之合成
在0℃下，向2,4-二氯-6-氟苄醯胺(5.07 mmol)(US 20060178386)於74 mL DCM中之溶液中相繼添加Et3N(15.2 mmol)、TFAA(10.1 mmol)。30分鐘後，添加水，分離出有機層且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(4/1至1/3)，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈無色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.80 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.94(s,1H),7.91(s,1H)。
A.2.2.2 2,4-二氯-6-氟苄胺之合成
向2,4-二氯-6-氟苄腈(3.87 mmol)於15 mL THF中之溶液中添加BH3(15.5 mmol，1 M，於THF中)溶液，且在60℃下攪拌混合物1小時。冷卻至0℃之後，相繼添加水、MeOH，且隨後加熱混合物至70℃，持續10分鐘。蒸發溶劑，將殘餘物溶解在水及EtOAc中。分離水相，用1 M NaOH鹼化且隨後用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈黃色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.39 min；[M+CH3CN+H]+：234.90。
A.2.3 2,4-二氯-6-環丙基苄胺之合成
A.2.3.1 2-(2-溴-4,6-二氯苄基)異吲哚啉-1,3-二酮之合成
向1-溴-2-(溴甲基)-3,5-二氯苯(1.98 mmol)[J.Med.Chem.,35(22), 4221(1992)]於10 mL CH3CN中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺(1.98 mmol)及K2CO3(5.93 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物6小時，且隨後於室溫下攪拌隔夜。添加NaHCO3飽和水溶液且用DCM萃取混合物3次。經合併之有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮，獲得呈米色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.99 min；1H NMR(CDCl3)δ：7.91-7.71(m,4H),7.57(s,1H),7.41(s,1H),5.13(s,2H)。
A.2.3.2 2,4-二氯-6-環丙基苄胺之合成
向2-(2-溴-4,6-二氯苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.96 mmol)於16 mL甲苯及0.8 mL水中之溶液中添加K3PO4(6.85 mmol)、三苯基膦(0.23 mmol)、環丙基酸(2.35 mmol)及Pd(OAc)2(0.15 mmol)。當添加另一份環丙基酸(1.96 mmol)及Pd(OAc)2(0.15 mmol)時，在80℃下攪拌混合物24小時。在80℃下再攪拌反應混合物4天，冷卻至室溫，用NaHCO3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到粗物質白色固體。將此固體溶解於15 mL EtOH中且添加12.6 mL單水合肼。於室溫下攪拌30分鐘後，添加EtOAc。用1 M NaOH溶液鹼化水相且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。藉由CC(購自Biotage之KP-NHTM)純化，得到呈紅色/棕色油狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.60 min；[M+H]+：216.15。
A.2.4 2,4-二氯-6-乙基苄胺及2,4-二氯-6-乙烯基苄胺之合成
向2-(2-溴-4,6-二氯苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.31 mmol)於35 mL甲苯及1.7 mL水中之溶液中添加K3PO4(15.1 mmol)、三苯基膦(0.50 mmol)、乙基酸(4.31 mmol)及Pd(OAc)2(0.32 mmol)。當添加另一份乙基酸(2.1 mmol)及Pd(OAc)2(0.32 mmol)時，在80℃下攪拌混合物48小時。在80℃下再攪拌反應混合物3天，冷卻至室溫，用NaHCO3飽 和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到白色固體。將此固體溶解於20 mL EtOH中，添加10.3 mL單水合肼且於室溫下攪拌混合物35分鐘。添加EtOAc，用1 M NaOH溶液鹼化水相且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮，得到呈橙色油狀之兩種產物之混合物。
LC-MS(A)：tR=0.51 min；[M+H]+：204.05。(2,4-二氯-6-乙基苄胺)
LC-MS(A)：tR=0.49 min；[M+H]+：202.04。(2,4-二氯-6-乙烯基苄胺)
A.2.5(2-(胺甲基)-3,5-二氯苯基)甲醇之合成
A.2.5.1 2-(溴甲基)-4,6-二氯苄腈之合成
當添加NBS(18.6 mmol)時，加熱2,4-二氯-6-甲基苄腈(16.9 mmol)於34 mL氯苯中之溶液至50℃。用Ar淨化燒瓶，隨後仍在50℃下立即添加AIBN(1.69 mmol)。隨後在78℃下攪拌反應混合物。2小時及4小時後，添加另一份AIBN(1.69 mmol)且繼續加熱至78℃隔夜。隨後蒸發掉溶劑，將所得殘餘物再溶解於Et2O中，且藉由過濾移除殘餘固體。用2 N HCl溶液及鹽水洗滌濾液兩次，經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept至EtOAc，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.02(2,1H),7.92(s,1H),4.79(s,2H)。
A.2.5.2乙酸3,5-二氯-2-氰基苄酯之合成
向2-(溴甲基)-4,6-二氯苄腈(15.1 mmol)於30 mL AcOH中之溶液中添加NaOAc(75.7 mmol)。加熱懸浮液至100℃，持續2小時。蒸發掉溶劑且將殘餘物分配於DCM與水之間。有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(95/5至30/70)，藉由CC(購自 Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈白色固體狀之所需化合物。
LC-MS(B)：tR=0.88 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.02(s,1H),7.76(s,1H),5.23(s,2H),2.12(s,3H)。
A.2.5.3(2-(胺甲基)-3,5-二氯苯基)甲醇之合成
向乙酸3,5-二氯-2-氰基苄酯(11.7 mmol)於50 mL THF中之溶液中添加BH3(50 mmol，1 M，於THF中)溶液。加熱反應混合物至75℃，持續7小時，且隨後冷卻至0℃。相繼添加水、MeOH，且濃縮混合物。將殘餘物溶解在水及EtOAc中，用1 N HCl溶液酸化且用DCM萃取。水相隨後用1 M NaOH溶液鹼化且用DCM萃取。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用DCM/Et3N(99/1)至DCM/MeOH/Et3N(90/10/1)，藉由CC純化，得到呈粉紅色固體狀之所需化合物。
LC-MS(B)：tR=0.42 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.46(s,1H),7.38(s,1H),4.60(s,2H),3.76(s,2H)。
A.2.6 2,4-二氯-6-甲氧基苄胺之合成
A.2.6.1 2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛之合成
向4,6-二氯柳醛(2.69 mmol)於5 mL DMF中之溶液中相繼添加K2CO3(5.39 mmol)、碘甲烷(2.96 mmol)。加熱反應混合物至50℃，持續3.5小時。在室溫下，用EtOAc稀釋混合物且用水洗滌3次，且隨後用鹽水洗滌。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈米色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.78 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：10.30(s,1H),7.36(s,1H),7.32(s,1H),3.39(s,3H)。
A.2.6.2 2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛肟之合成
將2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛(2.39 mmol)於5 mL DMF中之溶液冷卻至0℃且相繼添加NaOAc(2.63 mmol)及羥胺鹽酸鹽(2.63 mmol)。移除冰浴且於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。用EtOAc稀釋混合物且用 水及鹽水洗滌一次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.73 min；[M+H]+：220.14。
A.2.6.3 2,4-二氯-6-甲氧基苄胺之合成
將2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛肟(2.24 mmol)於3 mL AcOH中之懸浮液冷卻至0℃且添加鋅粉(8.53 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物2小時。其經矽藻土墊過濾且用EtOAc及MeOH洗滌。濃縮濾液且將其再溶解於水(用2 N HCl溶液調至pH 4)中。其用EtOAc洗滌一次，用1 M NaOH溶液鹼化水相，用EtOAc及DCM萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.47 min；[M+CH3CN+H]+：246.99。
A.2.7 2-(2-(胺甲基)-3,5-二氯苯氧基)乙醇之合成
A.2.7.1乙酸2-(3,5-二氯-2-甲醯基苯氧基)乙酯之合成
向4,6-二氯柳醛(3.72 mmol)於5 mL DMF中之溶液中相繼添加Cs2CO3(3.72 mmol)、KI(3.72 mmol)及乙酸2-溴乙酯(8.68 mmol)。加熱反應混合物至100℃，持續4小時，且隨後於室溫下攪拌3天。用EtOAc稀釋混合物且用水洗滌3次，且隨後用鹽水洗滌。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(4/1)至EtOAc，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈米色固體狀之所需化合物。
LC-MS(B)：tR=0.86 min；[M+H]+：227.12。
A.2.7.2乙酸2-(3,5-二氯-2-((羥亞胺基)甲基)苯氧基)乙酯之合成
將乙酸2-(3,5-二氯-2-甲醯基苯氧基)乙酯(1.48 mmol)於2.5 mL DMF中之溶液冷卻至0℃且相繼添加NaOAc(1.62 mmol)、羥胺鹽酸鹽(1.62 mmol)。移除冰浴且於室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用EtOAc稀釋混合物且用水及鹽水洗滌一次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且 真空濃縮。使用Hept及EtOAc，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈白色固體狀之所需化合物。
LC-MS(B)：tR=0.81 min；[M+H]+：292.25。
A.2.7.3 2-(2-(胺甲基)-3,5-二氯苯氧基)乙醇之合成
將乙酸2-(3,5-二氯-2-((羥亞胺基)甲基)苯氧基)乙酯(1.15 mmol)於2 mL AcOH中之懸浮液冷卻至0℃且添加鋅粉(4.36 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物1小時。其經矽藻土墊過濾且用EtOAc及MeOH洗滌。濃縮濾液且將其再溶解於水(用2 N HCl溶液調至pH 4)中。其用EtOAc洗滌一次，水相用1 M NaOH溶液鹼化，用EtOAc及DCM萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物。
LC-MS(B)：tR=0.46 min；[M+H]+：236.01。
A.2.8 2-氯-3-氰基苄胺之合成
A.2.8.1 3-(溴甲基)-2-氯苄腈之合成
當添加NBS(7.9 mmol)時，將2-氯-3-甲基苄腈(6.6 mmol)於25 mL氯苯中之溶液加熱至50℃。用Ar淨化燒瓶，隨後仍在50℃下立即添加AIBN(0.66 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。蒸發掉溶劑，將所得殘餘物再溶解於Et2O中，且用1 N HCl溶液及鹽水洗滌3次。其經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept至Hept/EtOAc(85/15)，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈白色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.78 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.98(m,2H),7.58(t,1H),4.80(s,2H)。
A.2.8.2 2-氯-3-氰基苄胺之合成
向3-(溴甲基)-2-氯苄腈(0.87 mmol)於9 mL DMF中之溶液中添加NaN3(1.3 mmol)且於室溫下攪拌所得棕色溶液20分鐘。用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥且真空濃縮。將粗 物質疊氮化物再溶解於4.3 mL THF及0.1 mL水中。添加三苯基膦(1.04 mmol)且於室溫下攪拌混合物隔夜。用0.1 N HCl溶液酸化反應混合物直至pH 3且用Et2O萃取3次。水相用1 M NaOH溶液鹼化且用DCM萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.31 min；[M+CH3CN+H]+：208.04。
A.2.9 2-氯-4-氰基苄胺之合成
此化合物使用類似於2-氯-3-氰基苄胺之方法，用3-氯-4-甲基苄腈替換2-氯-3-甲基苄腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.31 min；[M+CH3CN+H]+：208.06。
A.2.10 2,4-二氯-6-三氟甲基苄胺之合成
A.2.10.1 2,4-二氯-6-三氟甲基苯乙酸甲酯之合成
向CuCl2(3.0 mmol)於30 mL CH3CN中之懸浮液中添加亞硝酸第三丁酯(4.1 mmol)，接著逐滴添加1,1-二氯乙烯(39.1 mmol)。緩慢添加2,4-二氯-6-三氟甲基苯胺(2.2 mmol)於2 mL CH3CN中之溶液。於室溫下攪拌隔夜後，用25% HCl水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層。在移除溶劑之後，將粗物質再溶解於3 mL MeOH中。在添加2.4 mL 30% NaOMe於MeOH中之溶液之後，回流混合物5小時。隨後，於室溫下添加1.8 mL濃H2SO4溶液且加熱混合物至回流，持續1小時。真空濃縮之後，將所得固體分配於水與DCM之間。用DCM萃取水相3次。經MgSO4乾燥經合併之有機層。使用Hept/EtOAc(10/1)，藉由CC純化，得到呈淡黃色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.93 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.11(s,1H),7.88(s,1H),3.97(s,2H),3.65(s,3H)。
A.2.10.2 2,4-二氯-6-三氟甲基苯乙酸之合成
向2,4-二氯-6-三氟甲基苯乙酸甲酯(0.93 mmol)於3 mL THF中之 溶液中添加LiOH(2.8 mmol，2M)水溶液。於室溫下攪拌3天之後，添加水且用EtOAc萃取混合物兩次。水相用1 N HCl溶液酸化至pH 2-3且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.78 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：12.8(brs,1H),8.08(s,1 H),7.86(s,1 H),3.86(s,2H)。
A.2.10.3 2,4-二氯-6-三氟甲基苄胺之合成
向2,4-二氯-6-三氟甲基苯乙酸(0.36 mmol)於3 mL甲苯中之溶液中添加Et3N(0.44 mmol)及DPPA(0.36 mmol)。加熱反應混合物至110℃，持續3小時，冷卻至0℃且添加三甲基矽醇化鉀(0.73 mmol，1 M，於THF中)溶液。於室溫下攪拌30分鐘之後，添加10%檸檬酸水溶液且用Et2O萃取混合物兩次。水相用1 M NaOH溶液鹼化且用DCM萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.48 min；[M+CH3CN+H]+：284.91。
A.2.11 2,4-二氯-6-甲氧基甲基苄胺之合成
A.2.11.1 2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)苄腈之合成
向2-(溴甲基)-4,6-二氯苄腈(1.04 mmol)(A.2.5.1)於2.5 mL MeOH中之懸浮液中添加NaOMe(1.27 mmol，0.5 M，於MeOH中)溶液。加熱反應混合物至50℃，持續1小時。真空濃縮混合物，將其再溶解於EtOAc中，且隨後用KHSO4水溶液洗滌兩次，用NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次及用鹽水洗滌一次。有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈橙色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.84 min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.97(s,1 H),7.67(s,1 H),4.59(s,2H),3.37(s,3H)。
A.2.11.2 2,4-二氯-6-甲氧基甲基苄胺之合成
添加BH3(3.5 mL，1 M，於THF中)溶液至2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)苄腈(0.88 mmol)於3 mL THF中之溶液中。加熱反應混合物至60℃，持續2小時。在0℃下，逐滴添加3.5 mL MeOH且攪拌混合物直至完成氣體逸出。仍在冷卻下添加10% NaOH水溶液。在真空下移除溶劑，用水稀釋殘餘物且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈橙色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.45 min；[M+H]+：220.26。
A.2.12 2-三氟甲基-3-氯芐胺之合成
此化合物使用類似於2-氯-3-氰基苄胺之方法，用1-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯替換2-氯-3-甲基苄腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.44 min；[M+CH3CN+H]+：250.99。
A.2.13 5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成
A.2.13.1 5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮O-甲基肟之合成
向5,7-二氯-1-茚酮(0.34 mmol)於2 mL MeOH中之溶液中添加O-甲基羥胺鹽酸鹽(0.34 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物17小時，且隨後加熱至50℃，持續24小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.99 min；[M+H]+：229.96。
A.2.13.2 5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成
添加BH3(0.6 mL，1 M，於THF中)溶液至5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮O-甲基肟(0.31 mmol)於1 mL THF中之溶液中。加熱反應混合物至60℃，持續3天。添加1 M NaOH水溶液且加熱至60℃，再繼續24小時。在真空下移除溶劑，用NaHCO3飽和水溶液稀釋殘餘物且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈無色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.46 min；[M+H]+：202.03。
A.2.13.3 5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之對掌性分離
使用以下HPLC將外消旋5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak AY-H，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 90/10 0.1% DEA，流速16 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak AY-H，5 μm，250×4.6 mm，Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 90/10，流速0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=7.57 min； 對映異構體B：tR=8.59 min。
A.2.14 2-溴-4,6-二氯苄胺之合成
此化合物使用類似於2-氯-3-氰基苄胺之方法，用1-溴-2-(溴甲基)-3,5-二氯苯[J.Med.Chem.,35(22),4221(1992)]替換3-(溴甲基)-2-氯苄腈來製備。
LC-MS(A)：tR=0.45 min；[M+CH3CN+H]+：294.83。
A.2.15 2-((2-(胺甲基)-3,5-二氯苄基)氧基)乙醇之合成
A.2.15.1乙酸2-((3,5-二氯-2-氰基苄基)氧基)乙酯之合成
向2-(溴甲基)-4,6-二氯苄腈(1.3 mmol)(A.2.5.1)及乙酸2-羥乙酯(1.43 mmol)於7 mL THF中之溶液中添加NaH(1.95 mmol，60%油懸浮液)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後傾入1 M HCl溶液中。用EtOAc萃取混合物兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept至Hept/EtOAc(75/25)，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈橙色油狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.82 min；[M+H]+：287.89。
A.2.15.2 2-((2-(胺甲基)-3,5-二氯苄基)氧基)乙醇之合成
添加BH3(1.46 mL，1 M，於THF中)溶液至乙酸2-((3,5-二氯-2-氰基苄基)氧基)乙酯(0.36 mmol)於1.5 mL MeOH中之溶液中。加熱反應混合物至60℃，持續3小時。在0℃下，逐滴添加1.5 mL MeOH且攪拌混合物直至完成氣體逸出。仍在冷卻下添加10% NaOH水溶液。在真空下移除溶劑，用水稀釋殘餘物且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.43 min；[M+H]+：250.20。
A.2.16 4,6-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成
此化合物使用類似於5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之方法(A.2.13)，用4,6-二氯-1-茚酮替換5,7-二氯-1-茚酮來製備。
LC-MS(A)：tR=0.50 min；[M+CH3CN+H]+：242.63。
A.2.17(4,4-二氟-1-(6-氯吡啶-3-基)環己基)甲胺之合成
A.2.17.1 5-氰基-5-(6-氯吡啶-3-基)-2-側氧基環己烷羧酸甲酯之合成
向2-(6-氯-3-吡啶基)-乙腈(13.1 mmol)於35 mL THF中之溶液中添加丙烯酸甲酯(26.2 mmol)及KOtBu(15.7 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物1小時。用1 N HCl溶液酸化混合物，且隨後用DCM萃取兩次。 經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(90/10至50/50)，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈白色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.74 min；[M+CH3CN+H]+：334.03。
A.2.17.1 1-(6-氯吡啶-3-基)-4-側氧基環己烷甲腈之合成
在微波條件下，加熱5-氰基-5-(6-氯吡啶-3-基)-2-側氧基環己烷羧酸甲酯(10.6 mmol)及LiCl(21.1 mmol)於15 mL濕DMSO中之混合物至120℃，持續2小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取3次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(95/5至20/80)，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化， 得到呈黃色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.56 min；[M+CH3CN+H]+：276.12。
A.2.17.2 1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟環己烷甲腈之合成
將1-(6-氯吡啶-3-基)-4-側氧基環己烷甲腈(3.89 mmol)於4 mL DCM中之溶液冷卻至-78℃，逐滴添加DAST(7.78 mmol)且攪拌混合物24小時使其緩慢達到室溫。在冰冷卻下，用NaHCO3飽和水溶液淬滅反應混合物且用DCM稀釋。有機相用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(90/10至50/50)，藉由CC(購自Biotage之KP-SILTM)純化，得到呈米色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.74 min；[M+CH3CN+H]+：298.00。
A.2.17.3(4,4-二氟-1-(6-氯吡啶-3-基)環己基)甲胺之合成
添加1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟環己烷甲腈(2.02 mmol)於20 mL THF中之溶液至BH3於THF(6.07 mmol，1 M)中之溶液中。在加熱至回流1小時之後，在冰浴中冷卻反應混合物，隨後緩慢添加2 N HCl溶液。隨後再加熱混合物至回流20分鐘。反應混合物用DCM萃取兩次，用1 N NaOH溶液鹼化且用DCM萃取3次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.46 min；[M+CH3CN+H]+：302.03。
A.2.18 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙胺之合成
A.2.18.1 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙腈之合成
向4-(三氟甲基)苯甲醛(5.63 mmol)於1 mL Et2O中之溶液中相繼添加TMSCN(6.19 mmol)、ZnI2(0.28 mmol)。在0℃下，逐滴添加4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(6.19 mmol)及Et3N(11.8 mmol)於5 mL MeOH中之溶液，維持溫度低於10℃。隨後加熱反應混合物至回流3小時。冷卻至室溫之後，添加10% Na2CO3水溶液且用EtOAc萃取混合物3次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept至 Hept/EtOAc(70/30)，藉由CC(購自Biotage之KP-NHTM)純化，得到呈白色固體狀之所需化合物。
LC-MS(A)：tR=0.92 min；[M+CH3CN+H]+：305.36。
A.2.18.2 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙胺之合成
在0℃下，向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙腈(2.74 mmol)於20 mL NH3/MeOH(7 N)中之溶液中相繼添加噻吩(0.1 mmol，4%，於二異丙醚中)溶液、Actimet M阮尼鎳(0.82 mmol)。使反應混合物溫至室溫。在氫氣氛圍下，攪拌反應混合物30小時。混合物隨後經矽藻土過濾，用MeOH洗滌且真空濃縮。將殘餘物再溶解於5.5 mL Et2O中，且在0℃下逐滴添加2.8 mL於二噁烷中之4 M HCl溶液。在0℃下攪拌所得沈澱30分鐘，過濾掉沈澱且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀呈對應鹽酸鹽形式之所需產物。
LC-MS(A)：tR=0.65 min；[M+CH3CN+H]+：309.02。
A.2.19 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺之合成
此化合物使用類似於2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙胺之方法(A.2.18)，用6-甲氧基-吡啶-3-甲醛替換4-(三氟甲基)苯甲醛且用嗎啉替換4,4-二氟哌啶鹽酸鹽來製備。
LC-MS(A)：tR=0.28 min；[M+H]+：238.09。
A.2.20 2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺之合成
此化合物使用類似於2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙胺之方法(A.2.18)，用6-甲基-吡啶-3-甲醛替換4-(三氟甲基)苯甲醛且用嗎啉替換4,4-二氟哌啶鹽酸鹽來製備。
LC-MS(A)：tR=0.12 min；[M+H]+：222.12。
A.2.21 2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺之合成
此化合物使用類似於2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙胺之方法(A.2.18)，用2-環丙基嘧啶-5-甲醛替換4-(三氟甲基)苯 甲醛且用嗎啉替換4,4-二氟哌啶鹽酸鹽來製備。
LC-MS(A)：tR=0.34 min；[M+H]+：249.10。
A.2.22 2,4-二氯-6-D3-甲基苄胺之合成
A.2.22.1甲基-D3- 酸之合成
在-78℃下，經10分鐘，向硼酸三甲酯(17.9 mmol)於20 mL無水THF中之溶液中添加碘化甲基-D3-鎂(10.0 mmol，1 M，於Et2O中)溶液。在-78℃下攪拌2小時之後，添加5 mL 1 M HCl溶液。移除冷卻浴且使混合物溫至室溫。反應物用鹽水淬滅，用Et2O稀釋，且有機相用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮至其體積之三分之一。
A.2.22.2 2,4-二氯-6-甲基-D3-苄胺之合成
此化合物使用類似於2,4-二氯-6-環丙基苄胺之方法(A.2.3)，用新鮮製備之甲基-D3-酸於Et2O中之溶液替換環丙基酸來製備。
LC-MS(D)：tR=0.86 min；[M+H]+：193.52。
A.2.23 5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成
此化合物使用類似於5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(A.2.13)之方法，用5-氯-1-茚酮替換5,7-二氯-1-茚酮來製備。
LC-MS(A)：tR=0.43 min；[M+H]+：168.22。
A.2.24 7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成
此化合物使用類似於5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之方法(A.2.13)，用7-氯-1-茚酮替換5,7-二氯-1-茚酮來製備。
LC-MS(A)：tR=0.36 min；[M+H]+：168.22。
A.2.25 7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之合成
此化合物使用類似於5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺之方法(A.2.13)，用7-溴-1-茚酮替換5,7-二氯-1-茚酮來製備。
LC-MS(C)：tR=0.48 min；[M+H]+：211.98。
A.2.26(2,4,6-三氯苯基)甲胺之合成
向2,4,6-三氯苄腈(0.69 mmol)於2 mL THF中之溶液中添加BH3(2.77 mmol，1 M，於THF中)溶液。加熱反應混合物至40℃，持續2小時，且隨後冷卻至室溫。添加1 mL MeOH且於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加水，用1 M NaOH溶液鹼化混合物且用EtOAc萃取兩次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之所需產物。
LC-MS(C)：tR=0.51 min；[M+H]+：210.13。
A.2.27(2-(胺甲基)-3-氯苯基)甲醇之合成
A.2.27.1 2-溴-3-氯苯甲酸甲酯之合成
向2-溴-3-氯苯甲酸(7.29 mmol)於20 mL DCM及1 mL DMF中之溶液中添加1.06 mL亞硫醯氯。於室溫下攪拌隔夜之後，添加5 mL MeOH且於室溫下繼續攪拌1小時。在冰浴中冷卻反應混合物，藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅且用DCM萃取兩次。經合併之有機層經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈無色油狀之所需產物。
LC-MS(C)：tR=0.86 min；[M+CH3CN+H]+：291.94。
A.2.27.2 3-氯-2-氰基苯甲酸甲酯之合成
向2-溴-3-氯苯甲酸甲酯(3.86 mmol)於4 mL DMF中之溶液中添加CuCN(4.24 mmol)，且加熱反應混合物至90℃隔夜。冷卻至10℃之後，添加10 mL EtOAc及3 mL 1 M NaOH溶液，且於室溫下繼續攪拌30分鐘。分離水相且用EtOAc萃取兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由製備型LC-MS純化(方法L)，得到呈白色固體狀之所需產物。
LC-MS(C)：tR=0.78 min；[M+H]+：196.02。
A.2.27.3(2-(胺甲基)-3-氯苯基)甲醇之合成
於室溫下，向ZnCl2(0.77 mmol)於5 mL THF中之漿液中添加LiBH4(1.64 mmol，2 M，於THF中)。在加熱至50℃，持續90分鐘之 後，緩慢添加3-氯-2-氰基苯甲酸甲酯(0.81 mmol)於5 mL THF中之溶液，且加熱混合物至60℃隔夜。隨後將反應混合物冷卻至5℃，用2 M HCl溶液酸化且用EtOAc萃取。用1 M NaOH溶液鹼化水相，用EtOAc萃取兩次，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之所需產物。
LC-MS(C)：tR=0.38 min；[M+H]+：172.11。
A.2.28 2-胺基-5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮之合成
A.2.28.1 5,7-二氯-2-(羥亞胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮之合成
向5,7-二氯-1-茚酮(4.73 mmol)於20 mL MeOH中之溶液中小心地添加亞硝酸第三丁酯(5.20 mmol)及0.15 mL濃HCl溶液。加熱反應混合物至40℃，持續24小時，真空濃縮，再溶解於EtOAc中且用NH4Cl飽和水溶液萃取。有機相經MgSO4乾燥且真空濃縮。使用Hept/EtOAc(70/30)，藉由CC純化，得到呈淺棕色固體狀之所需產物。
LC-MS(C)：tR=0.75 min；[M+H]+：230.00。
A.2.28.2 2-胺基-5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮之合成
向5,7-二氯-2-(羥亞胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(0.56 mmol)於4 mL EtOH中之溶液中添加Pd/碳(5 mg)及0.1 mL 25% HCl溶液。在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。其隨後經2 cm矽藻土墊過濾且用EtOH(20 mL)及EtOAc(20 mL)洗滌。真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀之所需產物。
LC-MS(C)：tR=0.50 min；[M+H]+：216.06。
B.實例之製備：
B.1式(Ia)化合物之合成(一般程序)
向各別酸(II)(0.61 mmol)於5 mL DCM中之溶液中添加0.3 mL DIPEA、HOBT(0.78 mmol)及EDC.HCl(0.78 mmol)，接著添加溶解於2 mL DCM中之各別胺(III)(0.61 mmol)之溶液。於室溫下攪拌混合物 6小時，且隨後用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液及水萃取。有機層經MgSO4乾燥、真空濃縮，且粗物質藉由先前所列之純化方法來純化，得到所需醯胺(Ia)。
B.2式(Ib)化合物之合成(一般程序)
向式(Ia)化合物(0.61 mmol)於6 mL THF中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(1.84 mmol)。於室溫下攪拌混合物隔夜，用DCM稀釋且用NaHCO3飽和水溶液萃取兩次，用Na2S2O3飽和水溶液及鹽水萃取兩次。有機層經MgSO4乾燥、真空濃縮，且粗物質藉由先前所列之純化方法來純化，得到所需N-氧化物(Ib)。
B.3式(I)化合物之立體異構體之分離
純化/分離由立體異構體組成之混合物之附加資訊概述於下表中：
B.4式(I)化合物之對掌性分離
使用以下HPLC將外消旋2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 50/50，流速30 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，Hept/EtOH 50/50，流速0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=9.85 min(實例3)； 對映異構體B：tR=17.13 min(實例4)。
使用以下HPLC將外消旋3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IB，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 90/10，流速16 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IB，5 μm，250×4.6 mm，Hept/EtOH 50/50，流速0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=21.23 min(實例17)； 對映異構體B：tR=25.65 min(實例18)。
使用以下HPLC將外消旋2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-羥甲基-苄基醯胺分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 50/50，流速16 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，Hept/EtOH 50/50，流速0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=7.49 min(實例24)； 對映異構體B：tR=10.50 min(實例25)。
使用以下HPLC將外消旋2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-溴-4,6-二氯-苄基醯胺分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 10/90，流速25 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，Hept/EtOH 10/90，流速1.2 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=5.35 min(實例79)； 對映異構體B：tR=8.52 min(實例80)。
使用以下HPLC將由4種立體異構體組成之粗物質2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺分離成2種差向異構體混合物：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 0.1% DEA 20/80，流速16 mL/min)，偵測：UV 280 nm
使用以下HPLC分離差向異構體混合物1：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；EtOH/DCM 90/10，流速16 mL/min)，偵測：UV 286 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，EtOH/DCM 90/10，流速0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm
異構體A：tR=5.56 min(實例81)；異構體B：tR=7.79 min(實例82)。
使用以下HPLC分離差向異構體混合物2：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；EtOH/DCM 90/10，流速20 mL/min)，偵測：UV 286 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，EtOH/DCM 90/10，流速0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm
異構體C：tR=6.24 min(實例83)；異構體D：tR=11.20 min(實例84)。
使用以下HPLC將實例76分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 0.1% DEA 10/90，流速20 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 10/90，流速1.0 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=6.67 min(實例85)；對映異構體B：tR=10.42 min(實例86)。
使用以下HPLC將實例96分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 50/50，流速22 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，Hept/EtOH 50/50，流速1.0 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=7.79 min(實例97)；對映異構體B：tR=13.50 min(實例98)。
使用以下HPLC將由2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺或2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺組成之粗物質混合物(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(A.2.13.3)之對映異構體A用於根據B.1所描述之合成)分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 10/900.1% DEA，流速20 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 10/90，流速1.0 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=5.98 min(實例104)；對映異構體B：tR=10.42 min(實例86)。
使用以下HPLC將由2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺或2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺組成之粗物質混合物(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(A.2.13.3)之對映異構體B用於根據B.1所描述之合成)分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 10/90 0.1% DEA，流速20 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 10/90，流速1.0 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=6.67 min(實例85)；對映異構體B：tR=8.84 min(實例105)。
使用以下HPLC將實例102分離成各別對映異構體：製備型對掌性HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，20×250 mm；Hept/EtOH 20/80，流速16 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對掌性分析型HPLC(Daicel，ChiralPak IC，5 μm，250×4.6 mm，Hept/EtOH 20/80，流速0.8 mL/min)，偵測：UV 210 nm
對映異構體A：tR=7.09 min(實例109)；對映異構體B：tR=11.56 min(實例110)。
II.生物分析
活體外分析
根據以下實驗方法測定式(I)化合物之P2X7受體拮抗活性。
實驗方法：
細胞株傳代及YO-PRO分析
通常根據已建立之分子選殖方案執行細胞株傳代。特定言之，根據製造商之說明書，使用Qiagen RNeasy套組(Qiagen，CH)，自人 類全血提取RNA。隨後，製得cDNA(Superscript II，Invitrogen AG，CH)及用以下引子擴增人類P2X7基因(參考BC011913之genbank)：ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。隨後將擴增序列接合至pcDNA3.1(+)NotI，NheI消化質體。根據製造商之說明書，使用脂染胺2000(Invitrogen AG，CH)，用pcDNA3.1(+).hP2X7質體轉染人胚腎(HEK)細胞(ATCC CRL-1573，Manassas，VA，USA)。在暴露至DNA中24小時之後，以胰蛋白酶處理細胞且在250 μg遺傳黴素存在下以低密度再接種。隨後在連續兩輪選殖期間，藉由連續限制稀釋法，目測選擇耐遺傳黴素之細胞。藉由施加ATP且記錄YO-PRO1之所得吸收篩檢個別純系之P2X7表現。基於RNA及蛋白質表現選擇特異性細胞純系。使用YO-PRO1分析，使用穩定表現P2X7之HEK細胞來篩檢藥物。在37℃下，在含濕氣5% CO2培育箱中黏著培養細胞，使其生長至融合(藉由DMEM、10% FCS、1%青黴素/鏈黴素、250 μg/ml遺傳黴素每3-4天分裂1/5)。藉由以下分離黏著細胞：用胰蛋白酶(每165 cm2培養皿1毫升)培育2分鐘，隨後用10 ml PBS(不含Mg2+及Ca2+)洗滌掉，且再懸浮於DMEM、10% FCS、1%青黴素/鏈黴素(無遺傳黴素)中。將50 μl全培養基中之每孔10,000個細胞(在分析之前48小時)或每孔25,000個細胞(Vi細胞XR(Beckman Coulter)(在分析之前24小時)接種於384孔黑壁透明底板(該板之前經每孔10 μl聚-L-離胺酸塗佈)上，在37℃下培育30-60分鐘且用PBS洗滌一次。自細胞移除培養基且添加50 μl含有0.5 μM YO-PRO-1之分析緩衝液至孔中。使用BioMek(Beckman Coulter)，藉由連續稀釋拮抗劑之10 mM DMSO溶液至PBS中來製備拮抗劑化合物之溶液。一式兩份地執行各濃度。對於IC50量測，量測10個濃度點(10 μM為最高濃度，接著是9個連續稀釋步驟1/3)。將細胞與本發明拮抗劑及ATP以250 μM 之最終濃度一起培育90分鐘。在此時段期間，取四個時間點。各時間點包含在幾秒內所進行之若干量測值的平均值。在FLIPR tetra(Molecular Devices)中，使用適於YO-PRO-1螢光(激發485/20，發射530/25)之濾光器量測螢光。FLIPR tetra配備有Molecular Devices Screen Works系統控制軟體以定義且運行實驗方案。對於拮抗劑活性量測值，最大強度表示為由促效劑活化之EC50值(對於表現人類重組P2X7受體之HEK-293細胞，0.25 mM ATP)誘發強度之百分比。對於IC50量測值，繪製最大強度與化合物之濃度的曲線以測定IC50值。
例示化合物之相對於P2X7受體的拮抗活性(IC50值)顯示在表1中。
<110> 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司
<120> 作為P2X7受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
<130> Act 249A
<140> 102102130
<141> 2013/01/18
<150> PCT/IB2012/050282
<151> 2012-01-20
<160> 2
<170> BiSSAP 1.0
<210> 1
<211> 35
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> source
<222> 1..35
<223> /分子類型=「DNA」 /生物體=「智人」
<400> 1
<210> 2
<211> 38
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> source
<222> 1..38
<223> /分子類型=「DNA」 /生物體=「智人」
<400> 2

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中n代表1或2；X代表-N-或-N(O)-；R 1 代表氫或鹵素；R 2 代表氫或甲基；及R 3 代表芳基-(C1-C3)烷基，其在該烷基部分中視情況經羥基或雜環基單取代；且其在該芳基部分中經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、鹵素及苯氧基；或雜芳基-(C1-C3)烷基，其在該烷基部分中經雜環基單取代；且其在該雜芳基部分中經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；或(C3-C7)環烷基，其經-C(O)NH2或視情況經單取代、二取代或三取代之苯基單取代，其中該等取代基選自鹵素；或 (C5-C7)環烷基，其視情況經羥基或側氧基單取代；且其視情況單取代、二取代或三取代之苯基增環，其中該等取代基選自鹵素；或(C3-C7)環烷基-(C1-C3)烷基，其在該烷基部分中視情況經羥基單取代；且其在該環烷基部分中視情況經鹵素二取代且視情況經羥基、芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代、二取代或三取代。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n代表1或2；X代表-N-或-N(O)-；R 1 代表氫或氟；R 2 代表氫；及R 3 代表芳基-甲基，其在該芳基部分中經二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；或環戊基，其經單取代或二取代之苯基增環，其中該等取代基選自鹵素；或環己基-甲基，其在該環己基部分中視情況經氟二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代。
  3. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n代表1。
  4. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n代表2。
  5. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X代表-N-。
  6. 如請求項5之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2 代表氫。
  7. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 代表芳基-(C1-C2)烷基，其在該芳基部分中經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；或(C5-C7)環烷基，其經視情況單取代、二取代或三取代之苯基增環，其中該等取代基選自鹵素；或(C5-C7)環烷基-(C1-C2)烷基，其在該環烷基部分中視情況經鹵素二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代。
  8. 如請求項6之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 代表芳基-(C1-C2)烷基，其在該芳基部分中經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基 -(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；或(C5-C7)環烷基，其經視情況單取代、二取代或三取代之苯基增環，其中該等取代基選自鹵素；或(C5-C7)環烷基-(C1-C2)烷基，其在該環烷基部分中視情況經鹵素二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代。
  9. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 代表芳基-甲基，其在該芳基部分中經二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C3)烷基、羥基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；或環戊基，其經單取代或二取代之苯基增環，其中該等取代基選自鹵素；或環己基-甲基，其在該環己基部分中視情況經氟二取代且經芳基或雜芳基單取代，其中該等芳基或雜芳基視情況經鹵素單取代或二取代。
  10. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺； (R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-苄基醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸((S)-1-環己基-2-羥基-乙基)-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(1-羥基-環己基甲基)-醯胺；3-氟-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；4-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-氟-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-3-三氟甲基-苄基醯胺；(S)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺； (R)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[1-(6-氯-吡啶-3-基)-環己基甲基]-醯胺；3-氟-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,3-二氯-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-環丙基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-乙基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-乙烯基-苄基醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-羥甲基-苄基醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-羥甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲氧基-苄基醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S*)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R*)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S*)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R*)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸3-氯-2-甲基-苄基醯 胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2-氯-4-氟-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸4-苯氧基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,3-二氯-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸4-氯-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸4-三氟甲基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(4-氯-苄基)-甲基-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2-氯-3-三氟甲基-苄基醯胺；8-氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸3-氯-2-甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-4-氟-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸4-苯氧基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,3-二氯-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸4-氯-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸4-三氟甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(4-氯-苄基)-甲基-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-(2-羥基-乙氧基)-苄基醯胺； 3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸2,4-二氯-6-羥甲基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(1-環庚基-2-羥基-乙基)-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(1-苯基-環己基甲基)-醯胺；3-氟-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-3-三氟甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-3-氰基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸3-氟-4-三氟甲氧基-苄基醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸[1-(2,4-二氯-苯基)-環丙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S*)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R*)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-4-氰基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(1-胺甲醯基-環戊基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(2-苯基-環丙基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((1S,2R)-2-羥基-二氫茚-1- 基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(2-胺甲醯基-環己基)-醯胺；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟環己基甲基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-三氟甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(R)-二氫茚-1-基醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-1-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-1-(2,4-二氯-苯基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲氧基甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸3-氯-2-三氟甲基-苄基醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S*)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R*)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-醯胺； (S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-溴-4,6-二氯-苄基醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-溴-4,6-二氯-苄基醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(S)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[(R)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-3-側氧基-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-3-側氧基-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-(2-羥基-乙氧基甲基)-苄基醯胺； (S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-4,6-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；及(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-4,6-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺。
  11. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-三氘代甲基-苄基醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-三氘代甲基-苄基醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-5-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-5-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((S*)-7-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S*)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R*)-7-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-4-三氟甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(5,7-二氯-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸[3-(2,4-二氯-苯基)-丙基]-醯胺；(S)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-醯胺； (R)-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(7-氯-二氫茚-1-基)-醯胺；(S)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-8-氯-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺；(R)-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸((R)-8-氯-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(7-溴-二氫茚-1-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4,6-三氯-苄基醯胺；7-氧基-2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2,4-二氯-6-甲基-苄基醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(5,7-二氯-1-側氧基-二氫茚-2-基)-醯胺；2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸4-氯-2-羥甲基-苄基醯胺；及2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶-3-羧酸2-氯-6-羥甲基-苄基醯胺。
  12. 如請求項1或2中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  13. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療學上惰性賦形劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於預防或治療選自以下之疾病之藥劑：疼痛、神經退化性及神經發炎性疾病、骨骼及關節疾病、氣管之阻塞性疾病、心血管疾病、眼病、皮膚病、腹部及胃腸道疾病、生殖泌尿疾病、癌症、其他自體免疫及過敏性病症及具有發炎性或免疫組分之其他病症。
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